CN109627209B - 2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛（ⅰ）的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑(三氟甲基)吡啶‑3‑甲醛的制备方法，属于化学药物中间体制备方法技术领域，利用丙烯醛、氨水和4,4,4‑三氟‑3‑氧代丁醛为原料，经醛胺缩合、环合和水解脱保护制备2‑(三氟甲基)吡啶‑3‑甲醛。本发明方法，采用的原料相对廉价易得，方法操作简便，产品收率较高，具有较高的工业化价值。
Description
技术领域
本发明属于化学药物中间体制备方法技术领域，具体涉及一种2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛的制备方法。
背景技术
2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛，结构如式(Ⅰ)所示，是一种重要的化学农药中间体，吡啶类化合物是氮杂吲哚合成的关键原料，但目前对其制备方法的关注较少，而吡啶类化合物的易得性是含氮杂吲哚骨架的药物是否可以工业化生产的关键问题。
由于三氟甲基的独特性质，将其引入有机化合物中能够显著改变化合物的酸性、偶极距、极性、亲脂性及其化学和代谢稳定性，因此，含三氟甲基的化合物已在医药、农药和材料等领域得到广泛应用。近年来，三氟甲基化反应成为有机化学的研究热点。
国内外公开的有关2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛(Ⅰ)制备的主要有以下3种：1)2-(三氟甲基)-3-甲基吡啶氧化法。通过甲基吡啶催化氧化制备吡啶甲醛是一类研究较为成熟的方法，主要有液相氧化法，如：甲基吡啶先用双氧水氧化，再在碱性条件下水解为吡啶甲醇，然后进一步氧化生成吡啶甲醛。但是该法步骤繁琐，总收率低。氯化水解法，采用三氯异氰尿酸将甲基吡啶氯化，再水解得吡啶甲醛。该法水解时用到发烟硫酸，对环境污染较大。气相氧化法，采用固定床的方式，将甲基吡啶气化后与氧气和水蒸气混合，在催化剂的作用下氧化得 2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛(Ⅰ)。该法具有分离简单、催化剂易于回收利用等优点，但是也存在催化剂适用性差、反应温度高和收率低等不足。2)吡啶-3-甲醛的三氟甲基化法。以2-溴吡啶-3-甲醛为原料，通过三氟甲基化试剂如三氟甲基铜，取代2-位的溴原子得到目标产物，收率最高可达94％。但该法的原料和三氟甲基化试剂价格昂贵，不适于工业化应用。
发明内容
本发明提供了一种2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛的制备方法，利用丙烯醛、氨水和4,4,4-三氟 -3-氧代丁醛为原料，经醛胺缩合、环合和水解脱保护制备2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛。本发明方法，采用的原料相对廉价易得，方法操作简便，产品收率较高，具有较高的工业化价值。
2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛(Ⅰ)的制备方法，包括如下步骤：
a、将丙烯醛和乙醇加入到反应器中搅拌，滴加氨水，醛胺缩合得到3-亚氨基丙烯；所述的氨水是丙烯醛的摩尔量的1.2～2.0当量；所述的反应温度是30～80℃，反应时间为2～5小时；乙醇和丙烯醛的质量比1-10:1；
b、将上述得到的3-亚氨基丙烯、3-(1,3-二氧戊环-2-基)-1,1,1-三氟丙酮和溶剂加入到反应器中搅拌，在催化剂的作用下进行环合化反应得到3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-三氟甲基吡啶；所述的溶剂选自甲醇、甲苯、三氯甲烷、乙醇和水等一种或者几种组合；所述的催化剂选自三乙胺、哌啶、二乙胺、N-甲基哌啶和吗啉等一种或者几种组合，其用量是3-(1,3-二氧戊环-2- 基)-1,1,1-三氟丙酮的1.1-1.5当量；所述的物料3-亚氨基丙烯和3-(1,3-二氧戊环-2-基)-1,1,1-三氟丙酮投料摩尔比为1：1；所述的反应温度是30～120℃，反应时间为12～20小时；所述溶剂和 3-亚氨基丙烯、3-(1,3-二氧戊环-2-基)-1,1,1-三氟丙酮的质量比1-10:1；
c、将上述得到的3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-三氟甲基吡啶和溶剂甲苯加入到反应器中搅拌，加盐酸催化下进行水解脱保护得到2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛；所述的盐酸的用量为2～10当量；所述的反应温度是50～100℃，反应时间为2～7小时；所述溶剂和3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-三氟甲基吡啶的质量比1-10:1；
反应路线如下：
所述步骤(a)中，所述的反应温度是50℃，反应时间为2小时。
所述步骤(b)中，所述的反应温度是60℃，反应时间为16小时。
所述步骤(c)中，所述的反应温度是60℃，反应时间为7小时。
本发明同现有技术相比，其有益效果体现在：
(1)选用价廉的化合物丙烯醛和三氟甲基-3-氧代丁醛为起始原料，成本低，避免了在吡啶的芳香环上引入三氟甲基，易于工业化应用。
(2)合成路线采用都是比较成熟稳定的工艺，工艺安全性好，反应操作简单，产品收率高。
(3)合成路线步骤少，原子经济性好，环境比较友好。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的吲哚甲醛(Ⅰ)的制备方法做进一步详细的描述。
下面结合具体实施例对本发明的2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛的制备方法做进一步详细的描述。
实施例1：3-亚氨基丙烯的制备：
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入56.1克丙烯醛和200mL乙醇，搅拌均匀，控温50℃，缓慢滴加81.6克25％的浓氨水，滴加时间持续1小时，滴加完毕后，持续搅拌2小时，反应结束，常压蒸出产品，得3-亚氨基丙烯54.6克，收率99.1％。
实施例2：3-亚氨基丙烯的制备：
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入56.1克丙烯醛和200mL乙醇，搅拌均匀，控温60℃，缓慢滴加81.6克25％的浓氨水，滴加时间持续1小时，滴加完毕后，持续搅拌2小时，反应结束，常压蒸出产品，得3-亚氨基丙烯46.3克，收率84.0％。
实施例3：3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-三氟甲基吡啶的制备：
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入55.1克3-亚氨基丙烯，85.2克哌啶，184.10克3-(1,3- 二氧戊环-2-基)-1,1,1-三氟丙酮和200mL乙醇，搅拌均匀，控温60℃，反应12小时，反应结束，减压蒸出溶剂乙醇和催化剂哌啶得灰白色固体3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-三氟甲基吡啶136.4克，收率62.2％。
实施例4：3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-三氟甲基吡啶的制备：
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入55.1克3-亚氨基丙烯，85.2克哌啶，184.10克3-(1,3- 二氧戊环-2-基)-1,1,1-三氟丙酮和200mL乙醇，搅拌均匀，控温60℃，反应16小时，反应结束，减压蒸出溶剂乙醇和催化剂哌啶得灰白色固体3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-三氟甲基吡啶196.2克，收率89.5％。
实施例5：3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-三氟甲基吡啶的制备：
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入55.1克3-亚氨基丙烯，85.2克哌啶，184.10克3-(1,3- 二氧戊环-2-基)-1,1,1-三氟丙酮和200mL甲苯，搅拌均匀，控温60℃，反应16小时，反应结束，减压蒸出溶剂甲苯和催化剂哌啶得灰白色固体3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-三氟甲基吡啶175.7克，收率80.2％。
实施例6：3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-三氟甲基吡啶的制备：
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入55.1克3-亚氨基丙烯，102.2克哌啶，184.10克3-(1,3- 二氧戊环-2-基)-1,1,1-三氟丙酮和200mL乙醇，搅拌均匀，控温60℃，反应16小时，反应结束，减压蒸出溶剂乙醇和催化剂哌啶得灰白色固体3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-三氟甲基吡啶206.8克，收率94.3％。
实施例7：2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛的制备：
在1000mL密闭的四口反应瓶中，加入上述实施例1得到3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-三氟甲基吡啶219.2克，甲苯500mL和浓盐酸200mL，搅拌均匀，升温至60℃反应3小时，冷却至室温分去水层，减压回收得白色固体2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛81.9克，收率46.8％。
实施例8：2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛的制备：
在1000mL密闭的四口反应瓶中，加入上述实施例1得到3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-三氟甲基吡啶219.2克，甲苯500mL和浓盐酸300mL，搅拌均匀，升温至60℃反应3小时，冷却至室温分去水层，减压回收得白色固体2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛134.3克，收率76.7％。
实施例9：2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛的制备：
在1000mL密闭的四口反应瓶中，加入上述实施例1得到3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-三氟甲基吡啶219.2克，甲苯500mL和浓盐酸300mL，搅拌均匀，升温至60℃反应7小时，冷却至室温分去水层，减压回收得白色固体2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛174.3克，收率99.57％。
Claims (1)
1.2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛的制备方法，包括如下步骤：其特征在于：
a、在500mL密闭的四口反应瓶中，加入56.1克丙烯醛和200mL乙醇，搅拌均匀，控温50℃，缓慢滴加81.6克25％的浓氨水，滴加时间持续1小时，滴加完毕后，持续搅拌2小时，反应结束，常压蒸出产品，得3-亚氨基丙烯54.6克，收率99.1％；
b、在500mL密闭的四口反应瓶中，加入55.1克3-亚氨基丙烯，102.2克哌啶，184.10克3-(1,3-二氧戊环-2-基)-1,1,1-三氟丙酮和200mL乙醇，搅拌均匀，控温60℃，反应16小时，反应结束，减压蒸出溶剂乙醇和催化剂哌啶得灰白色固体3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-三氟甲基吡啶206.8克，收率94.3％；
c、在1000mL密闭的四口反应瓶中，加入上述得到3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-三氟甲基吡啶219.2克，甲苯500mL和浓盐酸300mL，搅拌均匀，升温至60℃反应7小时，冷却至室温分去水层，减压回收得白色固体2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛174.3克，收率99.57％。
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