CN108516953A - 一种2-吡啶甲醛衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药中间体领域，尤其涉及一种2‑吡啶甲醛衍生物的合成方法，采用如式(I)所述的合成路线，其中，X可为Cl、Br或CF3。本发明采用价格低廉的起始原料，避免了毒性大、易爆炸等危险品的使用，极大的降低了产品的成本，易于推广和工业化生产，具有成本低、易操作、收率高、易工业化等优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，特别涉及一种2-吡啶甲醛衍生物的合成方法。
背景技术
2-吡啶甲醛衍生物如4-溴吡啶-2甲醛、4-氯吡啶-2甲醛等是重要的医药中间体，可广泛应用于各种药物的合成。目前已有一些2-吡啶甲醛衍生物的合成方法。
曹斌等人(Organic and Biomolecular Chemistry，2012，第10卷，第6期，第1239-1245页)采用4-溴-2甲基吡啶作为反应原料，氧化生成4-溴吡啶-2-甲醛，该方法在氧化硒(IV)的1，4-二恶烷溶液中反应，在惰性气氛下回流12h生成4-溴吡啶-2-甲醛。该方法产品收率仅为19％，收率低，难以实现工业化。
此外，专利申请WO2010/101949 A1公开了使用4-溴-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺作为原料生成4-溴吡啶-2-甲醛，收率89％。该方法虽然收率高，但原料昂贵，不利于工业化生产。
专利申请US2010/125082 A1，2010公开了采用4-溴吡啶-2-甲醇作为原料，收率99％。该方法通过高锰酸钾进行氧化，危险大，不利于工业化生产。
为解决传统制备方法产率低、试剂成本高、材料安全性差、纯化差、难以工业化等问题，本发明提供一种本发明采用价格低廉的起始原料，避免了毒性大、易爆炸等危险品的使用，极大的降低了产品的成本，易于推广和工业化生产，具有成本低、易操作、收率高、易工业化等优点。
发明内容
本发明的目的提供一种成本低、易操作、收率高、易工业化的2-吡啶甲醛衍生物的合成方法。
为了实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种2-吡啶甲醛衍生物的合成方法，采用如式(I)所述的合成路线：
其中，X可为Cl、Br或CF3。
在一种优选的实施方式中，所述X为Cl或Br，更优选的，所述X为Br。
在一种优选的实施方式中，所述酯化反应的反应式如式(II)所示：
在一个具体的实施方式中，所述酯化反应的反应温度小于10℃。优选的，所述酯化反应的反应温度控制在-30℃～0℃范围内。更优选的，所述酯化反应的反应温度控制在-20℃～0℃。更优选的，所述酯化反应的反应温度控制在-10℃～0℃。
在一个具体的实施方式中，所述酯化反应的反应时间控制在1h～10h范围内。优选的，所述酯化反应的反应时间控制在2h～8h范围内。更优选的，所述酯化反应的反应时间控制在3h～5h范围内。
在一个具体的实施方式中，在反应开始前，4-溴吡啶盐酸盐、4-氯吡啶盐酸盐或4-三氟甲基吡啶盐酸盐在温度小于10℃，PH为8～9情况下，用萃取溶剂萃取，得到游离后的4-溴吡啶盐酸盐、4-氯吡啶盐酸盐或4-三氟甲基吡啶盐酸盐。
在一个具体的实施方式中，所述酯化反应的萃取溶剂选自二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、四氯化碳、吡啶等中的一种或几种。优选的，所述酯化反应的萃取溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氯化碳中的一种或几种。更优选的，所述酯化反应的萃取溶剂为二氯甲烷。
在一个具体的实施方式中，丙酮酸乙酯/过氧化氢溶液的制备方法为：在温度小于0℃下，将丙酮酸乙酯和过氧化氢按照物质的量之比为1∶1～3混合，保温反应。优选的，在-40℃～-5℃下，将丙酮酸乙酯和过氧化氢按照物质的量之比为1∶1～2混合，保温反应10min～60min。更优选的，在-30℃～-10℃下，将丙酮酸乙酯和过氧化氢按照物质的量之比为1∶1混合，保温反应20min～40min。
在一个优选的实施方式中，所述酯化反应的反应式如式(II-1)所示：
在一个具体的实施方式中，所述X为Br。其中，4-溴吡啶盐酸盐、丙酮酸乙酯、过氧化氢、硫酸亚铁按物质的量之比为1∶1～3∶1～3∶1～3反应。优选的，4-溴吡啶盐酸盐、丙酮酸乙酯、过氧化氢、硫酸亚铁按物质的量之比为1∶2∶2∶2反应。
在一个具体的实施方式中，所述X为Cl。其中，4-氯吡啶盐酸盐、丙酮酸乙酯、过氧化氢、硫酸亚铁按物质的量之比为1∶1～3∶1～3∶1～3反应。优选的，4-氯吡啶盐酸盐、丙酮酸乙酯、过氧化氢、硫酸亚铁按物质的量之比为1∶2∶2∶2反应。
在一个具体的实施方式中，所述X为CF3。其中，4-三氟甲基吡啶盐酸盐、丙酮酸乙酯、过氧化氢、硫酸亚铁按物质的量之比为1∶1～3∶1～3∶1～3反应。优选的，4-三氟甲基吡啶盐酸盐、丙酮酸乙酯、过氧化氢、硫酸亚铁按物质的量之比为1∶2∶2∶2反应。
在一种优选的实施方式中，所述还原反应的反应式如式(III)所示：
在一个具体的实施方式中，所述还原反应的反应温度小于40℃，优选在室温下搅拌过夜。
其中，所述还原反应的还原试剂为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂等。优选的，所述还原反应的还原试剂为硼氢化钠。
其中，所述还原反应的溶剂选自醇类如(甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二甘醇等)、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、二甲基甲酰胺、吡啶等中的一种或几种。优选的，所述还原反应的溶剂为醇类；更优选的，所述还原反应的溶剂为甲醇或乙醇。
在一个具体的实施方式中，经还原的反应物在温度小于20℃下，用萃取溶剂萃取。优选的，所述还原反应的萃取溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、四氯化碳、吡啶等中的一种或几种。优选的，所述还原反应的萃取溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、四氯化碳中的一种或几种。更优选的，所述还原反应的萃取溶剂为乙酸乙酯。
在一种优选的实施方式中，所述还原反应的反应式如式(III-1)所示：
在一个具体的实施方式中，所述X为Br。其中，4-溴吡啶-2-羧酸乙酯、硼氢化钠按物质的量之比为1∶1～3反应。优选的，4-溴吡啶-2-羧酸乙酯、硼氢化钠按物质的量之比为1∶1.5反应。
在一个具体的实施方式中，所述X为Cl。其中，4-氯吡啶-2-羧酸乙酯、硼氢化钠按物质的量之比为1∶1～3反应。优选的，4-氯吡啶-2-羧酸乙酯、硼氢化钠按物质的量之比为1∶1.5反应。
在一个具体的实施方式中，所述X为CF3。其中，4-三氟甲基吡啶-2-羧酸乙酯、硼氢化钠按物质的量之比为1∶1～3反应。优选的，4-三氟甲基吡啶-2-羧酸乙酯、硼氢化钠按物质的量之比为1∶1.5反应。
在一种优选的实施方式中，所述氧化反应的反应式如式(IV)所示：
在一个具体的实施方式中，所述氧化反应的反应温度为-50℃～-80℃。优选的所述氧化反应的反应温度为-60℃～-70℃。更优选的，所述氧化反应的反应温度为-65℃。
在一个具体的实施方式中，所述氧化反应的反应时间为0.5h～2h。优选的，所述氧化反应的反应时间为1h。
在一个具体的实施方式中，所述氧化反应的原料选自草酰氯、二甲基亚砜、三乙胺、二氯甲烷的一种或几种。优选的，所述氧化反应的原料包括草酰氯、二甲基亚砜、三乙胺和二氯甲烷。
在一种优选的实施方式中，所述氧化反应的反应式如式(IV-1)所示：
在一个具体的实施方式中，反应开始前，在氮气保护下，将草酰氯滴加至二氯甲烷中；在温度小于-50℃下，向草酰氯的二氯甲烷溶液中滴加二甲基亚砜，保温。
优选的，保温温度控制在-50℃～-80℃范围内。更优选的，温度控制在-60℃～-70℃范围内。更优选的，温度控制在-60℃～-65℃范围内。
优选的，保温时间至少10min以上。更优选的，保温时间控制在10min～60min。更优选的，保温时间控制在20min～40min。
在一个具体的实施方式中，所述X为Br。其中，4-溴吡啶-2-甲醇、草酰氯、二甲基亚砜、三乙胺按物质的量之比为1∶1～2∶2～4∶3～5反应。优选的，4-溴吡啶-2-甲醇、草酰氯、二甲基亚砜、三乙胺按物质的量之比为1∶1.5∶3∶3.5反应。
在一个具体的实施方式中，所述X为Cl。其中，4-氯吡啶-2-甲醇、草酰氯、二甲基亚砜、三乙胺按物质的量之比为1∶1～2∶2～4∶3～5反应。优选的，4-氯吡啶-2-甲醇、草酰氯、二甲基亚砜、三乙胺按物质的量之比为1∶1.5∶3∶3.5反应。
在一个具体的实施方式中，所述X为CF3。其中，4-三氟甲基吡啶-2-甲醇、草酰氯、二甲基亚砜、三乙胺按物质的量之比为1∶1～2∶2～4∶3～5反应。优选的，4-三氟甲基吡啶-2-甲醇、草酰氯、二甲基亚砜、三乙胺按物质的量之比为1∶1.5∶3∶3.5反应。
在本发明一种优选的实施方式中，本发明提供一种4-溴吡啶-2-甲醛的合成方法，采用如式(V)所示的合成路线：
在一个具体的实施方式中，所述酯化反应的步骤为：
在温度小于10℃下，将4-溴吡啶盐酸盐加入到冰水中，调节PH至8～9，用二氯甲烷萃取后，干燥；游离后的4-溴吡啶盐酸盐，硫酸亚铁，浓硫酸在室温下搅拌；在-10℃～0℃下，加入丙酮酸乙酯/过氧化氢溶液，反应3～5小时；用水萃取，旋干得到4-溴吡啶-2-羧酸乙酯。
其中，丙酮酸乙酯/过氧化氢溶液的制备方法为：在-20℃～-10℃下，将丙酮酸乙酯和过氧化氢按照物质的量之比为1∶1混合，保温反应20min～40min。
优选的，4-溴吡啶盐酸盐、丙酮酸乙酯、过氧化氢、硫酸亚铁按物质的量之比为1∶1～3∶1～3∶1～3反应。
更优选的，4-溴吡啶盐酸盐、丙酮酸乙酯、过氧化氢、硫酸亚铁按物质的量之比为1∶2∶2∶2反应。
在本发明优选的实施方式中，通过对反应原料选取的优化及原料比例、反应时间和温度的优化，使酯化反应的收率达到70％以上，尤其在特定的物料比例下，收率可达82％。
在一个具体的实施方式中，所述还原反应的步骤为：在温度小于40℃下，将4-溴吡啶-2-羧酸乙酯溶于乙醇中，加入硼氢化钠，室温下搅拌过夜；在温度小于20℃下，用乙酸乙酯萃取至少3次，经洗涤、干燥后，纯化得到4-溴吡啶-2-甲醇。
优选的，4-溴吡啶-2-羧酸乙酯、硼氢化钠按物质的量之比为1∶1～3反应。
更优选的，4-溴吡啶-2-羧酸乙酯、硼氢化钠按物质的量之比为1∶1.5反应。
在本发明优选的实施方式中，通过对反应原料选取的优化及原料比例、反应时间和温度的优化，使还原反应的收率达到50％以上，尤其在特定的物料比例下，收率可达62％。
在一个具体的实施方式中，所述氧化反应的步骤为：在氮气保护下，将草酰氯滴加至二氯甲烷中；在-60℃～65℃下，向草酰氯的二氯甲烷溶液中滴加二甲基亚砜，保温；在-60℃～65℃下，滴加4-溴吡啶-2-甲醇，在-60℃～65℃下反应0.5h～2h；在-60℃～65℃下滴加三乙胺，溶液静置后点板测定反应结束后，过柱纯化，得到4-溴吡啶-2-甲醛。
优选的，4-溴吡啶-2-甲醇、草酰氯、二甲基亚砜、三乙胺按物质的量之比为1∶1～2∶2～4∶3～5反应。
更优选的，4-溴吡啶-2-甲醇、草酰氯、二甲基亚砜、三乙胺按物质的量之比为1∶1.5∶3∶3.5反应。
在本发明优选的实施方式中，通过对反应原料选取的优化及原料比例、反应时间和温度的优化，使氧化反应的收率达到68％以上，尤其在特定的物料比例下，收率可达75％。
本发明有益效果：
传统合成方法每步都需要纯化，试剂成本高，材料安全性差，纯化困难，不利于工业化生产。本发明采用价格低廉、安全的起始原料(如4-溴吡啶盐酸盐、4-氯吡啶盐酸盐、4-三氟甲基吡啶盐酸盐)，避免了毒性大、易爆炸等危险品的使用，创造性的采用酯化-还原-氧化的反应路线，在保证产品收率的同时，极大的降低了产品的成本，易于推广和工业化生产，具有成本低、易操作、收率高、易工业化等优点。
具体实施方式
实施例1：4-溴吡啶-2-甲醛的合成
1.酯化反应
在-20℃～-10℃(优选为-10℃)下，将1700g丙酮酸乙酯滴入1400g的浓度为35％的双氧水中，保温反应30min，备用。
将1400g 4-溴吡啶盐酸盐(Cpd 1)加入到冰水中，在温度小于10℃下，用碳酸钾调节PH至8～9，用7L二氯甲烷(DCM)萃取2次，干燥；将上述有机相倒入50L反应瓶中，向反应液中加入1.4L水，4073g七水合硫酸亚铁，448mL浓硫酸，室温下搅拌；在-10℃～0℃(优选为-5℃)下，加入丙酮酸乙酯/过氧化氢溶液，继续反应4小时；用7L水萃取，旋干得到4-溴吡啶-2-羧酸乙酯(Cpd 2)1390g。收率82％。
2.还原反应
在温度小于40℃下，将1300g Cpd 2溶于7L乙醇中，分批加入400g硼氢化钠，室温下搅拌过夜；在温度小于20℃下滴加2N盐酸调节PH至弱碱性，旋去大部分乙醇，加水，用碳酸钾调节至强碱性，用乙酸乙酯(ethyl acetate，EA)萃取，用1N盐酸将产品洗至水相，用EA萃取，水相加碳酸钾调节至强碱性，EA萃取，氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干。过柱子，得到4-溴吡啶-2-甲醇(Cpd 3)650g。收率62％。
3.氧化反应
在氮气保护下，将3L DCM加入到5L三口瓶中降温，降温期间滴加240g草酰氯待用；在-60℃下，滴加295.6g二甲基亚砜(Dimethyl sulfoxide，DMSO)到反应液中，保温30min；在-60℃下，向反应液中滴加237.5g Cpd 3，在-65℃下反应1小时；在此温度下滴加3.5eq三乙胺(Triethylamine，TEA)，溶液静置后点板测定。过柱，得到产品4-溴吡啶-2-甲醛(Cpd4)177.2g，收率为75％。
实施例2-3：4-溴吡啶-2-甲醛的合成
实施例2-3采用与实施例1相同的反应路线及工艺条件，各步骤选择不同的原料的配比。其中，酯化反应所得收率如表1所示；还原反应所得收率如表2所示；氧化反应所得收率如表3所示。
表1
| 实施例 | Cpd1 | 丙酮酸乙酯 | 过氧化氢 | 硫酸亚铁 | 收率 |
| 1 | 1eq | 2eq | 2eq | 2eq | 82％ |
| 2 | 1eq | 1eq | 1eq | 1eq | 70％ |
| 3 | 1eq | 3eq | 3eq | 3eq | 75％ |
表2
| 实施例 | Cpd2 | 硼氢化钠 | 收率 |
| 1 | 1eq | 1.5eq | 62％ |
| 2 | 1eq | 1eq | 50％ |
| 3 | 1eq | 3eq | 58％ |
表3
| 实施例 | Cpd3 | 草酰氯 | 二甲基亚砜 | 三乙胺 | 收率 |
| 1 | 1eq | 1.5eq | 3eq | 3.5eq | 75％ |
| 2 | 1eq | 1eq | 2eq | 3eq | 68％ |
| 3 | 1eq | 2eq | 4eq | 5eq | 70％ |
实施例4：4-氯吡啶-2-甲醛的合成
实施例4采用上述反应路线及实施例1相同的工艺条件，其中酯化反应起始物为4-氯吡啶盐酸盐(Cpd 5)，4-氯吡啶-2-羧酸乙酯(Cpd 6)收率为79％，4-氯吡啶-2-甲醇(Cpd7)收率为60％，4-氯吡啶-2-甲醛(Cpd 8)还原反应的收率为72％。
实施例5：4-三氟甲基吡啶-2-甲醛的合成
实施例5采用如上反应路线及实施例1相同的工艺条件，其中酯化反应起始物为4-三氟甲基吡啶盐酸盐(Cpd 10)，4-三氟甲基吡啶-2-羧酸乙酯(Cpd 11)收率为78％，4-三氟甲基吡啶-2-甲醇(Cpd 12)收率为59％，4-氯吡啶-2-甲醛(Cpd 13)还原反应的收率为71％。
本说明书上文中结合具体实施方式对本发明进行了阐释，但应理解，这些描述只是为了更好地理解本发明，而不构成对本发明的任何限定。本领域技术人员在阅读了本申请说明书之后可对本发明的具体实施方式进行必要的改动而不脱离本发明的精神和范围。本发明的保护范围由所附的权利要求书限定，涵盖了权利要求的等同变换。
Claims (8)
1.一种2-吡啶甲醛衍生物的合成方法，采用如式(I)所述的合成路线：
其中，X可为Cl、Br或CF3；优选的，所述X为Br。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述酯化反应的反应式如式(II)所示：
其中，所述酯化反应的萃取溶剂选自二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、四氯化碳、吡啶中的一种或几种；优选的，所述酯化反应的萃取溶剂为二氯甲烷。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述还原反应的反应式如式(III)所示：
其中，所述还原反应的还原试剂为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂；优选的，所述还原反应的还原试剂为硼氢化钠；
所述还原反应的溶剂选自醇类、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、二甲基甲酰胺、吡啶中的一种或几种；优选的，所述还原反应的溶剂为醇类；更优选的，所述还原反应的溶剂为甲醇或乙醇；
所述还原反应的萃取溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、四氯化碳、吡啶中的一种或几种；优选的，所述还原反应的萃取溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、四氯化碳中的一种或几种；更优选的，所述还原反应的萃取溶剂为乙酸乙酯。
4.如权利要求1至3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述氧化反应的反应式如式(IV)所示：
其中，所述氧化反应的原料选自草酰氯、二甲基亚砜、三乙胺、二氯甲烷的一种或几种；优选的，所述氧化反应的原料包括草酰氯、二甲基亚砜、三乙胺和二氯甲烷。
5.一种如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：采用如式(V)所示的合成路线：
6.一种如权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述酯化反应的步骤为：
在温度小于10℃下，将4-溴吡啶盐酸盐加入到冰水中，调节PH至8～9，用二氯甲烷萃取后，干燥；游离后的4-溴吡啶盐酸盐，硫酸亚铁，浓硫酸在室温下搅拌；在-10℃～0℃下，加入丙酮酸乙酯/过氧化氢溶液，反应3h～5h；用水萃取，旋干得到4-溴吡啶-2-羧酸乙酯；
其中，所述4-溴吡啶盐酸盐、丙酮酸乙酯、过氧化氢、硫酸亚铁按物质的量之比为1∶1～3∶1～3∶1～3反应。
7.一种如权利要求5或6所述的合成方法，其特征在于：所述还原反应的步骤为：在温度小于40℃下，将4-溴吡啶-2-羧酸乙酯溶于乙醇中，加入硼氢化钠，室温下搅拌过夜；在温度小于20℃下，用乙酸乙酯萃取至少3次，经洗涤、干燥后，纯化得到4-溴吡啶-2-甲醇；
其中，所述4-溴吡啶-2-羧酸乙酯、硼氢化钠按物质的量之比为1∶1～3反应。
8.一种如权利要求5至7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述氧化反应的步骤为：在氮气保护下，将草酰氯滴加至二氯甲烷中；在-60℃～65℃下，向草酰氯的二氯甲烷溶液中滴加二甲基亚砜，保温；在-60℃～65℃下，滴加4-溴吡啶-2-甲醇，在-60℃～65℃下反应0.5h～2h；在-60℃～65℃下滴加三乙胺，溶液静置后点板测定反应结束后，过柱纯化，得到4-溴吡啶-2-甲醛；
其中，所述4-溴吡啶-2-甲醇、草酰氯、二甲基亚砜、三乙胺按物质的量之比为1∶1～2∶2～4∶3～5反应。
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| CN201810686313.5A Pending CN108516953A (zh) | 2018-06-20 | 2018-06-20 | 一种2-吡啶甲醛衍生物的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108516953A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109627209A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-04-16 | 浙江工业大学上虞研究院有限公司 | 2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛（ⅰ）的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101415493A (zh) * | 2006-02-06 | 2009-04-22 | 西巴控股公司 | 金属络合物作为氧化催化剂的用途 |
| CN105153023A (zh) * | 2015-10-10 | 2015-12-16 | 成都同创源医药科技有限公司 | 2-氨基-4-溴吡啶的合成方法 |
-
2018
- 2018-06-20 CN CN201810686313.5A patent/CN108516953A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101415493A (zh) * | 2006-02-06 | 2009-04-22 | 西巴控股公司 | 金属络合物作为氧化催化剂的用途 |
| CN105153023A (zh) * | 2015-10-10 | 2015-12-16 | 成都同创源医药科技有限公司 | 2-氨基-4-溴吡啶的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| GUMOS JONES ET AL,: "Triazolopyridines. 18.1 Nucleophilic Substitution Reactions on Triazolopyridines; A New Route to 2,2’-Bipyridines", 《TETRAHEDRON》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109627209A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-04-16 | 浙江工业大学上虞研究院有限公司 | 2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛（ⅰ）的制备方法 |
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