CN105153045B - 一种药物中间体喹唑啉衍生物的合成方法 - Google Patents

一种药物中间体喹唑啉衍生物的合成方法 Download PDF

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CN105153045B CN201510624064.3A CN201510624064A CN105153045B CN 105153045 B CN105153045 B CN 105153045B CN 201510624064 A CN201510624064 A CN 201510624064A CN 105153045 B CN105153045 B CN 105153045B
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Abstract

本发明提供一种式(I)所示喹唑啉衍生物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中和氧气氛围下，以铜化合物、有机配体和2,2,6,6‑四甲基哌啶‑1‑氧化物的混合物作为复合催化体系，于氧化剂和碱存在下，式(II)化合物、式(III)化合物和胺源化合物先在25‑35℃下搅拌反应10‑14小时，再升高温度在75‑85℃下搅拌反应22‑26小时，从而得到所述式(I)化合物；

Description

一种药物中间体喹唑啉衍生物的合成方法
技术领域
本发明提供了一种含氮稠环化合物的合成方法，更具体而言，提供了一种药物中间体喹唑啉衍生物的合成方法，属于有机含氮杂环化合物的合成领域。
背景技术
喹唑啉类化合物具有良好的生物活性，例如杀菌、杀虫、抗病毒、杀虫、抗病毒、抗炎、抗高血压、抗结核，此外还可应用到有机发光技术领域。
正是由于该类化合物的如此优异特性，科研工作者对于喹唑啉衍生物的寻找和合成付出了大量努力，并取得了相当进展和成果，例如：
中国申请2013103939553公开了一种2-芳基取代喹唑啉类化合物的合成方法，所述方法是以铜化合物和硝酸铈铵作为双组分催化剂，在碱、有机配体和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物(TEMPO)存在下，于反应溶剂中由下式(II)邻氨基苄醇化合物与下式(III)醛类化合物进行反应而制得下式(I)的2-芳基取代喹唑啉类化合物：
中国申请2013103952702也公开了一种下式(I)所示的芳基或杂芳基取代喹唑啉化合物的合成方法，所述方法以铜化合物和铁化合物作为双组分催化剂，在铵化合物、碱、有机配体和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物(TEMPO)存在下，于反应溶剂中由下式(II)邻氨基苄醇化合物与下式(III)醛类化合物进行反应而制得所述式(I)化合物；
CN102321075B公开了由式(II)化合物与式(III)反应，然后再与咪唑在固体碳酸钾催化下反应而制备如下通式(I)喹唑啉化合物的方法：
CN103113311A公开了2-芳基喹唑啉或2-杂芳基喹唑啉化合物的制备方法，所述方法首先使芳基醛或杂芳基醛与邻氨基苯甲酰胺反应，得到2-芳基喹唑啉酮或2-杂芳基喹唑啉酮，然后经过还原得到2-芳基喹唑啉或2-杂芳基喹唑啉，其反应式如下：
此外，还有学者公开了2-氯喹唑啉与苯硼酸在钯盐作为催化剂的条件下进行偶联反应合成2-苯基喹唑啉的如下路线：
为了避免贵金属钯催化剂的使用和追求原料的普适性，研究人员还开发了以酰胺作为反应底物与溴代苄胺进行反应，合成2-取代喹唑啉化合物的方法，其反应式如下：
如上所述，虽然现有技术中存在如上所述多种喹唑啉化合物的合成方法，但这些方法或多或少存在缺陷，例如原料难得(如邻氨基苄胺不易合成，价格昂贵)、使用贵金属催化剂等。
因此，对于喹唑啉衍生物的合成方法，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也正是本发明得以完成的基础所倚和动力所在。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷以及寻求合成药物中间体喹唑啉衍生物的全新和简单方法，本发明人进行了深入的研究，在付出了大量的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及下式(I)所示的喹唑啉衍生物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中和氧气氛围下，以铜化合物、有机配体和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物(TEMPO)的混合物作为复合催化体系，于氧化剂和碱存在下，下式(II)化合物、下式(III)化合物和胺源化合物先在25-35℃下搅拌反应10-14小时，再升高温度在75-85℃下搅拌反应22-26小时，从而得到所述式(I)化合物；
其中R1选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基或硝基；
R2选自H、C1-C6烷基或卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括了C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述卤代C1-C6烷基的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷基”，非限定性地例如为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基等。
在本发明的所述合成方法中，所述卤代C1-C6烷氧基的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷氧基”，非限定性地例如为三氟甲氧基、五氟乙氧基、二氟甲氧基、氯甲氧基等。
在本发明的所述合成方法中，作为催化剂体系组分之一的所述铜化合物为无机铜化合物、有机铜化合物或两者的混合物。
所述无机铜化合物非限定性地例如可为CuCl、CuBr、CuI、Cu、CuCl2、CuBr2、Cu2SO4等中的任意一种或多种。
所述有机铜化合物非限定性地例如可为CuCN、CuSCN、乙酰丙酮铜[Cu(acac)2]、三氟甲磺酸铜[Cu(OTf)2]等中的任意一种或多种。
所述铜化合物最优选为CuI。
在本发明的所述合成方法中，作为催化剂体系组分之一的所述有机配体为为联吡啶(bpy)，例如可为2,2’-联吡啶或4,4’-联吡啶。
在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为叔丁基过氧化氢(TBHP)、苯醌、AgNO3、Fe2O3、乙酸铁、FeBr3、FeCl3、硝酸铈铵、Ce(OAc)3或CeCl·7H2O中的任意一种，最优选为硝酸铈铵。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为碱金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的卤化物、碱金属的碳酸氢盐、碱金属的硫酸盐、碱金属的磷酸盐或有机碱，非限定性地例如可为K2CO3、KOH、叔丁醇钾、Li2CO3、KHCO3、K3PO4、KF、DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)、LiOH、Na2CO3、LiF或Cs2CO3中的任意一种，最优选为KOH。
在本发明的所述合成方法中，所述胺源化合物为无机胺或有机胺，例如可为氯化铵、氨水、乙酸铵、硫酸铵、草酸铵、硝酸铵或硝酸铈铵中的任意一种，最优选为氯化铵。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为乙腈、1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃(THF)、氯苯、对二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)等中的任意一种，最优选为乙腈。
其中，所述有机溶剂的用量并无特别的限定，可根据反应的需要进行合适的选择，这是本领域技术人员所具有的常规能力和技术知识，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，式(II)化合物、式(III)化合物和胺源化合物先在25-35℃下反应10-14小时，再升高温度在75-85℃下反应22-26小时。
例如可以先在25℃、30℃或35℃下，最优选30℃下反应10小时、12小时或14小时，最优选为12小时，然后再升高温度在75℃、80℃或85℃下，最优选80℃下，反应22小时、24小时或26小时，最优选为24小时。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1.5-3，例如可为1:1.5、1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与胺源化合物的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与铜化合物的摩尔比为1:0.1-0.3，例如可为1:0.1、1:0.15、1:0.2、1:0.25或1:0.3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与有机配体的摩尔比为1:0.1-0.3，例如可为1:0.1、1:0.15、1:0.2、1:0.25或1:0.3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与TEMPO的摩尔比为1:0.1-0.3，例如可为1:0.1、1:0.15、1:0.2、1:0.25或1:0.3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与氧化剂的摩尔比为1:0.05-0.15，例如可为1:0.05、1:0.1或1:0.15。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，将反应体系冷却到室温后，加入乙酸乙酯稀释，再用饱和食盐水充分洗涤，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩，残留物上300-400目硅胶柱色谱，以正己烷和乙酸乙酯的等体积混合物做淋洗液，洗脱液浓缩后，从而得到目的产物。
在本发明的所述合成方法中，在所述式(II)化合物中，R1可位于羟甲基的对位、邻位或间位；在所述式(III)化合物中，R2可位于醛基的对位、邻位或间位。
综上所述，本发明提供了一种药物中间体2-芳基喹唑啉化合物的合成方法，所述方法使用全新的反应底物，并通过复合催化体系、氧化剂、碱和有机溶剂的综合选择与协同，以及通过反应温度的两段式控制，从而得到了目的产物，是喹唑啉衍生物的全新合成方法，为其制备提供了新的合成路线，具有良好的研究价值和工业应用前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
在氧气氛围下，向适量有机溶剂乙腈中加入100mmol上式(II)化合物、150mmol上式(III)化合物、200mmol氯化铵、10mmol CuI、10mmol 2,2’-联吡啶、10mmol TEMPO、5mmol硝酸铈铵和200mmol KOH，将所得体系先在30℃下搅拌反应12小时，再升高温度在80℃下搅拌反应24小时；
反应结束后，将反应体系冷却到室温后，加入乙酸乙酯稀释，再用饱和食盐水充分洗涤，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩，残留物上300-400目硅胶柱色谱，以正己烷和乙酸乙酯的等体积混合物做淋洗液，洗脱液浓缩后，从而得到为黄色固体的上式(I)化合物，产率为94.8％。
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500MHz)：δ9.33(s,1H),8.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.98(d,J＝9.0Hz,1H),7.84(d,J＝2.2Hz,1H),7.77-7.79(m,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),2.44(s,3H)；
实施例2
在氧气氛围下，向适量有机溶剂乙腈中加入100mmol上式(II)化合物、200mmol上式(III)化合物、250mmol氯化铵、20mmol CuI、20mmol 4,4’-联吡啶、20mmol TEMPO、10mmol硝酸铈铵和250mmol KOH，将所得体系先在30℃下搅拌反应12小时，再升高温度在80℃下搅拌反应24小时；
反应结束后，将反应体系冷却到室温后，加入乙酸乙酯稀释，再用饱和食盐水充分洗涤，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩，残留物上300-400目硅胶柱色谱，以正己烷和乙酸乙酯的等体积混合物做淋洗液，洗脱液浓缩后，从而得到为黄色固体的上式(I)化合物，产率为84.6％。
核磁共振：1HNMR(CDCl3,500MHz)：δ9.26(s,1H),8.61(dd,J1＝8.9Hz,J2＝5.6Hz,2H),8.00(d,J＝9.0Hz,1H),7.89(d,J＝2.2Hz,1H),7.81-7.83(m,1H),7.18-7.22(m,2H)
实施例3
在氧气氛围下，向适量有机溶剂乙腈中加入100mmol上式(II)化合物、250mmol上式(III)化合物、300mmol氯化铵、30mmol CuI、30mmol 2,2’-联吡啶、30mmol TEMPO、15mmol硝酸铈铵和300mmol KOH，将所得体系先在30℃下搅拌反应12小时，再升高温度在80℃下搅拌反应24小时；
反应结束后，将反应体系冷却到室温后，加入乙酸乙酯稀释，再用饱和食盐水充分洗涤，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩，残留物上300-400目硅胶柱色谱，以正己烷和乙酸乙酯的等体积混合物做淋洗液，洗脱液浓缩后，从而得到为黄色固体的上式(I)化合物，产率为95.6％。
核磁共振：1HNMR(CDCl3,500MHz)：δ9.31(s,1H),8.54(d,J＝8.8Hz,2H),7.96(d,J＝9.0Hz,1H),7.84(d,J＝2.2Hz,1H),7.78-7.81(m,1H),7.02-7.04(m,2H),3.89(s,3H)；
实施例4
在氧气氛围下，向适量有机溶剂乙腈中加入100mmol上式(II)化合物、300mmol上式(III)化合物、200mmol氯化铵、10mmol CuI、15mmol 4,4’-联吡啶、20mmol TEMPO、5mmol硝酸铈铵和200mmol KOH，将所得体系先在30℃下搅拌反应12小时，再升高温度在80℃下搅拌反应24小时；
反应结束后，将反应体系冷却到室温后，加入乙酸乙酯稀释，再用饱和食盐水充分洗涤，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩，残留物上300-400目硅胶柱色谱，以正己烷和乙酸乙酯的等体积混合物做淋洗液，洗脱液浓缩后，从而得到为黄色固体的上式(I)化合物，产率为91.4％
核磁共振：1HNMR(CDCl3,500MHz)：δ9.40(s,1H),8.59-8.61(m,2H),8.04(d,J＝8.9Hz,1H),7.91(d,J＝2.2Hz,1H),7.82-7.84(m,1H),7.52-7.54(m,3H)；
实施例5
在氧气氛围下，向适量有机溶剂乙腈中加入100mmol上式(II)化合物、150mmol上式(III)化合物、250mmol氯化铵、15mmol CuI、30mmol 2,2’-联吡啶、10mmol TEMPO、10mmol硝酸铈铵和250mmol KOH，将所得体系先在30℃下搅拌反应12小时，再升高温度在80℃下搅拌反应24小时；
反应结束后，将反应体系冷却到室温后，加入乙酸乙酯稀释，再用饱和食盐水充分洗涤，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩，残留物上300-400目硅胶柱色谱，以正己烷和乙酸乙酯的等体积混合物做淋洗液，洗脱液浓缩后，从而得到为黄色固体的上式(I)化合物，产率为87.9％
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500MHz)：δ9.30(s,1H),8.55(d,J＝9.0Hz,2H),7.92(d,J＝8.6Hz,1H),7.66-7.68(m,1H),7.60(s,1H),7.02-7.04(m,2H),3.88(s,3H),2.52(s,3H)；
实施例6
在氧气氛围下，向适量有机溶剂乙腈中加入100mmol上式(II)化合物、300mmol上式(III)化合物、200mmol氯化铵、30mmol CuI、25mmol 4,4’-联吡啶、15mmol TEMPO、15mmol硝酸铈铵和200mmol KOH，将所得体系先在30℃下搅拌反应12小时，再升高温度在80℃下搅拌反应24小时；
反应结束后，将反应体系冷却到室温后，加入乙酸乙酯稀释，再用饱和食盐水充分洗涤，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩，残留物上300-400目硅胶柱色谱，以正己烷和乙酸乙酯的等体积混合物做淋洗液，洗脱液浓缩后，从而得到为黄色固体的上式(I)化合物，产率为92.5％。
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500MHz)：δ8.65(s,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.86-7.92(m,4H),7.63-7.66(m,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),2.46(s,3H)；
实施例7
在氧气氛围下，向适量有机溶剂乙腈中加入100mmol上式(II)化合物、200mmol上式(III)化合物、250mmol氯化铵、15mmol CuI、30mmol 4,4’-联吡啶、10mmol TEMPO、5mmol硝酸铈铵和300mmol KOH，将所得体系先在30℃下搅拌反应12小时，再升高温度在80℃下搅拌反应24小时；
反应结束后，将反应体系冷却到室温后，加入乙酸乙酯稀释，再用饱和食盐水充分洗涤，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩，残留物上300-400目硅胶柱色谱，以正己烷和乙酸乙酯的等体积混合物做淋洗液，洗脱液浓缩后，从而得到为黄色固体的上式(I)化合物，产率为89.8％。
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500MHz)：δ9.32(s,1H),8.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.94(d,J＝8.6Hz,1H),7.67-7.69(m,1H),7.61(s,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),2.52(s,3H),2.44(s,3H)；
由上述实施例1-7可看出，当采用本发明的所述方法时，能够以苄醇、邻氨基甲苯醛类化合物和氯化铵作为反应物，在特定的催化体系、氧化剂、碱和有机溶剂存在下，实现了全新底物的高效合成，以高产率得到通式(I)的喹唑啉衍生物，在有机合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
实施例8-17：催化剂的影响
除将催化体系中的CuI替换为如下的铜化合物外，其它操作均不变，以与实施例1-7相同的方式而分别实施了实施例8-17，所使用铜化合物、实施例对应关系和相应产物的产率如下表所示。
由上表可看出，当使用其它铜化合物时，同样能够得到相应产物，但产率要显著低于CuI时的产率，即便是采用与CuI非常类似的CuCl、CuBr、CuCl2或CuBr2时，其产率也显著低于CuI时的产率。
实施例18-26：氧化剂的影响
除将其中的氧化剂硝酸铈铵替换为如下的氧化剂外，其它操作均不变，以与实施例1-7相同的方式而分别实施了实施例18-26，所使用氧化剂、实施例对应关系和相应产物的产率如下表所示。
“NR”表示未检测出。
由上表可看出，氧化剂对最终的反应结构有着显著的影响，其中只有硝酸铈铵才能取得本发明的优异效果，其它氧化剂均导致产率有显著降低，甚至不能发生反应。
实施例27-37：碱的影响
除将其中的碱由KOH替换为如下的碱外，其它操作均不变，以与实施例1-7相同的方式而分别实施了实施例27-37，所使用碱、实施例对应关系和相应产物的产率如下表所示。
由上表可看出，碱的种类同样对于最终的产物产率有显著的影响，其中，KOH具有最好的效果，即便是与KOH非常类似的NaOH、CsOH，其产率也有着显著的降低，而KF甚至几乎不能反应。
实施例38-44：胺源化合物的影响
除将其中的胺源化合物由氯化铵替换为如下的胺源化合物外，其它操作均不变，以与实施例1-7相同的方式而分别实施了实施例38-44，所使用胺源化合物、实施例对应关系和相应产物的产率如下表所示。
“--”表示不存在，“NR”表示未检测出。
由上表可看出，胺源化合物中，氯化铵具有最好的效果，而其它胺源化合物均导致产物有显著降低，甚至当为硝酸铈铵(也证明了硝酸铈铵只能作为氧化剂来使用，而取法提供最终产物中的N原子)、硝酸铵或者不存在时，反应无法进行。
实施例45-51：有机溶剂的影响
除将其中的有机溶剂由乙腈替换为如下的有机溶剂外，其它操作均不变，以与实施例1-7相同的方式而分别实施了实施例45-51，所使用有机溶剂、实施例对应关系和相应产物的产率如下表所示。
由上表可看出，作为有机溶剂，乙腈具有最好的反应效果，其它有机溶剂均导致产物有显著的降低。
实施例52-65：反应温度的影响
除分别将两段式反应温度修改为均在30℃下搅拌反应为原来30℃和80℃下的两段式反应的总时间外，或者除分别将两段式反应温度修改为均在80℃下搅拌反应为原来30℃和80℃下的两段式反应的总时间外，其它操作均不变，以与实施例1-7相同的方式而分别实施了实施例52-65，反应温度、实施例对应关系和相应产物的产率如下表所示。
由此可见，反应的温度控制对于结果有着显著的影响，当采用单一温度时，产率有显著的降低，尤其是在30℃时，产率急剧降低。另一方面，当单独使用80℃作为反应温度时，产率同样有着明显的降低。而当采用本发明的先在30℃下反应一段时间，后再在80℃下反应一段时间的两段式反应时，产率有着显著的提高，取得了优异的技术效果。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，本发明提供了一种药物中间体喹唑啉衍生物的全新合成方法，所述方法使用全新的反应底物，并通过复合催化体系、氧化剂、碱和有机溶剂的综合选择与协同，以及通过反应温度的两段式控制，从而得到了目的产物，是喹唑啉衍生物的全新合成方法，为其制备提供了新的合成路线，具有良好的研究价值和工业应用前景。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种下式(I)所示的喹唑啉衍生物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中和氧气氛围下，以铜化合物、有机配体和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物的混合物作为复合催化体系，于氧化剂和碱存在下，下式(II)化合物、下式(III)化合物和胺源化合物先在25-35℃下搅拌反应10-14小时，再升高温度在75-85℃下搅拌反应22-26小时，从而得到所述式(I)化合物；
其中R1选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基或硝基；
R2选自H、C1-C6烷基或卤素；
所述铜化合物为CuI；
所述有机配体为2,2’-联吡啶或4,4’-联吡啶；
所述氧化剂为硝酸铈铵；
所述碱为KOH；
所述胺源化合物为氯化铵；
所述有机溶剂为乙腈。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1.5-3。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与胺源化合物的摩尔比为1:2-3。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与铜化合物的摩尔比、所述式(II)化合物与有机配体的摩尔比以及所述式(II)化合物与2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物的摩尔比均为1:0.1-0.3。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与氧化剂的摩尔比为1:0.05-0.15。
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