CN106478367B - 一种合成氯胺酮的中间体化合物以及氯胺酮的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种合成氯胺酮的中间体化合物，其具有如下化学结构式：

Description

一种合成氯胺酮的中间体化合物以及氯胺酮的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种合成氯胺酮的中间体化合物及其合成方法。
背景技术
氯胺酮(Ketamine)，其化学名为2-邻氯苯基-2-甲胺基环己酮，属于苯丙胺类化合物的衍生物。氯胺酮是静脉全身麻醉药，临床上用作手术麻醉剂或麻醉诱导剂，具有一定的精神依赖性；并有支气管扩张作用，故适用于哮喘病人的治疗。同时，作为可用于脑血管的扩张剂。
现有氯胺酮的合成一般是先制备1-羟基环戊基邻氯苯基酮，但通过1-羟基环戊基邻氯苯基酮的N-甲基亚胺盐酸盐的重排反应，得到氯胺酮盐酸盐。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的合成氯胺酮的中间体化合物及其合成方法，以使氯胺酮的合成成本更低廉，操作更方便。
为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：
一种合成氯胺酮的中间体化合物，具有如下化学结构式：
上述中间体化合物的合成方法，包括如下步骤：
(i)邻溴氯苯与烷基锂反应得到邻氯苯基锂；
(ii)在路易斯酸的作用下，邻氯苯基锂与氧化环己烯反应，即得到所述的中间体化合物：
优选地，步骤(i)中，所述烷基锂为甲基锂、乙基锂、丁基锂、异丙基锂或叔丁基锂等。
优选地，步骤(ii)中，所述路易斯酸为溴化锌、卤化锌、氯化镁、氯化锡、氯化铁或三氟化硼等。
步骤(i)生成的邻氯苯基锂可以不经分离，直接参与步骤(ii)的反应，步骤(i)和(ii)的反应温度可控制在-20℃～-110℃。
一种氯胺酮的合成方法，包括如下步骤：
(1)用氧化剂将氧化成
(2)与硝化剂反应生成
(3)用还原剂将还原成
(4)与甲基化试剂反应，得到氯胺酮。
优选地，所述氧化剂为氯铬酸吡啶、重铬酸吡啶鎓盐、戴斯马丁氧化剂或三氧化铬等。
优选地，所述硝化剂为硝酸、硝酸铜、硝酸铋、硝酸铁、硝酸铈铵、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异戊酯等。
更优选，与硝化剂反应时，可加入催化量的催化剂，所述催化剂可以选用醋酸铜、硫酸铜或三氯化铁。
优选地，所述还原剂可以采用铁/盐酸、锌粉/盐酸、氢化锂铝、锌粉/醋酸等。
优选地，所述甲基化试剂为甲醛。
优选地，步骤(4)中，与甲基化试剂反应的过程如下：
在醋酸和氰基硼氢化钠的作用下，与甲醛反应生成氯胺酮。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供一种新的氯胺酮合成方法，先通过包括如下步骤：
(i)邻溴氯苯与烷基锂反应得到邻氯苯基锂；
(ii)在路易斯酸的作用下，邻氯苯基锂与氧化环己烯反应，生成一种合成氯胺酮的中间体化合物：
优选地，步骤(i)中，所述烷基锂为甲基锂、乙基锂、丁基锂、异丙基锂或叔丁基锂等。
优选地，步骤(ii)中，所述路易斯酸为溴化锌、卤化锌、氯化镁、氯化锡、氯化铁或三氟化硼等。
步骤(i)生成的邻氯苯基锂可以不经分离，直接参与步骤(ii)的反应，步骤(i)和(ii)的反应温度可控制在-20℃～-110℃。
再利用上述的中间体化合物进一步经过氧化，硝化，硝基还原，胺甲基化等步骤合成出氯胺酮，具体反应步骤包括：
(1)用氧化剂将氧化成
(2)与硝化剂反应生成
(3)用还原剂将还原成
(4)与甲基化试剂反应，得到氯胺酮。
优选地，所述氧化剂为氯铬酸吡啶、重铬酸吡啶鎓盐、戴斯马丁氧化剂或三氧化铬等。
优选地，所述硝化剂为硝酸、硝酸铜、硝酸铋、硝酸铁、硝酸铈铵、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异戊酯或硝酸铈铵，更优选，与硝化剂反应时，可加入催化量的催化剂，所述催化剂可以选用醋酸铜、硫酸铜或三氯化铁。
优选地，所述还原剂可以采用铁/盐酸、锌粉/盐酸、氢化锂铝、锌粉/醋酸等。
优选地，所述甲基化试剂为甲醛。
优选地，步骤(4)中，与甲基化试剂反应的过程如下：在醋酸和氰基硼氢化钠的作用下，与甲醛反应生成氯胺酮。
实施例1
(1)将邻溴氯苯(1.20mL，10.0mmol)溶解于溶剂中(THF20mL)，然后于-90℃下逐滴加入t-BuLi(4.0mL，10.0mmol)，在该温度下搅拌反应5h，然后依次逐滴加入环氧环己烷(0.5mL，5.0mmol)和三氟化硼乙醚(0.95mL，7.5mmol)。反应完成后，将体系温度升至0℃，加入10.0mL饱和NH4Cl淬灭反应，Et2O萃取(3×30mL)，合并有机相，有机相用无水Na2SO4干燥，抽干溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)，得到无色固体2-(2-氯苯)环己醇(1.81g，产率86.0％)，
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.39-7.37(m，1H)，7.34-7.32(m，1H)，7.28-7.24(m，1H)，7.17-7.13(m，1H)，3.83-3.79(m，1H)，3.14-3.09(m，1H)，2.18-2.14(m，1H)，1.90-1.87(m，2H)，1.77-1.75(m，1H)，0.90-0.83(m，4H)。
(2)室温下，将2-(2-氯苯)环己醇(105mg，0.5mmol)溶解于10mL重蒸DCM中，然后加入戴斯马丁氧化剂(DMP，254.5mg，0.5mmol)，室温搅拌。待原料消耗完之后(TLC监测)，加入5.0mL Na2S2O3及5.0mL饱和NaHCO3，然后用Et2O(3×10mL)萃取，合并有机相，有机相用无水Na2SO4干燥，抽干溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝40:1)，得到浅黄色固体2-(2-氯苯)环己酮(75.1mg，产率90％)，
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29-7.17(m，3H)，4.11(dd，J＝5.1Hz，J＝5.1Hz，1H)，2.57-2.52(m，2H)，2.31-2.17(m，2H)，2.07-1.96(m，2H)，1.95-1.78(m，2H).
(3)在干燥的15mL封管中依次加入2-(2-氯苯)环己酮(42.0mg，0.2mmol)，硝酸铈铵(330.0mg，0.6mmol)及Cu(OAc)2(16mg，0.10mmol)，然后在氩气氛围下加入2.0mL1,2-二氯乙烷(DCE)，用盖子密封，于100℃油浴中反应12h。当原料消耗完之后，将体系降温至室温，然后加入5.0mL石油醚稀释，直接进行柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝40：1)，得到浅黄色固体2-硝基-2-(2-氯苯)环己酮(25.8mg，产率51.0％)，
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.51-7.48(m，1H)，7.42-7.34(m，2H)，7.30-7.27(m，1H)，3.22-3.16(m，1H)，2.94-2.87(m，1H)，2.80-2.66(m，2H)，2.05-1.91(m，2H)，1.89-1.81(m，1H)，1.76-1.67(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3):δ199.4，135.2，132.2，131.9，131.2，129.2，127.6，101.5，40.8，36.6，27.3，22.0.
(4)室温下，将2-硝基-2-(2-氯苯)环己酮(50.7mg，0.2mmol)溶解于2.0mL醋酸/异丙醇中，然后加入Zn粉，室温搅拌。反应完成后，加入2.0mL饱和NaHCO3溶液淬灭反应，然后用EtOAc萃取(3×5.0mL)，合并有机相，有机相用无水Na2SO4干燥，抽干溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到浅黄色固体2-氨基-2-(2-氯苯)环己酮(39.8mg，产率89％)，
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39-7.33(m，2H)，7.29-7.24(m，1H)，2.77(d，J＝14.1Hz，1H)，2.62-2.44(m，2H)，2.04(s，3H)，1.80-1.67(m，4H).13C NMR(75MHz，CDCl3):δ213.1，140.5，133.2，131.2，129.1，128.5，127.4，66.6，41.5，39.2，28.6，22.3.
(5)将2-氨基-2-(2-氯苯)环己酮(31.3mg，0.14mmol)溶解于1.5mL甲醇中，然后依次加入甲醛(129μL，1.7mmol，37％水溶液)，醋酸(87μL，1.4mmol)及氰基硼氢化钠(133mg，2.1mmol)，室温搅拌12h后，加入5.0mL饱和碳酸钠溶液淬灭，乙醚(3×10mL)萃取，合并有机相，有机相用无水Na2SO4干燥，抽干溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，最终得到白色固体氯胺酮(22.3mg，产率65.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.56-7.54(m，1H)，7.39-7.37(m，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.26-7.22(m，1H)，2.81-2.74(m，1H)，2.55-2.43(m，2H)，2.17(s，1H)，2.11(s，3H)，2.04-1.97(m，1H)，1.94-1.82(m，1H).1.80-1.71(m，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3):δ209.2，138.0，133.9，131.4，129.5，128.8，126.7，70.3，39.7，38.8，29.3，28.2，22.0。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种氯胺酮的合成方法，包括如下步骤：
（1）用氧化剂将氧化成；
（2）与硝化剂反应生成；
（3）用还原剂将还原成；
（4）与甲基化试剂反应，得到氯胺酮。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述氧化剂为氯铬酸吡啶、重铬酸吡啶鎓盐、戴斯马丁氧化剂或三氧化铬。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述硝化剂为硝酸、硝酸铜、硝酸铋、硝酸铁、硝酸铈铵、亚硝酸叔丁酯或亚硝酸异戊酯。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述还原剂为铁/盐酸、锌粉/盐酸、氢化锂铝、锌粉/醋酸。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述甲基化试剂为甲醛。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，在醋酸和氰基硼氢化钠的作用下，与甲醛反应生成氯胺酮。
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