CN114907220A - 一种加氢氟胺酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种加氢氟胺酮的合成方法，包括如下步骤：称取氟胺酮于三角锥瓶中，加入甲醇溶解，然后加入氯化镍溶液，振荡摇匀，再缓慢加入硼氢化钠碱性溶液，在65–85℃加热5–20min，冷却后用乙酸乙酯涡旋振荡萃取，离心合并乙酸乙酯萃取液。将萃取液在氮吹仪上吹干，残留物加入有机溶剂溶解，然后加入盐酸溶液，混匀，静置过夜，在有机溶剂中重结晶，离心后，去除有机溶剂，结晶在室温下自然挥干，得到加氢氟胺酮粉末。本发明方法简洁，反应条件温和，操作简便，生产成本低，适合工业上大批量生产，在司法鉴定等方面具有应用前景。
Description
技术领域
本发明属于氟胺酮代谢物合成技术领域，具体涉及一种加氢氟胺酮的合成方法。
技术背景
氟胺酮(2-FDCK)，其化学名称为2-(2-氟苯基)-2-甲胺基-环己酮，于1987年由北京大学王世玉教授等人报道了氟胺酮的合成途径，并通过动物实验证实了其具有与氯胺酮类似的麻醉效果，氟胺酮类化合物是一种成瘾性极强的新型麻醉活性物质。
加氢氟胺酮是氟胺酮在人体内代谢过程中产生的一类代谢物质，执法部门在对吸食氟胺酮涉案人员的血液、尿液以及毛发样品中可以检测出其成分并对其进行有效分析和准确定性。
鉴于目前对氟胺酮在人体内的代谢物研究较少，并且甚少有其代谢物标准品合成方法的研究，因此，亟需开发一种成本低、条件温和、简洁、高效构建加氢氟胺酮的合成方法。
发明内容
针对背景技术中的问题，本发明的目的在于提供一种加氢氟胺酮的合成方法，用于加氢氟胺酮的合成，以使加氢氟胺酮标准品的生产工业化，同时，为司法部门对氟胺酮案件的侦查提供技术支持。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一种加氢氟胺酮的合成方法，以氯化镍作为催化剂，在有机溶剂中，利用硼氢化钠还原氟胺酮，在65–85℃下反应5–20min，再利用乙酸乙酯萃取反应产物，萃取后将乙酸乙酯挥干，得到的产物即为加氢氟胺酮粗产物，反应方程式如下：
进一步的，还包括通过重结晶纯化加氢氟胺酮粗产物的步骤，利用丙酮溶解加氢氟胺酮粗产物，在酸性环境下重结晶，离心除去丙酮，挥干得到的结晶即为所述加氢氟胺酮。
进一步的，具体如下：
称取100mg氟胺酮于三角锥瓶中，加入2mL甲醇溶解，然后加入4–6mL 0.05mol/L氯化镍溶液，振荡摇匀，再缓慢加入1.2–1.8mL 0.3mg/mL硼氢化钠碱性溶液，在65–85℃加热5–20min，冷却后用5mL乙酸乙酯涡旋振荡萃取2次，每次振荡3min，离心3min，合并乙酸乙酯萃取液，然后将萃取液在氮吹仪上吹干，得到残留物。
进一步的，将残留物加入2mL丙酮溶解，然后加入0.2mL 6mol/L盐酸溶液，混匀，静置过夜，在丙酮中重结晶，离心后，去除丙酮，结晶在室温下自然挥干，得到加氢氟胺酮粉末。
进一步的，所述0.05mol/L氯化镍溶液的加入量为5mL。
进一步的，所述0.3mg/mL硼氢化钠碱性溶液的加入量为1.5mL。
进一步的，反应条件为在75℃加热10min。
进一步的，所述有机溶剂为甲醇、乙腈或乙醇的一种或多种。
进一步的，所述的酸性环境为溶液pH值在2以下。
进一步的，利用盐酸、硫酸或硝酸溶液调节pH。
利用乙酸乙酯萃取和利用丙酮重结晶是对应的，根据实验情况看，其它的溶剂不能实现相同的效果。
氟胺酮溶于甲醇、乙腈和乙醇，不溶于丙酮和乙酸乙酯；加氢氟胺酮溶于甲醇、乙腈、乙醇、丙酮和乙酸乙酯。还原反应完毕后，用于萃取的溶剂必须要溶解加氢氟胺酮，而不能溶解氟胺酮，那只有丙酮和乙酸乙酯可以选。选择乙酸乙酯作为萃取溶剂，是因为丙酮与前面溶解氟胺酮的溶剂甲醇、乙腈和乙醇极性相近，而乙酸乙酯与这三者的极性相差较大，在乙酸乙酯溶解了加氢氟胺酮后，会因溶解了加氢氟胺酮与甲醇、乙腈和乙醇分层，而丙酮较难实现比较理想的分层，因此在萃取时不能用丙酮，只能用乙酸乙酯。
在将加氢氟胺酮用乙酸乙酯萃取后，挥干，用丙酮溶解重结晶，是因为后续要加酸的水溶液，而丙酮不会与水分层，但乙酸乙酯会分层，后续再加酸又有沉淀，会造成沉淀难以从分层的溶液里分出来，有可能形成絮状沉淀。加酸后，加氢氟胺酮会形成盐，而成盐的加氢氟胺酮不溶于丙酮。
与现有技术相比较，本发明具备的有益效果：
本发明方法具有操作简单，反应条件温和、原料成本低，产率高，适合工业上大批量生产等特点。本发明提供一种加氢氟胺酮的合成方法，可以填补目前没有对人体内氟胺酮的代谢物加氢氟胺酮标准品合成方法的现状，该方法具有较好的工业利用价值，在司法鉴定等方面具有应用前景。
附图说明
图1为实施例1制备得到的加氢氟胺酮的核磁氢谱图；
图2为实施例1制备得到的加氢氟胺酮的核磁碳谱和DEPT135图；
图3为实施例1制备得到的加氢氟胺酮的HSQC谱图；
图4为实施例1制备得到的加氢氟胺酮的J谱局部放大图(δ4.0–4.8)；
图5为加氢氟胺酮四个对映体的结构及偶极矩；
图6为氟胺酮对映体立体构型图；
图7为实施例1制备得到的加氢氟胺酮的LC-IT/TOF-MS总离子流图(TIC)及三级质谱图，TIC图中，峰1为(1R,2S)-加氢氟胺酮、峰2为(1S,2R)-加氢氟胺酮；
图8为实施例1制备得到的加氢氟胺酮的GC-MS-EI源总离子流图(a)及质谱图(b)，总离子流图(a)中，峰1为(1S,2R)-加氢氟胺酮、峰2为(1R,2S)-加氢氟胺酮；
具体实施方式
下面结合具体实施方式来进一步说明本发明，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。
实施例1
1材料与试剂
氟胺酮标准品(中国上海，原思标物科技有限公司)，
氯化镍、硼氢化钠、盐酸、丙酮均为国产分析纯，
甲醇、乙腈、甲酸、乙酸铵(色谱纯，美国MA，Thermo Fisher公司)；
实验用水由Milli-Q纯水系统(美国Boston,Millipore公司)制得；
氘代甲醇(美国WI,Sigma-Aldrich公司)。
2仪器与设备
GCMS-QP2010 Ultra气相色谱-质谱联用仪(日本东京，Shimadzu公司)；
LCMS-IT-TOF系统(日本岛津公司)，包括LC-20AD(输液泵)×2、SIL-20AC(自动进样器)、CBM-20A(控制器)、CTO-20A(柱温箱)、SPDM20A(二极管阵列检测器)、DGU-20A3 (在线脱气机)和LCMS-IT-TOF(电喷雾电离-离子阱-飞行时间串联质谱仪)；
3-18R高速冷冻离心机(美国NJ，Tomos公司)；
TTL-DC型氮吹仪(中国北京，同泰联科技发展公司)；
AVANCE III HD 600MHz核磁共振波谱仪(Bruker,Zurich,Switzerland)，配备5mm二合一宽带探头；
ACD Labs-Structure Elucidator Suite软件2019.2.1(加拿大多伦多，AdvancedChemistry Development公司，版本号：S05S41)。
3样品制备
(i)称取100mg氟胺酮于三角锥瓶中，加入2mL甲醇溶解，然后加入5mL 0.05mol/L氯化镍溶液，振荡摇匀，再缓慢加入1.5mL 0.3mg/mL硼氢化钠碱性溶液，在75℃加热10min，冷却后用5mL 95％乙酸乙酯涡旋振荡萃取2次，每次振荡3min，离心3min，合并乙酸乙酯萃取液，将萃取液在氮吹仪上吹干，得到残留物。
(ii)残留物加入2mL丙酮溶解，然后加入0.2mL 6mol/L盐酸溶液，混匀，静置过夜，在丙酮中重结晶，离心后，去除丙酮，结晶在室温下自然挥干，得到加氢氟胺酮粉末(86mg，收率为86％)。
4检测分析方法
以LC-IT/TOF-MS、GC-MS和NMR方法对实施例1制备得到的加氢氟胺酮粉末样品进行测试，具体如下：
核磁共振由Bruker 600MHz型核磁共振仪测定，TMS为内标。1H NMR、13C NMR使用Bruker标准脉冲程序，温度均为298K，扫描次数分别为128、4096次。
液相色谱-离子阱-飞行时间串联质谱LC-IT/TOF-MS测试方法为，
液相色谱条件：分析柱为Phenyl-Hexyl色谱柱，规格为100mm×2.1mm，粒径为1.8μm，流动相A为0.1％v/v甲酸+10mmol乙酸铵水溶液，流动相B为含0.1％v/v甲酸的乙腈溶液，流速为0.15mL/min，柱温为40℃，进样量为1μL，梯度洗脱程序为0–15min，流动相B从 5％到15％，15–20min，升至30％，20–23min升至90％，保持7min，30–31min降至5％，保持4min。
质谱条件：电离方式为电喷雾电离，正离子(ESI+)扫描，一级质谱为全扫描模式(Scan)，质量采集范围为150–300m/z，二级质谱为[M+H]+离子全扫描模式，三级质谱为二级质谱图中前三强离子分别进行全扫描得到，碰撞气为99.99％氩气，加热模块及CDL温度为200℃，雾化气及干燥气为99.99％氮气，雾化气流速为1.5L/min，干燥气流速为10L/min，碰撞能为20％，离子源电压为正离子+4500V，检测器电压为1.70kV，离子累计时间为30msec。
气相色谱-质谱GC-MS测试方法为；
色谱条件：DB-5MS石英毛细管柱(30m×0.250mm,0.25μm)或相当者，程序升温为80℃保持1min，以10℃/min升至200℃，保持1min，再以20℃/min升至290℃，保持 5min；进样口温度280℃，载气为高纯氦气1.43mL/min，进样方式为不分流进样。
质谱条件：离子源为电子轰击源和正化学源，传输线温度为250℃；离子源温度为200℃，溶剂延时3.5min，采集方式为全扫描模式(Scan)，质量采集范围为40–400m/z；倍增器电压：参考调谐状况；PCI反应气：甲烷；甲烷气压力：0.2MPa。
5结果分析
加氢氟胺酮的核磁共振氢谱和碳谱分析结果如表1所示，加氢氟胺酮异构体软件预测 NMR数据如表2所示，谱图见附图1-4。
由于羰基是平面结构，还原试剂可从面上或面下进攻，进而得到羟基处于a键或e键的产物，即氟胺酮的两个对映体共生成4种可能的加氢氟胺酮，其结构、名称、偶极矩见图5。而本发明利用硼氢化钠还原氟胺酮合成加氢氟胺酮，具有与体内代谢一样的空间立体选择性。
根据图7中准分子离子峰信号为m/z 244.1446，可知其分子式为C13H18FNO。而在其碳谱中(图2)，没有超过δ180的羰基碳信号，表明氟胺酮结构中的羰基已经在还原反应后消失。取而代之的是在δ60–80出现了四个碳信号：δ66.4823、67.8214、68.6465和74.6788。根据信号强度以及DEPT谱(图2)，δ67.8214和68.6465为两个加氢氟胺酮异构体环己烷基上的季碳，而另两个信号则是羰基还原后1-碳化学位移。在氢谱(图1)的δ4.0–5.0之间出现两个信号δ4.23和4.74，而氟胺酮在这个化学位移范围内没有信号。其化学位移值与环已烷基上1-位氢的化学环境相匹配，即1-位氢受到羟基中氧原子和邻位苯基的去屏蔽作用的叠加影响。同时，在HSQC(图3)中与δ40–80区域出现两个碳信号相关。因此，通过解析以上波谱数据，表明本发明合成的产物为两个加氢氟胺酮异构体混合物。
图6中，1R-和1S-两类加氢氟胺酮的最明显区别就是1位的氢在环己烷椅式构象里的键型，前者处于e键，后者处于a键。而在环己烷椅式构象里，存在三种3JH–H耦合常数，分别是3Ja–a、3Ja–e和3Je–e。其中3Ja–a的数值会大于8Hz，而另两个耦合常数小于8Hz。因此，如是H-1位于a键时，则H-1与邻位胺基氢将存在大于8Hz的3Ja–a(表2)，而H-1位于e键则不会出现超过8Hz的耦合常数。根据以上分析，利用二维J-分辨1H NMR谱实验，对本发明合成的加氟胺酮进行分析，其在δ4.1–4.8的局部放大部分见图4。而两个异构体中H-1的耦合常数分别是2.94和5.45Hz，1.80和5.45Hz。结果表明，图8a中，峰1对应(1S,2R)-加氢氟胺酮；峰2则是(1R,2S)-加氢氟胺酮。
氟胺酮的羰基还原后，生成羟基处于a键的非优势构象产物，说明氟胺酮的羰基平面两侧的化学环境不同，存在显著的空间位阻差异。在图6里，不论是氟胺酮何种异构体，其羰基面上对应2号碳上的甲胺基，而面下则是氟苯基。还原剂NaBH4从羰基面下进攻，则需面对氟苯基大π键的静电排斥力；但从甲胺基一侧进攻，则空间位阻的影响较小，此时，将生成羟基处于a键的加氢氟胺酮。
本发明合成的加氢氟胺酮的LC-IT/TOF-MS和GC-MS分析中，两个异构体在TIC图里的峰面积比并不一致。根据图5中的偶极矩数值，在GC-MS的TIC中，低极性的(1S,2R)-加氢氟胺酮含量比(1R,2S)-加氢氟胺酮要高；但在LC-IT/TOF-MS的分析中，反而是极性更高的(1R,2S)-加氢氟胺酮含量更多，比例约为2:1。NMR的分析与LC-IT/TOF-MS分析均处于常温，而GC-MS的TIC中比例的变化可能是因为大极性的异构体沸点高所导致。
实施例2
一种加氢氟胺酮的合成方法，具体如下：
称取100mg氟胺酮于三角锥瓶中，加入2mL甲醇溶解，然后加入4mL 0.05mol/L氯化镍溶液，振荡摇匀，再缓慢加入1.2mL 0.3mg/mL硼氢化钠碱性溶液，在65℃加热5min，冷却后用5mL乙酸乙酯涡旋振荡萃取2次，每次振荡3min，离心3min，合并乙酸乙酯萃取液，然后将萃取液在氮吹仪上吹干，得到残留物。
实施例3
一种加氢氟胺酮的合成方法，具体如下：
称取100mg氟胺酮于三角锥瓶中，加入2mL甲醇溶解，然后加入6mL 0.05mol/L氯化镍溶液，振荡摇匀，再缓慢加入1.8mL 0.3mg/mL硼氢化钠碱性溶液，在85℃加热20min，冷却后用5mL乙酸乙酯涡旋振荡萃取2次，每次振荡3min，离心3min，合并乙酸乙酯萃取液，然后将萃取液在氮吹仪上吹干，得到残留物。
表1实施例1制备得到的加氢氟胺酮的核磁共振氢谱和碳谱分析结果加氢氟胺酮的结构
表2软件预测的(1S,2S)-和(1R,2R)-加氢氟胺酮NMR数据
Claims (10)
1.一种加氢氟胺酮的合成方法，其特征在于，以氯化镍作为催化剂，在有机溶剂中，利用硼氢化钠还原氟胺酮，在65–85℃下反应5–20min，再利用乙酸乙酯萃取反应产物，萃取后将乙酸乙酯挥干，得到的产物即为加氢氟胺酮粗产物，反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的一种加氢氟胺酮的合成方法，其特征在于，还包括通过重结晶纯化加氢氟胺酮粗产物的步骤，利用丙酮溶解加氢氟胺酮粗产物，在酸性环境下重结晶，离心除去丙酮，挥干得到的结晶即为所述加氢氟胺酮。
3.根据权利要求1所述的一种加氢氟胺酮的合成方法，其特征在于，具体如下：
称取100mg氟胺酮于三角锥瓶中，加入2mL甲醇溶解，然后加入4–6mL 0.05mol/L氯化镍溶液，振荡摇匀，再缓慢加入1.2–1.8mL 0.3mg/mL硼氢化钠碱性溶液，在65–85℃加热5–20min，冷却后用5mL乙酸乙酯涡旋振荡萃取2次，每次振荡3min，离心3min，合并乙酸乙酯萃取液，然后将萃取液在氮吹仪上吹干，得到残留物。
4.根据权利要求2所述的一种加氢氟胺酮的合成方法，其特征在于，将残留物加入2mL丙酮溶解，然后加入0.2mL 6mol/L盐酸溶液，混匀，静置过夜，在丙酮中重结晶，离心后，去除丙酮，结晶在室温下自然挥干，得到加氢氟胺酮粉末。
5.根据权利要求3所述的一种加氢氟胺酮的合成方法，其特征在于，所述0.05mol/L氯化镍溶液的加入量为5mL。
6.根据权利要求3所述的一种加氢氟胺酮的合成方法，其特征在于，所述0.3mg/mL硼氢化钠碱性溶液的加入量为1.5mL。
7.根据权利要求3所述的一种加氢氟胺酮的合成方法，其特征在于，反应条件为在75℃加热10min。
8.根据权利要求1所述的一种加氢氟胺酮的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙腈或乙醇的一种或多种。
9.根据权利要求2所述的一种加氢氟胺酮的合成方法，其特征在于，所述的酸性环境为溶液pH值在2以下。
10.根据权利要求2或9所述的一种加氢氟胺酮的合成方法，其特征在于，利用盐酸、硫酸或硝酸溶液调节pH。
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