CN107935869A - 琥珀酸去甲文拉法辛杂质及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了琥珀酸去甲文拉法辛杂质，即琥珀酸去甲文拉法辛杂质2和杂质I；此外，还公开了琥珀酸去甲文拉法辛杂质2、5、6、7、H、I的制备方法。本发明提供的琥珀酸去甲文拉法辛相关杂质及其制备，为琥珀酸去甲文拉法辛中间体、原料药及其组合物的质量研究夯实了基础。

Description

琥珀酸去甲文拉法辛杂质及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，更具体地涉及琥珀酸去甲文拉法辛相关杂质及其制备工艺。
背景技术
去甲文拉法辛是由美国wyeth-Ayerst在原有盐酸文拉法辛基础上进行研制，该公司研制的产品为琥珀酸去甲文拉法辛缓释片，FDA于2008年批准其上市。其化学名为R/S-(-)-4-[2-（N,N-二甲胺基）-1-（1-羟基环己烷基）乙基]苯酚1,4 -丁二酸一水合物；英文名为RS-4-(2-(dimethylamino)-1-（1-hydroxycyclohexy）ethyl)phenol succinatehydrate。
琥珀酸去甲文拉法辛的合成工艺：
以上琥珀酸去甲文拉法辛制备工艺路线产生的杂质如下：
杂质序号 化学结构
杂质1
杂质2
杂质3
杂质4
杂质5
杂质6
杂质7
杂质A
杂质B
杂质C
杂质D
杂质E
杂质F
杂质G
杂质H
杂质I
目前专利CN101538196报道了杂质1及其定向合成，专利2002MU00337报道了杂质B及其定向合成方法，文献Organic chemistry(15)3412~3420,2006报道了杂质3及其定向合成方法，文献Journal of chemistry 27（10），3564-3566，2015报道了杂质4及其定向合成方法，专利WO2011072703A1报道了杂质E及其定向合成方法；文献Synthetic Communications，13（40）,1880-1886,2010报道了杂质A、杂质F、杂质G及其定向合成；专利WO0032555报道了杂质C、杂质D及其合成方法；专利WO2008015584A2报道了杂质H及其定向合成方法；杂质2和杂质I及其合成方法未见相关报道；杂质5、杂质6、杂质7其合成方法未见相关报道。通过定向合成目标杂质，建立目标杂质的检测方法，对琥珀酸去甲文拉法辛原料药的质量进行有效控制具有重要的意义。
发明内容
本发明人首次提供了两种新物质：一种是琥珀酸去甲文拉法辛杂质2，一种是琥珀酸去甲文拉法辛杂质I，还提供了杂质2、杂质5、杂质6、杂质7、杂质H和杂质I的一种制备方法，获得高纯度的以上杂质对照品，为琥珀酸去甲文拉法辛原料药及其相关制剂的质量研究夯实了基础。
本发明的目的是提供琥珀酸去甲文拉法辛的杂质化合物。
本发明的另一个目的是提供上述杂质化合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供上述杂质化合物的用途。
具体地说，在本发明的实施方案中，本发明提供了两种琥珀酸去甲文拉法辛杂质，即杂质2和杂质I，其化学结构式分别如下所示:
。
第二方面，本发明提供了琥珀酸去甲文拉法六种杂质的制备方法：在本发明的一种实施方案中，本发明提供了杂质2的制备方法，包括如下步骤：
将1-(2-氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基)环己醇盐酸盐（中间体B）与非质子类有机溶剂1混合，再与有机酸1混合后，于60~120℃温度下经脱水反应后得到目标化合物2-环己烯-2-（4-甲氧基苯基）乙氨盐酸盐（杂质2）；
。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的杂质2的制备方法，进一步包括将脱水反应后产物经调碱、萃取、浓缩、调酸、和抽滤，得到目标化合物杂质2。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的杂质2的制备方法，其中，所述中间体B与有机酸1的摩尔比为1:1~1:5，更优选1:3~1:4。所述有机酸1选自甲酸、乙酸、苯甲酸、或对甲苯磺酸等，优选对甲苯磺酸。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的杂质2的制备方法，其中，所述非质子类有机溶剂1选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、或二甲苯等，优选甲苯。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的杂质2的制备方法，其中，所述反应的温度60~120℃，优选反应温度为95~115℃。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的杂质2的制备方法，其中，所述调酸的pH值范围1~5，优选2~4。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了杂质5的制备方法，包括如下步骤：
2-环己烷基-2-（4-甲氧基苯基）-N,N-二甲基乙氨盐酸盐（杂质G），加入高沸点有机溶剂1，加入有机碱1，于150~200℃进行还原反应，即得目标化合物4-（1-环己醇基-2-（N,N-二甲基氨基）乙基）苯酚（杂质5）；
。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的杂质5的制备方法，其中，所述杂质G与有机碱的摩尔比为1:1~1:5，更优选1:3~1:4。所述有机碱选自硫脲、甲醇钠、或十二烷基硫醇钠等，优选十二烷基硫醇钠。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的杂质5的制备方法，其中，所述高沸点溶剂1选自聚乙二醇、二甲亚砜，或N-甲基吡咯烷酮等，优选N-甲基吡咯烷酮作为反应溶剂。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的杂质5的制备方法，其中，所述反应的温度为150~200℃，更优选温度为160~180℃。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了杂质6的制备方法，包括如下步骤：
2 -（4-甲氧基苯基）-N,N-二甲基乙氨盐酸盐(杂质A)，在无机酸条件下，于100~150℃进行还原反应，即得目标化合物4-（2-（N,N-二甲基氨基）乙基）苯酚（杂质6）；
。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的杂质6的制备方法，其中，所述2 -（4-甲氧基苯基）-N,N-二甲基乙氨盐酸盐（杂质A）与无机酸的体积比为1:8~1:15，更优选1:8~1:12。所述无机酸包括硫酸、盐酸、氢溴酸等，优选氢溴酸。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的杂质6的制备方法，其中，所述反应的温度为100~150℃，更优选温度为110~130℃。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了杂质7的制备方法，包括如下步骤：
1-(1-（4-甲氧基苯基）-2-甲基氨基)乙基）环己醇盐酸盐（杂质C），加入高沸点有机溶剂2，加入有机碱2，于120~180℃进行还原反应，即得目标化合物4-（1-（1-羟基-环己烷基）-2-（甲基氨基）乙基）苯酚（杂质7）；
。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的杂质7的制备方法，其中，所述1-(1-（4-甲氧基苯基）-2-甲基氨基)乙基）环己醇盐酸盐（杂质C）与有机碱2的摩尔比为1:1~1:5，更优选1:3~1:4。所述有机碱2选自硫脲、甲醇钠、十二烷基硫醇钠等，优选十二烷基硫醇钠。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的杂质7的制备方法，其中，所述高沸点溶剂2选自聚乙二醇、二甲亚砜，或N-甲基吡咯烷酮等，优选N-甲基吡咯烷酮作为反应溶剂；
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的杂质7的制备方法，其中，所述反应的温度为120~180℃，更优选温度为140~160℃。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了杂质H的制备方法，包括如下步骤：
1-(2-氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基）环己醇盐酸盐(中间体B)，加入高沸点有机溶剂3和有机碱3，于150~200℃进行还原反应，即得目标化合物4-（1-（1-羟基-环己烷基）-2-（氨基）乙基）苯酚盐酸盐与4-（甲基氨基）正丁酸盐酸盐的络合物（杂质H）；
。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的杂质H的制备方法，其中，所述1-(2-氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基）环己醇盐酸盐与有机碱3的摩尔比为1:1~1:5，更优选1:3~1:4。所述有机碱3选自硫脲、甲醇钠、十二烷基硫醇钠等，优选十二烷基硫醇钠。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的杂质H的制备方法，其中，所述高沸点溶剂3选自聚乙二醇、二甲亚砜，或N-甲基吡咯烷酮等，优选N-甲基吡咯烷酮作为反应溶剂。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的杂质H的制备方法，其中，所述反应的温度为150~200℃，更优选温度为160~180℃。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了杂质I的制备方法，包括如下步骤：
将4-（2-（N,N二甲基氨基）-1-（羟基环己烷基）乙基）苯酚（粗品碱基）与非质子类有机溶剂2混合后，再与有机酸2混合，于60~120℃温度下经脱水反应后经调碱、萃取、浓缩、调酸、抽滤得到目标化合物4-（1-环己烯基-2-（N,N-二甲基氨基）乙基）苯酚（杂质I）；
。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的杂质I的制备方法，其中，所述粗品碱基与有机酸2的摩尔比为1:1~1:5，优选1:3~1:4。所述有机酸2选自甲酸、乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸等，优选对甲苯磺酸。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的杂质I的制备方法，其中，所述反应的温度为60~120℃，优先95~115℃。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的杂质I的制备方法，其中，非质子类有机溶剂2选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯等，优选甲苯作为反应溶剂。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的杂质I的制备方法，其中，调酸的pH值范围1~5，优选2~4。
第三方面，本发明提供了琥珀酸去甲文拉法辛杂质2和杂质I作为对照品的用途。
本发明的有益结果在于：
首次合成了两个新物质：琥珀酸去甲文拉法辛杂质2和杂质I，还提供了杂质2、杂质5、杂质6、杂质7、杂质H和杂质I制备的方法，且所述方法制备得到的琥珀酸去甲文拉法辛杂质2、杂质5、杂质6、杂质7、杂质H和杂质I的纯度均在98％以上，可以作为对照品用于的质量研究。
附图说明
图1表示的是琥珀酸去甲文拉法辛杂质2的液相图谱。
图2表示的是琥珀酸去甲文拉法辛杂质5的液相图谱。
图3表示的是琥珀酸去甲文拉法辛杂质6的液相图谱。
图4表示的是琥珀酸去甲文拉法辛杂质7的液相图谱。
图5表示的是琥珀酸去甲文拉法辛杂质H的液相图谱。
图6表示的是琥珀酸去甲文拉法辛杂质I的液相图谱。
图7表示的是琥珀酸去甲文拉法辛原料药与杂质的分离数据比较，其中，图7中峰序号代表的物质如下：
峰序号 代表的物质
1 杂质4
2 杂质A
3 杂质H
4 杂质7
5 琥珀酸去甲文拉法辛
6 中间体B
7 杂质C
8 中间体C
9 杂质5
10 杂质2
11 杂质D
12 杂质F
13 杂质G
14 杂质B
15 中间体A
具体实施方式
下面通过本发明实施例进行具体描述本发明的实施方案。
表1为杂质2、杂质5、杂质7、杂质H、杂质I高效液相检测条件
表2为杂质6高效液相检测条件
表1
表2
本发明实施例所制得杂质核磁氢谱及质谱分析条件如下:
核磁氢谱分析：仪器：Agilent 600DD2(600MHz)高分辨核磁共振仪
测试条件：溶剂DMSO；
温度30℃。
质谱分析：仪器：Bruker maXis 4G
质谱条件：
离子原类型：ESI
动态验证：1
毛细管电压(kV)：2.50
锥孔电压(V)：30.00
二级锥孔电压(V):0.00
透镜电压(V)：0.00
离子源温度(℃)：100
去溶剂温度(℃)：350
锥孔气流速(L/Hr)：55
雾化气流速(L/Hr)：550[N1]
实例1琥珀酸去甲文拉法辛杂质2的制备
1、杂质2制备
将（5.00g(0.018mol）1-(2-氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基)环己醇盐酸盐（中间体B）和甲苯50ml加入三口瓶中，搅拌溶清后，加入1.88g三乙胺（0.15mol）搅拌8~10分钟，加入10.65g对甲苯磺酸（0.061mol）,搅拌升温至100~110℃，保温反应3~5h。反应结束后，降温至5~15℃，加入10%氢氧化钠溶液调节PH=9~10，分液，有机相用25ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，加入10g无水硫酸钠干燥脱水，过滤，收集滤液减压浓缩，残留物加入10ml异丙醇和10ml异丙醚，搅拌溶清后，降温至0~10℃，滴加盐酸乙醇调节PH至2~3，搅拌结晶，过滤，滤饼减压干燥即得2-环己烯-2-（4-甲氧基苯基）乙氨盐酸盐（杂质2）3.78g，收率80.77%，纯度98.76%。H1-NMR (600HZ，DMSO-d6) :7.90（1H,brs）,7.15（2H,d）,6.89（2H,d）,5.68（1H,s）,3.73（3H,s）,3.45（1H,m）,3.24（1H,m）,3.06（1H,m）,2.01（2H,s）,1.77（1H,d）,1.66（1H,d）,1.48（4H,m）;MS（m/z）：232[M+H]+
琥珀酸去甲文拉法辛原料药与杂质的分离数据比较如图7.
实例2琥珀酸去甲文拉法辛杂质5的制备
于反应瓶中加入2-环己烷基-2-（4-甲氧基苯基）-N,N-二甲基乙氨盐酸盐（杂质G）5.00g（17mmol），十二烷基硫醇钠15.00g（59mmol），N-甲基吡咯烷酮30ml，搅拌升温至170~180℃，保温反应5~8h。反应完全后，降温至40℃以下，加入水20ml和乙酸乙酯20ml，降温至0~10℃，滴加浓盐酸调节PH至1~2，分液，水相用乙酸乙酯20ml萃取，收集水相，降温至0~10℃，用10%氢氧化钠溶液调剂PH至9~10，过滤，收集滤饼，于乙酸乙酯10ml中搅拌升温至7~80℃，搅拌溶清后，降温至5~15℃，搅拌结晶，过滤，滤饼减压干燥即得目标化合物4-（1-环己醇基-2-（N,N-二甲基氨基）乙基）苯酚（杂质5）3.09g，收率74.54%，纯度99.07%。H1-NMR(600HZ，DMSO-d6) :9.05（1H,s）,6.88（2H,d）,6.63（2H,d）, 2.48（2H,m）,2.41（1H,m）,2.04（6H,s） ,1.72（1H,d）,1.64（1H,d）, 1.58（1H，d）, 1.53（1H，d）, 1.43（2H，m）, 1.16（1H，m）, 1.07（1H，m）,0.96（1H，m）, 0.84（1H，m）, 0.70（1H，m）;MS（m/z）：248.39[M+1]+
实例3琥珀酸去甲文拉法辛杂质6的制备
于反应瓶中加入2 -（4-甲氧基苯基）-N,N-二甲基乙氨盐酸盐8.00g（37mmol）和氢溴酸80ml（40%），搅拌升温至120~130℃反应3~5小时。反应完全后，降温至0~20℃，滴加40%氢氧化钠溶液调节PH至9~11，加入乙酸乙酯24ml搅拌分液，水相用乙酸乙酯24ml萃取，合并有机相，加入12g无水硫酸钠干燥脱水，过滤，收集滤液减压浓缩至干，残留物再加入8ml乙酸乙酯搅拌升温至65~75℃，溶清后，降温至5~15℃，保温结晶，过滤，滤饼减压干燥即得目标化合物4-（2-（N,N-二甲基氨基）乙基）苯酚（杂质6）4.35g，收率71.54%，纯度98.64%。H1-NMR(600HZ，DMSO-d6) : 10.87（1H,s）,9.43（1H,s）,7.05（2H,d）,6.73（2H,d）, 3.17（2H,m）,2.89（2H,m）,2.75（6H,s）d）,;MS（m/z）：166.28[M+1]+
实例4琥珀酸去甲文拉法辛杂质7的制备
于反应瓶中加入1-(1-（4-甲氧基苯基）-2-甲基氨基)乙基）环己醇盐酸盐5.00g（0.017mol），十二烷基硫醇钠13.35g（0.059）和N-甲基吡咯烷酮20ml，在氮气保护下搅拌升温至140~160℃反应10~12h。反应完全后，降温至40℃以下，加入水10ml和20ml乙酸乙酯，降温至5~15℃，滴加浓盐酸调节PH至1~2，分液，水相用20ml乙酸乙酯萃取，收集水相，降温至０~10℃，滴加40%氢氧化钠溶液调节PH至8.5~9.5，加入氯化钠5g使水相饱和，分液，水相一乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠5.0g干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物柱层析纯化，用洗脱剂（二氯甲烷/甲醇=20:1至10:1）梯度洗脱产品，收集产品点，浓缩洗脱液即68.58%，纯度99.75%。H1-NMR (600HZ，DMSO-d6) : 6.98（2H,d）,6.66（2H,d）, 3.11（1H,dd）,2.77（1H,dd）,2.66（1H,q）,2.25（3H,s） ,1.79（1H,s）,1.48（5H,m）, 1.32（2H，m）,1.08（2H，m）, 0.91（1H，m）;MS（m/z）：250.38[M+1]+
实例5琥珀酸去甲文拉法辛杂质H的制备
于反应瓶中加入1-(2-氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基）环己醇盐酸盐（中间体B）3.00g（0.012mol），十二烷基硫醇钠9.16g（0.042mol）,N-甲基吡咯烷酮15ml,搅拌升温至170~180℃反应5~8小时。反应完全后，降温至40℃以下，加入6ml水和6ml乙酸乙酯，降温至0~10℃，用浓盐酸调节PH至1~2，分液，水相用乙酸乙酯萃取，收集水相，降温至0~10℃，滴加40%氢氧化钠溶液调节PH至6.5~7.5，体系于75℃以下热水浴中减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯6ml和乙醇3ml溶解后，滤出不溶物，收集滤液浓缩至干，残留物加入1ml乙醇和2ml乙酸乙酯，体系溶清后，降温至0~10℃，滴加盐酸乙醇调节PH至2~3，滴加3ml异丙醚，搅拌结晶，过滤，滤饼减压干燥即得目标化合物4-（1-（1-羟基-环己烷基）-2-（氨基）乙基）苯酚盐酸盐与4-（甲基氨基）正丁酸盐酸盐的络合物（杂质H）2.89g，收率70.83%，纯度99.81%。H1-NMR(600HZ，DMSO-d6) : 12.23（1H,brs）, 9.17（2H,brs）, 2.84（2H,t）, 2.47（3H,s）, 2.34（2H,t）, 1.83（2H,m）, 9.42（1H,brs）, 7.77（1H,brs）,7.05（1H,d）,6.73（1H,d）, 4.45（1H,brs）,3.33（1H,dd）,3.05（1H,t）,2.80（1H,dd） ,1.54（2H,m）,1.37~1.47（3H,m）, 1.16~1.29（3H，m）, 1.05（1H，m）, 1.00（1H，m）;MS（m/z）：236.37[M+1]+
实例6琥珀酸去甲文拉法辛杂质I的制备
将（5.00g(0.019mol）4-（2-（N,N二甲基氨基）-1-（羟基环己烷基）乙基）苯酚（粗品碱基）（粗品碱基）和甲苯50ml加入三口瓶中，搅拌溶清后，加入11.24g对甲苯磺酸（0.067mol）,搅拌升温至100~110℃，保温反应3~5h。反应结束后，降温至5~15℃，加入10%氢氧化钠溶液调节PH=9~10，分液，有机相用25ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，加入10g无水硫酸钠干燥脱水，过滤，收集滤液减压浓缩，残留物加入10ml异丙醇和10ml异丙醚，搅拌溶清后，降温至0~10℃，滴加盐酸乙醇调节PH至2~3，搅拌结晶，过滤，滤饼减压干燥即得物4-（1-环己烯基-2-（N,N-二甲基氨基）乙基）苯酚（杂质I）3.53g，收率75.75%，纯度99.79%。52H1-NMR (600HZ，DMSO-d6) :9.09（1H,brs）,6.97（2H,d）,6.65（2H,d）,5.52（1H,t）,3.26（1H,t）,2.44~2.54（2H,m）,2.09（6H,s）,1.70~1.82（4H,m）,1.44~1.45（4H,m）;MS（m/z）：[M+H]+ 。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作为各种各样的改变，而不偏离所附权利要求所限定的本发明的精神和范围。

Claims (10)

1.一种琥珀酸去甲文拉法辛杂质2，其结构如下：
。
2.权利要求1所述琥珀酸去甲文拉法辛杂质2的制备方法，包括如下步骤：
将1-(2-氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基)环己醇盐酸盐（中间体B）与非质子类有机溶剂1，再与有机酸1混合后，于60~120℃温度下经脱水反应后经调碱、萃取、浓缩、调酸、抽滤得到目标化合物2-环己烯-2-（4-甲氧基苯基）乙氨盐酸盐（杂质2）；
。
3.如权利要求2所述琥珀酸去甲文拉法辛杂质2的制备方法，其中，中间体B与有机酸1的摩尔比为1:3~1:4；所述有机酸1选自甲酸、乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸等，优选对甲苯磺酸；
所述反应的温度为60~120℃，优先95~115℃；
所述要求非质子类有机溶剂1选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、或二甲苯等，优选甲苯作为反应溶剂；
所述调酸的pH值范围1~5，优选2~4。
4.一种琥珀酸去甲文拉法辛杂质I，其结构如下：
。
5.权利要求4所述琥珀酸去甲文拉法辛杂质I的制备方法，包括如下步骤：
将4-（2-（N,N二甲基氨基）-1-（羟基环己烷基）乙基）苯酚（粗品碱基）与非质子类有机溶剂2混合后，加入有机酸2，于60~120℃温度下经脱水反应后经调碱、萃取、浓缩、调酸、抽滤得到目标化合物4-（1-环己烯基-2-（N,N-二甲基氨基）乙基）苯酚（杂质I）；
。
6.如权利要求5所述琥珀酸去甲文拉法辛杂质I的制备方法，其中，所述粗品碱基与有机酸2的摩尔比为1:3~1:4；所述有机酸2选自甲酸、乙酸、苯甲酸、或对甲苯磺酸等，优选对甲苯磺酸；
所述反应的温度为60~120℃，优先95~115℃；
所述要求非质子类有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、或二甲苯等，优选甲苯作为反应溶剂；
所述调酸的pH值范围1~5，优选2~4。
7.琥珀酸去甲文拉法辛杂质5的制备方法，包括如下步骤：
2-环己烷基-2-（4-甲氧基苯基）-N,N-二甲基乙氨盐酸盐（杂质G），加入高沸点溶剂1，加入有机碱1，于170~180℃进行还原反应后，经酸化和碱化过滤即得目标化合物4-（1-环己醇基-2-（N,N-二甲基氨基）乙基）苯酚（杂质5）；
。
8.琥珀酸去甲文拉法辛杂质6的制备方法，包括如下步骤：
2 -（4-甲氧基苯基）-N,N-二甲基乙氨盐酸盐，在无机酸条件下，于100~150℃进行还原反应，即得目标化合物4-（2-（N,N-二甲基氨基）乙基）苯酚（杂质6）；
。
9.琥珀酸去甲文拉法辛杂质7的制备方法，包括如下步骤：
1-(1-（4-甲氧基苯基）-2-甲基氨基)乙基）环己醇盐酸盐（杂质C），加入高沸点有机溶剂2，加入有机碱2，于140~160℃进行还原反应，酸化和碱化，过滤即得目标化合物4-（1-（1-羟基-环己烷基）-2-（甲基氨基）乙基）苯酚（杂质7）；
。
10.琥珀酸去甲文拉法辛杂质H的制备方法，包括如下步骤：
1-(2-氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基）环己醇盐酸盐，加入高沸点有机溶剂3和有机碱3，于170~180℃进行还原反应，经酸化和碱化即得目标化合物4-（1-（1-羟基-环己烷基）-2-（氨基）乙基）苯酚盐酸盐与4-（甲基氨基）正丁酸盐酸盐的络合物（杂质H）；
。
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