CN107987053A - 一种高纯度z型盐酸氟哌噻吨的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备高纯度Z型氟哌盐酸噻吨的方法，将E型盐酸氟哌噻吨用C1‑C3一元醇A，无机强碱转型得到Z/E氟哌噻吨混合物，再分离得到Z型盐酸氟哌噻吨；或分离纯化盐酸氟哌噻吨的原料药得到Z型盐酸氟哌噻吨，该制备方法物料成本低，收率和产物纯度高，环保压力小。 Z型盐酸氟哌噻吨。

Description

一种高纯度Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种高纯度Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法。
背景技术
盐酸氟哌噻吨是复方制剂黛立新的重要成分，具有较强的抗精神病作用，比氯普噻吨强4～8倍而镇静作用较弱。同时还有抗焦虑、抗抑郁作用。适用于急、慢性精神分裂症、忧郁症及忧郁性神经官能症。
原料药盐酸氟哌噻吨由E型盐酸氟哌噻吨转和Z型盐酸氟哌噻吨组成，要求Z型盐酸氟哌噻吨在原料药中的比例在42%～52%之间，通常需要分离出纯度较高的E型盐酸氟哌噻吨转和Z型盐酸氟哌噻吨，再将之按上述比例混合在制得。
现有的Z型盐酸氟哌噻吨的制备工艺包括：
1、中国专利CN 1867558A 报道的制备方法如下
使Z/E 氟哌噻吨与对氯苯甲酰氯在溶剂中通过加热反应成酯；使反应混合物冷却，从含有Z-氟哌噻吨对氯苯甲酸酯的母液中分离出沉淀；对前述步骤中的母液进行加热，加入盐酸；使反应混合物冷却，以回收由此沉淀的Z-氟哌噻吨对氯苯甲酸酯的盐酸盐；水解酯，以得到Z- 氟哌噻吨。
上述方法反应过程复杂，且引入其他有机杂质对氯苯甲酰氯，不利于成品中有关物质的控制。
2、美国专利US3681346报道的制备方法如下：
将混合的氟哌噻吨游离碱在乙醚中成盐析晶的方法来分离E/Z构型，但该方法分离得到的Z型异构体仍含有部分E型异构体，且乙醚为易制毒溶剂，使用乙醚作溶剂不利于工业化生产。
发明内容
本发明人首次公开了一种用E型盐酸氟哌噻吨转型制备高纯度Z型氟哌盐酸噻吨的方法。
所述Z型盐酸氟哌噻吨结构式为：
所述E型氟哌盐酸噻吨结构式为：
本发明目的是提供一种成本低，反应简单且收率和纯度高的Z型氟哌盐酸噻吨的制备方法，相对于现有技术的分离方法，既不需要通过新反应生产新物质，又避免了使用乙醚等不利于工业生产的溶剂，所得产物纯度明显优于用乙醚结晶得到的产物，可直接用于盐酸氟哌噻吨原料药的制备。
具体地说，在本发明的实施方案中，本发明提供了制备Z型氟哌盐酸噻吨的方法，包括如下步骤:
a） Z/E盐酸氟哌噻吨的制备
将E型盐酸氟哌噻吨、C1-C3一元醇A，无机强碱加入三口瓶，加热，反应至少100分钟，降温，蒸干反应液，得到Z/E氟哌噻吨混合物，再加入非质子有机溶剂和盐酸成盐，抽滤得到Z/E盐酸氟哌噻吨；
b） Z型盐酸氟哌噻吨的制备
将步骤a）得到的Z/E 盐酸氟哌噻吨用C1-C3一元醇B加热溶解，降温析晶，抽滤，滤液浓缩后加入C3-C4一元醇C打浆，并降温析晶得到Z型盐酸氟哌噻吨。
在本发明的实施方案中，本发明提供的Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，步骤a)中所述无机强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
在本发明的实施方案中，本发明提供的Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，步骤a)中所述反应的温度为40～65℃，优选60～65℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，步骤a)中所述至少100分钟为120～130分钟。
在本发明的实施方案中，本发明提供的Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，步骤a)中所述C1-C3一元醇A为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，优选乙醇。
在本发明的实施方案中，本发明提供的Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，步骤a)中所述非质子溶液为丙酮、或乙酸乙酯中的一种，优选丙酮。
在本发明的实施方案中，本发明提供的Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，步骤a)中所述盐酸为氯化氢气体、浓盐酸溶液、盐酸乙醇溶液、或盐酸乙酸乙酯溶液中的一种，优选氯化氢气体。
在本发明的实施方案中，本发明提供的Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，步骤b)中所述C1-C3一元醇B用量为Z/E 盐酸氟哌噻吨质量的3～5倍。
在本发明的实施方案中，本发明提供的Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，步骤b)中C1-C3一元醇B为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，优选甲醇。
在本发明的实施方案中，本发明提供的Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，步骤b)中所述打浆温度为0～10℃，优选0～5℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，步骤b)中所述C3-C4一元醇C为异丙醇、丁醇、异丁醇中的一种，优选异丙醇。
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供了Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，包括如下步骤:
将盐酸氟哌噻吨的原料药用C1-C3一元醇B加热溶解，降温析晶，抽滤，滤液浓缩后加入C3-C4一元醇C打浆，并降温析晶得到Z型盐酸氟哌噻吨。
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供的Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，所述C1-C3一元醇B为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，优选甲醇。
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供的Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，所述C1-C3一元醇B用量为盐酸氟哌噻吨原料药质量的3～5倍。
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供的Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，所述打浆温度为0～10℃，优选0～5℃。
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供的Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，所述C3-C4一元醇C为异丙醇、丁醇、异丁醇中的一种，优选异丙醇。
本发明的有益结果在于本发明提供的Z型盐酸氟哌噻吨盐的制备方法，物料成本低，收率和产物纯度高，环保压力小。
附图说明
图1表示的是盐酸氟哌噻吨原料药的高效液相色谱。
图2表示的是E型盐酸氟哌噻吨的高效液相色谱。
图3表示的是Z型盐酸氟哌噻吨与原料药盐酸氟哌噻吨的高效液相色谱的对比图（实施例1）。
图4表示的是Z型盐酸氟哌噻吨与原料药盐酸氟哌噻吨的高效液相色谱的对比图（实施例2）。
图5表示的是Z型盐酸氟哌噻吨与原料药盐酸氟哌噻吨的高效液相色谱的对比图（实施例3）。
具体实施方式
下面通过本发明实施例进行具体描述本发明的实施方案。
发明实施例所得Z型盐酸氟哌噻吨采用的高效液相检测条件
本发明实施例Z型盐酸氟哌噻吨核磁氢谱分析及质谱分析条件。
核磁分析：仪器：Agilent 600DD2(600MHz)高分辨核磁共振仪
测试条件：溶剂CDCl3；温度30℃。
质谱分析：仪器：Bruker maXis 4G
质谱条件：
离子原类型：ESI
动态验证：1
毛细管电压(kV)：2.50
锥孔电压(V)：30.00
二级锥孔电压(V):0.00
透镜电压(V)：0.00
离子源温度(℃)：100
去溶剂温度(℃)：350
锥孔气流速(L/Hr)：55
雾化气流速(L/Hr)：550[N1]
实施例1 Z型盐酸氟哌噻吨的制备
将55g(0.1mol)E型盐酸氟哌噻吨加入三口瓶，加入260～300g乙醇，50g(0.9mol)氢氧化钾，开启搅拌，升温至60～65℃，反应120～130分钟，降温至30～40℃，减压蒸除溶剂，加入200～250g二氯甲烷，用（300～350g）*3水洗涤，减压蒸干溶剂，蒸毕，加入180～220g丙酮溶解，于15～25℃通入8.0～9.0g氯化氢气体，通毕，保温15～25℃析晶2～2.5小时，抽滤，滤饼加入100～150g甲醇，升温至溶解，再降温至0～5℃，抽滤，滤液减压浓缩至干，加入70～80g异丙醇回流下打浆1小时，降温至0～5℃，析晶2小时，抽滤,得到Z型盐酸氟哌噻吨44g,收率80%，纯度98.8455%。H1-NMR (600HZ，CDCl3) :2.630 (2H，q)，2.971（2H，brs），3.590（2H，m），3.604 (4H，brs), 3.617 (4H，brs)，3.924(2H，m), 5.989 (1H，t), 7.290(1H，t), 7.347(1H，m)，7.369(1H，d)，7.456(1H，d)，7.518(1H，d)，7.,538 (1H，d)，7.,633(1H，d)；MS(ESI):[M+H]+ 435.17。
实施例2 Z型盐酸氟哌噻吨的制备
将55g(0.1mol) E型盐酸氟哌噻吨加入三口瓶，加入260～300g甲醇，40g(1.0mol)氢氧化钠，开启搅拌，升温至60～65℃，反应120～130分钟，降温至30～40℃，减压蒸除溶剂，加入200～250g二氯甲烷，用（300～350g）*3水洗涤，减压蒸干溶剂，蒸毕，加入100～120g乙酸乙酯溶解，于15～25℃滴加70～80g饱和盐酸乙酸乙酯溶液，加毕，保温15～25℃析晶2～2.5小时，抽滤，滤饼加入100～150g甲醇，升温至溶解，再降温至0～5℃，抽滤，滤液减压浓缩至干，加入70～80g异丁醇，回流下打浆1小时，降温至2～8℃，析晶2小时，抽滤,得到Z型盐酸氟哌噻吨43g,收率78%，纯度98.9964%。
实施例3 Z型盐酸氟哌噻吨的制备
将50g盐酸氟哌噻吨原料药加入三口瓶，加入150～200g甲醇，升温至溶解，再降温至0～5℃，抽滤，滤液减压浓缩至干，加入70～80g异丙醇，回流下打浆1小时，降温至0～5℃，析晶2小时，抽滤,得到Z型盐酸氟哌噻吨43g,收率90%，纯度98.8801%。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作为各种各样的改变，而不偏离所附权利要求所限定的本发明的精神和范围。

Claims (10)

1.一种高纯度Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，所述的Z型氟哌噻吨盐的结构式为:
包括如下步骤：
a）Z/E 盐酸氟哌噻吨的制备
将E型盐酸氟哌噻吨、C1-C3一元醇A，无机强碱加入三口瓶，加热，反应至少100分钟，降温，蒸干反应液，得到Z/E氟哌噻吨混合物，再加入非质子有机溶剂和盐酸成盐，抽滤得到Z/E 盐酸氟哌噻吨；
b）Z型盐酸氟哌噻吨的制备
将Z/E 盐酸氟哌噻吨用C1-C3一元醇B加热溶解，降温析晶，抽滤，滤液浓缩后加入C3-C4一元醇C打浆，并降温析晶得到Z型盐酸氟哌噻吨。
2.如权利要求1所述的高纯度Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，所述的无机强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
3.如权利要求1所述的高纯度Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，步骤a)中所述的加热，温度为40～65℃，优选，温度为60～65℃。
4.如权利要求1所述的高纯度Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，步骤a）所述C1-C3一元醇A为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，优选C1-C3一元醇A为乙醇。
5.如权利要求1所述的高纯度Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，步骤a）所述非质子有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯中的一种，优选地为丙酮。
6.如权利要求1所述的高纯度Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，步骤a）所述成盐用盐酸为氯化氢气体、浓盐酸溶液、盐酸乙醇溶液、盐酸乙酸乙酯溶液中的一种，优选氯化氢气体。
7.如权利要求1所述的高纯度Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，步骤a）所述打浆温度为0～10℃，优选为0～5℃。
8.如权利要求1所述的高纯度Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，步骤b）中所述C3-C4一元醇C为异丙醇、丁醇、异丁醇中的一种，优选为异丙醇；步骤b)中C1-C3一元醇B为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，优选甲醇。
9.一种高纯度Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，将盐酸氟哌噻吨的原料药用C1-C3一元醇B加热溶解，降温析晶，抽滤，滤液浓缩后加入C3-C4一元醇打浆，并降温析晶得到Z型盐酸氟哌噻吨。
10.如权利要求9所述的高纯度Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，所述C1-C3一元醇B为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，优选为甲醇；
所述C1-C3一元醇B用量为盐酸氟哌噻吨原料药质量的3～5倍；
所述C3-C4一元醇C为异丙醇、丁醇、异丁醇中的一种，优选地为异丙醇。
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