CN114105944A - 高纯度z型氟哌噻吨及z型氟哌噻吨癸酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了高纯度Z型氟哌噻吨及Z型氟哌噻吨癸酸酯的制备方法。高纯度Z型氟哌噻吨的制备方法,包括以下步骤：将氟哌噻吨溶于有机溶剂中，按照氟哌噻吨与氯化氢的摩尔比为1∶（1.2‑1.5），向溶液中通入氯化氢气体，析晶，抽滤，得盐酸氟哌噻吨粗品；将盐酸氟哌噻吨粗品与有机溶剂混合，加热溶解，加入乙醚，搅拌冷却结晶，过滤，得Z型盐酸氟哌噻吨；将Z型盐酸氟哌噻吨、甲醇和水混合，加入氢氧化钾水溶液，加热反应，然后减压蒸馏浓缩，得浓缩物；将浓缩物、水和甲苯混合，加热后分离各相，收集有机相并蒸发溶剂浓缩成残余物，得Z型氟哌噻吨。本申请高纯度Z型氟哌噻吨的制备方法具有可获得高纯度的Z型氟哌噻吨的优点。
Description
技术领域
本申请涉及Z型氟哌噻吨癸酸酯的制备领域，更具体地说，它涉及高纯度Z型氟哌噻吨及Z型氟哌噻吨癸酸酯的制备方法。
背景技术
氟哌噻吨癸酸酯，化学名为(Z)-2-[4-[3-(2-三氟甲基噻吨-9-亚基)-丙基]哌嗪-1-基]乙基癸酸酯，商品名孚岚素，由丹麦灵北制药公司开发，目前其注射液主要在英国、加拿大和比利时等地上市销售。氟哌噻吨癸酸酯为氟哌噻吨长效制剂，为多巴胺D2受体和5-羟色胺(5-HT)受体拮抗剂，用于各种急、慢性精神分裂症。
氟哌噻吨由两种几何异构体Z和E的混合物组成。氟哌噻吨的Z异构体，以下也称为(Z)-氟哌噻吨，是活性更高的异构体，目前是将其制备成癸酸酯进行销售。据文献报道，氟哌噻吨癸酸酯的制备方法都是先制备(Z/E)-氟哌噻吨，再分离得到(Z)-氟哌噻吨，然后酯化得到目标化合物氟哌噻吨癸酸酯。氟哌噻吨的制备方法文献报道较多，制得的氟哌噻吨中(Z)-型异构体和(E)-型异构体比例大多接近1：1，目前虽然能够将(Z)-氟哌噻吨从混合物中分离出来，但操作繁琐，纯度低（大多为95%的纯度）。因此怎样能够简单的分离得到高纯度的(Z)-氟哌噻吨是目前需要解决的问题。
发明内容
为了能够简单的分离得到高纯度的(Z)-氟哌噻吨以制备氟哌噻吨癸酸酯，本申请提供高纯度Z型氟哌噻吨及Z型氟哌噻吨葵酸酯的制备方法。
第一方面，本申请提供高纯度Z型氟哌噻吨的制备方法，采用如下的技术方案：
高纯度Z型氟哌噻吨的制备方法，包括以下步骤：
S1、将氟哌噻吨溶于有机溶剂中，按照氟哌噻吨与氯化氢的摩尔比为1∶（1.2-1.5），向溶液中通入氯化氢气体，析晶，抽滤，得盐酸氟哌噻吨粗品；
S2、将盐酸氟哌噻吨粗品与有机溶剂混合，加热溶解，再加入乙醚，搅拌冷却结晶，过滤，得Z型盐酸氟哌噻吨；
S3、将Z型盐酸氟哌噻吨、甲醇和水混合，再加入氢氧化钾水溶液，在恒温水浴加热器中加热反应，然后减压蒸馏浓缩，得浓缩物；
S4、将浓缩物、水和甲苯混合，加热后分离各相，收集有机相并蒸发溶剂浓缩成残余物，得Z型氟哌噻吨。
通过采用上述技术方案，先制备盐酸氟哌噻吨粗品，再将盐酸氟哌噻吨粗品经过有机溶剂溶解、乙醚结晶，从而可有效去除杂质，得到较高纯度的Z型盐酸氟哌噻吨，再由Z型盐酸氟哌噻吨制备得到Z型氟哌噻吨，从而最终得到较高纯度的Z型氟哌噻吨。
在一个具体的可实施方案中,步骤S1中，有机溶剂选自丙酮或乙酸乙酯。
在一个具体的可实施方案中,步骤S2中，有机溶剂选自甲醇或乙醇。
在一个具体的可实施方案中,步骤S2中，盐酸氟哌噻吨粗品与有机溶剂混合后，加热至40-50℃。
在一个具体的可实施方案中,步骤S3中，加热温度为45-55℃。
在一个具体的可实施方案中,所述恒温水浴加热器包括加热箱，所述加热箱的内底部设有加热丝，所述加热箱内设有温度传感器，所述加热丝和温度传感器均连接于设于加热箱上的控制器。
通过采用上述技术方案，在加热时，将反应容器置于加热箱中，利用温度传感器进行检测加热箱内水的温度，并通过控制器控制电热丝是否工作，从而可保持加热箱内的温度恒定，有助于反应的进行。
在一个具体的可实施方案中,所述加热箱的箱口处盖合有封堵板，所述封堵板上设有中心轴，所述中心轴上安装有可转动的散热板，所述封堵板开有通孔，所述散热板开有可与通孔连通的散热孔，所述中心轴上安装有驱动电机，所述驱动电机的输出轴上安装有主动齿轮，所述散热板上设有与主动齿轮啮合的从动齿轮，所述中心轴贯穿从动齿轮。
通过采用上述技术方案，当加热箱内的水温超过设定的温度时，可利用驱动电机驱动散热板转动，使得散热板上的散热孔与封堵板上的通孔对准，从而可起到对加热箱进行散热的目的，使得加热箱内的温度能够保持在恒定的范围内，有助于反应的进行。
在一个具体的可实施方案中,所述加热箱的内壁上设有若干固定杆，所述固定杆的端部设有可转动的抵接板，所述固定杆上设有用于驱动抵接板呈倾斜状态的扭簧，所述扭簧的两端分别连接于固定杆和抵接板。
通过采用上述技术方案，将反应容器放置于加热箱内时，反应容器接触到抵接板并挤压抵接板，使得抵接板发生转动，从而使得若干抵接板夹紧反应容器。
第二方面，本申请提供Z型氟哌噻吨癸酸酯的制备方法，采用如下的技术方案：
Z型氟哌噻吨癸酸酯的制备方法，包括以下步骤：
将Z型氟哌噻吨与丙酮、癸酰氯混合，加热反应后冷却至室温并加入乙酸乙酯，然后滴加盐酸的乙酸乙酯溶液，析出沉淀，冷却反应物并过滤，收集湿产物，干燥，得Z型氟哌噻吨癸酸酯盐酸盐；
将Z型氟哌噻吨癸酸酯盐酸盐与叔丁基甲基醚混合，滴加碳酸钾水溶液，分离有机相和水相，将有机相用水洗涤，再用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂，得Z型氟哌噻吨癸酸酯。通过采用上述技术方案，利用高纯度的Z型氟哌噻吨为原料进行制备Z型氟哌噻吨癸酸酯，从而可确保制得的Z型氟哌噻吨癸酸酯具有较高的纯度和疗效。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、本申请通过去除盐酸氟哌噻吨粗品中的杂质，以制得较高纯度的Z型盐酸氟哌噻吨，从而可确保制得的Z型氟哌噻吨具有较高的纯度，操作简单，经济效益高。
2、本申请利用恒温水浴加热器对反应容器进行加热，以确保反应在特定的温度下进行，从而可确保反应充分进行。
3、本申请利用高纯度的Z型氟哌噻吨为原料进行制备Z型氟哌噻吨癸酸酯，从而可确保制得的Z型氟哌噻吨癸酸酯具有较高的纯度和疗效。
附图说明
图1是实施例1中恒温水浴加热器的整体结构示意图；
图2是实施例1中加热箱的剖视图；
图3是图2中A部分的放大图。
附图标记说明：1、加热箱；11、加热丝；12、温度传感器；13、控制器；14、放置台；15、固定杆；151、抵接板；152、扭簧；2、封堵板；21、连接板；211、齿牙；22、通孔；23、中心轴；231、驱动电机；232、主动齿轮；3、支撑柱；31、动力电机；311、转动齿轮；4、散热板；41、散热孔；42、从动齿轮。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本申请作进一步详细说明。
实施例1
高纯度Z型氟哌噻吨的制备方法，包括以下步骤：
S1、取1mol氟哌噻吨和1700ml丙酮，混合后搅拌溶解，向混合液中通入1.2mol氯化氢气体，室温下静置2h，然后对混合液进行抽滤，收集产物，得盐酸氟哌噻吨粗品；
S2、将盐酸氟哌噻吨粗品与200ml甲醇混合，加热至40℃搅拌溶解，再加入600ml乙醚，搅拌并逐渐降至室温，使混合液结晶，过滤，收集产物，得Z型盐酸氟哌噻吨；
S3、将Z型盐酸氟哌噻吨与600ml甲醇、100ml水混合，搅拌溶解，然后加入70g浓度为90%的氢氧化钾水溶液，将反应容器放置于恒温水浴加热器中，加热至45℃并保持1h，然后通过减压蒸馏浓缩，去除溶剂后得浓缩物；
S4、将步骤S3中得到的浓缩物、950ml水和950ml甲苯混合，加热至70℃，然后分离各相，收集有机相；再用150ml甲苯萃取分离得到的水相，再分离出有机相；合并有机相，使用300ml浓度为10%的氯化钠水溶液洗涤有机相；于真空下对有机相进行蒸发溶剂使其浓缩，得浓缩物，即Z型氟哌噻吨。对制得的Z型氟哌噻吨采用液相色谱检测（对照品外标法）进行检测，其纯度为99.7756%。
本实施例中，参照图1，恒温水浴加热器包括呈中空圆柱形的加热箱1，加热箱1的箱口处盖合有圆形的封堵板2。加热箱1的一侧设有支撑柱3，支撑柱3上安装有动力电机31，动力电机31的输出轴上设有转动齿轮311，封堵板2连接有连接板21，支撑柱3贯穿连接板21的端部且连接板21可绕支撑柱3转动，连接板21的端面呈弧形且连接板21的端面上设有可与转动齿轮311啮合的齿牙211。利用动力电机31可驱动连接板21绕支撑柱3转动，从而可驱动封堵板2打开或关闭加热箱1。
参照图2，封堵板2开有若干通孔22，若干通孔22沿封堵板2的周向均匀排布，封堵板2上于轴线处设有一根中心轴23，中心轴23上设有一块贴合于封堵板2并可以转动的散热板4，散热板4上开有若干散热孔41。散热板4在转动过程中，散热孔41可与通孔22对准，当散热孔41和通孔22对准时，加热箱1内的热气可通过通孔22和散热孔41排出，从而达到降温的目的。
为了便于工作人员转动散热板4，中心轴23上安装有驱动电机231，驱动电机231的输出轴上安装有主动齿轮232，散热板4上设有可与主动齿轮232啮合的从动齿轮42，中心轴23贯穿从动齿轮42。当加热箱1内的温度过高时，可启动驱动电机231以驱动散热板4转动，使得通孔22与散热孔41对准，从而可对加热箱1进行降温。
加热箱1的内底部设有加热丝11，加热箱1的内壁上设有温度传感器12，加热箱1的外壁上设有控制器13，且加热丝11、温度传感器12和驱动电机231均连接于控制器13。设定反应温度后，当温度传感器12检测到加热箱1内的水温过低时，控制器13可控制加热丝11持续加热，当温度传感器12检测到加热箱1内的水温过高时，控制器13控制驱动电机231启动，以使通孔22与散热孔41对准，从而可对加热箱1进行散热降温，使得水温能够保持在特定的范围内，有助于反应充分进行。
参照图2和图3，加热箱1内设有用于放置反应容器的放置台14，加热箱1的内壁上均匀分布有三根固定杆15，固定杆15的端部通过连接轴连接有可转动的抵接板151，固定杆15上设有连接于抵接板151的扭簧152。未放置反应容器时，抵接板151在扭簧152的作用下呈抵接板151的顶端朝向远离加热箱1轴线远离的倾斜状态，当放置反应容器时，反应容器挤压抵接板151使得抵接板151发生转动，进而使抵接板151能够抵接在反应容器的外侧壁上，使得三块抵接板151能够夹持反应容器。
实施例2
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S1中，取1mol氟哌噻吨和1700ml丙酮，混合后搅拌溶解，向混合液中通入1.3mol氯化氢气体，室温下静置2h，然后对混合液进行抽滤，收集产物，得盐酸氟哌噻吨粗品。
对制得的Z型氟哌噻吨采用液相色谱检测（对照品外标法）进行检测，其纯度为99.8012%。
实施例3
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S1中，取1mol氟哌噻吨和1700ml丙酮，混合后搅拌溶解，向混合液中通入1.4mol氯化氢气体，室温下静置2h，然后对混合液进行抽滤，收集产物，得盐酸氟哌噻吨粗品。
对制得的Z型氟哌噻吨采用液相色谱检测（对照品外标法）进行检测，其纯度为99.8556%。
实施例4
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S1中，取1mol氟哌噻吨和1700ml丙酮，混合后搅拌溶解，向混合液中通入1.5mol氯化氢气体，室温下静置2h，然后对混合液进行抽滤，收集产物，得盐酸氟哌噻吨粗品。
对制得的Z型氟哌噻吨采用液相色谱检测（对照品外标法）进行检测，其纯度为99.8952%。
实施例5
Z型氟哌噻吨癸酸酯的制备方法，包括以下步骤：
S1、取100g实施例1中制备得到的Z型氟哌噻吨和300ml丙酮混合，向混合液中加入50g癸酰氯，加热至60℃并保持1h；然后冷却至室温，加入1200ml乙酸乙酯，搅拌均匀；然后滴加130ml浓度为1.95M的盐酸的乙酸乙酯溶液，使沉淀析出，将混合物继续冷却至6℃，过滤，收集产物并于55℃的条件下真空干燥15h，得Z型氟哌噻吨癸酸酯盐酸盐；
S2、将步骤S1中得到的Z型氟哌噻吨癸酸酯盐酸盐与500ml叔丁基甲基醚混合，然后滴加碳酸钾水溶液，碳酸钾水溶液由20g碳酸钾和200ml水混合而成，使混合液分为有机相和水相，分离有机相和水相，并用100ml水洗涤有机相，然后利用30g无水硫酸钠对有机相进行干燥并通过减压蒸发去除溶剂，得浓缩物，即Z型氟哌噻吨癸酸酯。
实施例6
本实施例与实施例5的区别仅在于，采用实施例2中制备得到的Z型氟哌噻吨进行制备Z型氟哌噻吨癸酸酯。
实施例7
本实施例与实施例5的区别仅在于，采用实施例3中制备得到的Z型氟哌噻吨进行制备Z型氟哌噻吨癸酸酯。
实施例8
本实施例与实施例5的区别仅在于，采用实施例4中制备得到的Z型氟哌噻吨进行制备Z型氟哌噻吨癸酸酯。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (9)
1.高纯度Z型氟哌噻吨的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将氟哌噻吨溶于有机溶剂中，按照氟哌噻吨与氯化氢的摩尔比为1∶（1.2-1.5），向溶液中通入氯化氢气体，析晶，抽滤，得盐酸氟哌噻吨粗品；
S2、将盐酸氟哌噻吨粗品与有机溶剂混合，加热溶解，再加入乙醚，搅拌冷却结晶，过滤，得Z型盐酸氟哌噻吨；
S3、将Z型盐酸氟哌噻吨、甲醇和水混合，再加入氢氧化钾水溶液，在恒温水浴加热器中加热反应，然后减压蒸馏浓缩，得浓缩物；
S4、将浓缩物、水和甲苯混合，加热后分离各相，收集有机相并蒸发溶剂浓缩成残余物，得Z型氟哌噻吨。
2.根据权利要求1所述的高纯度Z型氟哌噻吨的制备方法，其特征在于：步骤S1中，有机溶剂选自丙酮或乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的高纯度Z型氟哌噻吨的制备方法，其特征在于：步骤S2中，有机溶剂选自甲醇或乙醇。
4.根据权利要求1所述的高纯度Z型氟哌噻吨的制备方法，其特征在于：步骤S2中，盐酸氟哌噻吨粗品与有机溶剂混合后，加热至40-50℃。
5.根据权利要求1所述的高纯度Z型氟哌噻吨的制备方法，其特征在于：步骤S3中，加热温度为45-55℃。
6.根据权利要求1所述的高纯度Z型氟哌噻吨的制备方法，其特征在于：所述恒温水浴加热器包括加热箱(1)，所述加热箱(1)的内底部设有加热丝(11)，所述加热箱(1)内设有温度传感器(12)，所述加热丝(11)和温度传感器(12)均连接于设于加热箱(1)上的控制器(13)。
7.根据权利要求6所述的高纯度Z型氟哌噻吨的制备方法，其特征在于：所述加热箱(1)的箱口处盖合有封堵板(2)，所述封堵板(2)上设有中心轴(23)，所述中心轴(23)上安装有可转动的散热板(4)，所述封堵板(2)开有通孔(22)，所述散热板(4)开有可与通孔(22)连通的散热孔(41)，所述中心轴(23)上安装有驱动电机(231)，所述驱动电机(231)的输出轴上安装有主动齿轮(232)，所述散热板(4)上设有与主动齿轮(232)啮合的从动齿轮(42)，所述中心轴(23)贯穿从动齿轮(42)。
8.根据权利要求6所述的高纯度Z型氟哌噻吨的制备方法，其特征在于：所述加热箱(1)的内壁上设有若干固定杆(15)，所述固定杆(15)的端部设有可转动的抵接板(151)，所述固定杆(15)上设有用于驱动抵接板(151)呈倾斜状态的扭簧(152)，所述扭簧(152)的两端分别连接于固定杆(15)和抵接板(151)。
9.Z型氟哌噻吨癸酸酯的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
将由权利要求1-8任一项所述的高纯度Z型氟哌噻吨的制备方法制得的Z型氟哌噻吨与丙酮、癸酰氯混合，加热反应后冷却至室温并加入乙酸乙酯，然后滴加盐酸的乙酸乙酯溶液，析出沉淀，冷却反应物并过滤，收集湿产物，干燥，得Z型氟哌噻吨癸酸酯盐酸盐；
将Z型氟哌噻吨癸酸酯盐酸盐与叔丁基甲基醚混合，滴加碳酸钾水溶液，分离有机相和水相，将有机相用水洗涤，再用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂，得Z型氟哌噻吨癸酸酯。
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| CN102002034A (zh) * | 2009-08-28 | 2011-04-06 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 盐酸氟哌噻吨异构体的分离方法 |
| CN107987053A (zh) * | 2017-12-08 | 2018-05-04 | 重庆植恩药业有限公司 | 一种高纯度z型盐酸氟哌噻吨的制备方法 |
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2021
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