CN103804347A - 制备含有氟哌噻吨的药物组合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供制备含有氟哌噻吨的药物组合物的方法，包括以下步骤：a）通过与酸反应使(9RS)-9-[3-二甲基氨基-丙基]-2-(三氟甲基)-9H-噻吨-9-醇脱水，b）通过与N-羟乙基哌嗪反应进行胺交换反应，以产出2-[4-[3-[(EZ)-(三氟甲基)-9H-噻吨-9-亚基]-丙基]-哌嗪-1-基]-乙醇碱，以及c）使其沉淀为2-[4-[3-[(EZ)-(三氟甲基)-9H-噻吨-9-亚基]-丙基]-哌嗪-1-基]-乙醇二盐酸盐（二盐酸氟哌噻吨），其特征在于，在惰性气体下进行步骤a和c，而在真空下进行步骤b。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种制备含有氟哌噻吨的药物组合物的方法。
背景技术
氟哌噻吨是噻吨族的抗精神病药物。氟哌噻吨具有如下所示的结构，
且学名为2-(4-{3-[2-三氟甲基-噻吨-(9E)-亚基]-丙基}-哌嗪-1-基)-乙醇。该化合物首先在1963年Smith Kline&French Laboratories的英国专利第925538号中公开，并且据报道具有例如镇静和一般中枢神经系统抑制活性。氟哌噻吨已作为混合(E)和(Z)异构体的二盐酸盐以片剂形式和溶液形式
市售，并且还作为(Z)异构体癸酸酯以储库型（depot）注射制剂
市售。氟哌噻吨是多巴胺受体D1和D2拮抗剂以及5-羟色胺受体2拮抗剂。氟哌噻吨用于治疗精神分裂症，并且还用于治疗抑郁、焦虑和重度紧张（severe tension）。
氟哌噻吨还以与抗抑郁药美利曲辛一起的组合片剂市售，商品名为
美利曲辛是具有如下所示结构、
且学名为{3-[10,10-二甲基-10H-蒽-9-亚基]-丙基}-二甲基-胺的三环类抗抑郁药。美利曲辛首先在1963年Kefalas（Lundbeck的全资子公司）的英国专利第939856号中公开，并且据报道该化合物可抑制去甲肾上腺素的再摄取并且可一定程度上抑制5-羟色胺的再摄取。Deanxit用于例如治疗焦虑、抑郁和无力（asthenia）。
和
两者均作为糖包衣片进行销售，其片芯包括活性成分和乳糖一水合物（15-20%）、马铃薯淀粉（35-40%）、明胶（1-2%）、滑石（3-5%）和硬脂酸镁（0.1-0.5%）。包衣包括明胶、蔗糖和着色剂。
本发明提供制备改善了稳定性的氟哌噻吨的改进方法。
发明内容
本发明涉及如下发现：保护反应混合物免受氧干扰（尤其在胺交换反应过程中）导致氟哌噻吨产物在颜色显现和不希望的降解产物方面具有改善的稳定性。
在一个实施方式中，本发明涉及如下发现：氟哌噻吨作为游离碱的结晶提供了对E与Z异构体之间的比例的更好控制。
在另一实施方式中，本来明涉及如下发现：氟哌噻吨作为二盐酸盐的另外结晶可以减少产物的着色。
因此，本发明涉及一种制备含有氟哌噻吨的药物组合物的方法，包括以下步骤：
a.通过与酸反应使(9RS)-9-[3-二甲基氨基-丙基]-2-(三氟甲基)-9H-噻吨-9-醇脱水，
b.通过与N-羟乙基哌嗪反应进行胺交换反应，以产出2-[4-[3-[(EZ)-(三氟甲基)-9H-噻吨-9-亚基]-丙基]-哌嗪-1-基]-乙醇碱，以及
c.使其沉淀为2-[4-[3-[(EZ)-(三氟甲基)-9H-噻吨-9-亚基]-丙基]-哌嗪-1-基]-乙醇二盐酸盐（二盐酸氟哌噻吨），
其特征在于，在惰性气体下进行步骤a和c，而在真空下进行步骤b。
优选地，在沉淀二盐酸盐之前使所述2-[4-[3-[(EZ)-(三氟甲基)-9H-噻吨-9-亚基]-丙基]-哌嗪-1-基]-乙醇碱结晶。
优选地，使所述2-[4-[3-[(EZ)-(三氟甲基)-9H-噻吨-9-亚基]-丙基]-哌嗪-1-基]-乙醇二盐酸盐再沉淀一次或更多次。
优选地，所述含有氟哌噻吨的药物组合物还含有美利曲辛。
进一步地，本发明涉及一种药物组合物，包括通过上述的方法制备的氟哌噻吨。优选地，所述含有氟哌噻吨的药物组合物还含有美利曲辛。
进一步地，本发明涉及通过上述的方法制备的产物。
具体实施方式
贯穿说明书和权利要求，术语“氟哌噻吨”是指活性Z-对映异构体以及Z-和E-对映异构体的任何混合物。
如下制备氟哌噻吨：
如说明书中所述，通过按比例对所有原料的量相对于起始原料(9RS)-9-[3-二甲基氨基-丙基]-2-(三氟甲基)-9H-噻吨-9-醇定标，可以定标批量大小。
合成
将190kg(9RS)-9-[3-二甲基氨基-丙基]-2-(三氟甲基)-9H-噻吨-9-醇（典型的批量大小）溶解在至少190L甲苯中。
通过添加足够的酸（例如，60kg盐酸（aq）），形成脱水化合物。添加碱（例如，氨（aq））直到pH至少为8以致分离，并且丢弃水相。用水洗涤有机相。
加入至少67kgN-羟乙基哌嗪，并且将混合物加热到至少100℃至少24小时，以致形成氟哌噻吨碱。通过水性洗涤去除过量的N-羟乙基哌嗪。通过蒸发去除溶剂。
用盐酸进行沉淀
添加至少300L乙醇以溶解氟哌噻吨碱。添加盐酸（g）直到pH小于4。在种晶和冷却时，二盐酸氟哌噻吨沉淀。通过过滤分离沉淀物，并且用足量的溶剂（例如，200L丙酮或乙醇）洗涤滤饼。
二盐酸氟哌噻吨的终处理
在真空下干燥二盐酸氟哌噻吨。
使用碾磨机对二盐酸氟哌噻吨进行消块。
任选的碱结晶
通过将碱溶解在至少1000L庚烷中，用结晶氟哌噻吨碱对混合物种晶并使其沉淀，可以在氟哌噻吨二盐酸盐结晶之前，使氟哌噻吨碱结晶。通过过滤分离沉淀物。
任选的二盐酸盐再沉淀
可以通过以下步骤使二盐酸氟哌噻吨再沉淀一次或更多次：
将至少200L水和至少200L甲苯添加到二盐酸氟哌噻吨中。添加氨（aq）直到pH至少为8。分离之后，丢弃水相。用水洗涤有机相。通过蒸发去除溶剂。
添加至少250L乙醇以溶解氟哌噻吨碱。添加盐酸（g）直到pH小于4。在种晶和冷却时，二盐酸氟哌噻吨沉淀。通过过滤分离沉淀物，并且用足量的溶剂（例如，200L丙酮或乙醇）洗涤滤饼。
重要的是以尽可能减少暴露于氧的方式处理反应混合物，例如在诸如氮的惰性气体下或在真空中处理反应混合物，以便获得着色减少且颜色稳定性改善且化学纯度改善的产物。
在以下反应路线中概述氟哌噻吨API的制备：
可以通过以下制备方法来制备包括氟哌噻吨和美利曲辛的药物组合物：
在湿高剪切制粒机中制备二盐酸氟哌噻吨（8%）和乳糖一水合物的预混物，直到获得均质状态。将混合物通过约0.45mm的筛网，并且再次混合。
将二盐酸氟哌噻吨预混物（8%）、盐酸美利曲辛、马铃薯淀粉和乳糖一水合物这些成分在湿高剪切制粒机中以高速混合3分钟。
由纯净水、明胶、浓缩盐酸和乙醇（96%）制备造粒液体（明胶溶液，含醇10%）。
在1分钟内以低速添加造粒液体（明胶溶液，含醇10%）并且以高速混合10秒。
将颗粒通过适当的筛网。
通过在设定值50℃直接加热而在托盘上干燥颗粒，直到平衡相对湿度为45%~60%。
将干燥颗粒和滑石振荡通过约0.7mm的筛网。
在扩散混合器（圆筒形混合器）中混合10分钟。
将硬脂酸镁通过约0.8mm的筛网并且将其与其它成分混合5分钟。
在压片机上压制，6mm冲模和冲孔弯曲用于包衣。
由明胶、蔗糖和纯净水制备包底衣混悬液。
由蔗糖和纯净水制备平滑混悬液。
由颜料、蔗糖和纯净水制备颜色包衣混悬液。
使用标准的包衣技术将包衣混悬液和蔗糖粉施加于包衣锅中的片剂。
实施例
实施例1：氟哌噻吨API的制备
对所有的反应器重复地施加真空及随后添加氮，以去除氧。
将(9RS)-9-[3-二甲基氨基-丙基]-2-(三氟甲基)-9H-噻吨-9-醇（190kg）溶解在甲苯（600L）中并且通过用36%盐酸水溶液（106L）处理来进行脱水。用氨水并且随后用水洗涤所得的甲苯溶液，直到pH为6-8，并且在真空下将甲苯蒸馏掉。添加N-(2-羟乙基)-哌嗪（360kg），并且在真空下加热反应混合物并且在回流下于137-138℃对其进行搅拌约62h。通过添加水（550L)）和氯化钠（11kg）在甲苯（550L）中萃取所得的碱2-[4-[3-[(EZ)-(三氟甲基)-9H-噻吨-9-亚基]-丙基]-哌嗪-1-基]-乙醇，以洗掉过量的N-(2-羟乙基)哌嗪。将水（390L）和醋酸添加到甲苯相中以获得pH 3，并且进行酸萃取。然后将甲苯（570L）和25%氨水添加到含有产物的水相中获得pH 10，并且进行到甲苯中的另一次萃取。用水洗涤甲苯溶液直到获得pH 6-8，并且用活性炭（20kg）处理甲苯溶液并进行过滤。将甲苯蒸馏掉，所得产物为稠油。添加庚烷（1500L），并且通过在43-48℃搅拌2小时，在6小时内冷却至15℃并且进一步搅拌18小时来使产物混合物结晶，于是，结晶出具有理想同分异构组成的2-[4-[3-[(EZ)-(三氟甲基)-9H-噻吨-9-亚基]-丙基]-哌嗪-1-基]-乙醇，并对其进行过滤。干燥碱晶体，之后将其溶解在乙醇（1000L）中。使用HCl（g）（25kg）来使2-[4-[3-[(EZ)-(三氟甲基)-9H-噻吨-9-亚基]-丙基]-哌嗪-1-基]-乙醇2HCl沉淀，同时在沉淀过程中种晶并搅拌约15h。过滤，洗涤并部分干燥所得产物。将几乎干燥的结晶产物再溶解在水（350L）中，并且随着添加25%氨水获得pH 10，将其萃取到甲苯（440L）中，并通过水洗涤进行中和。溶剂变为乙醇（500L）并且用HCl（g）（25kg）进行二次沉淀，并且过滤，洗涤并完全干燥产物。
Claims (7)
1.一种制备含有氟哌噻吨的药物组合物的方法，包括以下步骤：
a.通过与酸反应使(9RS)-9-[3-二甲基氨基-丙基]-2-(三氟甲基)-9H-噻吨-9-醇脱水，
b.通过与N-羟乙基哌嗪反应进行胺交换反应，以产出2-[4-[3-[(EZ)-(三氟甲基)-9H-噻吨-9-亚基]-丙基]-哌嗪-1-基]-乙醇碱，以及
c.使其沉淀为2-[4-[3-[(EZ)-(三氟甲基)-9H-噻吨-9-亚基]-丙基]-哌嗪-1-基]-乙醇二盐酸盐（二盐酸氟哌噻吨），
其特征在于，在惰性气体下进行步骤a和c，而在真空下进行步骤b。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在沉淀二盐酸盐之前使2-[4-[3-[(EZ)-(三氟甲基)-9H-噻吨-9-亚基]-丙基]-哌嗪-1-基]-乙醇碱结晶。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，使2-[4-[3-[(EZ)-(三氟甲基)-9H-噻吨-9-亚基]-丙基]-哌嗪-1-基]-乙醇二盐酸盐再沉淀一次或更多次。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，所述含有氟哌噻吨的药物组合物还含有美利曲辛。
5.一种药物组合物，包括通过权利要求1-4中任一项所述的方法制备的氟哌噻吨。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述含有氟哌噻吨的药物组合物还含有美利曲辛。
7.一种通过权利要求1-4中任一项所述的方法制备的产物。
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