CN104177330A - 盐酸氟哌噻吨结晶化合物及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及盐酸氟哌噻吨的结晶及其制备方法。本发明还涉及含有所述盐酸氟哌噻吨结晶和盐酸美利曲辛的药物组合物。所述盐酸氟哌噻吨结晶的吸湿性降低，有利于配制成制剂使用。

Description

盐酸氟哌噻吨结晶化合物及其药物组合物
技术领域
本发明涉及盐酸氟哌噻吨的结晶及其制备方法。本发明还涉及含有所述新结晶和盐酸美利曲辛的药物组合物。
背景技术
盐酸氟哌噻吨属硫杂蒽类抗精神病药物，化学名：α-三氟甲基-9-{3-[4(2 –羟乙基)-1-二乙基二胺]-丙烷}-噻吨。其结构式和药理作用与吩噻嗪类的氟奋乃静相似，后者仅在氟哌噻吨第10位的碳原子换成氮原子。盐酸氟哌噻吨于60年代起应用于精神科临床，有明显快速缓解精神症状、提高情绪的作用，并对精神病的阴性症状也有良好的疗效，还有与三环类抗抑郁剂类似的抗抑郁作用。
目前，盐酸氟哌噻吨常与盐酸美利曲辛合用。氟哌噻吨美利曲辛糖衣片(商品名：黛力新.丹麦灵北制药有限公司生产)是由2种化合物组成的复方制剂。每片含氟哌噻吨0.5mg和美利曲辛10mg。盐酸美利曲辛属新型二环类双向抗抑郁剂，可抑制突出前膜对NE和5-HT的再摄取，从血提高突触间隙的单胺类递质含量。低剂量应用时，具有兴奋性，半衰期19小时。该药可调节中枢神经系统功能，具有抗抑郁、抗焦虑和兴奋作用，副作用相互拮抗，患者依从性良好。
盐酸氟哌噻吨因遇光不稳定且有引湿性，故制备片剂需包衣。这就会产生制备复杂、生物利用度低、成本高等缺点。如果能克服这一缺点，则可以选择直接制备成片剂，从而克服上述缺点。
发明内容
本发明的目的是提供结晶形式的盐酸氟哌噻吨，其具有较低的吸湿性，适合配制成药物制剂。
本发明的盐酸氟哌噻吨结晶，具有如下特性：如图1所示，通过X射线粉末衍射(XRPD)分析晶体，使用Cu-Kα衍射，以2θ表示的其衍射图显示出在3.1±0.1、6.5±0.1、8.5±0.1、15.7±0.1、19.6±0.1、21.5±0.1有特征吸收峰。
DSC：10℃/min扫描，DSC吸热转变在约163℃。
红外吸收光谱：KBr压片法，在约3185cm-1、3170 cm-1、1753 cm-1、1140 cm-1、1023 cm-1有特征吸收峰。
本发明中图谱测定所用的仪器和测定条件如下：
XRD：
D/max-3A X射线仪，Cu靶Ka1，电压25mA，发射狭缝1°，防散射狭缝1°，接收狭缝0.3mm、0.3mm，2θ范围3°-50°。
DCS：
德国NETZSCH公司DSC204差示扫描量热仪；检测条件：气氛N2，20ml/min升温至245℃，记录升温曲线；检测样品质量：约2.00-3.00mg(使用铝质样品盘)。
红外光谱：
FT-IR NICOLET 6700，溴化钾压片法，参照2005年版《中华人民共和国药典》的《药品红外光谱集》的说明。
本发明还提供制备所述盐酸氟哌噻吨结晶的方法，包括将氟哌噻吨游离碱与盐酸在有机溶剂中反应，得到结晶产物，然后分离结晶产物。
所述有机溶剂选自乙酸乙酯、丙酮和甲醇。
所述有机溶剂至多包含15%v/v的水，以1 g氟哌噻吨游离碱计算，有机溶剂的量为2-20 ml。
本发明的反应在0℃-溶剂沸点之间的温度下进行。优选在将盐酸加入混合物中后，在20-35℃下进行1-15小时，在形成沉淀后，在-10℃-10下冷却并搅拌混合物1-15小时。减压过滤所形成的沉淀并用合适的溶剂洗涤。减压在40-70℃下干燥。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，包含上述的盐酸氟哌噻吨结晶和盐酸盐酸美利曲辛。在一个实施方案中，盐酸氟哌噻吨结晶和盐酸盐酸美利曲辛之间的重量比例是1-5：10-120。在另一个实施方案中，两者之间的重量比例是1：20。
本发明的药物组合物适合配制成制剂，这些制剂适于口服给药(例如作为片剂)、用于肠胃外注射(作为无菌溶液或悬浮液)、用于体腔或骨腔的局部给药(例如作为无菌注射溶液或悬浮液)的形式。
通常，上述配制剂可以使用药学载体或稀释剂以常规方式来制备。在治疗包括人的哺乳动物中，本发明的化合物的每日剂量在经口给药时为约0.01至250mg/kg体重，在肠胃外给药时为约0.001至250mg/kg体重。活性成分的通常日剂量可以在较大范围内变化，并将取决于各种因素，比如适应症、给药途径、患者的年龄、体重和性别，而且可以由医生根据经验来确定。
本发明的化合物可以单独使用，但是通常将以药物制剂的形式给药，其中所述化合物与药学可接受的稀释剂或载体组合。根据给药方式，所述药物制剂可以包括0.05至99％w/w，例如0.10至50％w/w的活性成分。
该药物组合物或药物制剂还可以含有选择性的添加剂，例如药学可接受载体或稀释剂、矫味剂、增甜剂、防腐剂、染料、粘合剂、分散剂、着色剂、崩解剂、赋形剂、成膜剂、润滑剂、成形剂、可食用油或上述两种或多种的任何组合。
适当的药学可接受载体或稀释剂包括但不限于，乙醇、水、甘油、丙二醇、碳酸镁、磷酸钾、植物油、动物油等。
适当的粘合剂包括但不限于，淀粉、明胶、糖，例如葡萄糖，蔗糖和乳糖、天然和合成树胶例如阿拉伯胶，西黄蓍胶和植物胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、蜡等。
适当的崩解剂包括但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶、羟乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等。
适当的润滑剂包括但不限于，油酸钠、硬脂酸钠、硬脂基富马酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。
适当的分散剂包括但不限于，合成和天然树胶，例如植物胶、黄蓍胶、阿拉伯胶；藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和明胶。
适当的成膜剂包括但不限于，羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和聚甲基丙烯酸酯。
适当的成形剂包括但不限于，不同分子量的聚乙二醇和丙二醇。
适当的着色剂包括但不限于，氧化铁类、二氧化钛等。
适当的可食用油包括但不限于，棉籽油、芝麻油、椰子油和花生油。
其他添加剂的实例包括但不限于，山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、磷酸钙和聚葡萄糖。
优选的制剂可以是片剂或可注射的形式。片剂可以另外包括崩解剂和/或可以包衣(例如，用肠溶衣，或者用包衣剂比如羟丙基甲基纤维素包衣)。
本发明进一步提供用于制备本发明的药物制剂的方法，其包括混合如上所定义的化合物与药学可接受的稀释剂或惰性载体。
在另一实施方案中，本发明还提供治疗患者疾病的方法，该方法包括给需要的患者施用治疗有效量的药物，所述药物包含本发明的盐酸氟哌噻吨结晶和盐酸盐酸美利曲辛。 
本发明的盐酸氟哌噻吨结晶吸湿性小，更适合制备成药物制剂。同时制备方法简单，效率高，适合大规模的工业化生产。
 
附图简述
图1是本发明的盐酸氟哌噻吨的X射线粉末衍射光谱图。 
 
实施例
现在说明性而非限定目的的公开下列制备实施例及其吸湿性试验的结果。
 
实施例1  盐酸氟哌噻吨晶体的制备
将50 g氟哌噻吨游离碱溶解于300 ml丙酮中，然后将200ml盐酸在30分钟内逐步滴加于其中。在室温下搅拌10小时，接着在5℃下搅拌3小时。过滤所形成的沉淀，用100 ml丙酮洗涤，并在55℃下干燥，得到49.4g呈白色晶体状的盐酸氟哌噻吨晶体。采用HPLC测定，含量为99.3％。
将其进行X-射线粉末衍射光谱分析，如图1所示，以2θ表示的其衍射图显示出在3.1±0.1、6.5±0.1、8.5±0.1、15.7±0.1、19.6±0.1、21.5±0.1有特征吸收峰。
红外吸收光谱：约3185cm-1、3170 cm-1、1753 cm-1、1140 cm-1、1023 cm-1有特征吸收峰。
 
实施例2  盐酸氟哌噻吨晶体的制备
将50 g氟哌噻吨游离碱溶解于200 ml乙酸乙酯中，然后将300ml盐酸在40分钟内逐步滴加于其中。在室温下搅拌8小时，接着在5℃下搅拌5小时。过滤所形成的沉淀，用100 ml乙酸乙酯洗涤，并在55℃下干燥，得到50.2 g呈白色晶体状的盐酸氟哌噻吨晶体。采用HPLC测定，含量为99.5％。
X-射线粉末衍射光谱分析，如图1所示。
 
实施例3  盐酸氟哌噻吨晶体的制备
将50 g氟哌噻吨游离碱溶解于300 ml甲醇中，然后将200ml盐酸在30分钟内逐步滴加于其中。在室温下搅拌8小时，接着在5℃下搅拌3小时。过滤所形成的沉淀，用100 ml甲醇洗涤，并在60℃下干燥，得到50.5 g呈白色晶体状的盐酸氟哌噻吨晶体。采用HPLC测定，含量为99.5％。
X-射线粉末衍射光谱分析，如图1所示。
 
实施例4  盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛的片剂
成分                              用量
盐酸氟哌噻吨晶体(上述实施例)       0.5 mg
盐酸美利曲辛                      10 mg
淀粉                              15 mg
微晶纤维素                        70 mg
滑石                              2.0 mg
硬脂酸镁                          1.0 mg
交联羧甲基纤维素钠                1.5 mg
共计                              100 mg
按照上述比例，采用本领域已知的方法制成片剂。
 
实施例5 吸湿性分析
该研究采用动态蒸汽吸附分析(DVS)。该研究使用动态蒸汽吸附装置(Dynamic Vapour SorptionApparatus，DVS，Surface Measurement Systems，London UK)进行。所述装置包括安装在温度控制室内的Cahn微平衡器。所有的试验在25℃进行。使用DVS来表征不同相对湿度(RH)下的吸湿量(w/w％)。将样品(5-10mg)直接称入DSV样品杯中，并暴露于不同的相对湿度。将实施例1的结晶与市售的盐酸氟哌噻吨粉末进行比较。
结果
从上述结果清楚地看出，盐酸氟哌噻吨结晶的吸湿性显著低于粉末形式，因此与现有的粉末形式相比，更适于制备制剂。本发明为盐酸氟哌噻吨的制药应用提供了更合适的选择。
 
实施例6盐酸氟哌噻吨结晶与盐酸氟哌噻吨粉末生物等效性研究
为了研究盐酸氟哌噻吨结晶与现有的盐酸氟哌噻吨粉末的生物等效性，在健康人中进行了单剂量、开放标签、随机、交叉生物等效性研究。48位患者编为4组，分别服用相当于0.5、1、3和5mg氟哌噻吨的盐酸氟哌噻吨。在第一天，给受试者服用盐酸氟哌噻吨结晶的片剂A或盐酸氟哌噻吨粉末的片剂B。在14天洗脱期后，各受试者分别再接受另一种片剂。在各时间段采集血样直至给药后120小时，测定氟哌噻吨血浆浓度。基于血浆浓度-时间曲线下从0至无穷大的面积(AUC0-inf)和最大实测浓度(Cmax)评价生物等效性。
其中片剂A和B都是加入淀粉、微晶纤维素、滑石、硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠，通过常规方法制备的。
下表显示了各组的数据。
从该表可以看出，在较宽的剂量范围内，盐酸氟哌噻吨结晶与现有的盐酸氟哌噻吨粉末具有生物等效性。

Claims (8)

1.盐酸氟哌噻吨结晶，其特征在于其具有如下特性：通过X射线粉末衍射(XRPD)分析晶体，使用Cu-Kα衍射，以2θ表示的其衍射图显示出在3.1±0.1，6.5±0.1，8.5±0.1，15.7±0.1，19.6±0.1，21.5±0.1有特征吸收峰。
2.制备权利要求1的盐酸氟哌噻吨结晶所述盐酸氟哌噻吨结晶的方法，包括将氟哌噻吨游离碱与盐酸在有机溶剂中反应，得到结晶产物，然后分离结晶产物。
3.权利要求2的方法，其中所述有机溶剂选自乙酸乙酯、丙酮和甲醇。
4.权利要求2-3的方法，其中以1 g氟哌噻吨游离碱计算，有机溶剂的量为2-20 ml。
5.权利要求2-4的方法，其中所述方法在0℃-溶剂沸点之间的温度下进行。
6.一种药物组合物，包含权利要求1的盐酸氟哌噻吨结晶和盐酸盐酸美利曲辛，以及药学可接受的赋形剂或载体。
7.权利要求6的药物组合物，其中盐酸氟哌噻吨结晶和盐酸美利曲辛的重量比是1-5：10-120，优选1：20。
8.权利要求6的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂。
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