CN112300119A - 美利曲辛与氟哌噻吨共晶及其制备方法 - Google Patents

美利曲辛与氟哌噻吨共晶及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112300119A
CN112300119A CN201910719923.5A CN201910719923A CN112300119A CN 112300119 A CN112300119 A CN 112300119A CN 201910719923 A CN201910719923 A CN 201910719923A CN 112300119 A CN112300119 A CN 112300119A
Authority
CN
China
Prior art keywords
flupentixol
melitracen
hydrochloride
crystal
crystal form
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201910719923.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112300119B (zh
Inventor
罗欢
路苹
蒋钰
许向阳
张长青
周珺
钱桦江
赵振坤
刘志强
侯媛媛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou Enhua Biomedical Technology Co ltd
Original Assignee
Suzhou Enhua Biomedical Technology Co Ltd
Nhwa Pharmaceutical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou Enhua Biomedical Technology Co Ltd, Nhwa Pharmaceutical Corp filed Critical Suzhou Enhua Biomedical Technology Co Ltd
Priority to CN201910719923.5A priority Critical patent/CN112300119B/zh
Priority to PCT/CN2020/106328 priority patent/WO2021023119A1/zh
Priority to CN202080024653.7A priority patent/CN113677671B/zh
Publication of CN112300119A publication Critical patent/CN112300119A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112300119B publication Critical patent/CN112300119B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C07D335/20—Thioxanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/82—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C07C209/84—Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/31—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by at least three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛形成的共晶，所述共晶中盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛的摩尔比为1:1，该共晶稳定性好，溶解度高，药效优于市售黛力新片剂，副反应更少。

Description

美利曲辛与氟哌噻吨共晶及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种氟哌噻吨和美利曲辛的共晶及其制备方法。
背景技术
盐酸氟哌噻吨(Fupentixol dihydrochloride)，是典型的噻吨类抗精神病药物，是脑内多巴胺D1和D2受体拮抗剂以及血清素受体2拮抗剂。不同剂量具有不同药理作用。大剂量的氟哌噻吨主要拮抗突触后膜中的多巴胺受体，降低多巴胺能活性；小剂量主要作用于突触前膜中的多巴胺自身调节受体(D2)，促进多巴胺的合成和释放，使突触间隙中的多巴胺含量增加，因此发挥抗焦虑和抗抑郁作用。氟哌噻吨用于治疗精神分裂症，但也具有抗抑郁、抗焦虑作用。适用于急、慢性精神分裂症、忧郁症及忧郁性神经官能症。化学名称是2-4-[3-[2-(三氟甲基)-9H-硫杂蒽-9-亚基]丙基]-1-哌嗪基乙醇二盐酸盐，其结构如式(Ia)所示，
Figure BDA0002156809950000011
盐酸美利曲辛(Melitracen Hydrochloride)，属于三环类抗抑郁药，其作用机理与其他三环类抗抑郁药如丙咪嗪相似，可能通过影响去甲肾上腺素以及5羟色胺的再摄取改善抑郁症状。化学名称是3-[10,10-二甲基-9(10H)-蒽亚基]-N,N-二甲基丙胺盐酸盐，其结构如式(Ib)所示，
Figure BDA0002156809950000021
氟哌噻吨与美利曲辛一起制成组合片的片剂形式由丹麦灵北药厂上市销售，商品名为Deanxit(黛力新)，其中每片氟哌噻吨为0.5mg，美利曲辛为10mg，通常每天两片，分两次，维持剂量通常1片/天。用于治疗轻、中度抑郁和焦虑，以及神经衰弱、心因性抑郁、抑郁性神经官能症，隐匿性抑郁，心身疾病伴焦虑和情感淡漠，更年期抑郁，嗜酒及药瘾者的焦虑不安及抑郁。现在也有大量文献报道，在功能性消化不良患者的临床治疗中应用了黛力新，以缓解患者的焦虑或抑郁。
氟哌噻吨美利曲辛的组合具有调整中枢神经系统、抗抑郁、抗焦虑和兴奋的协同功能。临床上也表现为两种成分在治疗作用方面的协同效应和在副作用方面的拮抗效应。
黛力新(氟哌噻吨美利曲辛片)的常见不良反应为：头晕、震颤、烦躁、睡眠障碍、眼部调节障碍和胃肠反应，并随着剂量的增加逐渐加重。
我们通过大量研究，发现可以将盐酸氟哌噻吨与盐酸美利曲辛两种药物制成一种共晶，能改善药物的溶解度、溶出速率、稳定性及生物利用度。而药物活性成分与药物活性成分形成的共晶在具备以上优点同时，还具有两种药物的协同药理作用，可以提高临床疗效、降低药物的毒副作用。
发明内容
本发明的发明人通过大量实验研究，惊奇地发现盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛这两种药物活性成分可以形成共晶，且这种共晶具有适于生产和应用等方面的明显优势。
本发明的目的之一在于提供一种不同于现有黛力新剂量组合的、以1:1摩尔比组合的、药效更优、副反应更少的氟哌噻吨美利曲辛共晶化合物。本发明所提供的共晶稳定性好，溶解度高。
本发明目的之二是提供所述共晶的制备方法，虽然通过其他方式亦可能得到本发明共晶，但本发明共晶的制备方法简单，成本低廉，对未来盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛的组合药物的临床优化和开发具有重要价值。
本发明的第三个目的是提供一种药用组合物，包括活性成分和药学上可接受的赋形剂，所述的活性成分包括所述的共晶。
本发明的第四个目的是提供一种所述的共晶在制备治疗抑郁和/或神经官能症药物制剂中的用途。
本发明的第五个目的是提供一种所述的共晶在治疗抑郁和/或神经官能症中的用途。
本发明的第六个目的是提供一种治疗抑郁和/或神经官能症的方法，其包括向患者施加如上所述的共晶或药用组合物。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛的共晶。
根据本发明，所述共晶中盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛的摩尔比为1:1。
根据本发明，当提及“共晶”时，包括盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛通过常规的共晶结合力诸如氢键、π-π键、离子键等非共价键相结合的情形，只要是由这两种药物分子相结合形成共晶，不管其结合力是何种形式，均属本发明的保护范畴。
根据本发明的一个具体方面，本发明提供一种盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛水合物形式的共晶，命名为晶型I，所述共晶中盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛的摩尔比为1:1。根据本发明，所述晶型I中盐酸氟哌噻吨:盐酸美利曲辛:水的摩尔比为1:1:(2.7～3.3)。根据一个具体方面，晶型I中盐酸氟哌噻吨:盐酸美利曲辛:水的摩尔比为1:1:3。
优选地，本发明的晶型I的红外光谱具有下列吸收光带(cm-1)(±2cm-1)：1645.13、3059.18、3238.78、3393.58。
在本发明的一个具体实施方式中，所述晶型I的红外光谱具有下列吸收光带(cm-1)(±2cm-1)为：581.75、608.20、642.79、708.00、747.79、766.83、779.12、798.18、827.78、852.26、876.78、898.80、909.03、926.25、942.85、965.86、1011.60、1041.84、1064.29、1077.46、1085.62、1113.97、1141.84、1165.55、1233.52、1263.51、1290.58、1310.38、1331.68、1359.91、1393.54、1419.71、1445.41、1460.91、1587.97、1602.85、1645.13、2409.09、2514.80、2693.88、2970.52、3059.18、3238.78、3393.58。
根据一个优选方面，晶型I的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在4.096，7.655，13.866，16.338，17.953，20.893，23.123，23.651处显示特征峰，其中，每个特征峰2θ角度的误差范围为±0.2°。
根据一个优选方面，晶型I的X射线粉末衍射图谱还在2θ值为9.190，15.237，15.708，15.992，18.829，19.627，22.567，25.429，26.426处具有特征峰，每个特征峰2θ角度的误差范围为±0.2°。
根据一个优选方面，晶型I的X射线粉末衍射图谱还在2θ值为17.34，18.217，20.165，21.878，23.872，27.102，27.552，28.739，29.534，30.781，33.394处具有特征峰，每个特征峰2θ角度的误差范围为±0.2°。
再根据该方案的一个具体实施方式，晶型I的X射线粉末衍射图谱基本上与图1一致。
还优选地，本发明的晶型I在被加热至46.8℃附近开始出现第一个吸热峰，在104.0℃附近开始出现第二个吸热峰，在177.5℃附近开始出现第三个吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图3所示。
还优选地，本发明的晶型I在加热至约120℃，热台显微镜中显示样品熔化，推测为结合水逸出导致晶体结构破坏，其热台显微镜图基本如图4所示。
还优选地，本发明的晶型I在被加热至120℃附近时，具有约6％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图5所示。
还优选地，本发明的晶型I在120℃下测定的Karl-Fischel结果显示样品有7.5％的水分，其KF测试结果如图6所示。
根据本发明的又一具体方面，本发明提供一种盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛的共晶，命名为晶型II，所述共晶中盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛的摩尔比为1:1，该晶型II以Cu-Kα射线测得的X射线粉末衍射图基本上与图7一致。
本发明还提供一种所述的共晶晶型I的制备方法，其包括：1)将游离碱氟哌噻吨和游离碱美利曲辛在醇类有机溶剂中混合，2)加入浓盐酸搅拌，3)冷却析晶，去除溶剂后得到晶型I。
在本发明的一种实施方式中，冷却析晶的过程中可以加入晶型I的晶种。
在本发明的一种实施方式中，在步骤2)加入浓盐酸搅拌后，根据结晶体系情况，可以再向体系中加入同一醇类有机溶剂。
所述醇类有机溶剂为C1-10的醇，优选为C1-6的醇，更优选为C1-4的醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、1,4-丁二醇等。
优选地，所述的醇类有机溶剂为甲醇、正丁醇中的一种或两种。
优选地，所述制备方法步骤1)中的混合在10-40℃下进行，优选在10-30℃，例如23-28℃下进行。
优选地，所述制备方法步骤1)中游离碱氟哌噻吨的投料质量与所述醇类溶剂的投料体积之比为40-590mg/mL。在本发明的一个具体实施方式中，所述比值约为540mg/mL。
优选地，所述的游离碱美利曲辛和游离碱氟哌噻吨的投料摩尔比为0.9:1～1.1:1。在本发明的一个具体实施方式中，所述比值约为1:1。
优选地，所述浓盐酸的投料摩尔量是游离碱氟哌噻吨和游离碱美利曲辛摩尔量的2.7-3.3倍。在本发明的一个具体实施方式中，所述浓盐酸的投料摩尔量是游离碱氟哌噻吨和游离碱美利曲辛投料摩尔量的3倍，即，浓盐酸共3当量。
优选地，所述再加入同一醇类有机溶剂的体积是步骤2)加入浓盐酸后得到的溶液的体积的1-10倍。
优选冷却析晶温度为-30℃～5℃，优选-26℃～-20℃，例如-24℃。
根据本发明的一个具体方面，本发明还提供一种所述的共晶晶型II的制备方法，其包括将游离碱氟哌噻吨和游离碱美利曲辛在醇类有机溶剂中混合，然后加入浓盐酸，冷却析晶得到晶型II。
所述醇类有机溶剂为C1-10的醇，优选为C1-6的醇，更优选为C1-4的醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、1,4-丁二醇等。
优选地，所述的醇类有机溶剂为甲醇、正丁醇中的一种或两种。
优选地，所述制备方法中的混合在10-40℃下进行，优选在10-30℃，例如23-28℃下进行。
优选地，所述的游离碱氟哌噻吨的投料质量与所述醇类溶剂的投料体积之比为490-590mg/mL。在本发明的一个具体实施方式中，所述比值约为540mg/mL。
优选地，所述的游离碱美利曲辛和游离碱氟哌噻吨的投料摩尔比为0.9:1～1.1:1。在本发明的一个具体实施方式中，所述比值约为1:1。
优选地，所述浓盐酸的投料摩尔量是游离碱氟哌噻吨和游离碱美利曲辛摩尔量的2.7-3.3倍。在本发明的一个具体实施方式中，所述浓盐酸的投料摩尔量是游离碱氟哌噻吨和游离碱美利曲辛投料摩尔量的3倍，即，浓盐酸共3当量。
优选冷却析晶温度为-10℃～-30℃，优选-26℃～-20℃，例如-24℃。
根据本发明的一个具体方面，本发明还提供一种所述的共晶晶型II的制备方法，其包括将盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛在正溶剂中混合溶解，再加入反溶剂，然后通过缓慢挥发得到晶型II。
根据本发明，所述正溶剂选自乙二醇、乙二醇甲醚、甲基吡咯烷酮、甲醇、苯甲醇、二甲基甲酰胺、丁二醇中的一种；所述反溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲乙醚、苯甲醚、正庚烷、环己烷、甲基叔丁基醚中的一种。在本发明的一个具体实施方式中，所述正溶剂为乙二醇甲醚，反溶剂为甲基叔丁基醚。
优选地，所述制备方法中的混合溶解在10-40℃下进行，优选在10-30℃，例如23-28℃下进行。
优选地，在10-30℃，例如23-28℃下，将所述的盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛在乙二醇甲醚(EGME)中混合溶清，然后加入甲基叔丁基醚(MTBE)，敞口放置至溶液挥干成透明凝胶状，待有白色固体析出后，取出白色固体，吸干溶剂。
优选地，所述的盐酸氟哌噻吨的投料质量与正溶剂的投料体积之比为115-141mg/mL。在本发明的一个具体实施方式中，所述比值约为128mg/mL。
优选地，所述的盐酸美利曲辛和盐酸氟哌噻吨的投料摩尔比为0.9:1～1.1:1。在本发明的一个具体实施方式中，所述比值约为1:1。
根据本发明，所述晶型II在一定条件下可以转变成晶型I，从而可以经由晶型II制备晶型I。所述转变的条件包括但不限于研磨、干燥、环境温湿度下放置(例如在23-28℃、45-60％RH放置)。可采用本领域已知的各种干燥方法，包括但不限于加热干燥、真空干燥、干燥剂干燥。在本发明的一个实施方式中，采用40℃的真空干燥。
因此，本发明还提供一种所述共晶晶型I的制备方法，将所述晶型II干燥或研磨或环境温湿度下放置后得到晶型I。
本发明还提供一种药用组合物，包括活性成分和药学上可接受的赋形剂，所述的活性成分包括所述的共晶晶型I。
本发明还提供一种所述共晶晶型I在制备治疗抑郁和/或神经官能症的药物中的用途。
本发明还提供一种所述共晶晶型I在治疗抑郁和/或神经官能症中的用途。
本发明还提供一种治疗抑郁和/或神经官能症的方法，其包括向患者施加如上所述共晶晶型I或包含所述共晶晶型I的药用组合物。
根据本发明，所述抑郁是轻度抑郁、中度抑郁、心身疾病伴焦虑和情感淡漠。
根据本发明，所述抑郁是心因性抑郁、隐匿性抑郁、更年期抑郁、嗜酒及药瘾者的焦虑不安及抑郁、功能性消化不良患者的抑郁或焦虑。
根据本发明，所述神经官能症是神经衰弱、抑郁性神经官能症、强迫症、焦虑症、恐怖症、躯体形式障碍等。
本发明的有益效果为：
本发明首次提供盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛的共晶，且研究表明这些共晶在生物利用度、治疗效果和工艺可开发性以及存储性等方面均表现良好，特别是其治疗效果明显优于黛力新。
附图说明
图1为实施例1制得的晶型I的XRPD图；
图2为实施例1制得的晶型I的Raman图；
图3为实施例1制得的晶型I的DSC图；
图4为实施例1制得的晶型I的热台显微镜图；
图5为实施例1制得的晶型I的TGA图；
图6为实施例1制得的晶型I的KF测试结果；
图7为实施例7制得的晶型II的XRPD图；
图8为实施例7制得的晶型II的Raman图；
图9为晶型I在室温下放置的晶型稳定性图；
图10为晶型II在室温下干燥的晶型稳定性图；
图11为不同形式的氟哌噻吨的药时曲线；
图12为不同形式的美利曲辛的药时曲线；
图13为实施例1中晶型I和1:1摩尔比物理混合物的XRPD图；
图14为实施例1中晶型I和1:1摩尔比物理混合物的红外光谱图；
图15为盐酸氟哌噻吨晶体的XRPD图；
图16为盐酸美利曲辛晶体的XRPD图。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但不限于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
制备方法中作为原料的盐酸氟哌噻吨、盐酸美利曲辛、游离碱氟哌噻吨和游离碱美利曲辛均可通过已知方法制备得到。
以下实施例中的盐酸氟哌噻吨、盐酸美利曲辛来自于江苏恩华药物研究院，批号分别为盐酸氟哌噻吨0802-20180425，盐酸美利曲辛0902-20171205，XRPD图分别如图15和16所示。
游离碱氟哌噻吨与游离碱美利曲辛制备方法：
1、500mL玻璃烧饼中加入100mL水搅拌状态下加入氟哌噻吨盐酸盐或美利曲辛盐酸盐固体，搅拌10min；2、缓慢加入碳酸钠或者碳酸氢钠固体，至pH＝8；3、加入80mL乙酸乙酯搅拌10min，静置分层，分出有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩得氟哌噻吨游离碱或美利曲辛游离碱。
在本发明的晶型制备方法实施例中：
如无特殊说明时，温度都是环境温度，为23～28℃。
所述“搅拌”，采用本领域的常规方法完成，例如磁力搅拌或机械搅拌，搅拌速度为50～1800转/分钟，优选300～900转/分钟。
所述“分离”，采用本领域的常规方法完成，例如离心或过滤。“离心”的操作为：将欲分离的样品至于离心管中，以10000转/分的速率进行离心，至固体全部沉至离心管底部。
除非特别说明，所述“干燥”可以在20-26℃或更高的温度下进行。干燥温度20～40℃，或者可高到60℃，或者高到50℃。干燥时间可以为2～48小时，或者过夜。干燥在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行。
本发明中，“晶体”或“晶型”指的是被所示的X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明中一个晶型的X射线衍射图不必和这里所指的例子中的X射线衍射图完全一致。任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知晶型的图谱相比较，以证实这两组图谱反映的是相同还是不同的晶型。
“晶型”和“多晶型”以及其他相关词汇在本发明中指的是固体化合物在晶体结构中以特定的晶型状态存在。多晶型理化性质的不同可以体现在储存稳定性、可压缩性、密度、溶出速度等方面。在极端的情况下，溶解度或溶出速度的不同可以造成药物低效，甚至毒性。
药物共晶是同一晶体结构中含有两种药物分子的晶体。两种药物分子之间的作用一般为非共价键(比如氢键，π-π共轭，卤键等)。药物共晶的形成一般不会破坏药物活性成分的共价键。
本发明中所使用的术语“有效治疗量”或“治疗有效量”是指引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师在组织、器官、系统、动物、个体或人中，所要寻求的生物反应或药物反应的活性化合物或药剂的量。
本发明中所使用的术语“治疗”是指下列中的一种或多种：(1)预防疾病：例如在可能倾向罹患疾病、病症或障碍、但还没有遭受或显示该疾病的病变或症状的个体中预防该疾病、病症或障碍；(2)抑制该疾病：例如在正遭受或显示该疾病、病症或障碍的病变或症状的个体中抑制该疾病、病症或障碍；以及(3)改善该疾病：例如，在遭受或显示该疾病、病症或障碍的病变或症状的个体中改善该疾病、病症或障碍(即逆转病变和/或症状)，例如减低疾病的严重度。
在一些实施方案中，本发明的新晶型，包括是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型是指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。
需要说明的是，本发明中体积的数值及数值范围不应被狭隘地理解为数值或数值范围本身，本领域技术人员应当理解其可以根据具体技术环境的不同，在不背离本发明精神和原则的基础上围绕具体数值有所浮动，本发明中，这种本领域技术人员可预见的浮动范围多以术语“约”来表示。
药物的多晶型可通过包括但不限于如下的方法获得：熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、失去溶剂、快速挥发、快速降温、慢速降温、研磨、蒸汽扩散和升华。有时，不同的方法也可能获得相同的结晶。多晶型可以通过X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)、热重分析(TGA)、光学显微镜技术、吸湿性等来检测、发现和归类。而本发明晶型采用的结晶方式为挥发、搅拌和降温方式。
此外，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的本发明的共晶，以及至少一种药学上可接受的赋形剂，上述共晶可以为晶型I、晶型II中的一种或多种的混合物。此外，所述药物组合物还可以包含其它可药用的共晶的盐、其盐的晶型或无定型物。任选地，本发明的晶型可以作为单独的活性剂施用，或者它们可以与其他活性剂组合施用，包括具有相同或相似治疗活性并且对于此类组合施用确定为安全且有效的其它化合物。在特别的实施方案中，两种(或多种)活性剂的共同施用使得可以显著降低所用的每种活性剂的剂量，从而降低所见的副作用。
上述药物组合物可制成一定的剂型，通过适合的途径给药。例如口服、肠胃外(包括皮下、肌肉、静脉或皮内)、直肠、透皮、经鼻、阴道等途径。适合口服给药的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉剂、锭剂、溶液、糖浆剂或混悬剂，根据需要，可适于药物活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放；适合肠胃外给药的剂型包括水性或非水性的无菌注射溶液、乳液或混悬液；适合直肠给药的剂型包括栓剂或灌肠剂；适合透皮给药的剂型包括软膏、霜剂、贴剂；适合经鼻给药的剂型包括气雾剂、喷剂、滴鼻剂；适合阴道给药的剂型包括栓剂、塞剂、凝胶、糊剂或喷剂。优选地，由于本发明的晶型稳定性较好，可制成口服片剂。
上述药物组合物中药学上可接受的赋形剂，在固体口服剂型的情况下，包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。可用的其他药学上可接受的赋形剂包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。任选地，对片剂涂覆包衣层，例如提供虫胶隔离包衣、糖衣或聚合物包衣，包衣层中的聚合物例如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基丙烯酸类聚合物、羟丙基纤维素或淀粉，还可以包括抗粘着剂如二氧化硅、滑石粉，乳浊剂如二氧化钛，着色剂如氧化铁类着色剂。在液体口服剂型的情况下，合适的赋形剂包括水、油类、醇类、二醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；水或非水的无菌混悬剂可含有悬浮剂和增稠剂；适用于水性混悬剂的赋形剂包括合成胶或天然胶例如阿拉伯树胶、苍耳树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。在胃肠外给药剂型的情况下，水或非水的无菌注射溶液的赋形剂通常为无菌水、生理盐水或葡萄糖水溶液，可以含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂和能够使该药物组合物与血液等渗的溶质。每一种赋形剂必须是可接受的，能与配方中的其他成分兼容并且对于患者无害。
所述药物组合物可以使用现有技术中本领域技术人员公知的方法来制备。制备药物组合物时，将本发明晶型与一种或多种药学上可接受的赋形剂相混合，任选地与一种或多种其他的药物活性成分相混合。例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂可以通过混合、制粒、压片或填充胶囊等工艺来制备；粉剂通过将研细到合适大小的药物活性成分及赋形剂混合来制备；溶液和糖浆剂可通过将药物活性成分溶解于适当调味的水或水性溶液中来制备；混悬剂可通过将药物活性成分分散于药学上可接受的载体中来制备。
特别提及的是固体制剂的湿法制粒工艺，以片剂的湿法制粒为例，制备工艺是：混合活性成分、填充剂、粘合剂等干固体，用润湿剂例如水或醇润湿，将该润湿的固体制成凝聚物或颗粒剂，继续湿法制粒，直至获得所要求的均匀粒径，随后干燥该颗粒产物。然后将得到的干燥颗粒与崩解剂、润滑剂、抗粘着剂等混合，在制片机中压片；可选地，用适当的包衣粉进行包衣。
此外，还特别提及的是口服混悬剂，这种给药形式的一个优点是患者可以不必吞咽固体形式，尤其对于吞咽固体形式可能有困难的老年人、儿童或口腔、咽喉损伤的患者。混悬剂是将固体颗粒分散在液体中形成的两相系统，在混悬剂的水或水性载体中仍保持其原有的固体形式的晶体，预期将更有利于保持药物产品性质的稳定。口服混悬剂中的其他组分可包括缓冲剂、表面活性剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、味道掩盖剂等。
本发明提供的共晶具有适用于上述剂型的有利性质。
此外，本发明提供共晶在制备治疗抑郁和/或神经官能症药物中的用途。
抑郁症又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型。临床可见心境低落与其处境不相称，情绪的消沉可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，自卑抑郁，甚至悲观厌世，可有自杀企图或行为；甚至发生木僵；部分病例有明显的焦虑和运动性激越；严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。每次发作持续至少2周以上、长者甚或数年，多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。
神经官能症又称神经症或精神神经症。是一组精神障碍的总称，包括神经衰弱、强迫症、焦虑症、恐怖症、躯体形式障碍等等，患者深感痛苦且妨碍心理功能或社会功能，但没有任何可证实的器质性病理基础。病程大多持续迁延或呈发作性。
下述实施例中，所述的试验方法按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
本发明所述的X射线粉末衍射图在帕纳科X’Pert锐影X射线粉末衍射仪(PW3040/60)上采集，测试温度为常规温度，例如25℃。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu，Kα
波长：
Figure BDA0002156809950000131
管压：45KV
管流：40mA
步长：0.026°
扫描速度：0.17°/s
扫描范围：自3.0至40.0度
本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q500上采集。本发明所述的重分析(TGA)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述的差式扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：
升温速率：10℃/min
保护气体：氮气
以下实施例的拉曼(Raman)图在雷尼绍inVia拉曼显微光谱仪上采集。所述拉曼的方法参数如下：检测波长785nm，检测范围200cm-1-1800cm-1，激光强度100％，曝光时间1s。数据采集分析软件wire4.3。
以下实施例的Karl-Fischel测定方法是瑞士万通831型卡式水分滴定仪，配置860型卡式样品加热处理器以及803型滴定台，带搅拌器和泵。将样品粉末称量及前处理之后放入卡式样品加热处理器中，加热至120℃。数据采集分析软件tiamo2.5。
以下实施例的高效液相色谱在Agilent 1260 infinity II高效液相色谱仪上采集，条件为色谱柱：AgilientEC-C18(4.6×250mm，2.7μm)，流动相：0.02mol/L KH2PO4：甲醇，检测波长：230nm/258nm，柱温：30℃，流速0.8mL/min，进样体积：5μl；洗脱程序：0-14min45％0.02mol/L KH2PO4，16-25min 35％0.02mol/L KH2PO4，25.1-30min 45％0.02mol/LKH2PO4。以浓度为X(mg/mL)，峰面积为Y，绘制标准曲线。氟哌噻吨的标准曲线是Y＝25347X-186.29，R2＝0.9991，线性范围0.014-0.35mg/mL，检测波长为230nm；美利曲辛的标准曲线是Y＝17691X-30.671，R2＝0.9997，线性范围0.011-0.26mg/mL，检测波长为258nm。
以下实施例所用到的常规化学试剂均可商购获得。
实施例1：晶型I的制备方法
称取162.3mg游离碱氟哌噻吨，加入正丁醇300μL，搅拌溶解，加入118.8mg游离碱美利曲辛；边搅拌边加入3个当量的浓HCl(36-38wt％)94μL；继续搅拌2min，移取200μL溶液，置于-24℃冷却结晶，5天后析出沉淀，吸取含溶剂的样品于XRPD盘上，用纸巾吸干溶剂后，用样品勺按压，刮成粉末，得样品。
本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表1所示。其XRPD如图1，其Raman图如图2，其DSC图如图3，热台显微镜图如图4，其TGA图如图5，其KF结果如图6。从图3可知，本实施例的晶型I在被加热至46.8℃附近开始出现第一个吸热峰，在104.0℃附近开始出现第二个吸热峰，在177.5℃附近开始出现第三个吸热峰；从图4可知，加热至120℃时，样品熔融；由图5可知，本实施例的晶型I在被加热至120℃附近时，具有约6％的重量损失梯度；由图6可知，120℃下测定的Karl-Fischel结果显示样品有7.5％的水分。
表1
Figure BDA0002156809950000141
Figure BDA0002156809950000151
仪器名称：Thermofisher Nicolet iS 10红外光谱仪
实验参数：
1.测试模块：ATR
2.检测器：DTGS KBr
3.分束器：KBr
4.光源：红外
5.实验范围：4000-400cm-1
6.扫描次数：64
7.分辨率：4
8.数据间隔：0.482cm-1
9.最终格式：％透过率
根据IR图谱(如图14)，相较于1:1摩尔比物理混合物，共晶的IR图谱在3000～3400cm-1的峰形变化最为明显，可能是由于共晶过程中药物小分子中O-H键发生振动，这可能是两个小分子形成了氢键作用；同时，在1645cm-1处还出现了明显的不饱和键的伸缩振动，说明共晶过程中药物小分子中不饱和键上C＝C键发生振动；综上，可以得出在共晶过程中两个药物小分子的共轭作用明显增强。所述共晶的红外光谱特征性的吸收光带波数(cm-1)(±2cm-1)为：1645.13、3059.18、3238.78、3393.58。
共晶的红外光谱波数(cm-1)(±2cm-1)为：581.75、608.20、642.79、708.00、747.79、766.83、779.12、798.18、827.78、852.26、876.78、898.80、909.03、926.25、942.85、965.86、1011.60、1041.84、1064.29、1077.46、1085.62、1113.97、1141.84、1165.55、1233.52、1263.51、1290.58、1310.38、1331.68、1359.91、1393.54、1419.71、1445.41、1460.91、1587.97、1602.85、1645.13、2409.09、2514.80、2693.88、2970.52、3059.18、3238.78、3393.58。
实施例2：晶型I的制备方法
称取162.3mg游离碱氟哌噻吨，加入正丁醇300μL，搅拌溶解，加入118.8mg游离碱美利曲辛；边搅拌边加入3个当量的浓HCl(36-38wt％)94μL；继续搅拌2min，移取200μL溶液，置于-24℃冷却结晶，5天后析出沉淀，吸取含溶剂的样品于滤膜上，减压抽滤后，用样品勺按压，刮成粉末，得到了与实施例1相同的晶体。
实施例3：晶型I的制备方法
称取211.2mg游离碱氟哌噻吨、140.7mg游离碱美利曲辛，加入1,4-丁二醇400μL，搅拌15min溶解，加入36-38wt％HCl 122μL，40s加完，继续搅拌20min。移取180μL上述溶液，加入1,4-丁二醇1.8mL，加入1.54mg晶型I的晶种，于-24℃下冷却8天，吸取含溶剂的样品于滤膜上，减压抽滤，得到了与实施例1相同的晶体。
实施例4：晶型I的制备方法：
称取252.8mg游离碱氟哌噻吨、169.2mg游离碱美利曲辛，加入异丙醇900μL，搅拌溶解(溶解和放置共1小时)，加入36-38wt％HCl 145μL，40s加完，继续搅拌5min。移取200μL，加入异丙醇200μL，于-24℃下冷却结晶，3天后析出，吸取含溶剂的样品于滤膜上，减压抽滤，得到了与实施例1相同的晶体。
实施例5：晶型I的制备方法
称取832.1mg游离碱氟哌噻吨、551.6mg游离碱美利曲辛，加入正丁醇1.535mL，搅拌溶解(溶解和放置共1小时)，加入36-38wt％HCl 479μL，1min加完，继续搅拌2min。移取1.5mL，加入正丁醇1.5mL，于-24℃下冷却结晶，8天后析出，吸取含溶剂的样品于滤膜上，减压抽滤后，40℃下真空干燥6h，再在室温下放置2天，得到了与实施例1相同的晶体。
实施例6：晶型I的制备方法
称取832.1mg游离碱氟哌噻吨、551.6mg游离碱美利曲辛，加入甲醇1mL，搅拌溶解(溶解和放置共1小时)，加入36-38wt％HCl 479μL，1min加完，继续搅拌2min。移取500μL，加入甲醇1500μL，于-24℃下冷却结晶，3天后加入10.11mg晶型I的晶种，再2天后析出晶体，吸取含溶剂的样品于滤膜上减压过滤，室温下放置2天，得到了与实施例1相同的晶体。
实施例7：晶型II的制备方法
称取192.08mg盐酸氟哌噻吨和123.28mg盐酸美利曲辛溶于1.5mL EGME中，移取0.1mL，加入1mL MTBE，后将样品瓶敞口放置至溶液挥干成透明凝胶状，1个月后样品中有白色固体析出，直接用样品勺取出白色固体，后用纸巾吸干。
本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表2所示。其XRPD如图7，其Raman图如图8。
表2
2theta d间隔 相对强度％
4.0059 22.05764 44.19
15.1634 5.84309 20.72
15.8486 5.59198 27.06
18.7321 4.73719 24.25
19.9462 4.45149 24.56
22.4726 3.95645 100
23.7591 3.74505 9.42
26.3042 3.38818 71.96
31.9732 2.79921 8.24
实施例8：晶型II的制备方法
称取162.3mg游离碱氟哌噻吨，加入正丁醇300μL，搅拌溶解，加入118.8mg游离碱美利曲辛；边搅拌边加入3个当量的浓HCl(36-38wt％)94μL；继续搅拌2min，移取200μL溶液，置于-24℃冷却结晶，5天后析出沉淀，吸取含溶剂的样品于XRPD盘上，用纸巾吸干溶剂。本实施例得到的晶型的XRPD如图7。
实施例9
(一)、晶型I中盐酸氟哌噻吨与盐酸美利曲辛共晶组分摩尔比的研究：
盐酸氟哌噻吨与盐酸美利曲辛共晶的摩尔比是溶于水中通过HPLC(高效液相色谱)确定的，称取一定量本发明实施例1的样品，加水溶清后，0.22μm微孔滤膜过滤，进样，结果表明盐酸氟哌噻吨与盐酸美利曲辛的摩尔比是1:1，如表3所示。
表3
化合物 氟哌噻吨与美利曲辛共晶
氟哌噻吨(mmol/L) 0.528
美利曲辛(mmol/L) 0.581
摩尔比 0.91:1
(二)、晶型I中盐酸氟哌噻吨与盐酸美利曲辛共晶氯离子含量的研究：
称取约0.030g本发明实施例5的样品，加100mL水溶解后，加入5mL浓硝酸，以0.1mol/L硝酸银为标准滴定溶液，应用瑞士万通848自动电位滴定仪，配银复合电极，进行滴定，最终测得Cl离子含量11.8％。
(三)、晶型II中盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛组分摩尔比的研究：
盐酸氟哌噻吨与盐酸美利曲辛共晶的摩尔比是溶于水中通过HPLC(高效液相色谱)确定的，称取一定量本发明实施例7的样品，加水完全溶解后，0.22μm微孔滤膜过滤，结果表明盐酸氟哌噻吨与盐酸美利曲辛的摩尔比是1:1，如表4所示。
表4
化合物 氟哌噻吨与美利曲辛共晶
氟哌噻吨(mmol/L) 0.670
美利曲辛(mmol/L) 0.657
摩尔比 1.02:1
实施例10
(一)晶型I的稳定性研究：
取本发明实施例2的样品放置于环境条件(20-26℃、45-60％RH)下3个月后取样品测试XRPD，实验结果如图9，从上至下依次是放置3个月后和起始样品的XRPD结果，样品晶型不变。
(二)晶型II的稳定性研究：
取本发明实施例8的样品，用样品勺按压，刮成粉末后测试XRPD，结果如图10，从上至下依次是实施例8的样品按压前和按压后的XRPD结果，晶型II转变为晶型I。
实施例11：晶型I的溶解度测量
称取过量的晶型I，约100mg，置于试管中，加入一定量的溶剂，强力振摇，观察溶解情况，如有目视可见的溶质颗粒，即视为饱和溶液。取上清液50微升，加入10ml容量瓶中，定容，采用HPLC检测浓度。盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛的溶解度采用相同的方法测定。
溶解度测试试验结果：
在pH7.4中性溶液中(配制方法：分别称量磷酸二氢钾0.6805g、氢氧化钠0.1564g，加入100ml纯水中，配置方法来源《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》)：
盐酸氟哌噻吨92.51mg/ml，盐酸美利曲辛54.63mg/ml；
共晶中盐酸氟哌噻吨312.15mg/ml，盐酸美利曲辛223.54mg/ml。
在pH1.0盐酸溶液中(配制方法：取0.9ml的浓盐酸，纯水稀释至100ml，配置方法来源《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》)：
盐酸氟哌噻吨358.6mg/ml，盐酸美利曲辛51.2mg/ml；
共晶中盐酸氟哌噻吨159.1mg/ml，盐酸美利曲辛117.8mg/ml。
从初步的溶解度测试结果可见，盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛的溶解性都是利于口服给药的，共晶晶型I中盐酸氟哌噻吨在中性溶液中的溶解度极大提高，在酸性溶液中有所降低，但仍然利于口服给药；共晶晶型I中盐酸美利曲辛在中性和酸性溶液中的溶解度均有较大提高。
实施例12：氟哌噻吨美利曲辛共晶在小鼠强迫游泳模型中的药效
此研究的目的在于通过小鼠强迫游泳抑郁模型，观察氟哌噻吨美利曲辛共晶与黛力新对该模型的药效结果。
按照黛力新中盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛两种药物的质量比例，制备盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛的物理混合物。
将黛力新片剂研磨后得到粉末。
将所述共晶晶型I、物理混合物和黛力新片剂粉末分别混悬于100％PEG400中，按照小鼠灌胃量和给药剂量，配置相应浓度，用于以下实验。
实验设计：
动物
所有动物接受至少3-7天的检疫与适应性饲养，期间每天对动物进行一般观察。动物饲养于含有垫料的大鼠盒内，每笼约50只。实验期间：动物饲养于含有垫料的小鼠盒内，每笼8-12只。动物房昼夜明暗交替时间：12h/12h，换气次数：≥8次/h，温度：16～26℃，相对湿度40～70％。将动物按体重分层后随机分为溶媒组(100％PEG400)，及各供试品组，每组12只小鼠。
动物给药
小鼠全部灌胃给予上述氟哌噻吨美利曲辛共晶、物理混合物或黛力新片剂粉末的混悬液，以度洛西汀为阳性对照药物(采用蒸馏水为溶媒)。灌胃给药后1小时，将小鼠放入透明的玻璃圆筒(水深15cm，水温23～25℃)中6min，并视频录像(小鼠的背景为LED发光板)。时间结束时将小鼠从水中取出，并倒水(一般每2批测试换一次水)，再进行下一批小鼠行为学测试。
实验后将行为学测试的视频导出，采用软件分析(ForcedSwimScanTM 2.0软件，Clever Sys,Inc.)小鼠在6min强迫游泳期间后4min的累积不动时间。
结果
在此研究中，氟哌噻吨美利曲辛共晶、物理混合物、黛力新片剂药效结果如表5。
表5灌胃给药氟哌噻吨美利曲辛共晶、物理混合物、黛力新片剂后小鼠累积不动时间(s)
Figure BDA0002156809950000211
与溶媒组比，*：0.01<p≤0.05；**：0.001<p≤0.01；***：p≤0.001。
结论
在强迫游泳模型中，氟哌噻吨美利曲辛共晶在更低剂量，特别是美利曲辛的量更低的情况下(约为黛力新氟哌噻吨0.5mg和美利曲辛10mg片剂中美利曲辛的1/52，约为黛力新氟哌噻吨0.25mg和美利曲辛5mg片剂中美利曲辛的1/26)，达到与黛力新相近的药效。
实施例13：氟哌噻吨美利曲辛共晶大鼠药代动力学
目的：采用LC-MS方法，考察氟哌噻吨美利曲辛共晶化合物在大鼠体内的药动学特征。
色谱条件：色谱柱为Waters Xbridge C18柱(150mm×4.6mm，5μm，Waters公司)；流动相：A：10mM醋酸铵水溶液(0.05％甲酸)；B：乙腈-甲醇＝50:30(v/v)；A：B＝60：40(v/v)；流速：1.0mL·min-1；柱温：30℃。
质谱条件：离子化方式：电喷雾离子化(ESI)；温度350℃；选择性离子监测(selected-ion monitoring，SIM)，双通道同时扫描；通道1监测美利曲辛和内标，通道2监测氟哌噻吨；正离子检测；干燥器温度：350℃；碎裂电压：70V；雾化器压力(psi)：35；干燥气流速8.0L/min；高度真空1.3E-005Torr。检测离子为：氟哌噻吨[M+H]+(质荷比，m/z)：435，美利曲辛[M+H]+(质荷比，m/z)：292，内标SIPI8397[M+H]+(质荷比，m/z)：378。
血浆样品的处理：取血浆样品180μL，置于2.0mL离心管中，依次加入内标溶液(50μg·mL-1的SIPI8397溶液)10μL，流动相溶液10μL，混匀，再加入4.0mol/L碳酸钾50μL，涡旋1min，加入萃取溶剂-乙酸乙酯：二氯甲烷(4:1)，涡旋10min，4℃下离心(12,000rpm)10min，取上清液850μL于氮气流下吹干，残留物用150μL流动相溶解，涡旋，4℃下离心(12,000rpm)5min，取50μL进行LC-MS分析。
供试品配制：
氟哌噻吨美利曲辛物理混合物组：分别精密称取盐酸氟哌噻吨20.00mg和盐酸美利曲辛13.00mg，用20mL 33％PEG400水溶液溶解，超声混匀，得1.0mg/mL盐酸氟哌噻吨和0.65mg/mL盐酸美利曲辛的混合药液。
氟哌噻吨美利曲辛共晶组：精密称取氟哌噻吨美利曲辛共晶24.75mg，用15mL33％PEG水溶液溶解，超声混匀，得1.65mg/mL氟哌噻吨美利曲辛共晶药液。
氟哌噻吨组：精密称取盐酸氟哌噻吨20.00mg，用20mL 33％PEG水溶液溶解，超声混匀，得1.0mg/mL盐酸氟哌噻吨单一药液。
美利曲辛组：精密称取盐酸美利曲辛13.00mg，用20mL 33％PEG水溶液溶解，超声混匀，得0.65mg/mL盐酸美利曲辛单一药液。
配制供试品时，按设计浓度和所需体积计算理论称样量。将配制好的药液贴好标签备用。如供试品溶解不好，或混悬不均匀，可进行适当的涡旋或超声。
试验设计：
实验动物分组方法：12只健康雄性SD大鼠体重均匀，随机分成四组，每组3只。
给药途径及方法：灌胃给药；
给药频率及期限：单次给药；
给药时间：匀速适当；
四组SD大鼠于试验前禁食12h，自由饮水，按照盐酸氟哌噻吨10mg/kg和盐酸美利曲辛6.5mg/kg混合溶液、氟哌噻吨美利曲辛共晶16.5mg/kg、盐酸氟哌噻吨10mg/kg和盐酸美利曲辛6.5mg/kg的剂量灌胃给予四组药液，分别于给药前和给药后30min、60min、2h、3h、4h、6h、8h、12h和24h于眼底静脉丛采血0.3mL，置离心管中，4000r·min-1离心10min，分离血浆，冷冻保存在-20℃冰箱中待测。
给药前，从实验动物中分别采集约0.5mL血样，转移至含有抗凝剂肝素钠的样品管并置于湿冰中，用于制备空白血浆。混合所制备的空白血浆以用于分析方法的开发及样品分析。给药后第1小时内(含1小时)，采血时间在±1分钟视为可接受范围。1小时以后的采血时间不超过标准时间的5％均是可接受的，不认为是实验偏离。血样采集后60分钟内需离心出血浆。实验过程中对动物进行密切观察，观察动物的一般状态及外观。
未知血浆样品测定：测定未知血浆样品时，以随行标曲计算各样品中氟哌噻吨和美利曲辛的浓度。测定未知血浆样品时浓度低于定量下限的样品，若在达峰前用零表示，达峰后以n.d.(not detectable)表示，均用零值计算。
数据分析：
将四组所测得的氟哌噻吨和美利曲辛的血药浓度-时间数据代入DAS 3.0程序计算主要药动学参数。Tmax和Cmax采用实测值，采用梯形法计算AUC0-t值和AUC0-∞值，以半对数作图法，由消除相末端浓度点计算t1/2。
实验数据用x±SD表示，采用SPSS统计软件，先进行方差齐性检验，若方差齐则先进行单因素方差分析，若方差不齐采用Welch’s ANOVA，以P＜0.05为差异有显著性。
试验结果：
氟哌噻吨和美利曲辛在大鼠体内的药动学参数如下表：
Figure BDA0002156809950000241
Figure BDA0002156809950000242
*p<0.05；**p<0.01。
结论：对于氟哌噻吨：共晶组的Cmax明显高于另外两组，三组间具有统计学差异(p<0.01)；三个组别间的吸收速度(Tmax)有显著差异(P＜0.05)，单独给药组吸收最慢，物理混合物组吸收最快；其余参数无显著性差异；共晶组的暴露量高于混合物组和单独给药组。
对于美利曲辛：共晶组的暴露量略高于物理混合物组，但所有参数在三组间的差异均没有统计学意义。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛的共晶；
优选，所述共晶中盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛的摩尔比为1:1。
2.如权利要求1所述的共晶，其特征在于，其晶型I为水合物，其中盐酸氟哌噻吨:盐酸美利曲辛:水的摩尔比为1:1:(2.7～3.3)；优选，晶型I中盐酸氟哌噻吨:盐酸美利曲辛:水的摩尔比为1:1:3。
3.如权利要求2所述的共晶，其特征在于，所述晶型I的红外光谱具有下列特征性吸收光带(cm-1)(±2cm-1)：1645.13、3059.18、3238.78、3393.58；
优选，所述晶型I的红外光谱具有下列吸收光带(cm-1)(±2cm-1)：581.75、608.20、642.79、708.00、747.79、766.83、779.12、798.18、827.78、852.26、876.78、898.80、909.03、926.25、942.85、965.86、1011.60、1041.84、1064.29、1077.46、1085.62、1113.97、1141.84、1165.55、1233.52、1263.51、1290.58、1310.38、1331.68、1359.91、1393.54、1419.71、1445.41、1460.91、1587.97、1602.85、1645.13、2409.09、2514.80、2693.88、2970.52、3059.18、3238.78、3393.58。
4.如权利要求2或3所述的共晶，其特征在于，晶型I的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在4.096，7.655，13.866，16.338，17.953，20.893，23.123，23.651处显示特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2；
优选，晶型I的X射线粉末衍射图谱还在2θ值为9.190，15.237，15.708，15.992，18.829，19.627，22.567，25.429，26.426处具有特征峰，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2；
更优选，晶型I的X射线粉末衍射图谱还在2θ值为17.34，18.217，20.165，21.878，23.872，27.102，27.552，28.739，29.534，30.781，33.394处具有特征峰，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2；
优选，晶型I的X射线粉末衍射图谱如图1。
5.权利要求1-4任一项所述共晶晶型I的制备方法，其包括：1)将游离碱氟哌噻吨和游离碱美利曲辛在醇类有机溶剂中混合，2)加入浓盐酸搅拌，3)冷却析晶，去除溶剂后得到晶型I；
优选，冷却析晶的过程中可以加入晶型I的晶种；
优选，在步骤2)加入浓盐酸搅拌后，根据结晶体系情况，再向体系中加入同一醇类有机溶剂；优选地，所述再加入同一醇类有机溶剂的体积是步骤2)加入浓盐酸后得到的溶液的体积的1-10倍；
优选，所述醇类有机溶剂为C1-10的醇，优选为C1-6的醇，更优选为C1-4的醇；优选地，所述的醇类有机溶剂为甲醇、正丁醇、1,4-丁二醇、异丙醇中的一种或两种；
优选地，步骤1)中的混合在10-40℃下进行，优选为10-30℃；
优选地，步骤1)中游离碱氟哌噻吨的投料质量与所述醇类溶剂的投料体积之比为40-590mg/mL；
优选地，所述的游离碱美利曲辛和游离碱氟哌噻吨的投料摩尔比为0.9:1～1.1:1；
优选地，所述浓盐酸的投料摩尔量是游离碱氟哌噻吨和游离碱美利曲辛摩尔量的2.7-3.3倍；
优选，冷却析晶温度为-30℃～5℃，优选-26℃～-20℃。
6.权利要求1-4任一项所述共晶晶型I的制备方法，其包括：制备得到所述共晶的晶型II，将所述晶型II干燥或研磨或环境温湿度放置后得到晶型I；
其中，所述共晶晶型II的制备方法包括，将游离碱氟哌噻吨和游离碱美利曲辛在醇类有机溶剂中混合，然后加入浓盐酸，冷却析晶得到晶型II；或者，将盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛在正溶剂中混合溶解，再加入反溶剂，缓慢挥发得到晶型II；所述正溶剂选自乙二醇、乙二醇甲醚、甲基吡咯烷酮、甲醇、苯甲醇、二甲基甲酰胺、丁二醇中的一种；所述反溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲乙醚、苯甲醚、正庚烷、环己烷、甲基叔丁基醚中的一种；
优选，所述醇类有机溶剂为C1-10的醇，优选为C1-6的醇，更优选为C1-4的醇；优选地，所述的醇类有机溶剂为甲醇、正丁醇、1,4-丁二醇、异丙醇中的一种或两种；
优选地，所述制备方法中的混合在10-40℃下进行，优选在10-30℃下进行；
优选地，所述的游离碱氟哌噻吨的投料质量与所述醇类溶剂的投料体积之比为490-590mg/mL；
优选地，所述的游离碱美利曲辛和游离碱氟哌噻吨的投料摩尔比为0.9:1～1.1:1；
优选地，所述浓盐酸的投料摩尔量是游离碱氟哌噻吨和游离碱美利曲辛摩尔量的2.7-3.3倍；
优选，冷却析晶温度为-30℃～-10℃，优选-26℃～-20℃；
优选地，所述的盐酸氟哌噻吨的投料质量与正溶剂的投料体积之比为115-141mg/mL；
优选地，所述的盐酸美利曲辛和盐酸氟哌噻吨的投料摩尔比为0.9:1～1.1:1。
7.一种药用组合物，包括活性成分和药学上可接受的赋形剂，所述的活性成分包括权利要求1-4任一项所述的共晶晶型I。
8.权利要求1-4任一项所述的共晶晶型I在制备治疗抑郁和/或神经官能症的药物中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述抑郁是轻度抑郁、中度抑郁、心身疾病伴焦虑和情感淡漠；所述神经官能症是神经衰弱、强迫症、焦虑症、恐怖症、躯体形式障碍。
10.如权利要求8或9所述的用途，其特征在于，所述抑郁是心因性抑郁、隐匿性抑郁、更年期抑郁、嗜酒及药瘾者的焦虑不安及抑郁、功能性消化不良患者的抑郁或焦虑。
CN201910719923.5A 2019-08-02 2019-08-02 美利曲辛与氟哌噻吨共晶及其制备方法 Active CN112300119B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910719923.5A CN112300119B (zh) 2019-08-02 2019-08-02 美利曲辛与氟哌噻吨共晶及其制备方法
PCT/CN2020/106328 WO2021023119A1 (zh) 2019-08-02 2020-07-31 美利曲辛与氟哌噻吨共晶及其制备方法
CN202080024653.7A CN113677671B (zh) 2019-08-02 2020-07-31 美利曲辛与氟哌噻吨共晶及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910719923.5A CN112300119B (zh) 2019-08-02 2019-08-02 美利曲辛与氟哌噻吨共晶及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112300119A true CN112300119A (zh) 2021-02-02
CN112300119B CN112300119B (zh) 2024-04-16

Family

ID=74485254

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910719923.5A Active CN112300119B (zh) 2019-08-02 2019-08-02 美利曲辛与氟哌噻吨共晶及其制备方法
CN202080024653.7A Active CN113677671B (zh) 2019-08-02 2020-07-31 美利曲辛与氟哌噻吨共晶及其制备方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080024653.7A Active CN113677671B (zh) 2019-08-02 2020-07-31 美利曲辛与氟哌噻吨共晶及其制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (2) CN112300119B (zh)
WO (1) WO2021023119A1 (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104177330A (zh) * 2014-09-10 2014-12-03 宁辉 盐酸氟哌噻吨结晶化合物及其药物组合物
CN104288153A (zh) * 2014-09-19 2015-01-21 四川海思科制药有限公司 一种氟哌噻吨美利曲辛药物组合物及其制备方法
CN108498470A (zh) * 2017-02-24 2018-09-07 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种氟哌噻吨美利曲辛药物组合物及其制备方法
CN109674754A (zh) * 2019-01-10 2019-04-26 广东赛烽医药科技有限公司 一种氟哌噻吨美利曲辛药物组合物及其制剂
CN109771386A (zh) * 2019-01-10 2019-05-21 广东赛烽医药科技有限公司 一种氟哌噻吨美利曲辛片剂及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS52461B (en) * 2010-04-06 2013-02-28 H. Lundbeck A/S FLUPENTIKSOL COMPOSITIONS
CN105663062B (zh) * 2016-02-17 2019-01-29 南京卓康医药科技有限公司 一种氟哌噻吨美利曲辛药物组合物及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104177330A (zh) * 2014-09-10 2014-12-03 宁辉 盐酸氟哌噻吨结晶化合物及其药物组合物
CN104288153A (zh) * 2014-09-19 2015-01-21 四川海思科制药有限公司 一种氟哌噻吨美利曲辛药物组合物及其制备方法
CN108498470A (zh) * 2017-02-24 2018-09-07 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种氟哌噻吨美利曲辛药物组合物及其制备方法
CN109674754A (zh) * 2019-01-10 2019-04-26 广东赛烽医药科技有限公司 一种氟哌噻吨美利曲辛药物组合物及其制剂
CN109771386A (zh) * 2019-01-10 2019-05-21 广东赛烽医药科技有限公司 一种氟哌噻吨美利曲辛片剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN113677671A (zh) 2021-11-19
WO2021023119A1 (zh) 2021-02-11
CN113677671B (zh) 2023-01-17
CN112300119B (zh) 2024-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2398792B1 (en) Tosylate salt of a 5-pyrazolyl-2-pyridone derivative, useful in the treatment of copd
JP6034789B2 (ja) 結晶性ナロキソール−ｐｅｇ接合体
CN104822678A (zh) 具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物
TWI685487B (zh) ｛［１-氰基-５-（４-氯苯氧基）-４-羥基-異喹啉-３-羰基］-胺基｝-乙酸之晶形
AU2013330603B2 (en) Monohydrate crystal of fimasartan potassium salt, method for preparing same, and pharmacological composition comprising same
WO2014127735A1 (zh) 曲格列汀的固态形式及其制备方法和用途
WO2007092779A2 (en) Aripiprazole co-crystals
WO2014118808A2 (en) Ticagrelor solid dispersion
JP2017193561A (ja) ３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの固体形態
JP2020500912A (ja) ブロモドメインタンパク質阻害薬の結晶形及びその製造方法並びに用途
WO2022258059A1 (zh) 一种药物组合物、制剂及其制备方法和应用
CN113677671B (zh) 美利曲辛与氟哌噻吨共晶及其制备方法
US20210230152A1 (en) Addition salt of s1p1 receptor agonist and crystal form thereof, and pharmaceutical composition
CN113831336A (zh) 吡喹酮与阿魏酸共晶物及制备方法和其组合物与用途
CN102584716A (zh) 安立生坦的晶型及制备方法
AU2022306151A1 (en) Pharmaceutical composition, and preparation method therefor and application thereof
CN112851640A (zh) 嘧啶苯甲酰胺化合物的硫酸盐及其用途
CN109336881A (zh) 一种利伐沙班晶体

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20220720

Address after: Unit 303b, A4 / F, phase I project, biomedical industrial park, 218 Xinghu street, Suzhou Industrial Park, Jiangsu Province, 215000

Applicant after: Suzhou Enhua Biomedical Technology Co.,Ltd.

Address before: 221000 No.18, Yangshan Road, Xuzhou Economic Development Zone, Jiangsu Province

Applicant before: NHWA PHARMA. Corp.

Applicant before: Suzhou Enhua Biomedical Technology Co.,Ltd.

SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant