CN103450151A - 一种氟哌噻吨化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氟哌噻吨化合物，它以10-(3-二甲氨基亚丙基)-2-三氟甲基噻吨（化合物A）为关键起始原料或中间体，该化合物与羟乙基哌嗪反应就直接得到氟哌噻吨，后者再成盐即得盐酸氟哌噻吨。该方法路线简洁直接，原料易得、价廉、易保存，操作简单，副反应少，成本低，更易工业化。

Description

一种氟哌噻吨化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氟哌噻吨化合物及其制备方法。 
背景技术
盐酸氟哌噻吨是氟哌噻吨的二盐酸盐，是一种神经阻滞剂。大剂量时对突触后膜多巴胺D2受体有拮抗作用，有激活和振奋作用；小剂量时作用于中枢神经系统突触前膜多巴胺自身调节受体，促进多巴胺的合成和释放，使突触间隙中多巴胺的含量增加，具有抗焦虑和抗抑郁作用。 
盐酸氟哌噻吨化学名为：2-[4-[3-[(EZ)-2-三氟甲基-9H-硫噻吨-9-乙撑]丙基]哌嗪-1-基]乙醇二盐酸盐，结构式如下： 
Figure DEST_PATH_GDA0000396591450000011
对于盐酸氟哌噻吨的制备方法，文献报道的方法主要有如下两种： 
英国专利UK925538、美国专利US3192204以及US3282930报道了如下面化学反应式所示的工艺路线。为确保反应的选择性，前两个起始原料C和D均含保护基，之后就需要脱保护基的过程（如步骤3和8），这样整条路线的步骤就较长，制备工艺较复杂。 
Figure DEST_PATH_GDA0000396591450000012
美国专利US3681346报道了以2-三氟甲基噻吨酮为原料与格氏试剂溴化-3-丙烯基镁发生格氏反应的合成路线，具体路线如下面化学反应式所示。该路线由于不需进行官能团的保护与脱保护，因而较简洁，但其关键中间体B为一共轭双烯中间体，该中间体和羟乙基哌嗪发生加成反应时，会发生1,4-共轭加成、聚合等副反应，副产物较多。 
Figure DEST_PATH_GDA0000396591450000021
发明内容
本发明的目的是提供一种新的氟哌噻吨及其制备方法，该方法能避免现有路线的一些缺点，如路线较长、工艺复杂或副反应多，成本较高等。 
具体而言，本发明采用的技术方案如下：以10-(3-二甲氨基亚丙基)-2-三氟甲基噻吨（化合物A）为起始原料，与羟乙基哌嗪反应得到氟哌噻吨。 
Figure DEST_PATH_GDA0000396591450000022
上述的制备方法，包含以下步骤： 
(1)将化合物A和羟乙基哌嗪混合； 
(2)加热该混合物至反应温度下，保温反应8-24小时，反应结束后，将反应液降温至室温，加入水和另一萃取溶剂，然后搅拌、静置、分层，有机层经干燥剂干燥、减压蒸干得氟哌噻吨。 
上述的制备方法，包含以下步骤： 
(1)将化合物A和羟乙基哌嗪混合，加入有机反应溶剂； 
(2)加热该混合物至反应温度下，保温反应8-24小时，反应结束后，将反应液降温至室温，减压蒸除反应溶剂后加入水和另一萃取溶剂，然后搅拌、静置、分层，有机层经干燥剂干燥、减压蒸干得氟哌噻吨。 
上述的制备方法中所述的羟乙基哌嗪的用量为化合物A的1-20倍（摩尔比）；优选3-10倍（摩尔比）。 
上述的制备方法中所述的步骤(2)中反应温度为100℃至180℃；优选110℃至150℃。 
上述的制备方法中所述反应有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、正丁基醚、硝基苯中的一种或多种。 
上述的制备方法中所述萃取溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、正丁醇中的一种或多种。 
本发明提供的氟哌噻吨化合物：将化合物A和其10倍摩尔量的羟乙基哌嗪混合，按每克化合物A加入1-15mL甲苯的比例加入干燥的甲苯，混合液在搅拌下加热回流，反应结束后减压蒸除溶剂，往残余物中加入水和正丁醇，搅拌静置分层，有机层用盐水和水分别洗涤，然后经干燥剂干燥、减压蒸干得氟哌噻吨。 
Figure DEST_PATH_GDA0000396591450000031
本发明中的关键起始原料或中间体化合物A可按英国专利UK925538或美国专利US3192204报道的方法制备，路线如下： 
Figure DEST_PATH_GDA0000396591450000032
本发明制得的氟哌噻吨，按现有技术溶于异丙醇，搅拌下滴加饱和HCl-异丙醇溶液，滴加完后降温至室温，抽滤，干燥，就可得到盐酸氟哌噻吨。 
本发明与现有的其它制备方法相比，其优点在于： 
1.路线简洁直接，步骤短。 
2.原料易得、价廉、易保存。 
3.操作简单，副反应少，成本低，更易工业化。 
以下的具体实施方式是对本发明的进一步说明，不应被认为是本发明保护范围的限制。 
具体实施方式
实施例1：化合物A(10-(3-二甲氨基亚丙基)-2-三氟甲基噻吨)的制备 
将60g镁粉和300ml四氢呋喃加到反应瓶中，加热至回流，加入少量溴乙烷，然后滴加含303g N,N-二甲氨基-3-氯丙烷的四氢呋喃溶液（300ml四氢呋喃），滴加完后回流搅拌约2小时，再将350g2-三氟甲基噻吨酮缓慢加入上步反应液中，加料完后再回流反应，直至TLC检测原料消失，然后减压蒸除溶剂，残余物倒入冰水中，过滤，滤饼用350ml95%乙醇重结晶，90±5℃干燥12小时，得到10-羟基-10-(3-二甲氨基丙基)-2-三氟甲基噻吨400g（类白色结晶性粉末，收率87%）。 
将400g上步产物加到4000ml浓盐酸中，加热回流反应4小时，然后减压蒸除过量的酸，向浓缩物中加入900ml水和900ml无水乙醇，加热溶解，用15%的碳酸钠水溶液调至pH=9～10，用二氯甲烷（1000ml×3）萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥过滤，旋干，得到A362g（黄色粘稠液体，收率95%）。MS(m/z)：350.11（M+H），305.09（M-Me2N），265.05（M-Me2NCH2CH2CH）；1HNMR(DMSO-d6)δ：2.752（6H，s，-NCH3），2.892～2.916（2H，m，-CHCH2CH2）,3.381（2H，br，-CH2N）,6.090～6.152（1H，m，-CH）,7.342-7.941（7H，m，苯环骨架CH）。 
实施例2：氟哌噻吨的制备 
将3.6g化合物A加到26.8g羟乙基哌嗪（20倍摩尔比）中，再加入干燥甲苯40mL，搅拌，加热至回流（约111℃）并保温反应约16h。当TLC检测原料消失后，减压蒸除溶剂，往残余物中加入20mL水和50mL正丁醇，搅拌静置分层，有机层用盐水和水（20mL×2）分别洗涤，然后用无水硫酸钠干燥约2小时。过滤，滤液减压蒸除溶剂，得4.0g氟哌噻吨（橙红色粘稠液体，收率87%）。MS(m/z)：435.26（M+H），390.21（M-HOCH2CH2），305.09（M-HOCH2CH2N（CH2CH2）2N），265.05（M-HOCH2CH2N（CH2CH2）2NCH2CH2CH）；1HNMR(DMSO-d6)δ：2.909～2.954（2H，m，-CHCH2CH2）,3.189（2H，br，-CH2O），3.407～3.858（12H，m，-CH2N）,6.107～6.173（1H，m，-CH）,7.348～7.955（7H，苯环骨架CH）。 
实施例3：氟哌噻吨的制备 
将3.6g化合物A加到4.0g羟乙基哌嗪（3倍摩尔比）中，再加入干燥二甲苯20mL，搅拌，加热至回流（约140℃）并保温反应约15h。当TLC检测原料消失后，减压蒸除溶剂，往残余物中加入20mL水和50mL乙酸乙酯，搅拌静置分层，有机层用盐水和水（20mL×2）分别洗涤，然后用无水硫酸钠干燥约2小时。过滤，滤液减压蒸除溶剂，得4.3g氟哌噻吨（橙红色粘稠液体，收率93%）。 
实施例4：氟哌噻吨的制备 
将3.6g化合物A加到8.0g羟乙基哌嗪（6倍摩尔比）中，再加入干燥氯苯20mL，搅拌，加热至回流（约132℃）并保温反应约14h。当TLC检测原料消失后，减压蒸除溶剂，往残余物中加入20mL水和50mL二氯甲烷，搅拌静置分层，有机层用盐水和水（20mL×2）分别洗涤，然后用无水硫酸钠干燥约2小时。过滤，滤液减压蒸除溶剂，得4.1g氟哌噻吨（橙红色粘稠液体，收率90%）。 
实施例5：氟哌噻吨的制备 
将3.6g实施例1中得到的10-(3-二甲氨基亚丙基)-2-三氟甲基噻吨加到13.4g羟乙基哌嗪（10倍摩尔比）中，搅拌，加热至150℃并保温反应，至TLC检测主原料消失。反应结束后，降温，加入1000ml水和1000ml二氯甲烷，搅拌，静置分层，有机层用盐水和水（500ml×2）分别洗涤，然后用200g无水硫酸钠干燥约2小时。过滤，滤液减压蒸除溶剂，得4.4g氟哌噻吨（橙红色粘稠液体，收率97%）。 
实施例6：氟哌噻吨的制备 
将3.6g实施例1中得到的10-(3-二甲氨基亚丙基)-2-三氟甲基噻吨加到1.34g羟乙基哌嗪（1倍摩尔比）中，再加入干燥甲苯10mL，搅拌，加热至100℃并保温反应约24h，减压蒸除溶剂,残余物用柱层析纯化（洗脱液为二氯甲烷/甲醇/三乙胺=10：1：0.1），得2.2g氟哌噻吨（橙红色粘稠液体，收率49%）。 
实施例7：氟哌噻吨的制备 
将3.6g实施例1中得到的10-(3-二甲氨基亚丙基)-2-三氟甲基噻吨加到13.4g羟乙基哌嗪（10倍摩尔比）中，搅拌，加热至180℃并保温反应约8h。反应结束后，降温，加入1000ml水和1000ml二氯甲烷，搅拌，静置分层，有机层用盐水和水（500ml×2）分别洗涤，然后用200g无水硫酸钠干燥约2小时。过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物用柱层析纯化（洗脱液为二氯甲烷/甲醇/三乙胺=10：1：0.1），得3.6g氟哌噻吨（橙红色粘稠液体，收率80%）。 
实施例8：氟哌噻吨的制备 
将3.6g化合物A加到26.8g羟乙基哌嗪（20倍摩尔比）中，再加入干燥甲苯54mL，搅拌，加热至回流（约111℃）并保温反应约18h。当TLC检测原料消失后，减压蒸除溶剂，往残余物中加入20mL水和50mL正丁醇，搅拌静置分层，有机层用盐水和水（20mL×2）分别洗涤，然后用无水硫酸钠干燥约2小时。过滤，滤液减压蒸除溶剂，得3.9g氟哌噻吨（橙红色粘稠液体，收率86%）。 
实施例9：氟哌噻吨的制备 
将3.6g化合物A加到13.4g羟乙基哌嗪（10倍摩尔比）中，再加入干燥甲苯3.6mL，搅拌，加热至回流（约111℃）并保温反应约15h。当TLC检测原料消失后，减压蒸除溶剂，往残余物中加入20mL水和50mL正丁醇，搅拌静置分层，有机层用盐水和水（20mL×2）分别洗涤，然后用无水硫酸钠干燥约2小时。过滤，滤液减压蒸除溶剂，得4.0g氟哌噻吨（橙红色粘稠液体，收率87%）。 
实施例10：氟哌噻吨的制备 
将3.6g化合物A加到13.4g羟乙基哌嗪（10倍摩尔比）中，再加入干燥正丁基醚30mL，搅拌，加热至回流（约142℃）并保温反应约12h。当TLC检测原料消失后，减压蒸除溶剂，往残余物中加入20mL水和50mL正丁醇，搅拌静置分层，有机层用盐水和水（20mL×2）分别洗涤，然后用无水硫酸钠干燥约2小时。过滤，滤液减压蒸除溶剂，得3.7g氟哌噻吨（橙红色粘稠液体，收率82%）。 
实施例11：氟哌噻吨的制备 
将3.6g化合物A加到13.4g羟乙基哌嗪（10倍摩尔比）中，再加入干燥硝基苯20mL，搅拌，加热至170℃并保温反应约10h。当TLC检测原料消失后，减压蒸除溶剂，往残余物中加入20mL水和50mL正丁醇，搅拌静置分层，有机层用盐水和水（20mL×2）分别洗涤，然后用无水硫酸钠干燥约2小时。过滤，滤液减压蒸除溶剂，得3.4g氟哌噻吨（橙红色粘稠液体，收率75%）。 
实施例12：盐酸氟哌噻吨的制备 
将438g氟哌噻吨加入到5倍体积的异丙醇中，搅拌下加热至80℃，保温搅拌至溶解，然后冷却至室温，搅拌下滴加22%的HCl-异丙醇溶液669g，滴加完后降温至室温，抽滤，滤饼于80℃真空干燥约12小时，得盐酸氟哌噻吨410g（粉末状固体，收率80%）。元素分析（C23H27Cl2F3N2OS）实测值%（理论值%）：C54.16（54.44），H5.24（5.36），N5.45（5.52）， Cl13.81（13.97），S6.53（6.32），F10.52（11.23）；1HNMR（600MHz，DMSO-d6）δ：2.909～2.954（2H，m，-CH2），3.189（2H，br，-CH2O），3.407～3.858（12H，br，-CH2N），6.107～6.173（1H，m，CH），7.348～7.955（m，7H，芳基CH），δ≈1、11.760、12.364（3H，活泼H，加D2O后消失）。 

Claims (10)

1.一种氟哌噻吨化合物，其特征在于采用方法制备：以10-(3-二甲氨基亚丙基)-2-三氟甲基噻吨（化合物A）为起始原料，与羟乙基哌嗪反应得到氟哌噻吨
Figure 161612DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1 所述的化合物，其特征在于所述方法包含以下步骤：
(1) 将化合物A和羟乙基哌嗪混合；
(2) 加热该混合物至反应温度下，保温反应8-24小时，反应结束后，将反应液降温至室温，加入水和另一萃取溶剂，然后搅拌、静置、分层，有机层经干燥剂干燥、减压蒸干得氟哌噻吨。
3.根据权利要求1 所述化合物，其特征在于该方法包含以下步骤：
(1) 将化合物A和羟乙基哌嗪混合，加入有机反应溶剂；
(2) 加热该混合物至反应温度下，保温反应8-24小时，反应结束后，将反应液降温至室温，减压蒸除反应溶剂后加入水和另一萃取溶剂，然后搅拌、静置、分层，有机层经干燥剂干燥、减压蒸干得氟哌噻吨。
4.根据权利要求3 所述化合物，其特征在于：所述反应有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、正丁基醚、硝基苯中的一种或多种。
5.根据权利要求1-3任意一项所述化合物，其特征在于：所述羟乙基哌嗪的用量为化合物A的1-20倍。
6.根据权利要求5所述化合物，其特征在于：所述羟乙基哌嗪的用量为化合物A的3-10倍。
7.根据权利要求2-6任意一项所述化合物，其特征在于：步骤(2)中反应温度为100℃至180℃。
8.根据权利要求7所述化合物，其特征在于：步骤(2)中反应温度为110℃至150℃。
9.根据权利要求2-8任意一项所述化合物，其特征在于：所述萃取溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、正丁醇中的一种或多种。
10.一种氟哌噻吨化合物，其特征在于：将化合物A和其10倍摩尔量的羟乙基哌嗪混合，按每克化合物A加入1-15mL甲苯的比例加入干燥的甲苯，混合液在搅拌下加热回流，反应结束后减压蒸除溶剂，往残余物中加入水和正丁醇，搅拌静置分层，有机层用盐水和水分别洗涤，然后经干燥剂干燥、减压蒸干得氟哌噻吨
。
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