CN115850232A - 一种氟哌噻吨ep杂质h的制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氟哌噻吨EP杂质H的制备方法及其应用，提供了一种新的合成路线，以2‑三氟甲基噻吨酮为原料，经过还原、加成、Wittig反应、还原、取代、亲核取代六步即可得到氟哌噻吨EP杂质H，即(E)‑2‑(4‑(3‑(2‑(三氟甲基)‑9H‑硫氧杂蒽‑9‑基)烯丙基)哌嗪‑1‑基)乙烷‑1‑醇，本发明制备方法原料易得，产率高，成本低廉，填补了氟哌噻吨EP杂质H制备的技术空白，可为氟哌噻吨质量研究提供廉价、高质量的杂质对照品，对氟哌噻吨安全用药有重要意义。

Description

一种氟哌噻吨EP杂质H的制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种氟哌噻吨EP杂质H的制备方法及其应用。
背景技术
氟哌噻吨是丹麦灵北药厂开发的一种神经阻滞剂，小剂量具有抗焦虑和抗抑郁作用，其与美利曲辛制成的复方制剂（商品名：黛力新）可提高突触间隙多巴胺、去甲肾上腺素及5-羟色胺等多种神经递质的含量，调整中枢神经系统的功能，具有抗焦虑和抗抑郁作用，同时对头疼、失眠也有一定的效果。
化合物的结构式
Figure SMS_1
。
本发明目标化合物(E)-2-(4-(3-(2-(三氟甲基)-9H-硫氧杂蒽-9-基)烯丙基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，是氟哌噻吨的一种重要杂质（以下称为“氟哌噻吨EP杂质H”。
化合物的结构式
Figure SMS_2
。
目前，关于该化合物的合成制备无相关文献报道，这不能为氟哌噻吨的质量控制相关研究提供廉价易得、高质量的杂质对照品。
发明内容
本发明的目的是提供一种氟哌噻吨EP杂质H的制备方法及其应用，解决了现有技术中由于氟哌噻吨EP杂质H的制备技术空白而不能为氟哌噻吨的质量控制提供基础的问题。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种氟哌噻吨EP杂质H的制备方法，包括以下步骤：
（1）将式I所示结构化合物溶于第一有机溶剂中，加入硼烷二甲硫醚后在加热条件下进行反应3~5h，得到式II所示结构化合物；
（2）将式II所示结构化合物溶于第二有机溶剂中，于低温下加入正丁基锂，加入甲酸甲酯反应3~6h，得到式III所示结构化合物；
（3）将式III所示结构化合物溶于第三有机溶剂中，加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦，室温下反应3~5h，得到式IV所示结构化合物；
（4）将式IV所示结构化合物溶于第四有机溶剂中，于低温下加入DIBAL-H，低温下反应1 ~3h，得到式V所示结构化合物；
（5）将式V所示结构化合物溶于第五有机溶剂中，低温下加入三溴化磷，保持温度反应1 ~3h，得到式VI所示结构化合物；
（6）将式VI所示结构化合物溶于第六有机溶剂中，加入N-羟乙基哌嗪，室温反应1~3h，得到式VII所示结构化合物，即氟哌噻吨EP杂质H；
其中，式I所示结构化合物、式II所示结构化合物、式III所示结构化合物、式IV所示结构化合物、式V所示结构化合物、式VI所示结构化合物、式VII所示结构化合物如下：
Figure SMS_3
。
进一步，氟哌噻吨EP杂质H的制备方法，包括以下步骤：
（1）将式I所示结构化合物溶于第一有机溶剂中，降温至-5~5℃，加入硼烷二甲硫醚后在加热条件下进行反应，反应3~5小时后，加入淬灭剂进行淬灭，萃取，柱层析纯化，得到式II所示结构化合物；
（2）将式II所示结构化合物溶于第二有机溶剂中，于低温下加入正丁基锂，加入甲酸甲酯，反应3~6小时后，加入淬灭剂进行淬灭，萃取，柱层析纯化，得到式III所示结构化合物；
（3）将式III所示结构化合物溶于第三有机溶剂中，加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦，室温反应3~5小时后，柱层析纯化，得到式IV所示结构化合物；
（4）将式IV所示结构化合物溶于第四有机溶剂中，于低温下加入DIBAL-H，低温反应1~3小时后，加入淬灭剂进行淬灭，萃取，柱层析纯化，得到式V所示结构化合物；
（5）将式V所示结构化合物溶于第五有机溶剂，于低温下加入三溴化磷，保持温度反应1~3小时后，加入淬灭剂进行淬灭，萃取，得到式VI所示结构化合物；
（6）将式VI所示结构化合物溶于第六有机溶剂，加入N-羟乙基哌嗪，室温反应1~3小时后，加入淬灭剂进行淬灭，萃取，柱层析纯化，得到式VII所示结构化合物。
在一些具体的技术方案中，第一有机溶剂为乙腈、丙酮、2-丁酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环中的任意一种。
在一些具体的技术方案中，第二有机溶剂为乙腈、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷中的任意一种。
在一些具体的技术方案中，第三有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷中的任意一种。
在一些具体的技术方案中，第四有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环中的任意一种。
在一些具体的技术方案中，第五有机溶剂为DMF、乙腈、二氯甲烷中的任意一种。
在一些具体的技术方案中，第六有机溶剂为DMF、乙腈、NMP、四氢呋喃、二氯甲烷中的任意一种。
在一些具体的技术方案中，在步骤（1）中，式I所示结构化合物的反应浓度为0.15~0.4摩尔/升。
在一些具体的技术方案中，在步骤（1）中，硼烷二甲硫醚参与反应的量为式I所示结构化合物的摩尔量的1~3当量。
在一些具体的技术方案中，在步骤（1）中，反应温度为60~90℃。
在一些具体的技术方案中，在步骤（1）中，淬灭所用的淬灭剂为水。
在一些具体的技术方案中，在步骤（2）中，式II所示结构化合物的反应浓度为0.1~0.3摩尔/升。
在一些具体的技术方案中，在步骤（2）中，正丁基锂的使用量为式II所示结构化合物的摩尔量的1~3当量。
在一些具体的技术方案中，在步骤（2）中，甲酸甲酯参与反应的量为式II所示结构化合物的摩尔量的3~5当量。
在一些具体的技术方案中，在步骤（2）中，反应温度为-50~-78℃。
在一些具体的技术方案中，在步骤（2）中，淬灭所用的淬灭剂为饱和氯化铵溶液。
在一些具体的技术方案中，在步骤（3）中，式III所示结构化合物的反应浓度为0.2~0.4摩尔/升。
在一些具体的技术方案中，在步骤（3）中，乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦参与反应的量为式III所示结构化合物的摩尔量的1~2.5当量。
在一些具体的技术方案中，在步骤（3）中，反应温度为20~30℃。
在一些具体的技术方案中，在步骤（4）中，式IV所示结构化合物的反应浓度为0.05~0.15摩尔/升。
在一些具体的技术方案中，在步骤（4）中，DIBAL-H使用量为式IV所示结构化合物的摩尔量的1~3当量。
在一些具体的技术方案中，在步骤（4）中，反应温度为-60~-78℃。
在一些具体的技术方案中，在步骤（4）中，淬灭所用的淬灭剂为酒石酸钠钾溶液。
在一些具体的技术方案中，在步骤（5）中，式V所示结构化合物的反应浓度为0.1~0.4摩尔/升。
在一些具体的技术方案中，在步骤（5）中，三溴化磷参与反应的量为式V所示结构化合物的摩尔量的1.5~2.5当量。
在一些具体的技术方案中，在步骤（5）中，反应温度为0~30℃。
在一些具体的技术方案中，在步骤（5）中，淬灭所用的淬灭剂为饱和碳酸氢钠溶液。
在一些具体的技术方案中，在步骤（6）中，式VI所示结构化合物的反应浓度为0.05~0.15摩尔/升。
在一些具体的技术方案中，在步骤（6）中，N-羟乙基哌嗪参与反应的量为式V所示结构化合物的摩尔量的3~5当量。
在一些具体的技术方案中，在步骤（6）中，反应温度为0~30℃。
在一些具体的技术方案中，在步骤（6）中，淬灭所用的淬灭剂为水。
在一些具体的技术方案中，在步骤（1）、步骤（2）、步骤（4）中，萃取所用的萃取溶剂为乙酸乙酯。
在一些具体的技术方案中，在步骤（5）和步骤（6）中，萃取所用的萃取溶剂为二氯甲烷。
在一些具体的技术方案中，在步骤（1）、步骤（2）、步骤（3）中，柱层析使用流动相为石油醚与乙酸乙酯混合流动相，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.0~0.1。
在一些具体的技术方案中，在步骤（4）中，柱层析使用流动相为石油醚与乙酸乙酯混合流动相，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.05~0.2。
在一些具体的技术方案中，在步骤（6）中，柱层析使用流动相为二氯甲烷与甲醇混合流动相，其中二氯甲烷与甲醇的体积比为1：0.0~0.1。
第二方面，本发明提供了由上述的制备方法得到的氟哌噻吨EP杂质H在制备氟哌噻吨杂质对照品中的应用。
与现有技术相比，本发明提供了一种氟哌噻吨EP杂质H的制备方法及其应用，具备以下有益效果：
本发明提供了一种新的合成路线，以2-三氟甲基噻吨酮为原料，经过还原、加成、Wittig反应、还原、取代、亲核取代六步即可得到氟哌噻吨EP杂质H，即(E)-2-(4-(3-(2-(三氟甲基)-9H-硫氧杂蒽-9-基)烯丙基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇，本发明制备方法原料易得，产率高，成本低廉，填补了氟哌噻吨EP杂质H制备的技术空白，可为氟哌噻吨质量研究提供廉价、高质量的杂质对照品，对氟哌噻吨安全用药有重要意义。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1合成的产物一维核磁氢谱；
图2为本发明实施例1合成的产物质谱图；
图3为本发明实施例1合成的产物一维核磁碳谱。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种氟哌噻吨EP杂质H的制备方法，本发明是以式I所示结构化合物为起始原料经过还原合成中间产物式II所示结构化合物，再亲核加成合成式III所示结构化合物，式III所示结构化合物经过Wittig反应合成式IV所示结构化合物，再还原合成式V所示结构化合物，式V所示结构化合物经过取代合成式VI所示结构化合物，再亲核取代合成式VII所示结构化合物。如未明确指出，本发明所使用的试剂均为购自市场的常用试剂，所涉及操作温度，如无说明，均为室温25℃条件下进行。
其中，式I所示结构化合物、式II所示结构化合物、式III所示结构化合物、式IV所示结构化合物、式V所示结构化合物、式VI所示结构化合物、式VII所示结构化合物如下：
Figure SMS_4
。
式I所示结构化合物为2-三氟甲基噻吨酮，为商业途径可获得原料；其他原料包括甲酸甲酯、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦以及N-羟乙基哌嗪均可通过商业途径获得。
式II所示结构化合物，其化学名为2-(三氟甲基)-9H-噻吨，由发明人自主合成，式II所示结构化合物的合成路线如下所示：
Figure SMS_5
。
式III所示结构化合物，其化学名为2-(三氟甲基)-9H-噻吨-9-甲醛，由发明人自主合成，式III所示结构化合物的合成路线如下所示：
Figure SMS_6
。
式IV所示结构化合物，其化学名为(E)-3-(2-(三氟甲基)-9H-噻吨-9-基)丙烯酸乙酯，由发明人自主合成，式IV所示结构化合物的合成路线如下所示：
Figure SMS_7
。
式V所示结构化合物，其化学名为(E)-9-(3-溴丙-1-烯-1-基)-2-(三氟甲基)-9H-噻吨，由发明人自主合成，式V所示结构化合物的合成路线如下所示：
Figure SMS_8
。
式VI所示结构化合物，其化学名为(E)-3-(2-(三氟甲基)-9H-噻吨-9-基)丙-2-烯-1-醇，由发明人自主合成，式VI所示结构化合物的合成路线如下所示：
Figure SMS_9
。
式VII所示结构化合物，为氟哌噻吨EP杂质H，其化学名为(E)-2-(4-(3-(2-(三氟甲基)-9H-硫氧杂蒽-9-基)烯丙基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇。
本发明的合成反应过程如下所示：
Figure SMS_10
。
下面通过详细的实施例并结合附图对本发明作进一步详细描述。
实施例1本实施例提供的氟哌噻吨EP杂质H的制备情况如下：
（1）取式I所示结构化合物1当量，溶于式I所示结构化合物质量10倍体积的四氢呋喃中，降温至0 ℃，加入硼烷二甲硫醚1.4当量，搅拌下升温至70℃，反应4小时，监测反应完成后，终止反应，加入式I所示结构化合物质量2倍体积的水淬灭，使用式I所示结构化合物质量10倍体积的乙酸乙酯进行萃取，有机层使用无水硫酸钠干燥并浓缩干，得到无色油状液体。该液体使用石油醚与乙酸乙酯混合流动相进行柱层析纯化，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.1，得到白色晶体（收率99%），即为式II所示结构化合物。
（2）取式II所示结构化合物1当量，溶于式II所示结构化合物质量10倍体积的四氢呋喃溶液中，搅拌下降温至-78℃，保持温度缓慢滴加2当量正丁基锂，再加入4当量甲酸甲酯，保温搅拌4小时。监测反应完成后，终止反应，加入式II所示结构化合物质量15倍体积的饱和氯化铵溶液淬灭，使用式II所示结构化合物质量20倍体积的乙酸乙酯进行萃取，有机层使用无水硫酸钠干燥并浓缩干，得到无色油状液体。该液体使用石油醚与乙酸乙酯混合流动相进行柱层析纯化，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.1，得到黄色油状液体（收率60%），即为式III所示结构化合物。
（3）取式III所示结构化合物1当量，溶于式III所示结构化合物质量10倍体积的四氢呋喃溶液中，加入1.5当量乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦，反应4小时，监测反应完成后，终止反应。反应液浓缩干，该液体使用石油醚与乙酸乙酯混合流动相进行柱层析纯化，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.1，得到黄色油状液体（收率60%），即为式IV所示结构化合物。
（4）取式IV所示结构化合物1当量，溶于式IV所示结构化合物质量10倍体积的四氢呋喃溶液中，搅拌下降温至-78℃，保持温度缓慢滴加2当量DIBAL-H，保温搅拌2小时。监测反应完成后，终止反应，加入式IV所示结构化合物质量10倍体积的酒石酸钠钾溶液淬灭，使用式IV所示结构化合物质量20倍体积的乙酸乙酯进行萃取，有机层使用无水硫酸钠干燥并浓缩干，得到黄色油状液体。该液体使用石油醚与乙酸乙酯混合流动相进行柱层析纯化，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.2，得到黄色固体（收率70%），即为式V所示结构化合物。
（5）取式V所示结构化合物1当量，溶于式V所示结构化合物质量10倍体积的二氯甲烷溶液中，搅拌下降温至0℃，保持温度缓慢滴加2当量三溴化磷，保温搅拌2小时。监测反应完成后，终止反应，加入式V所示结构化合物质量5倍体积的饱和碳酸氢钠溶液淬灭，使用式V所示结构化合物质量10倍体积的二氯甲烷进行萃取，得到黄色固体（收率80%），即为式VI所示结构化合物。
（6）取式VI所示结构化合物1当量，溶于式VI所示结构化合物质量10倍体积的DMF溶液中，搅拌下降温至0℃，保持温度滴加4当量N-羟乙基哌嗪，升至室温搅拌1小时。监测反应完成后，终止反应，加入式VI所示结构化合物质10倍体积的水淬灭，使用式VI所示结构化合物质量15倍体积的二氯甲烷进行萃取，得到黄色液体。该液体使用石油醚与乙酸乙酯混合流动相进行柱层析纯化，其中二氯甲烷与甲醇的体积比为1：0.1，得到黄色液体（收率65%），即氟哌噻吨EP杂质H，其一维核磁氢谱图如图1所示，质谱图如图2所示（两个峰值为435.2和436.1），一维核磁碳谱图如图3所示。
实施例2本实施例提供的氟哌噻吨EP杂质H的制备情况如下：
（1）取式I所示结构化合物1当量，溶于式I所示结构化合物质量10倍体积的二氧六环中，降温至0℃，加入硼烷二甲硫醚2当量，搅拌下升温至80℃，反应4小时，监测反应完成后，终止反应，加入式I所示结构化合物质量2倍体积的水淬灭，使用式I所示结构化合物质量10倍体积的乙酸乙酯进行萃取，有机层使用无水硫酸钠干燥并浓缩干，得到无色油状液体。该液体使用石油醚与乙酸乙酯混合流动相进行柱层析纯化，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.1，得到白色晶体（收率70%），即为式II所示结构化合物。
（2）取式II所示结构化合物1当量，溶于式II所示结构化合物质量10倍体积的四氢呋喃溶液中，搅拌下降温至-65℃，保持温度缓慢滴加1.2当量正丁基锂，再加入3当量甲酸甲酯，保温搅拌4小时。监测反应完成后，终止反应，加入式II所示结构化合物质量15倍体积的饱和氯化铵溶液淬灭，使用式II所示结构化合物质量20倍体积的乙酸乙酯进行萃取，有机层使用无水硫酸钠干燥并浓缩干，得到无色油状液体。该液体使用石油醚与乙酸乙酯混合流动相进行柱层析纯化，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.1，得到黄色油状液体（收率50%），即为式III所示结构化合物。
（3）取式III所示结构化合物1当量，溶于式III所示结构化合物质量10倍体积的二氯甲烷溶液中，加入1当量乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦，反应4小时，监测反应完成后，终止反应。反应液浓缩干，该液体使用石油醚与乙酸乙酯混合流动相进行柱层析纯化，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.1，得到黄色油状液体（收率50%），即为式IV所示结构化合物。
（4）取式IV所示结构化合物1当量，溶于式IV所示结构化合物质量10倍体积的二氧六环溶液中，搅拌下降温至-60℃，保持温度缓慢滴加1当量DIBAL-H，保温搅拌2小时。监测反应完成后，终止反应，加入式IV所示结构化合物质量10倍体积的酒石酸钠钾溶液淬灭，使用式IV所示结构化合物质量20倍体积的乙酸乙酯进行萃取，有机层使用无水硫酸钠干燥并浓缩干，得到黄色油状液体。该液体使用石油醚与乙酸乙酯混合流动相进行柱层析纯化，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.2，得到黄色固体（收率65%），即为式V所示结构化合物。
（5）取式V所示结构化合物1当量，溶于式V所示结构化合物质量10倍体积的DMF溶液中，搅拌下降温至0℃，保持温度缓慢滴加1.5当量三溴化磷，保温搅拌2小时。监测反应完成后，终止反应，加入式V所示结构化合物质量5倍体积的饱和碳酸氢钠溶液淬灭，使用式V所示结构化合物质量10倍体积的二氯甲烷进行萃取，得到黄色固体（收率60%），即为式VI所示结构化合物。
（6）取式VI所示结构化合物1当量，溶于式VI所示结构化合物质量10倍体积的四氢呋喃溶液中，搅拌下降温至0℃，保持温度滴加3当量N-羟乙基哌嗪，升至室温搅拌1小时。监测反应完成后，终止反应，加入式VI所示结构化合物质10倍体积的水淬灭，使用式VI所示结构化合物质量15倍体积的二氯甲烷进行萃取，得到黄色液体。该液体使用石油醚与乙酸乙酯混合流动相进行柱层析纯化，其中二氯甲烷与甲醇的体积比为1：0.1，得到黄色液体（收率50%），即氟哌噻吨EP杂质H。
实施例3本实施例提供的氟哌噻吨EP杂质H的制备情况如下：
（1）取式I所示结构化合物1当量，溶于式I所示结构化合物质量10倍体积的丙酮中，降温至0℃，加入硼烷二甲硫醚2.5当量，搅拌下升温至90℃，反应4小时，监测反应完成后，终止反应，加入式I所示结构化合物质量2倍体积的水淬灭，使用式I所示结构化合物质量10倍体积的乙酸乙酯进行萃取，有机层使用无水硫酸钠干燥并浓缩干，得到无色油状液体。该液体使用石油醚与乙酸乙酯混合流动相进行柱层析纯化，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.1，得到白色晶体（收率80%），即为式II所示结构化合物。
（2）取式II所示结构化合物1当量，溶于式II所示结构化合物质量10倍体积的丙酮溶液中，搅拌下降温至-50℃，保持温度缓慢滴加3当量正丁基锂，再加入5当量甲酸甲酯，保温搅拌4小时。监测反应完成后，终止反应，加入式II所示结构化合物质量15倍体积的饱和氯化铵溶液淬灭，使用式II所示结构化合物质量20倍体积的乙酸乙酯进行萃取，有机层使用无水硫酸钠干燥并浓缩干，得到无色油状液体。该液体使用石油醚与乙酸乙酯混合流动相进行柱层析纯化，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.1，得到黄色油状液体（收率55%），即为式III所示结构化合物。
（3）取式III所示结构化合物1当量，溶于式III所示结构化合物质量10倍体积的乙腈溶液中，加入2.5当量乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦，反应4小时，监测反应完成后，终止反应。反应液浓缩干，该液体使用石油醚与乙酸乙酯混合流动相进行柱层析纯化，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.1，得到黄色油状液体（收率45%），即为式IV所示结构化合物。
（4）取式IV所示结构化合物1当量，溶于式IV所示结构化合物质量10倍体积的丙酮溶液中，搅拌下降温至-60℃，保持温度缓慢滴加3当量DIBAL-H，保温搅拌2小时。监测反应完成后，终止反应，加入式IV所示结构化合物质量10倍体积的酒石酸钠钾溶液淬灭，使用式IV所示结构化合物质量20倍体积的乙酸乙酯进行萃取，有机层使用无水硫酸钠干燥并浓缩干，得到黄色油状液体。该液体使用石油醚与乙酸乙酯混合流动相进行柱层析纯化，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.2，得到黄色固体（收率60%），即为式V所示结构化合物。
（5）取式V所示结构化合物1当量，溶于式V所示结构化合物质量10倍体积的乙腈溶液中，搅拌下降温至0℃，保持温度缓慢滴加2.5当量三溴化磷，保温搅拌2小时。监测反应完成后，终止反应，加入式V所示结构化合物质量5倍体积的饱和碳酸氢钠溶液淬灭，使用式V所示结构化合物质量10倍体积的二氯甲烷进行萃取，得到黄色固体（收率70%），即为式VI所示结构化合物。
（6）取式VI所示结构化合物1当量，溶于式VI所示结构化合物质量10倍体积的二氯甲烷溶液中，搅拌下降温至0℃，保持温度滴加5当量N-羟乙基哌嗪，升至室温搅拌1小时。监测反应完成后，终止反应，加入式VI所示结构化合物质10倍体积的水淬灭，使用式VI所示结构化合物质量15倍体积的二氯甲烷进行萃取，得到黄色液体。该液体使用石油醚与乙酸乙酯混合流动相进行柱层析纯化，其中二氯甲烷与甲醇的体积比为1：0.1，得到黄色液体（收率55%），即氟哌噻吨EP杂质H。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (10)

1.一种氟哌噻吨EP杂质H的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将式I所示结构化合物溶于第一有机溶剂中，加入硼烷二甲硫醚后在加热条件下进行反应3~5h，得到式II所示结构化合物；
（2）将式II所示结构化合物溶于第二有机溶剂中，于低温下加入正丁基锂，加入甲酸甲酯反应3~6h，得到式III所示结构化合物；
（3）将式III所示结构化合物溶于第三有机溶剂中，加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦，室温下反应3~5h，得到式IV所示结构化合物；
（4）将式IV所示结构化合物溶于第四有机溶剂中，于低温下加入DIBAL-H，低温下反应1~3h，得到式V所示结构化合物；
（5）将式V所示结构化合物溶于第五有机溶剂中，低温下加入三溴化磷，保持温度反应1~3h，得到式VI所示结构化合物；
（6）将式VI所示结构化合物溶于第六有机溶剂中，加入N-羟乙基哌嗪，室温反应1 ~3h，得到式VII所示结构化合物，即氟哌噻吨EP杂质H；
其中，式I所示结构化合物、式II所示结构化合物、式III所示结构化合物、式IV所示结构化合物、式V所示结构化合物、式VI所示结构化合物、式VII所示结构化合物如下：
Figure QLYQS_1
。
2.根据权利要求1所述的氟哌噻吨EP杂质H的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将式I所示结构化合物溶于第一有机溶剂中，降温至-5~5℃，加入硼烷二甲硫醚后在加热条件下进行反应，反应3~5小时后，加入淬灭剂进行淬灭，萃取，柱层析纯化，得到式II所示结构化合物；
（2）将式II所示结构化合物溶于第二有机溶剂中，于低温下加入正丁基锂，加入甲酸甲酯，反应3~6小时后，加入淬灭剂进行淬灭，萃取，柱层析纯化，得到式III所示结构化合物；
（3）将式III所示结构化合物溶于第三有机溶剂中，加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦，室温反应3~5小时后，柱层析纯化，得到式IV所示结构化合物；
（4）将式IV所示结构化合物溶于第四有机溶剂中，于低温下加入DIBAL-H，低温反应1~3小时后，加入淬灭剂进行淬灭，萃取，柱层析纯化，得到式V所示结构化合物；
（5）将式V所示结构化合物溶于第五有机溶剂，于低温下加入三溴化磷，保持温度反应1~3小时后，加入淬灭剂进行淬灭，萃取，得到式VI所示结构化合物；
（6）将式VI所示结构化合物溶于第六有机溶剂，加入N-羟乙基哌嗪，室温反应1~3小时后，加入淬灭剂进行淬灭，萃取，柱层析纯化，得到式VII所示结构化合物。
3.根据权利要求1或2所述的氟哌噻吨EP杂质H的制备方法，其特征在于，第一有机溶剂为乙腈、丙酮、2-丁酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环中的任意一种；第二有机溶剂为乙腈、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷中的任意一种；第三有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷中的任意一种；第四有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环中的任意一种；第五有机溶剂为DMF、乙腈、二氯甲烷中的任意一种；第六有机溶剂为DMF、乙腈、NMP、四氢呋喃、二氯甲烷中的任意一种。
4.根据权利要求1或2所述的氟哌噻吨EP杂质H的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，式I所示结构化合物的反应浓度为0.15~0.4摩尔/升；在步骤（2）中，式II所示结构化合物的反应浓度为0.1~0.3摩尔/升；在步骤（3）中，式III所示结构化合物的反应浓度为0.2~0.4摩尔/升；在步骤（4）中，式IV所示结构化合物的反应浓度为0.05~0.15摩尔/升；在步骤（5）中，式V所示结构化合物的反应浓度为0.1~0.4摩尔/升；在步骤（6）中，式VI所示结构化合物的反应浓度为0.05~0.15摩尔/升。
5.根据权利要求1或2所述的氟哌噻吨EP杂质H的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，硼烷二甲硫醚参与反应的量为式I所示结构化合物的摩尔量的1~3当量；在步骤（2）中，正丁基锂的使用量为式II所示结构化合物的摩尔量的1~3当量，甲酸甲酯参与反应的量为式II所示结构化合物的摩尔量的3~5当量；在步骤（3）中，乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦参与反应的量为式III所示结构化合物的摩尔量的1~2.5当量；在步骤（4）中，DIBAL-H使用量为式IV所示结构化合物的摩尔量的1~3当量；在步骤（5）中，三溴化磷参与反应的量为式V所示结构化合物的摩尔量的1.5~2.5当量；在步骤（6）中，N-羟乙基哌嗪参与反应的量为式V所示结构化合物的摩尔量的3~5当量。
6.根据权利要求1或2所述的氟哌噻吨EP杂质H的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，反应温度为60~90℃；在步骤（2）中，反应温度为-50~-78℃；在步骤（3）中，反应温度为20~30℃；在步骤（4）中，反应温度为-60~-78℃；在步骤（5）中，反应温度为0~30℃；在步骤（6）中，反应温度为0~30℃。
7.根据权利要求2所述的氟哌噻吨EP杂质H的制备方法，其特征在于，在步骤（1）和步骤（6）中，淬灭所用的淬灭剂为水；在步骤（2）中，淬灭所用的淬灭剂为饱和氯化铵溶液；在步骤（4）中，淬灭所用的淬灭剂为酒石酸钠钾溶液；在步骤（5）中，淬灭所用的淬灭剂为饱和碳酸氢钠溶液。
8.根据权利要求2所述的氟哌噻吨EP杂质H的制备方法，其特征在于，在步骤（1）、步骤（2）、步骤（4）中，萃取所用的萃取溶剂为乙酸乙酯；在步骤（5）和步骤（6）中，萃取所用的萃取溶剂为二氯甲烷。
9.根据权利要求2所述的氟哌噻吨EP杂质H的制备方法，其特征在于，在步骤（1）、步骤（2）、步骤（3）中，柱层析使用流动相为石油醚与乙酸乙酯混合流动相，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.0~0.1；在步骤（4）中，柱层析使用流动相为石油醚与乙酸乙酯混合流动相，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.05~0.2；在步骤（6）中，柱层析使用流动相为二氯甲烷与甲醇混合流动相，其中二氯甲烷与甲醇的体积比为1：0.0~0.1。
10.根据权利要求1~9中任一项所述的制备方法得到的氟哌噻吨EP杂质H在制备氟哌噻吨杂质对照品中的应用。
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