CN113121496A - 一种制备生物活性(s)-(-)-尼古丁的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成领域，公开了一种制备生物活性(S)‑(‑)‑尼古丁的方法，包括：将烟酸甲酯与叔丁基琥珀酸二酯进行第一反应，然后进行第二反应；将所述第二反应后的体系与酸性物质进行接触反应，得到4‑氧‑4‑(3‑吡啶基)丁酸；将其与(R)‑(+)‑2‑甲基‑CBS‑噁唑硼烷进行不对称还原反应，得到5‑(3‑吡啶基)二氢呋喃‑2(3H)‑酮；将其与甲胺氢溴酸盐进行第三反应，得到1‑甲基‑5‑(3‑吡啶基)‑2‑吡咯烷酮；将其与还原剂进行第四反应，得到所述生物活性(S)‑(‑)‑尼古丁。本发明的方法能够高收率且高纯度地获得生物活性体(S)‑(‑)‑尼古丁。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种制备生物活性(S)-(-)-尼古丁的方法。
背景技术
尼古丁是烟草生物碱的重要组成成分，在烟草戒烟和/或消遣性应用中有广泛应用。目前市场上所用的尼古丁主要是从烟草等植物中提取纯化。从烟草等植物中提取纯化的尼古丁通常含有很多对人体系统不健康，并且许多已经证明致癌的其它烟草化合物。同时从烟草等植物中提取纯化尼古丁的效率和品质还会受到原材料、气候、土地资源以及周期等多方面因素的影响。
为满足目前市场对高纯度没有其它有害化合物污染的尼古丁的需求，需要开发有效的人工化学合成方法以适合高品质尼古丁的大规模工业化生产。
US9809567公开了消旋体(±)-(R,S)-尼古丁的人工合成方法，但是由于其制备高纯度的合成消旋体(±)-(R,S)-尼古丁的方法具有成本高的缺点，因此该方法无法实现商业化工业生产规模。
CN110256403A中提供了一种人工合成尼古丁的制备方法，通过采用烟酸酯与琥珀酸二酯或N-烷基琥珀酰亚胺作为初始原料，可以克服US9809567公开的人工合成尼古丁技术所存在的规模化生产困难、成本昂贵等诸多缺陷。然而，该现有技术公开的方法获得的产品的收率不够高。
因此，为了有利于生物活性体(S)-(-)-尼古丁的商业化合成，有必要对现有的人工合成尼古丁的方法进行进一步改进。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种具有工业化前景且能够高收率地制备生物活性体(S)-(-)-尼古丁的方法。
为了实现上述目的，本发明提供一种制备生物活性(S)-(-)-尼古丁的方法，该方法包括：
(1)在含有碱性物质的无水溶剂中，将烟酸甲酯与叔丁基琥珀酸二酯在40-60℃下进行第一反应，然后将进行所述第一反应后的体系升温至80℃以上进行第二反应，其中，进行所述第一反应的时间t1为1-3h，以及进行所述第二反应的时间t2为2h以上；
(2)将所述第二反应后的体系与酸性物质进行接触反应，得到4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸；
(3)将所述4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸与(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷进行不对称还原反应，并将进行所述不对称还原反应后所得体系与二乙醇胺进行混合反应，所述混合反应的温度为20-50℃，时间为1-8h，得到(S)-(-)-5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮；
(4)在1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐存在下，将所述(S)-(-)-5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮与甲胺氢溴酸盐进行第三反应，得到(S)-(-)-1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮；
(5)将所述(S)-(-)-1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮与还原剂进行第四反应，得到所述生物活性(S)-(-)-尼古丁。
本发明的方法能够高收率且高纯度地获得生物活性体(S)-(-)-尼古丁。
另外，本发明提供的方法具有工业化前景，在中试装置中也能够高收率地获得高纯度的生物活性体(S)-(-)-尼古丁。
本发明的目的是为了提供一种具有工业化前景且能够高收率地制备生物活性体(S)-(-)-尼古丁的方法。
具体实施方式
如前所述，本发明提供了一种制备生物活性(S)-(-)-尼古丁的方法，其特征在于，该方法包括：
(1)在含有碱性物质的无水溶剂中，将烟酸甲酯与叔丁基琥珀酸二酯在40-60℃下进行第一反应，然后将进行所述第一反应后的体系升温至80℃以上进行第二反应，其中，进行所述第一反应的时间t1为1-3h，以及进行所述第二反应的时间t2为2h以上；
(2)将所述第二反应后的体系与酸性物质进行接触反应，得到4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸；
(3)将所述4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸与(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷进行不对称还原反应，并将进行所述不对称还原反应后所得体系与二乙醇胺进行混合反应，所述混合反应的温度为20-50℃，时间为1-8h，得到(S)-(-)-5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮；
(4)在1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐存在下，将所述(S)-(-)-5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮与甲胺氢溴酸盐进行第三反应，得到(S)-(-)-1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮；
(5)将所述(S)-(-)-1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮与还原剂进行第四反应，得到所述生物活性(S)-(-)-尼古丁。
本发明所述叔丁基琥珀酸二酯的结构式为：
本发明涉及的4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸的结构式为：
本发明涉及的5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮的结构式为：
本发明涉及的1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮的结构式为：
本发明所述(S)-(-)-尼古丁的结构式为：
根据一种优选的具体实施方式，在步骤(1)中，所述第二反应的温度为80-100℃。
优选情况下，在步骤(1)中，所述第二反应的时间t2为2-5h。
本发明的步骤(1)中的所述碱性物质可以为选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾中的至少一种。示例性地，所述碱性物质与所述叔丁基琥珀酸二酯的用量摩尔比为0.1-1.2：1。
示例性地，在步骤(1)中，所述烟酸甲酯与所述叔丁基琥珀酸二酯的用量摩尔比为1-1.2：1。
示例性地，在步骤(1)中，所述无水溶剂选自醚类溶剂、胺类溶剂和醇类溶剂中的至少一种。本发明对溶剂的种类没有特别的要求，本领域技术人员可以结合原料经济性和本领域的常用溶剂选择合适种类的溶剂，例如无水四氢呋喃等。
优选地，在步骤(2)中，所述酸性物质的用量使得进行所述接触反应的体系的pH值为1-3。
优选地，在步骤(2)中，所述酸性物质为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、甲苯磺酸和硫酸中的至少一种。
优选地，在步骤(3)中，所述4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸与所述(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷的用量摩尔比为1：0.1-0.3。
优选地，在步骤(3)中，进行所述不对称还原反应的温度为30-50℃，时间为0.5-8h。
优选地，所述(S)-(-)-5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮与所述甲胺氢溴酸盐的用量摩尔比为1：1-2。
优选情况下，在步骤(4)中，进行所述第三反应的温度为80-150℃，时间为8-24h。
优选地，在步骤(4)中，相对于每mol所述(S)-(-)-5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮，所述1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐的用量为10-1000ml。
优选地，在步骤(5)中，所述还原剂选自四氢锂铝、硼烷四氢呋喃和硼氢化钠中的至少一种。示例性地，所述还原剂与所述(S)-(-)-1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮的用量摩尔比为0.01-1.2：1。
优选地，在步骤(5)中，进行所述第四反应的温度为70-100℃，时间为6-16h。
需要说明的是，本发明的各个步骤中使用的溶剂的种类没有特别的限制，本领域技术人员可以根据已知的合成路线确定合适的溶剂，本发明的实例中应用的溶剂仅为举例，本领域技术人员不应理解为对本发明的限制。
需要说明的是，本发明的各个步骤后还可以包括进行本发明常规应用的后处理步骤，例如过滤，水洗，干燥等，本发明对此没有特别的限制，本领域技术人员不应理解为对本发明的限制。
根据一种特别优选的具体实施方式，本发明提供一种制备生物活性(S)-(-)-尼古丁的方法，其特征在于，该方法包括：
(1)在含有碱性物质的无水溶剂中，将烟酸甲酯与叔丁基琥珀酸二酯在40-60℃下进行第一反应，然后将进行所述第一反应后的体系升温至80-100℃进行第二反应，其中，进行所述第一反应的时间t1为1-3h，以及进行所述第二反应的时间t2为2-5h；
(2)将所述第二反应后的体系与酸性物质进行接触反应，得到4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸；
(3)将所述4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸与(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷进行不对称还原反应，进行所述不对称还原反应的温度为30-50℃，时间为0.5-8h，并将进行所述不对称还原反应后所得体系与二乙醇胺进行混合反应，所述混合反应的温度为20-50℃，时间为1-8h，得到(S)-(-)-5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮；
(4)在1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐存在下，将所述(S)-(-)-5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮与甲胺氢溴酸盐进行第三反应，所述第三反应的温度为80-150℃，时间为8-24h，得到(S)-(-)-1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮；
(5)将所述(S)-(-)-1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮与还原剂进行第四反应，所述第四反应的温度为70-100℃，时间为6-16h，得到所述生物活性(S)-(-)-尼古丁。
以下将通过实例对本发明进行详细描述。以下实例中，在没有特别说明的情况下，所采用的原料均为市售分析纯物质。
以下实例中的室温表示25℃。
烟酸甲酯，购自上海蓝润化学有限公司。
叔丁基琥珀酸二酯，购自上海金锦乐实业有限公司。
(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷，购自武汉克米克生物医疗技术有限公司。
甲胺氢溴酸盐，购自湖北鑫润德化工有限公司。
(+)-B-二异松蒎基氯硼烷，购自湖北鑫润德化工有限公司。
丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司。
1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司。
本发明涉及的中间产物和终产品的光学纯度通过比旋光度计算获得；本发明涉及的中间产物和终产品均经过400M核磁和ICP-MS质谱仪进行确认。
实施例1
(1)氮气保护下，向100ml无水四氢呋喃中加入1.1mmol叔丁醇钾、1.1mmol烟酸甲酯、1mmol叔丁基琥珀酸二酯，搅拌均匀后在50℃下反应2h，然后将体系升温至90℃，并在90℃下保温反应3h；
(2)将进行步骤(1)后所得体系与5wt％的盐酸搅拌均匀，盐酸的用量使得体系的pH值为2.0，然后将所得体系回流反应2h，得到混合物I，向该混合物I中加入50wt％的氢氧化钠水溶液，调节体系pH值为7，然后向体系中加入乙酸乙酯进行分层，提取的有机相经干燥、过滤并除溶剂后得到固体4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸，以叔丁基琥珀酸二酯计的收率为97.6％；
(3)氮气保护且除水条件下，将1mmol的4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸与0.2mmol的(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷加入至100ml的无水乙醚中，搅拌均匀后在40℃下进行不对称还原反应4h，接着向体系中加入1mmol二乙醇胺后再反应3h，得到混合物II，向该混合物II中加入5wt％的盐酸，调节体系pH值为7，然后向体系中加入乙酸乙酯进行分层，提取的有机相经干燥、过滤并除溶剂后得到液体5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮，以4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸计的收率为95.3％；
(4)将1mmol的5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮与2mmol甲胺氢溴酸盐加入至100ml的1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐中混合均匀，然后在100℃下反应12h，得到混合物III，向该混合物III中加入50wt％的氢氧化钠水溶液，调节体系pH值为10，然后向体系中加入二氯甲烷进行分层，提取的有机相经干燥、过滤并除溶剂后得到固体1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮，以5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮计的收率为98.3％；
(5)将1mmol的1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮与1.2mmol四氢锂铝加入至100ml无水四氢呋喃中，搅拌均匀后将体系温度升高至85℃，在该温度下保温反应10h，得到混合物IV，向冷却至室温的混合物IV中加入20ml的50wt％的氢氧化钠水溶液，然后向体系中加入二氯甲烷进行分层，提取的有机相经干燥、过滤并除溶剂后得到纯度为99.5％以上的油状生物活性(S)-(-)-尼古丁。
且以初始原料叔丁基琥珀酸二酯计，本实施例的生物活性(S)-(-)-尼古丁的收率为85.2％。
实施例2
(1)氮气保护下，向100ml无水四氢呋喃中加入1.2mmol叔丁醇钾、1.2mmol烟酸甲酯、1mmol叔丁基琥珀酸二酯，搅拌均匀后在60℃下反应1.5h，然后将体系升温至85℃，并在85℃下保温反应3h；
(2)将进行步骤(1)后所得体系与8wt％的盐酸搅拌均匀，盐酸的用量使得体系的pH值为1.0，然后将所得体系回流反应2.5h，得到混合物I，向该混合物I中加入50wt％的氢氧化钠水溶液，调节体系pH值为7，然后向体系中加入乙酸乙酯进行分层，提取的有机相经干燥、过滤并除溶剂后得到固体4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸，以叔丁基琥珀酸二酯计的收率为97.9％；
(3)氮气保护且除水条件下，将1mmol的4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸与0.25mmol的(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷加入至100ml的无水乙醚中，搅拌均匀后在50℃下进行不对称还原反应4h，接着向体系中加入1mmol二乙醇胺后再反应4h，得到混合物II，向该混合物II中加入5wt％的盐酸，调节体系pH值为7，然后向体系中加入乙酸乙酯进行分层，提取的有机相经干燥、过滤并除溶剂后得到液体5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮，以4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸计的收率为95.4％；
(4)将1mmol的5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮与2mmol甲胺氢溴酸盐加入至120ml的1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐中混合均匀，然后在120℃下反应10h，得到混合物III，向该混合物III中加入50wt％的氢氧化钠水溶液，调节体系pH值为10，然后向体系中加入二氯甲烷进行分层，提取的有机相经干燥、过滤并除溶剂后得到固体1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮，以5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮计的收率为98.2％；
(5)将1mmol的1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮与1.2mmol四氢锂铝加入至100ml无水四氢呋喃中，搅拌均匀后将体系温度升高至100℃，在该温度下保温反应8h，得到混合物IV，向冷却至室温的混合物IV中加入20ml的50wt％的氢氧化钠水溶液，然后向体系中加入二氯甲烷进行分层，提取的有机相经干燥、过滤并除溶剂后得到纯度为99.5％以上的油状生物活性(S)-(-)-尼古丁。
且以初始原料叔丁基琥珀酸二酯计，本实施例的生物活性(S)-(-)-尼古丁的收率为85.7％。
实施例3
(1)氮气保护下，向100ml无水四氢呋喃中加入1.2mmol叔丁醇钾、1mmol烟酸甲酯、1mmol叔丁基琥珀酸二酯，搅拌均匀后在45℃下反应3h，然后将体系升温至100℃，并在100℃下保温反应2h；
(2)将进行步骤(1)后所得体系与5wt％的盐酸搅拌均匀，盐酸的用量使得体系的pH值为3.0，然后将所得体系回流反应3h，得到混合物I，向该混合物I中加入50wt％的氢氧化钠水溶液，调节体系pH值为7，然后向体系中加入乙酸乙酯进行分层，提取的有机相经干燥、过滤并除溶剂后得到固体4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸，以叔丁基琥珀酸二酯计的收率为97.7％；
(3)氮气保护且除水条件下，将1mmol的4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸与0.15mmol的(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷加入至100ml的无水乙醚中，搅拌均匀后在50℃下进行不对称还原反应3h，接着向体系中加入1mmol二乙醇胺后再反应3h，得到混合物II，向该混合物II中加入5wt％的盐酸，调节体系pH值为7，然后向体系中加入乙酸乙酯进行分层，提取的有机相经干燥、过滤并除溶剂后得到液体5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮，以4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸计的收率为95.5％；
(4)将1mmol的5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮与2mmol甲胺氢溴酸盐加入至100ml的1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐中混合均匀，然后在120℃下反应12h，得到混合物III，向该混合物III中加入50wt％的氢氧化钠水溶液，调节体系pH值为10，然后向体系中加入二氯甲烷进行分层，提取的有机相经干燥、过滤并除溶剂后得到固体1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮，以5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮计的收率为98.2％；
(5)将1mmol的1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮与1.2mmol四氢锂铝加入至100ml无水四氢呋喃中，搅拌均匀后将体系温度升高至70℃，在该温度下保温反应16h，得到混合物IV，向冷却至室温的混合物IV中加入20ml的50wt％的氢氧化钠水溶液，然后向体系中加入二氯甲烷进行分层，提取的有机相经干燥、过滤并除溶剂后得到纯度为99.5％以上的油状生物活性(S)-(-)-尼古丁。
且以初始原料叔丁基琥珀酸二酯计，本实施例的生物活性(S)-(-)-尼古丁的收率为85.4％。
实施例4
本实施例采用的方法与实施例1中相同，仅仅是反应原料用量不同，具体地：
(1)氮气保护下，向5L无水四氢呋喃中加入5.5mol叔丁醇钾、5.5mol烟酸甲酯、5mol叔丁基琥珀酸二酯，搅拌均匀后在50℃下反应2h，然后将体系升温至90℃，并在90℃下保温反应3h；
(2)将进行步骤(1)后所得体系与5wt％的盐酸搅拌均匀，盐酸的用量使得体系的pH值为2.0，然后将所得体系回流反应2h，得到混合物I，向该混合物I中加入50wt％的氢氧化钠水溶液，调节体系pH值为7，然后向体系中加入乙酸乙酯进行分层，提取的有机相经干燥、过滤并除溶剂后得到固体4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸，以叔丁基琥珀酸二酯计的收率为95.4％；
(3)氮气保护且除水条件下，将5mol的4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸与1mol的(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷加入至5L的无水乙醚中，搅拌均匀后在40℃下进行不对称还原反应4h，接着向体系中加入5mol二乙醇胺后再反应3h，得到混合物II，向该混合物II中加入5wt％的盐酸，调节体系pH值为7，然后向体系中加入乙酸乙酯进行分层，提取的有机相经干燥、过滤并除溶剂后得到液体5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮，以4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸计的收率为94.2％；
(4)将5mol的5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮与10mol甲胺氢溴酸盐加入至1500ml的1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐中混合均匀，然后在100℃下反应12h，得到混合物III，向该混合物III中加入50wt％的氢氧化钠水溶液，调节体系pH值为10，然后向体系中加入二氯甲烷进行分层，提取的有机相经干燥、过滤并除溶剂后得到固体1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮，以5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮计的收率为97.5％；
(5)将5mol的1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮与1.2mol四氢锂铝加入至5L无水四氢呋喃中，搅拌均匀后将体系温度升高至85℃，在该温度下保温反应10h，得到混合物IV，向冷却至室温的混合物IV中加入1L的50wt％的氢氧化钠水溶液，然后向体系中加入二氯甲烷进行分层，提取的有机相经干燥、过滤并除溶剂后得到纯度为99.5％以上的油状生物活性(S)-(-)-尼古丁。
且以初始原料叔丁基琥珀酸二酯计，本实施例的生物活性(S)-(-)-尼古丁的收率为80.7％。
对比例1
本对比例采用与实施例1相似的方法进行，所不同的是：
(1)氮气保护下，向100ml无水四氢呋喃中加入1.1mmol叔丁醇钾、1.1mmol烟酸甲酯、1mmol叔丁基琥珀酸二酯，搅拌均匀后在室温反应2h，然后将体系升温至90℃，并在90℃下保温反应3h；
(2)与实施例1的步骤(2)操作相同，得到固体4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸，以叔丁基琥珀酸二酯计的收率为92.3％；
(3)与实施例1的步骤(3)操作相同，得到液体5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮，以4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸计的收率为94.0％；
(4)与实施例1的步骤(4)操作相同，得到固体1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮，以5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮计的收率为98.2％；
(5)与实施例1的步骤(5)操作相同，得到纯度为99.5％以上的油状生物活性(S)-(-)-尼古丁。
且以初始原料叔丁基琥珀酸二酯计，本对比例的生物活性(S)-(-)-尼古丁的收率为70.3％。
对比例2
本对比例采用与实施例1相似的方法进行，所不同的是：
(1)氮气保护下，向100ml无水四氢呋喃中加入1.1mmol叔丁醇钾、1.1mmol烟酸甲酯、1mmol叔丁基琥珀酸二酯，搅拌均匀后将体系升温至90℃，并在90℃下保温反应5h；
(2)与实施例1的步骤(2)操作相同，得到固体4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸，以叔丁基琥珀酸二酯计的收率为90.5％；
(3)与实施例1的步骤(3)操作相同，得到液体5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮，以4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸计的收率为92.3％；
(4)与实施例1的步骤(4)操作相同，得到固体1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮，以5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮计的收率为98.4％；
(5)与实施例1的步骤(5)操作相同，得到纯度为99.5％以上的油状生物活性(S)-(-)-尼古丁。
且以初始原料叔丁基琥珀酸二酯计，本对比例的生物活性(S)-(-)-尼古丁的收率为74.1％。
对比例3
本对比例采用与实施例1相似的方法进行，所不同的是：
本对比例的步骤(3)中，用等摩尔量的(+)-B-二异松蒎基氯硼烷替换实施例1中的(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷；得到液体5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮，以4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸计的收率为88.9％；
(4)与实施例1的步骤(4)操作相同，得到固体1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮，以5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮计的收率为91.9％；
(5)与实施例1的步骤(5)操作相同，得到纯度为99.5％以上的油状生物活性(S)-(-)-尼古丁。
且以初始原料叔丁基琥珀酸二酯计，本对比例的生物活性(S)-(-)-尼古丁的收率为76.7％。
对比例4
本对比例采用与实施例1相似的方法进行，所不同的是：
在步骤(4)中，采用等体积的1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐替换1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，得到固体1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮，以5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮计的收率为93.2％；
步骤(5)与实施例1的步骤(5)操作相同，得到纯度为99.5％以上的油状生物活性(S)-(-)-尼古丁。
且以初始原料叔丁基琥珀酸二酯计，本对比例的生物活性(S)-(-)-尼古丁的收率为79.8％。
由上述结果可知，本发明提供的方法能够高收率且高纯度地获得生物活性体(S)-(-)-尼古丁。
特别地，由本发明的实施例4可以看出，本发明提供的方法能够在中试级别获得高收率和高纯度的产品。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种制备生物活性(S)-(-)-尼古丁的方法，其特征在于，该方法包括：
(1)在含有碱性物质的无水溶剂中，将烟酸甲酯与叔丁基琥珀酸二酯在40-60℃下进行第一反应，然后将进行所述第一反应后的体系升温至80℃以上进行第二反应，其中，进行所述第一反应的时间t1为1-3h，以及进行所述第二反应的时间t2为2h以上；
(2)将所述第二反应后的体系与酸性物质进行接触反应，得到4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸；
(3)将所述4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸与(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷进行不对称还原反应，并将进行所述不对称还原反应后所得体系与二乙醇胺进行混合反应，所述混合反应的温度为20-50℃，时间为1-8h，得到(S)-(-)-5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮；
(4)在1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐存在下，将所述(S)-(-)-5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮与甲胺氢溴酸盐进行第三反应，得到(S)-(-)-1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮；
(5)将所述(S)-(-)-1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮与还原剂进行第四反应，得到所述生物活性(S)-(-)-尼古丁。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述第二反应的温度为80-100℃。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述第二反应的时间t2为2-5h。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(2)中，所述酸性物质的用量使得进行所述接触反应的体系的pH值为1-3；
优选地，在步骤(2)中，所述酸性物质为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、甲苯磺酸和硫酸中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(3)中，所述4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸与所述(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷的用量摩尔比为1：0.1-0.3。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，在步骤(3)中，进行所述不对称还原反应的温度为30-50℃，时间为0.5-8h。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(4)中，进行所述第三反应的温度为80-150℃，时间为8-24h。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(4)中，相对于每mol所述(S)-(-)-5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮，所述1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐的用量为10-1000ml。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(5)中，所述还原剂选自四氢锂铝、硼烷四氢呋喃和硼氢化钠中的至少一种。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(5)中，进行所述第四反应的温度为70-100℃，时间为6-16h。
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