ES2710105T3 - Proceso para preparar benzoxaboroles - Google Patents

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ES2710105T3 ES11766638T ES11766638T ES2710105T3 ES 2710105 T3 ES2710105 T3 ES 2710105T3 ES 11766638 T ES11766638 T ES 11766638T ES 11766638 T ES11766638 T ES 11766638T ES 2710105 T3 ES2710105 T3 ES 2710105T3
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Jose Conde
Anthony Kowalski
Matthew Zajac
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GlaxoSmithKline LLC
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Abstract

Un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula 6:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con un reactivo de desprotección, para formar un compuesto de la fórmula A:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R es H u OR1; R1 y cada R1' son cada uno independientemente los grupos protectores; R1'' es H u OH; y n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5.

Description

DESCRIPCION
Proceso para preparar benzoxaboroles
Antecedentes de la Invencion
La presente invencion se refiere a benzoxaboroles y a los metodos para su preparacion. La sal de clorhidrato del (3S)-3-(aminometil)-7-[(3-hidroxipropil)-oxi]-2,1-benzoxaborol-1(3H)-ol, que se describe en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Numero 12/142,692 ahora la Patente de los Estados Unidos Numero 7,816,344, se caracteriza por la siguiente formula:
Figure imgf000002_0001
junto con otras sales farmaceuticamente aceptables. Estas sales, as ^como su base libre conjugada correspondiente, se han mostrado prometedoras como un agente antibacteriano, en especial contra los patogenos Gram-negativos. Por consiguiente sena conveniente descubrir maneras alternativas para preparar este agente y sus sales.
Compendio de la Invencion
En un aspecto, la presente invencion es un compuesto que se caracteriza por la formula 6 y tambien un proceso que comprende desproteger un compuesto de la formula 6:
Figure imgf000002_0002
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;
bajo condiciones de desproteccion, para formar un compuesto de la formula A:
Figure imgf000002_0003
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;
en donde R es H u OR1; R1 y cada Rr son cada uno, grupos protectores; Rr es H u OH; y n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5. En un segundo aspecto, la presente invencion es un proceso que comprende las etapas de:
a) poner en contacto un compuesto de la formula 2:
Figure imgf000003_0001
con nitrometano, en presencia de un reactivo quiral, para hacer un compuesto de la formula 3:
Figure imgf000003_0002
en donde R es H u OR1; R1 es un grupo protector; y n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
b) reducir el compuesto de la formula 3, para formar un compuesto de la formula 4:
Figure imgf000003_0003
c) poner en contacto el compuesto de la formula 4, o una sal del mismo, con R1X, con una base, para formar un compuesto de la formula 5:
Figure imgf000003_0004
'
o una sal del mismo, en donde R1' es un grupo protector, y X es un grupo saliente;
d) poner en contacto el compuesto de la formula 5, o una sal del mismo, con un reactivo borilante caracterizado por la siguiente formula:
Figure imgf000004_0001
en presencia de n-BuLi, para formar un compuesto de la formula 6:
Figure imgf000004_0002
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
donde cada R2 es independientemente alquilo-Ci, alquilo-C2, alquilo-C3, alquilo-C4, alquilo-C5, alquilo-C6, o junto con los atomos de oxfgeno a los que estan unidos, forman un anillo de 5 o 6 miembros; y R3 es alquilo-Ci, alquilo-C2, alquilo-C3, alquilo-C4, alquilo-C5, alquilo-C6, y
e) desproteger el compuesto de la formula 6, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para formar un compuesto de la formula A, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000004_0003
en donde R1" es H u OH.
En otro aspecto, la presente invencion es un proceso que comprende las etapas de:
a) bromar un compuesto de la formula 8:
Figure imgf000004_0004
para formar un compuesto de la formula 9:
Figure imgf000005_0002
en donde R es H u OR1; R1 es un grupo protector; y n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
b) poner en contacto el compuesto de la formula 9 con HN(R1 )2 para formar un compuesto de la formula 10:
Figure imgf000005_0001
o una sal del mismo,
donde cada R1' es un grupo protector;
c) reducir enantioselectivamente el compuesto de la formula 10, para formar un compuesto de la formula 5:
Figure imgf000005_0003
d) poner en contacto el compuesto de la formula 5, o una sal del mismo, con un reactivo borilante caracterizado por la siguiente formula:
Figure imgf000005_0004
en presencia de n-BuLi, para formar un compuesto de la formula 6:
Figure imgf000006_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
donde cada R2 es independientemente alquilo-Ci-C6, o junto con los atomos de oxfgeno con los que estan unidos, forman [como anteriormente] un anillo de 5 o 6 miembros; y R3 es alquilo-Ci-C6; y
e) desproteger el compuesto de la formula 6, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para formar un compuesto de la formula A, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000006_0002
en donde Rr es H u OH.
En otro aspecto, la presente invencion es un compuesto caracterizado por la siguiente formula 6a:
Figure imgf000006_0003
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
donde Rr es H u OH; y Rr es un grupo protector.
Descripcion Detallada de la Invencion
En un primer aspecto, la presente invencion es un proceso que comprende desproteger un compuesto de la formula 6:
Figure imgf000007_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;
bajo condiciones de desproteccion, para formar un compuesto de la formula A:
Figure imgf000007_0002
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;
donde R es H u OR1; R1 y cada Rr son los grupos protectores; R1' es H u OH; y n es 0, 1, 2, 3, 4, o 5.
Los ejemplos de los grupos protectores R1 adecuados incluyen -CH(Ra)-fenil-(Rb)x, trialquilsililo, tetrahidropiranilo, -CH2OCH3, o grupos-CH2OCH2CH2OCH3, donde Ra es H, alquilo-C1, alquilo-C2, alquilo-C3, alquilo-C4, o fenilo; cada Rb es independientemente alquiloxi-C1, alquiloxi-C2, alquiloxi-C3, alquiloxi-C4; alquilo-C1, alquilo-C2, alquilo-C3, alquilo-C4; y x es 0, 1 o 2. En otro aspecto, R1 es bencilo.
Alquilo-C1-C4 se refiere a alquilo-C1, alquilo-C2, alquilo-C3, alquilo-C4, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, y terc-butilo. De manera similar, alcoxi-C1-C4 se refiere a alquiloxi-C1, alquiloxi-C2, alquiloxi-C3, alquiloxi-C4, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, y terc-butoxi. Alquilo-C1-C6 se refiere a alquilo-C1, alquilo-C2, alquilo-C3, alquilo-C4 alquilo-C5, alquilo-C6.
Los ejemplos de los grupos protectores Rr adecuados incluyen -CH(Rb)-fenil-(Rc)y; los ejemplos de estos grupos incluyen los grupos bencilo, 1 -feniletilo, 2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, y difenilmetilo; en otro aspecto, cada Rr es bencilo.
Los metodos de desproteccion adecuados incluyen hidrogenacion catalizada por metales, hidrogenacion de transferencia catalftica, o disociacion acida. Cuando R1' es bencilo, los reactivos de desproteccion preferidos incluyen H2 sobre Pd/C, H2 sobre Pt/C, H2 sobre hidroxido de paladio, o formato de amonio y Pd/C.
En una realizacion, n es 0, 1, 2 o 3; preferiblemente, n es 2.
Como se utiliza en la presente memoria, “una sal farmaceuticamente aceptable” se refiere a una sal de adicion acida. Los ejemplos de las sales de adicion acidas adecuadas son las sales de acido inorganicas y las sales organicas; los ejemplos de las sales inorganicas adecuadas incluyen las sales de acido clorhndrico, bromhHdrico, fosforico, metafosforico, mtrico, y sulfurico; los ejemplos de las sales de acido organicas adecuadas incluyen las sales de acido tartarico, acetico, trifluoroacetico, cftrico, malico, lactico, fumarico, benzoico, formico, propionico, glicolico, gluconico, maleico, succmico, metansulfonico, etansulfonico, estearico, bencensulfonico, bromobencensulfonico, y p-toluensulfonico. La sal farmaceuticamente aceptable de A es preferiblemente una sal de HCl.
En otra realizacion, el compuesto de la formula 6 se reduce en presencia de HCl, para formar la sal de clorhidrato del compuesto de la formula A.
En otra realizacion de la presente invencion, el compuesto de la formula 6 se prepara poniendo en contacto un compuesto de la formula 5:
Figure imgf000008_0002
o una sal del mismo, con un reactivo borilante, en presencia de un alquil litio, tal como n-BuLi, n-hexil litio, o sec-BuLi.
El reactivo borilante se caracteriza por la siguiente formula:
Figure imgf000008_0001
cada R2 es independientemente alquilo-Ci, alquilo-C2, alquilo-C3, alquilo-C4 alquilo-C5, alquil alquilo-Ci, alquilo-C2, alquilo-C3, alquilo-C4 alquilo-C5, alquilo-C6. Preferiblemente, cada R2 es el mismo grupo
alquilo; de manera alternativa, los grupos R2, junto con los atomos de oxfgeno con los que estan unidos, forman un
anillo de 5 o 6 miembros, el cual puede estar opcionalmente condensado con un anillo de arilo. Los ejemplos de los reactivos borilantes adecuados incluyen pinacolborato de isopropilo, 2-(metoxi)-1,3,2-benzodioxaborol, y triboratos-Ci, triboratos-C2, y triboratos-C3, tales como borato de triisopropilo y borato de trimetilo. En una realizacion, el
reactivo borilante es pinacolborato de isopropilo o borato de trimetilo.
El compuesto de la formula 5, o una sal del mismo, se puede preparar poniendo en contacto, bajo condiciones basicas, R1X con un compuesto de la formula 4:
Figure imgf000008_0003
o una sal del mismo,
en donde X es un grupo saliente adecuado, tal como un grupo Br, Cl, I, tosilo, o triflilo. Las bases adecuadas
incluyen carbonatos, tales como carbonatos de sodio, potasio, y cesio, o hidroxidos, tales como hidroxido de
tetrabutilamonio.
El compuesto de la formula 4, o una sal del mismo, se puede preparar poniendo en contacto un compuesto de la formula 2 :
Figure imgf000009_0002
con nitrometano, en presencia de un reactivo quiral, para formar un compuesto de la formula 3:
Figure imgf000009_0003
reducir entonces el grupo nitro hasta un grupo amina.
Los ejemplos de los reactivos quirales adecuados incluyen diclorhidrato de 1,7,7-trimetil-N-(piridin-2-ilmetil)-biciclo-[2.2.1 ]-heptan-2-amina; (4S)-4-etil-2-{1-etil-1-[(4S)-4-(1-metiletil)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-propil}-4,5-dihidro-1,3-oxazol; (S)-4-(terc-butil)-2-(2-((S)-4-metil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-propan-2-il)-4,5-dihidrooxazol; o N1,N2-bis-[(1R,2R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo-[2.2.1]-hept-2-il]-1,2-etandiamina, en presencia de un catalizador adecuado, tal como Co(OAc)2, Cu(OAc)2, CuCl2, Zn(OTf)2, o Zn(E%
Los ejemplos de los agentes reductores de nitro adecuados incluyen Pd/C, Pt/C, o una mezcla de los mismos, en presencia de hidrogeno.
El compuesto de la formula 2 se prepara de manera conveniente mediante la reaccion de R1(CH2)3-X con 3-hidroxibenzaldehndo en presencia de una base adecuada, cuyos ejemplos incluyen las bases de hidroxido y carbonato.
De manera alternativa, el compuesto de la formula 5, o una sal del mismo, se puede preparar mediante la reduccion enantioselectiva de un compuesto de la formula 10 :
Figure imgf000009_0001
o una sal del mismo.
Los ejemplos de los reactivos de reduccion enantioselectiva incluyen H2 y catalizadores basados en rutenio, rodio, o iridio, tales como complejo de (S)-2-[(Sp)-2-(difenilfosfino)-ferrocenil]-4-isopropil-2-oxazolina dicloruro de trifenilfosfina-rutenio(II) (tambien conocido como catalizador de Naud); (R)-BINAp-Ru-(R,R)-(+)-DPEN Cl (tambien conocido como catalizador de Noyori), o la reduccion de borano catalizada por oxazaborolidina.
El compuesto de la formula 10 o una sal del mismo, se puede preparar poniendo en contacto HN(R1 )2 con un compuesto de la formula 9:
Figure imgf000010_0001
El compuesto de la formula 9 se puede preparar mediante la bromacion de un compuesto de la formula 8:
Figure imgf000010_0002
Los reactivos de bromacion adecuados incluyen Br2 en diclorometano, NBS, y tribromuro de tetra-n-butil-amonio. El compuesto 8 se prepara poniendo en contacto la 3-hidroxi-acetofenona con X(CH2)3-R1 y una base adecuada, cuyos ejemplos incluyen las bases de hidroxido y carbonato.
Esquemas
Los siguientes esquemas ilustran en terminos generales los procesos de la presente invencion. R1, Rr , y X no estan limitados a los grupos espedficamente descritos, ni los procesos estan limitados a los catalizadores, bases, agentes reductores, y reactivos enantioselectivos descritos.
Esquema 1
Figure imgf000011_0001
De acuerdo con el esquema 1, el 3-hidroxi-benzaldetndo (compuesto 1) se pone en contacto con XCH2(CH2)nCH2R, en presencia de una base adecuada, bajo condiciones suficientes para formar el compuesto 2.
El compuesto 2 se convierte en el (1S)-2-nitro-1-feniletanol correspondiente (compuesto 3), utilizando nitrometano y un reactivo quiral adecuado, tal como diclorhidrato de 1,7,7-trimetil-N-(piridin-2-il-metil)-biciclo-[2.2.1]-heptan-2-amina; (4S)-4-etil-2-{1-etil-1-[(4S)-4-(1-metiletil)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-propil}-4,5-dihidro-1,3-oxazol; (s)-4-(tercbutil)-2-(2-((S)-4-metil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-propan-2-il)-4,5-dihidro-oxazol; o N1,N2-bis-[(1R,2R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo-[2.2.1]-hept-2-il]-1,2-etandiamina, en presencia de un catalizador adecuado, tal como Cu(OAc)2. Entonces el compuesto 3 se convierte en la amina primaria correspondiente (compuesto 4), y entonces se protege con R1X para formar el compuesto 5; este intermediario se puede aislar como la base libre o como una sal, preferiblemente la sal de clorhidrato.
El compuesto 5 o una sal del mismo se borila con un reactivo borilante adecuado, en presencia de una base fuerte, tal como n-BuLi, n-hexil-litio, o sec-BuLi, para formar el compuesto 6. Este intermediario se desprotege para formar el aminometilbenzoxaborol, preferiblemente el (3S)-3-(aminometil)-7-[(3-hidroxipropil)-oxi]-2,1-benzoxaborol-1(3H)-ol. Este producto convenientemente se afsla como una sal de clorhidrato, y se puede purificar adicionalmente por medio de recristalizacion.
Esquema 2
Figure imgf000012_0002
De acuerdo con el esquema 2, la 3-hidroxiacetofenona (compuesto 7) se pone en contacto con XCH2(CH2)nCH2-R, en presencia de una base adecuada, bajo condiciones suficientes para formar el compuesto 8. La bromaci6n con un reactivo de bromaci6n adecuado da como resultado la formaci6n de la bromocetona (compuesto 9), la cual, a su vez, se pone en contacto con HN(R1 )2 bajo condiciones suficientes para formar la amina protegida (compuesto 10).
El compuesto 10 o una sal del mismo se reduce enantioselectivamente hasta el (1S)-2-amino-1-feniletanol correspondiente (compuesto 5) bajo condiciones de reducci6n enantioselectiva.
El compuesto 5 o una sal del mismo entonces se borila y se desprotege como se describe en el esquema 1, para formar el aminometilbenzoxaborol, preferiblemente el (3S)-3-(aminometil)-7-[(3-hidroxipropil)-oxi]-2,1-benzoxaborol-1(3H)-ol, preferiblemente como la sal de clorhidrato.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos del proceso de la presente invenci6n, y no pretenden limitar el alcance de la invenci6n.
Ejemplo 1 - Preparaci6n de clorhidrato de (3S)-3-(aminometil)-7-[(3-hidroxipropil)-oxi]-2,1-benzoxaborol-1(3H)-ol
1A. Preparaci6n de 3-({3-[(fenilmetil)-oxi]-propil}-oxi)benzaldel'ndo
Figure imgf000012_0001
Un recipiente de reacci6n de 3 l se carg6 y se agit6 con carbonato de cesio (209,6 g), 3-hidroxi-benzaldetHdo (67,6 g), dimetilformamida (DMF, 250 ml), y fenilmetileter de 3-bromopropilo (113,4 g) a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 h. Se agrego agua (567 ml), seguida por terc-butilmetileter (907 ml). La capa acuosa inferior se separo, y la capa organica se lavo con hidroxido de sodio 1N (2 x 567 ml) y agua (1 x 567 ml). La disolucion organica se concentro hasta un mmimo, despues de lo cual, se agrego etanol (prueba 200, 907 ml), y la disolucion se concentro hasta un mmimo y se filtro a traves de un filtro de 1 pm.
1B. Preparacion de (1S)-2-nitro-1-[3-({3-[(fenilmetil)-oxi]-propil}-oxi)-fenil]-etanol
Figure imgf000013_0001
Se cargaron acetato de cobre (II) y sal de bis-HCl de canforaminometilpiridina (504 mg) en un reactor, seguidos por etanol (60 ml), y diisopropiletil amina (1,16 ml). El contenido se agito durante 1 h a temperatura ambiente, en cuyo tiempo, se cargo una disolucion de 3-({3-[(fenilmetil)-oxi]-propil}-oxi)-benzaldel'ndo en etanol (15 g en 15 ml). La mezcla de reaccion se enfrio de -30 °C a -40 °C, sobre lo cual, se agrego lentamente nitrometano (33,9 g) a la reaccion, manteniendo una temperatura debajo de -30 °C, seguido por diisopropiletil amina (359 mg). La temperatura de la reaccion se mantuvo a -30 °C durante 24 a 48 horas. Cuando la reaccion se completo, se cargo acido trifluoroacetico (952 mg) a la reaccion, y el contenido se transfirio a un reactor separado que contema una disolucion a temperatura ambiente de HCl 1N (75 ml), y terc-butilmetil eter (TBME, 150 ml). Despues de completarse la adicion, las capas se dejaron separarse, y la fase acuosa se elimino. Entonces la fase organica se lavo con agua (75 ml), y la fase acuosa se elimino. Entonces la disolucion del producto en TBME se filtro a traves de una almohadilla de gel de sflice (15 g), el cual se enjuago con TBME. El producto se almaceno fno como una disolucion en TBME, para cambiarse a etanol antes del siguiente paso de hidrogenacion.
1C1. Preparacion de (1S)-2-amino-1-[3-({3-[(fenilmetil)-oxi]-propil}-oxi)-fenil]-etanol
Figure imgf000013_0002
La disolucion de (1S)-2-nitro-1-[3-({3-[(fenilmetil)-oxi]-propil}-oxi)-fenil]-etanol en etanol (8 g en 160 ml) se hidrogeno utilizando un catalizador de Pd (4%)/Pt (1%)/C (1,6 g). Despues del consumo del material de partida y del intermediario de hidroxilamina, el producto de la reaccion en etanol se filtro.
1C2. Preparacion de clorhidrato de (1S)-2-[bis-(fenilmetil)-amino]-1-[3-({3-[(fenilmetil)-oxi]-propil}-oxi)-fenil]-etanol
Figure imgf000013_0003
Se cargo carbonato de potasio en polvo (12,8 g) en un reactor de 250 ml, seguido por la disolucion etanolica de (1S)-2-amino-1-[3-({3-[(fenilmetil)-oxi]-propil}-oxi)-fenil]-etanol (12,7 g en 100 ml). Se cargo etanol adicional en la suspension acuosa (40 ml). Se cargo bromuro de bencilo (15,9 g) en el reactor, y la suspension acuosa se agito a 20-25 °C durante 18 a 24 h, despues de cuyo tiempo, los solidos se filtraron y se lavaron con etanol (50 ml). El filtrado se diluyo con agua (50 ml), despues se calento hasta 50 °C. Se cargo HCl concentrado (3,52 ml) en el reactor, dando como resultado la precipitacion de la sal de HCl del producto. Al establecerse la precipitacion, la suspension acuosa se mantuvo a 50 °C durante 30 min, entonces se enfrio a 0 °C, y se mantuvo a 0 °C durante 30 min adicionales. El producto se filtro y se lavo con una disolucion a 0 °C de etanol acuoso al 20% (aproximadamente 60 ml).
1D. Preparacion de (3S)-3-{[bis-(fenilmetil)-amino]-metil}-7-({3-[(fenil-metil)-oxi]-propil}-oxi)-2,1-benzoxaborol-1(3H)-ol
Figure imgf000014_0002
Se cargaron clorhidrato de (1S)-2-[bis-(fenilmetil)-amino]-1-[3-({3-[(fenilmetil)-oxi]-propil}-oxi)-fenil]-etanol (20 g), y tolueno (160 ml) en el reactor de 250 ml. El contenido se mezclo completamente durante aproximadamente 5 min, despues de lo cual, la mezcla se desgasifico poniendo el reactor al vado y rellenando con nitrogeno; y repitiendolo dos veces. La suspension se calento de 50 °C a 55 °C, en cuyo tiempo, se agrego n-BuLi (16,3 ml, 2,6 M), durante aproximadamente 1 h mezclando vigorosamente. La mezcla se agito despues durante aproximadamente 1 h a 50­ 55 °C, durante este tiempo, se observo que se consumio el material de partida. La mezcla entonces se enfrio de -20 °C a -40 °C, sobre lo cual, se agrego 1,0 equivalente de n-BuLi (14,8 ml), a una velocidad como para mantener la temperatura por debajo de -20 °C. Al completarse la adicion, la temperatura se ajusto de -30 °C a -40 °C, y se agrego n-BuLi (43 ml), tan rapidamente como fue posible (< 10 minutos), mientras que todavfa se mantema la temperatura debajo de -20 °C durante la adicion. La temperatura se ajusto de -20 °C a -25 °C, y se agito durante 1 h. La mezcla se enfrio de -75 °C a -80 °C, y una alfcuota se extinguio directamente en CD3OD. Una vez completa, se observo la incorporacion de deuterio, se evidencio mediante la LCMS, y se agrego directamente THF (18 ml), seguido por la adicion rapida del borato (36 ml). La mezcla se calento a 15-25 °C durante 30 min a 1 h, entonces se agrego NaHCO3 acuoso al 5% (200 ml), y la mezcla se agito vigorosamente durante aproximadamente 15 min. La suspension resultante se filtro, y la masa se enjuago con al menos 30 ml de TBME. El filtrado se dejo separarse, y la capa organica se lavo entonces tres o cuatro veces con agua (100 ml), dando al ultimo lavado al menos 1 h para asentarse. La capa organica se concentro hasta aproximadamente 40 ml.
1E. Preparacion de clorhidrato de (3S)-3-(aminometil)-7-[(3-hidroxipropil)-oxi]-2,1-benzoxaborol-1(3H)-ol
Figure imgf000014_0001
A una disolucion de clorhidrato de (3S)-3-(aminometil)-7-[(3-hidroxipropil)-oxi]-2,1-benzoxaborol-1(3H)-ol en tolueno (~ 46 ml), se agrego metanol (200 ml), HCl 1N en agua (42,5 ml), y el catalizador de Pd/C al 5% (2 g, 11% en peso). La mezcla resultante se trato con gas de hidrogeno a 100 psig (7 kg/cm2) y a 50 °C. Despues del consumo del intermediario de mono-N-bencilamina, la disolucion de la reaccion se filtro a traves de un agente de filtracion, seguido por una filtracion de 1 pm. Despues la disolucion filtrada del producto crudo se destilo, se agrego 2-propanol (200 ml), y entonces se destilo nuevamente hasta obtener un volumen mmimo agitable. Esta disolucion concentrada se dejo cristalizar a temperatura ambiente, despues se filtro, y se lavo con 2-propanol.
1H RMN: (d4-metanol, 400,13 MHz) 8 (ppm) 7,48 (t, J = 7,81 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8,21 Hz, 1 H), 5,37 (dd, J = 2,76, 8,77 Hz, 1 H), 4,18 (t, J = 6,11 Hz, 2 H), 3,78 (t, J = 5,47 Hz, 2 H), 3,59 (dd, J = 2,87, 13,29 Hz, 1 H), 2,92 (dd, J = 8,86, 13,29 Hz, 1 H), 2,00 (m, J = 6,13 Hz, 2 H).
La masa precisa de la molecula protonada de [M H]+ se midio a m/z 238,1247 utilizando ionizacion por electrospray de ion positivo. La masa calculada de este ion esta en m/z 238,1251. Se encontro que a pureza quiral fue del 99,9 por ciento utilizando HPLC quiral.
Ejemplo 2 - Preparacion de clorhidrato de (3S)-3-(aminometil)-7-[(3-hidroxipropil)-oxi]-2,1-benzoxaborol-1(3H)-ol
2A. Preparacion de 3-({3-[(fenilmetil)-oxi]-propil}-oxi)-benzaldel'ndo
Figure imgf000015_0001
Un recipiente de reaccion de 3 litros se cargo y se agito con carbonato de potasio (152 g), 3-hidroxibenzaldelmdo (67,6 g), dimetilformamida (DMF, 250 ml), y fenilmetil eter de 3-cloropropilo (96,4 g) a 90 °C durante aproximadamente 18 h. Se agrego agua (567 ml), seguida por terc-butilmetil eter (907 ml). La capa acuosa inferior se separo, y la capa organica se lavo con hidroxido de sodio 1N (2 x 567 ml) y agua (1 x 567 ml). La disolucion organica se concentro hasta un mmimo, despues de lo cual, se le agrego etanol (prueba 200, 907 ml), y la disolucion se concentro hasta un mmimo y se filtro a traves de un filtro de 1 pm.
2B. Preparacion de (1S)-2-nitro-1-[3-({3-[(fenilmetil)-oxi]-propil}-oxi)-fenil]-etanol
Figure imgf000015_0002
Se cargaron monohidrato de acetato de cobre(II) (3,70 g, 0,05 equivalentes), y bis-canforetilendiamina (N1,N2-bis-[(1R,2R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo-[2.2.1]-hept-2-il]-1,2-etandiamina) (7,38 g, 0,06 equivalentes) en un reactor, seguidos por etanol (200 ml, 2 vol). El contenido se calento de 50 °C a 60 °C durante aproximadamente 1 h o hasta que todos los solidos se disolvieron, entonces se enfrio a temperatura ambiente y se agito, en cuyo tiempo, se cargo una disolucion de 3-({3-[(fenilmetil)-oxi]-propil}-oxi)-benzaldel'ndo en etanol (100 g, 1 equivalente en 50 ml, 0,5 vol). La mezcla de reaccion se enfrio de -10 °C a -20 °C, sobre lo cual, se agrego lentamente nitrometano (112,7 g, 5 equivalentes) a la reaccion, manteniendo una temperatura por debajo de -10 °C, seguido por diisopropiletilamina (1,94 ml, 1,44 g, 0,03 equivalentes). La temperatura de reaccion se mantuvo a -10 °C durante aproximadamente 22 a 30 h. Cuando la reaccion se completo, se cargo una disolucion a temperatura ambiente de HCl 1N (250 ml, 2,5 vol), y terc-butilmetileter (TBME, 500 ml, 5 vol) en el recipiente de reaccion. Despues de la adicion, el contenido se agito durante aproximadamente 5 minutos, y se llevo hasta 20 °C (~ temperatura ambiente), y entonces las capas se dejaron separar y la fase acuosa se elimino. Despues la fase organica se lavo 2 veces con agua (250 ml, 2,5 vol), y cada vez se elimino la fase acuosa. Entonces el TBME se destilo y se remplazo con etanol absoluto.
2C1. Preparacion de (1S)-2-amino-1-[3-({3-[(fenilmetil)-oxi]-propil}-oxi)-fenil]-etanol
Figure imgf000016_0001
La disolucion de (1S)-2-nitro-1-[3-({3-[(fenilmetil)-oxi]-propil}-oxi)-fenil]-etanol en etanol (8 g en 160 ml) se hidrogeno utilizando un catalizador de Pd (4%)/Pt (1%)/C (1,6 g). Despues del consumo del material de partida y del intermediario de hidroxilamina, se filtro el producto de reaccion en etanol.
2C2. Preparacion de clorhidrato de (1S)-2-[bis-(fenilmetil)-amino]-1-[3-({3-[(fenilmetil)-oxi]-propil}-oxi)-fenil]-etanol
Figure imgf000016_0002
Se cargo carbonato de potasio en polvo (12,8 g) en un reactor de 250 ml, seguido por la disolucion etanolica de (1S)-2-amino-1-[3-({3-[(fenilmetil)-oxi]-propil}-oxi)-fenil]-etanol (12,7 g en 100 ml). Se cargo etanol adicional en la suspension acuosa (40 ml). Se cargo bromuro de bencilo (15,9 g) al reactor, y la suspension acuosa se agito de 20 °C a 25 °C durante 18 h a 24 h, despues de cuyo tiempo, los solidos se filtraron y se lavaron con etanol (50 ml). El filtrado se diluyo con agua (50 ml), y entonces se calento a 50 °C. Se cargo HCl concentrado (3,52 ml) en el reactor, dando como resultado la precipitacion de la sal de HCl del producto. Al establecerse la precipitacion, la suspension acuosa se mantuvo a 50 °C durante 30 min, entonces se enfrio a 0 °C y se mantuvo a 0 °C durante 30 min adicionales. El producto se filtro y se lavo con una disolucion a 0 °C de etanol acuoso al 20% (~ 60 ml).
2D. Preparacion de (3S)-3-{[Bis-(fenilmetil)-amino]-metil}-7-({3-[(fenilmetil)-oxi]-propil}-oxi)-2,1-benzoxaborol-1(3H)-ol
Figure imgf000016_0003
Se cargaron clorhidrato de (1S)-2-[bis-(fenilmetil)-amino]-1-[3-({3-[(fenilmetil)-oxi]-propil}-oxi)-fenil]-etanol (20 g), y tolueno (160 ml) en el reactor de 250 ml. El contenido se mezclo completamente durante aproximadamente 5 min, despues de lo cual, la mezcla se desgasifico poniendo el reactor al vacfo y rellenando con nitrogeno; y se repitio dos veces. La suspension se calento de 50 °C a 55 °C, en cuyo tiempo, se agrego n-BuLi (16,3 ml, 2,6 M), durante aproximadamente 1 h mezclando vigorosamente. La mezcla se agito luego durante aproximadamente 1 h a 50 °C a 55 °C, en cuyo tiempo, se observo que se consumio el material de partida. Despues la mezcla se enfrio de -20 °C a -40 °C, sobre lo cual, se agrego 1,0 equivalente de n-BuLi (14,8 ml), a una velocidad como para mantener la temperature por debajo de -20 °C. Al completarse la adicion, la temperature se ajusto de -30 °C a -40 °C, y se agrego n-BuLi (43 ml) tan rapidamente como fue posible (< 10 minutes), mientras que todavfa se mantema la temperature debajo de -20°C durante la adicion. La temperature se ajusto de -20 °C a -25 °C, y se agito durante 1 h. La mezcla se enfrio de -75 °C a -80 °C, y una alteuota se extinguio directamente en CD3OD. Una vez que se observo la incorporacion completa de deuterio, se evidencia mediante la LCMS, se agrego directamente THF (18 ml), seguido por la adicion rapida del borato (36 ml). La mezcla se calento de 15 °C a 25 °C durante 30 min a 1 h, entonces se agrego NaHCO3 acuoso al 5% (200 ml), y la mezcla se agito vigorosamente durante aproximadamente 15 min. La suspension resultante se filtro, y la masa se enjuago con al menos 30 ml de TBME. El filtrado se dejo separarse, y entonces la capa organica se lavo tres o cuatro veces con agua (100 ml), dando al ultimo lavado al menos 1 h para asentarse. La capa organica se concentro hasta aproximadamente 40 ml.
2E. Preparacion de clorhidrato de (3S)-3-(aminometil)-7-[(3-hidroxipropil)-oxi]-2,1-benzoxaborol-1(3H)-ol
Figure imgf000017_0001
A una disolucion de clorhidrato de (3S)-3-(aminometil)-7-[(3-hidroxipropil)-oxi]-2,1-benzoxaborol-1(3H)-ol en tolueno (~46 ml), se le agrego metanol (200 ml), HCl 1N en agua (42,5 ml), y catalizador de Pd/C al 5% (2 g, 11% en peso). La mezcla resultante se trato con gas de hidrogeno a 100 psig (7 kg/cm2) y a 50 °C. Despues del consumo del intermediario de mono-N-bencilamina, la disolucion de la reaccion se filtro a traves de un agente de filtracion, seguido por una filtracion de 1 pm. La disolucion filtrada del producto crudo entonces se destilo, se agrego 2-propanol (200 ml), y entonces se volvio a destilar hasta un volumen mmimo agitable. Esta disolucion concentrada se dejo cristalizar a temperatura ambiente, se filtro entonces, y se lavo con 2-propanol.
1H RMN: (d4-metanol, 400,13 MHz) 8 (ppm) 7,48 (t, J = 7,81 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8,21 Hz, 1 H), 5,37 (dd, J = 2,76, 8,77 Hz, 1 H), 4,18 (t, J = 6,11 Hz, 2 H), 3,78 (t, J = 5,47 Hz, 2 H), 3,59 (dd, J = 2,87, 13,29 Hz, 1 H), 2,92 (dd, J = 8,86, 13,29 Hz, 1 H), 2,00 (m, J = 6,13 Hz, 2 H).
La masa precisa de la molecula protonada de [M H]+ se midio a m/z 238,1247 utilizando ionizacion por electrospray de ion positivo. La masa calculada de este ion es de m/z 238,1251. Se encontro que la pureza quiral fue del 99,9 por ciento utilizando HPLC quiral.
Ejemplo 3 - Preparacion alternativa del clorhidrato de (3S)-3-(aminometil)-7-[(3-hidroxipropil)-oxi]-2,1-benzoxaborol-1(3H)-ol
3A. Preparacion de 1-[3-({3-[(fenilmetil)-oxi]-propil}-oxi)-fenil]-etanona
Figure imgf000018_0001
A una disolucion de 3-hidroxiacetofenona (5,5 g) en N,N-dimetilformamida (18 ml), se le agrego fenilmetil eter de 3-bromopropilo (9,25 g) a temperatura ambiente, seguido por carbonato de cesio (17 g). La suspension se agito durante 24 h y se agrego agua, seguida por acetato de etilo. La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron y se lavaron dos veces con hidroxido de sodio 2N, cuatro veces con salmuera, y se concentraron al vado hasta obtener un aceite, para dar el compuesto del tftulo.
3B. Preparacion de 2-bromo-1-[3-({3-[(fenilmetil)-oxi]-propil}-oxi)-fenil]-etanona
Figure imgf000018_0002
A una disolucion de 1-[3-({3-[(fenilmetil)-oxi]-propil}-oxi)-fenil]-etanona (10,59 g) en tetrahidrofurano (50 ml), se le agrego metanol (50 ml), y una disolucion de tribromuro de tetrabutilamonio (16 g) en tetrahidrofurano (50 ml). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 45 min, en cuyo tiempo, se agrego tribromuro de tetrabutilamonio (0,89 g), seguido por otra adicion de 0,6 g. Se agrego tiosulfato de sodio acuoso al 10% a la reaccion, y la mezcla se concentro al vado hasta un volumen irftnimo. Se agrego acetato de etilo, y la disolucion organica resultante se lavo con tiosulfato de sodio acuoso, bicarbonato saturado de sodio, y salmuera, y se concentro hasta obtener un aceite, para proporcionar el compuesto del tftulo.
3C. Preparacion de 2-[bis-(fenilmetil)-amino]-1-[3-({3[(fenilmetil)-oxi]-propil}-oxi)-fenil]-etanona
Figure imgf000018_0003
A una mezcla de 2-bromo-1-[3-({3-[(fenilmetil)-oxi]-propil}-oxi)-fenil]-etanona (13,17 g), dibencilamina (6,4 g), y diclorometano (25 ml), se le agrego una disolucion de carbonato de sodio (7,6 g) en agua (50 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La capa organica se separo y se concentro hasta un mmimo, y se agrego terc-butilmetil eter. La capa organica se lavo con acido acetico diluido (4 veces), e hidroxido de sodio 0,1 N una vez, y salmuera una vez. La disolucion organica se concentro hasta sequedad. El aceite se lavo con metanol, y se purifico mediante cromatograffa, para dar el compuesto del tftulo.
3D: Preparacion de (1S)-2-[bis-(fenilmetil)-amino]-1-[3-({3-[(fenilmetil)-oxi]-propil}-oxi)-fenil]-etanol
Figure imgf000019_0001
Una mezcla de 2-[bis-(fenilmetil)-amino]-1-[3-({3[(fenilmetil)-oxi]-propil}-oxi)-fenil]-etanona, catalizador SK-N003-2z (catalizador de Naud, 47 mg), e hidroxido de sodio 1M (2,085 ml) en tetrahidrofurano (10 ml), se puso bajo hidrogeno a 150 psi (10,5 kg/cm2) durante 4 h. La mezcla de reaccion entonces se filtro a traves de gel de sflice. El filtrado crudo se purifico mediante cromatograffa, eluyendo con terc-butilmetil eter/hexano (del 0 al 60%), para proporcionar el producto deseado como un aceite color amarillo.
3E: Preparacion de (3S)-3-{[bis-(fenilmetil)-amino]-metil}-7-({3-[(fenilmetil)-oxi]-propil}-oxi)-2,1-benzoxaborol-1(3H)-ol
Figure imgf000019_0002
A una disolucion de (1S)-2-[bis-(fenilmetil)-amino]-1-[3-({3-[(fenilmetil)-oxi]-propil}-oxi)-fenil]-etanol (240 mg, 0,50 milimoles) en 5 ml de tolueno a -20 °C, se le agregaron 1,75 mmol de n-BuLi en hexano (2,59 M, 0,67 ml) durante aproximadamente 5 minutos. La mezcla se agito luego durante 2 h, y entonces se apago con trimetilborato recien destilado (0,28 ml, 259 mg, 2,5 mmol). Se quito el bano fno, y la mezcla se calento a temperatura ambiente. La reaccion entonces se diluyo con 10 ml de TBMe , y luego se agregaron 5 ml de una disolucion saturada de NaHCO3. Despues de agitar vigorosamente durante aproximadamente 30 min, la capa organica se lavo con 5 ml de NaH2PO4 0,1 M, y luego con 5 ml de NaHCO3 saturado. La capa organica se seco entonces sobre Na2SO4 y se concentro.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de la formula 6:
Figure imgf000020_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;
con un reactivo de desproteccion, para formar un compuesto de la formula A:
Figure imgf000020_0002
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;
en donde R es H u OR1; R1 y cada Rr son cada uno independientemente los grupos protectores; R1' es H u OH; y n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5.
2. El proceso de la reivindicacion 1, en donde:
R es OR1;
R1 es -CH(Ra)-fenil-(Rb)x, trialquilsililo, tetrahidropiranilo, -CH2OCH3, o grupos -CH2OCH2CH2OCH3, en donde Ra es H o metilo; Rb es metoxi o alquilo de 1 atomo de carbono, alquilo de 2 atomos de carbono, o alquilo de 3 atomos de carbono; y x es 0, 1 o 2 ; y
cada R1' es independientemente -CH(Rc)-fenil-(Rd)y, en donde Rc es H o metilo, cada Rd es independientemente metoxi o alquilo-C1, alquilo-C2, alquilo-C3; n es 0, 1, 2 o 3, e y es 0, 1 o 2.
3. El proceso de la reivindicacion 1, en donde R es OR1; R1 y cada R1' son grupos bencilo; el reactivo de desproteccion es un reactivo reductor; n es 1; y el compuesto de la formula 6 se reduce en presencia de HCl, para formar la sal de clorhidrato del compuesto de la formula A.
4. El proceso de la reivindicacion 3, en donde el reactivo de desproteccion es Pd/C o Pt/C, en presencia de H2, o una mezcla de los mismos, H2 sobre hidroxido de paladio, o condiciones de reactivo de hidrogenacion de transferencia catalttica.
5. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la formula 6 se prepara poniendo en contacto un compuesto de la formula 5:
Figure imgf000021_0002
o una sal del mismo, con un reactivo borilante caracterizado por la siguiente formula:
Figure imgf000021_0003
en presencia de un reactivo de alquil-litio, en donde cada R2 es independientemente alquilo-C1-C6, o junto con los atomos de oxfgeno con los que estan unidos, forman un anillo de 5 o 6 miembros; y
R3 es alquilo-C1, alquilo-C2, alquilo-C3, alquilo-C4 alquilo-C5, alquilo-C6.
6. El proceso de la reivindicacion 5, en donde el reactivo borilante es pinacol-borato de isopropilo, o un triborato de 1 atomo de carbono, triborato de 2 atomos de carbono, o triborato de 3 atomos de carbono; n es de 0 a 3; y el reactivo de alquil-litio es n-BuLi, n-hexil-litio, o sec-BuLi.
7. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6, en donde el reactivo borilante es pinacol-borato de isopropilo o borato de trimetilo; n es 2, y el reactivo de alquil-litio es n-BuLi.
8. El proceso de la reivindicacion 5, en donde el compuesto de la formula 5, o una sal del mismo, se prepara ya sea mediante la reduccion enantioselectiva de un compuesto de la formula 10:
Figure imgf000021_0001
o una sal del mismo;
o poniendo en contacto, bajo condiciones basicas, R1X con un compuesto de la formula 4:
Figure imgf000022_0001
o una sal del mismo,
en donde X es un grupo saliente.
9. El proceso de la reivindicacion 8, en donde el compuesto de la formula 5, o una sal del mismo, se prepara utilizando H2 y catalizador de Naud, o H2 y catalizador de Noyori; y n es 2.
10. El proceso de la reivindicacion 8, en donde el compuesto de la formula 5, o una sal del mismo, se prepara poniendo en contacto el compuesto de la formula 4, o una sal del mismo, con bromuro de bencilo, en presencia de un carbonato o de un hidroxido.
11. El proceso de la reivindicacion 10, en donde el compuesto de la formula 4, o una sal del mismo, se prepara poniendo en contacto un compuesto de la formula 2 :
Figure imgf000022_0002
con nitrometano, en presencia de un reactivo quiral, para formar un compuesto de la formula 3:
Figure imgf000022_0003
despues se reduce el grupo nitro hasta un grupo amina.
12. El proceso de la reivindicacion 11, en donde el reactivo quiral es:
diclorhidrato de 1,7,7-trimetil-N-(piridin-2-ilmetil)-biciclo-[2.2.1]-heptan-2-amina; (4S)-4-etil-2-{1-etil-1-[(4S)-4-(1-metiletil)-4,5-dihidro- 1,3-oxazol-2-il]-propil}-4,5-dihidro- 1,3-oxazol; (S)-4-(terc-butil)-2-(2-((S)-4-metil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-propan-2-il)-4,5-dihidrooxazol; o N1,N2-bis-[(1R,2R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo-[2.2.1]-hept-2-il]-1,2-etandiamina y Cu(OAc)2; y n es 2.
13. El proceso de la reivindicacion 8, en donde el compuesto de la formula 10 o una sal del mismo, se prepara poniendo en contacto HN(R1 )2 con una base y un compuesto de la formula 9:
Figure imgf000023_0001
14. El proceso de la reivindicacion 13, en donde el compuesto de la formula 9 se prepara mediante la bromacion de un compuesto de la formula 8:
Figure imgf000023_0002
15. Un proceso que comprende las etapas de:
a) poner en contacto un compuesto de la formula 2 :
Figure imgf000023_0003
con nitrometano, en presencia de un reactivo quiral, para hacer un compuesto de la formula 3:
Figure imgf000023_0004
en donde R es H u OR1; R1 es un grupo protector; y n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
b) reducir el compuesto de la formula 3, para formar un compuesto de la formula 4:
Figure imgf000024_0004
o una sal del mismo;
c) poner en contacto el compuesto de la formula 4, o una sal del mismo, con R1X, con una base, para formar un compuesto de la formula 5:
Figure imgf000024_0001
o una sal del mismo,
en donde Rr es un grupo protector, y X es un grupo saliente;
d) poner en contacto el compuesto de la formula 5, o una sal del mismo, con un reactivo borilante caracterizado por la siguiente formula:
Figure imgf000024_0002
en presencia de n-BuLi, para formar un compuesto de la formula 6:
Figure imgf000024_0003
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
en donde cada R2 es independientemente alquilo-Ci, alquilo-C2, alquilo-C3, alquilo-C4 alquilo-C5, alquilo-C6 o junto con los atomos de ox^geno con los que estan unidos, forman un anillo de 5 o 6 miembros; y R3 es alquilo-Ci, alquilo-C2, alquilo-C3, alquilo-C4 alquilo-C5, alquilo-C6; y
e) poner en contacto el compuesto de la formula 6, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con un reactivo de desproteccion, para formar un compuesto de la formula A, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000025_0001
en donde Rr es H u OH.
16. El proceso de la reivindicacion 15, en donde:
R1 y cada R ' son grupos bencilo;
n es 2 ;
el reactivo quiral es Cu(OAc)2 y diclorhidrato de 1,7,7-trimetil-N-(piridin-2-il-metil)-biciclo-[2.2.1]-heptan-2-amina;
(4S)-4-etil-2-{1 -etil-1 -[(4S)-4-(1-metiletil)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-propil}-4,5-dihidro-1,3-oxazol; (S)-4-(terc-butil)-2-(2-((s)-4-metil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-propan-2-il)-4,5-dihidrooxazol; o N1,N2-bis-[(1R,2R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo-[2.2.1]-hept-2-il]-1,2-etandiamina;
X es un grupo saliente seleccionado a partir de Br, Cl, I, tosilo o triflilo;
el reactivo borilante es pinacol-borato de isopropilo o borato de trimetilo; y
el agente de desproteccion es la hidrogenacion en presencia de un catalizador de Pd/C, un catalizador de Pt/C, o una mezcla de catalizadores de Pd/C Pt/C.
17. Un proceso que comprende las etapas de:
a) bromar un compuesto de la formula 8:
Figure imgf000025_0002
para formar un compuesto de la formula 9:
Figure imgf000026_0002
en donde R es H u OR1; R1 es un grupo protector; y n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
b) poner en contacto el compuesto de la formula 9 con HN(R1 )2 para formar un compuesto de la formula 10:
Figure imgf000026_0003
o una sal del mismo,
en donde cada R1' es un grupo protector;
c) reducir enantioselectivamente el compuesto de la formula 10, o una sal del mismo, para formar un compuesto de la formula 5:
Figure imgf000026_0004
o una sal del mismo;
d) poner en contacto el compuesto de la formula 5, o una sal del mismo, con un reactivo borilante caracterizado por la siguiente formula:
Figure imgf000026_0001
en presencia de n-BuLi, para formar un compuesto de la formula 6:
Figure imgf000027_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
en donde cada R2 es independientemente alquilo-Ci, alquilo-C2, alquilo-C3, alquilo-C4 alquilo-C5, alquilo-C6, o junto con los atomos de oxfgeno con los que estan unidos, forman un anillo de 5 o 6 miembros; y R3 alquilo-Ci, alquilo-C2, alquilo-C3, alquilo-C4 alquilo-C5, alquilo-C6; y
e) poner en contacto el compuesto de la formula 6, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con un reactivo de desproteccion, para formar un compuesto de la formula A, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000027_0002
en donde R1' es H u OH.
18. Un compuesto de la formula 6a:
Figure imgf000027_0003
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R1' es H u OH; y R1' es un grupo protector, y n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5.
19. El compuesto de la reivindicacion 18, en donde R1’ es H u OH; y R1' es un grupo protector, y n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5.
20. El compuesto de la reivindicacion 18, en donde R1' es bencilo 1 -feniletilo, 2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, o difenilmetilo; R1' es OH; y n es 0, 1, 2 o 3.
21. Un compuesto de la formula 6:
Figure imgf000028_0001
en donde R es H u OR1; R1 y cada Rr son grupos protectores; R1" es H u OH, y n es 0, 1, 2, 3, 4, o 5.
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