BR112012024682A2 - processos para contactar, para fabricar e para formar um composto - Google Patents
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Abstract
PROCESSOS PARA CONTACTAR, PARA FABRICAR E PARA FORMAR UM COMPOSTO. A presente invenção é um processo que compreende contactar um composto da fórmula 6: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; com um reagente de desproteção para formar um composto da fórmula A: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que R é H ou OR^1^; cada R^1^ e R^1'^ é grupo de proteção; R^1''^ é H ou OH e n é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5.
Description
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO A presente invenção se refere a um benzoxaborol e métodos para sua preparação. O sal clorídrico de (3S)-3-(aminometil)-7-[(3- hidroxipropil)óxi]-2,1-benzoxaborol-1(3H)-ol, descrito na Pedido de Patente US Nº 12/142.692, agora Patente US Nº 7.816.344, é distinguido pela seguinte fórmula: ET TDoH
O NH;('Cr junto com outros sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes sais, bem como sua base livre de conjugado correspondente, tem mostrado compromisso como um agente antibacteriano, especialmente contra patogênios gram negativos. Deve ser, portanto, vantajoso descobrir maneiras alternativas da preparação deste agente e seus sais.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Em um aspecto, a presente invenção é um processo compreende a desproteção de um composto da fórmula 6: o?
CS Oo nº
R 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; sob condições de desproteção para formar um composto da fórmula A:
CS “Oo nº ú
A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que R é H ou OR!; cada um de R' e cada R' é grupo de desproteção; R' é Hou OH; en é 0, 1,2,3,4 ou 5. Em um segundo aspecto, a presente invenção é um processo quecompreende as etapas de a) contactar um composto da fórmula 2: as Que 2 com nitrometano na presença de um reagente quiral para fabricar um composto da fórmula 3: o AE NO, 3 em que R é H ou OR!; R! é um grupo de proteção; e n é 0, 1, 2,3,40u5; b) redução do composto da fórmula 3 para formar um composto da fórmula 4: o AP no
H 4 c) contactar o composto da fórmula 4 ou um sal do mesmo com R!X com uma base para formar um composto da fórmula 5:
AA no à ou um sal do mesmo, em que R! é um grupo de proteção e X é um grupo de partida; 5 d) contactar o composto da fórmula 5 ou um sal do mesmo com um reagente de borilação distinguida pela seguinte fórmula: o 3 Ro? “oR? na presença de n-BuLi para formar um composto da fórmula 6: o A
O nº
R 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R? é independentemente alquila Ci, alquila C,, alquila Cs, alquila Ca, alquila Cs, alquila Cs, ou junto com os átomos de oxigênio aos quais estes são ligados a partir do anel de 5 ou 6 membros; e R? é alquila C,, alquila C,, alquila C3, alquila Ca, alquila Cs, alquila Cs; e e) desproteção do composto da fórmula 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para formar um composto da fórmula Aouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
"
AR B-OH e
XY “Oo ne"
H em que R"éHou OH. Em outro aspecto a presente invenção é um processo que compreende as etapas de: a) bromação de um composto da fórmula 8: | o AR 8 para formar um composto da fórmula 9: o AA? A. Br 9 em que R é H ou OR; R' é um grupo de proteção; en é 0, 1,2, 3,4 0u5; b) contactar o composto da fórmula 9 com HN(R ); para formar um composto da fórmula 10: o AR Ox. nº Rº ou um sal do mesmo, em que cada R!' é um grupo de proteção; c) reduzir enantiosseletivamente o composto da fórmula 10 para formar um composto da fórmula 5: o NAAS no de 5 5 d) contactar o composto da fórmula 5 ou um sal do mesmo com um reagente de borilação distinguido pela seguinte fórmula: oR? RA 8 o” “or na presença de n-BuLi, para formar um composto da fórmula 6: o As
NX nO nº q 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R? é independentemente alquila C1-Cs, ou junto com os átomos de oxigênio aos quais estes estão ligados formam [como acima] um anel de 5 ou 6 membros; e R? é alquila C1-Cç; e e) desproteção do composto da fórmula 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para formar um composto da fórmula A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
r o HA B-OH
XY “O nº
A em que RU é H ou OH. Em outro aspecto, a presente invenção é um composto distinguido pela seguinte fórmula 6a: Rº o B-OH
N nO + nº 4H 6a ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que RU éHouOH;eR'éum grupo de proteção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Em um primeiro aspecto, a presente invenção é um processo compreende a desproteção de um composto da fórmula 6:
R o A B-OH
O + nº R Dr
R 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sob condições de desproteção para formar um composto da fórmula A:
.. “o nº n
A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que R é H ou OR!; R! e cada R! são grupos de proteção; R'éHou OH; enéo,1,2,3,4,0u5. Exemplo de grupos de proteção R! adequados -CH(Rº)-fenil- (Rx, trialquilsilla, tetra-hidropiranila, -CHOCH;, ou grupos - CH;yOCH,;CH,OCH;, em que R* é H, alquila C,, alquila C,, alquila C3, alquila Ca ou fenila; cada Rº é independentemente alquilóxi Ci, alquilóxi C,, alquilóxi C;, alquilóxi Ca; ou alquila C,, alquila C,, alquila C;, alquila Ca; e x é O, 1, ou 2. Em outro aspecto, R' é benzila.
Alquila Cr-C, refere-se a alquila Ci, alquila O, alquila C3, alquila Ca, por exemplo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila e t-butila. Similarmente, alcóxi C1.C, refere-se a alquilóxi C1, alquilóxi CO, alquilóxi C;3, alquilóxi C,4 por exemplo metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi e t-butóxi. Alquila C1-C;s refere-se a alquila C,, alquila O, alquila C3, alquila Cy, alquila Cs, alquila Cç.
Exemplo de grupos de proteção R! adequados incluem - CH(R”)-fenil-(Rº),;; exemplo de tais grupos incluem benzila, 1-feniletila, 2- metoxibenzila, 3-metoxibenzila, 4-metoxibenzila, 2,4-dimetoxibenzila e grupos difenilmetila; em outro aspecto, cada R' é benzila.
Os métodos de desproteção adequados incluem hidrogenação catalisada metálica, hidrogenação de transferência catalítica, ou clivagem ácida. Em que R!' é benzila, reagentes de desproteção preferidos incluem Hz em Pd/C, H, em Pt/C, H, em hidróxido de paládio, ou formato de amônio e Pd/C.
Em outro aspecto, n é O, 1, 2 ou 3; preferivelmente, n é 2. Como usado neste, "um sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal de adição de ácido. Exemplo de sais de adição de ácido adequados são sais ácidos inorgânicos e sais orgânicos; Exemplo de sais inorgânicos adequados incluem sais do ácido sulfúrico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, metafosfórico e nítrico; exemplo de sais dos ácidos orgânicos adequados incluem sais do ácido tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, fórmico, propiônico, glicólico, glucônico, maleico, succínico, metanossulfônico, etanossulfônico, esteárico, benzenossulfônico, bromobenzenossulfônico e ptoluenossulfônico. O sal farmaceuticamente aceitável de A é preferivelmente um sal de HCI. Em outro aspecto, o composto da fórmula 6 é reduzido na presença de HCl para formar o sal clorídrico do composto da fórmula A. Em outro aspecto da presente invenção, o composto da fórmula6 é preparado para contactar um composto da fórmula 5:
AA no & 5 ou um sal do mesmo com um reagente de borilação na presença de um alquil-lítio tal como n-BuLi, n-hexillítio, ou sec-BuLi. O reagente de borilação é distinguido pela seguinte fórmula: or 3 PD o ' >oR? Cada R? é independentemente alquila C,, alquila C,, alquila C;3, alquila Ca, alquila Cs, alquila C;k e cada Rô é alquila C,, alquila O, alquila C;3, alquila Ca, alquila Cs, alquila Cs. Preferivelmente, cada Rºéo mesmo grupo alquila; alternativamente, os grupos R?, juntos com os átomos de oxigênio aos quais estes são ligados a partir do anel de 5 ou 6 membros, que podem ser opcionalmente fundidos a um anel de arila. Exemplo de reagentes de borilaçção adequados incluem isopropilapinacolborato, —2-(metóxi)-1,3,2-benzodioxaborol e tri-C- — boratos, tri-Cy-boratos e tri-C3-boratos tal como borato de triisopropila e borato de trimetila. Em outro aspecto, o reagente de Dborilação é isopropilapinacolborato ou borato de trimetila. O composto da fórmula 5 ou um sal do mesmo pode ser preparado pela contactar sob condições básicas R'X com um composto da fórmula4: o? no"
KH 4 ou um sal do mesmo, em que X é um grupo de partida adequado tal como a Br, CI, [, tosil, ou grupo de triflila. As bases adequadas incluem carbonatos tal como potássio de sódio e carbonatos de césio, ou hidróxidos tal como hidróxido de tetrabutilamônio. O composto da fórmula 4 ou um sal do mesmo pode ser preparado para contactar um composto da fórmula 2:
AA Ou. 2 com nitrometano na presença de um reagente quiral, para formar um composto da fórmula 3:
o? NO, 3 então reduzir o grupo nitro em um grupo amina.
Exemplo de reagentes quirais adequados incluem dicloridrato de 1,7,7-trimetil-N-(piridin-2-ilmetil)biciclo[2.2.1 lheptan-2-amina; (48)-4-etil-2- (1-etil-1-[(48)-4-(1-metiletil)-4,5-diidro-1,3-oxazol-2-ilJpropil )-4,5-diidro-1,3- oxazol; (S)4-(tertbutil)-2-(2-((S)-4-metil-4,5-diidrooxazol-2-il)propan-2-i1)-4,5- diidrooxazol; ou NI ,N2-bis [(1IR,2R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1 Jhept-2-i1]-1,2- etanodiamina na presença de um catalisador adequado tal como Co(OAc)>, Cu(OAc), CuCl3, Zn(OTF)., ou Zn(Et),.
Exemplo de agentes de nitro-redução adequados deve incluir — Pd/C,Pt/C ou uma mistura deste, na presença de hidrogênio.
O composto da fórmula 2 é convenientemente preparado pela reação de R'(CH3)3;-X com 3-hidroxibenzaldeído na presença de uma base adequada, exemplo de que incluem hidróxido e bases de carbonato.
Alternativamente, o composto da fórmula 5 ou um sal do mesmo — pode ser preparado pela redução enantiosseletiva de um composto da fórmula 10:
AA .” ne à 10 ou um sal do mesmo.
Exemplo de um reagente de redução enantiosseletivo H, e rutênio-, ródio- ou catalisador com base em irídio tal como complexo de dicloreto — de — (S)-2-[(Sp)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]-4-isopropila-2-
oxazolina trifenilfosfino rutênio(II) (também conhecido como Catalisador Naud); (R)-BINAP-Ru-(R,R)-(+)-DPEN Cl (também conhecido como catalisador Noyori), ou redução de borano catalisado por oxazaborolidina. O composto da fórmula 10 ou um sal do mesmo pode ser — preparado por contactar HN(R'); com um composto da fórmula 9:
R o A O. Br 9 O composto da fórmula 9 pode ser preparado pela bromação de um composto da fórmula 8: o É-R Ox. 8 Os reagentes de bromação adequados incluem Br, em diclorometano, NBS e tribrometo de tetra-n-butilamônio.
O composto 8 é preparado por contactar 3-hidroxiacetofenona com X(CH>)3-R' e uma base adequada, exemplo de que incluem hidróxido e bases de carbonato.
Esquemas Os seguintes esquemas geralmente ilustram os processos da presente invenção. R' R! e X não são limitados aos grupos especificamente descritos, não são os processos aos catalisadores descritos, bases, agentes de redução e reagentes enantiosseletivos.
Esquema 1 E O o OS O. base o Cu(OAc), O CH,NO, NO; 1 2 3 o AR | of? neu CN agente de redução 2RX a x aaa O. r Axo borilação CS i no nº nº Y à x 4 5 6
AIR NE desproteção os Cx B-OH — “o — S R “Oo Ú NH, HCl 6a A De acordo com o esquema 1,3-hidroxibenzaldeído (composto 1) é contactado com XCH(CH;),CH,R na presença de uma base adequada sob condições suficientes para formar composto 2.
O composto 2 é convertido ao (1S)-2-nitro-1-feniletanol correspondente (composto 3) usando nitrometano e um reagente quiral adequado tal como dicloridrato de 1,7,7-trimetil-N-(piridin-2-ilmetil)biciclo [2.2.1 Jlheptan-2-amina; (48)-4-etil-2-(1-etil-1-[(4S)-4-(1-metiletil)-4,5-diidro- 1,3-oxazol-2-il]propil 1-,5-diidro-1,3-0xazol; (S)-4-(terc-butil)-2-(2-((S)-4- metil-4,5-diidrooxazol-2-il)propan-2-il)-4,5-diidrooxazol; ou N1,N2- bis[(1IR,2R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo — [2.2.1 ]Jhept-2-11]-1,2-etanodiamina = na presença de um catalisador adequado tal como Cu(OAc),;. O composto 3 é então convertido à amina primária correspondente (composto 4) então protegido com R'X para formar composto 5; este intermediário pode ser
15. isolado como a base livre ou um sal, preferivelmente o sal de cloridrato.
O composto 5 ou um sal do mesmo é borilado com um reagente de borilação adequado na presença de uma base forte tal como n-BuLi, n-
hexillítio, ou sec-BuLi para formar Composto 6. Este intermediário é desprotegido para formar o benzoxaborol de aminometila, preferivelmente (3S)-3-(aminometil)-7-[(3-hidroxipropil)óxi]-2,]-benzoxaborol-1(3H)-ol. Este produto é vantajoso isolado como um sal de cloridrato e ainda pode ser purificado por meio de recristalização. Esquema 2 oH o AR n-Bu, NBr, ms o — o LIHMDS/TMSCUNBS O ase B T 8 º HNIR'), Tnantosseletiva nBuLi B-OH base o 98.9% ee “OH So do | ER : UR zo nº N N Nº RR à RR 5 º desproteção os Ss — x =— NX “oO Oo
RR 6a A De acordo com o esquema 2, 3-hidroxiacetofenona (composto 7) é contactado com XCH(CH;),CH;-R na presença de uma base adequada sob condições suficientes para formar composto 8. A bromação com um 10 reagente de bromação adequado resulta na formação de bromocetona (composto 9), que de volta é contactado com HN(R"); sob condições suficientes para formar a amina protegida (composto 10). O composto 10 ou um sal do mesmo é enantiosseletivamente reduzido ao (1S)-2-amino-l-feniletanol correspondente (Composto 5) sob condições de reduções enantiosseletivos. O composto 5 ou um sal do mesmo é então borilado e desprotegido como descrito no Esquema 1 para formar o benzoxaborol de aminometila, preferivelmente (3S)-3-(aminometil)-7-[(3-hidroxipropil)Óóxi]-2, 1-benzoxaborol-1(3H)-ol, preferivelmente como o sal de cloridrato.
Os seguintes exemplos são ilustrativos do processo da presente invenção e não são pretendidos limitar o escopo da invenção.
Exemplo 1-Preparação de Cloridrato de (3S)-3-(Aminometil)- T7-[(3-hidroxipropil)óxi]-2,1-benzoxaborol-1(3H)-ol 1A.
Preparação de 3-((3- [(Fenilmetil)óxi]propil jóxi)benzaldeído O Br PoBn à, o so DMF so Em um recipiente de reação de 3 L foi carregado e carbonato de césio agitado (209,6 g), 3-hidroxibenzaldeído (67,6 g), dimetilformamida (DMF, 250 mL) e éter de 3-bromopropil fenilmetílico (113,4 g) em temperatura ambiente por —18 horas.
Água (567 mL) foi adicionada seguida pelo éter terc-butil metílico (907 mL). A camada aquosa inferior foi separada e a camada orgânica lavada com IN de hidróxido de sódio (2 x 567 mL) e água(1x567 mL). A solução orgânica foi concentrada em um mínimo após o qual etanol (200 prova, 907 mL) foi adicionada e a solução concentrada em um mínimo e filtrada através de um filtro de 1 um. 1B.
Preparação de (1S)-2-Nitro-1-[3-((3- [(fenilmetil)óxi]propil | óxi)fenil] etanol NO O ano O Qu, EtOH, -30ºC O.
NO, Acetato —de Cobre (ID e sal de bis-HCl canforaminometilpiridina (504 mg) foram carregados em um reator, seguido pelo etanol (60 mL) e diisopropiletilamina (1,16 mL). Os conteúdos foram agitados por 1 hora em temperatura ambiente, no qual o tempo da solução de 3-((3-[(fenilmetil)óxi]propil Yóxi)benzaldeído em etanol (15 g em 15 mL) foi carregado. A mistura de reação foi esfriada a -30ºC a -40ºC, considerando nitrometano (33,9 g) foi adicionada levemente à reação, mantendo uma temperatura abaixo de -30ºC, seguido pelo diisopropiletilamina (359 mg). À temperatura de reação foi mantida a -30ºC por 24 a 48 horas. Então a reação foi finalizada, ácido trifluoroacético (952 mg) foi carregado à reação e os conteúdos foram transferidos em um reator separado contendo uma solução de temperatura ambiente de 1 N de HCl (75 mL) e éter de t-butil metílico (TBME, 150 mL). Após a adição ser completa, as camadas foram deixadas separar e a fase aquosa removida. A fase orgânica foi então lavada com água (75 mL) e a fase aquosa removida. A solução do produto em TBME foi então filtrada através de uma almofada de gel de sílica (15 g) que foi enxaguada com TBME. O produto foi armazenado frio como uma solução em TBME, a —sertrocado em etanol antes da etapa de hidrogenação subsequente. 1C1. Preparação de (18)-2-Amino-1-[3-((3- [(fenilmetil )óxi]propil )óxi)fenil] etanol
O Y LO (Pd + Pt/C ZD oH O oH H o (18S)-2-nitro-1-[3-((3- [(fenilmetil)óxi]propil | óxi)fenil etanol na solução de etanol (8 g em 160 mL) foi hidrogenado usando um catalisador Pd (4 %) /Pt(1 %)/C (1,6 g). No consumo do material de partida e o intermediário de hidroxilamina, o produto de reação em etanol foi filtrado.
102. Preparação — de —cloridrcato de (1 S)-2- [Bis(fenilmetil)amino]-1-[3-(13- [(fenilmetil)óxi]propil ) óxi)fenil Jetanol
O )ikco,, Bnar, eroH O ii) HCl, 50º . OH . OH ão ao Carbonato de potássio em forma de pó (12,8 g) foi carregado em um reator de 250 mL, seguido pela solução etanólica de (18)-2-amino-1- [3-(13-[(fenilmetil)óxi]propil Yóxi)fenil Jetanol (12,7 g em 100 mL). O etanol adicional foi carregado na pasta (40 mL). Brometo de benzila (15,9 g) foi carregado ao reator e a pasta foi agitada a 20-25ºC por 18 horas-24 horas, após o qual o tempo, os sólidos foram filtrados e lavados com etanol (50 mL). O filtrado foi diluído com água (50 mL) então aquecido a 50ºC.
HCl concentrado (3,52 mL) foi carregado ao reator resultando na precipitação do sal de HCI do produto.
No início da precipitação, a pasta foi aquecida a 50ºC por 30 minutos, então esfriado a 0ºC e aquecido a 0ºC por 30 minutos adicionais.
O produto foi filtrado e lavado com a solução 0ºC de 20 % de etanol aquoso (- 60 mL). ID.
Preparação de (3S)-3-([Bis(fenilmetil)amino]metil)-7- ((3-[(fenilmetil)óxilpropil Jóxi)-2,1-benzoxaborol-1(3H)-ol nButi IT AMo TE OS ramo QTO O, O A, 8É Co Tv Cloridrato de (18)-2-[Bis(fenilmetil)amino]-1-[3-(13- [(fenilmetil)óxi]propil jóxi)fenil Jetanol (20 g) e tolueno (160 mL) foram carregados no reator de 250-mL.
Os conteúdos foram misturados em toda parte por cerca de 5 minutos após o qual a mistura foi desgaseificada pela colocação do reator sob vácuo e retroenchimento com nitrogênio; e repetição — duas vezes.
A suspensão foi aquecida a 50 a 55ºC, em que o tempo nBuLi
(16,3 mL, 2,6 M) foi adicionada em cerca de 1 hora com mistura vigorosa.
À mistura foi então agitada por cerca de 1 hora a 50-55ºC, em que o tempo do material de partida foi observado ser consumido.
A mistura foi então esfriada a -20 a -40ºC considerando 1,0 equivalente de nBuli (14,8 mL) foi — adicionada em uma tal taxa para manter a temperatura abaixo de -20ºC.
Na finalização da adição, a temperatura foi ajustada a -30 a -40ºC e nBuLi (43 mL) foi adicionada tão rapidamente quanto possível (< 10 minutos) enquanto ainda manutenção a temperatura abaixo de -20ºC durante a adição.
À temperatura foi ajustada a -20 a -25ºC e agitada por 1 hora.
A mistura foi —esfriada a -75 a -80ºC e uma alíquota foi extinta diretamente em CD;OD.
Uma incorporação de deutério completo foi observada, evidenciado por LCMS, THF (18 mL) foi adicionada diretamente seguido pela adição rápida de borato (36 mL). A mistura foi aquecida a 15-25ºC em 30 minutos a 1 hora, 5 % de NaHCO; aquoso (200 mL) foi então adicionado e a mistura foi vigorosamente agitado por-15 minutos.
A suspensão resultante foi filtrada e o bolo enxaguado com pelo menos 30 mL de TBME.
O filtrado foi deixado separar e a camada orgânica foi então lavada três ou quatro vezes com água (100 mL), deixando a última lavagem pelo menos 1 hora repousar.
A camada orgânica foi concentrada a cerca de 40 mL. 1E.
Preparação de cloridrato de (3S)-3-(Aminometil)-7-[(3- hidroxipropil)óxi]-2,1-benzoxaborol-1(3H)-ol bo à bao & Wi O HoTMODo Fá o
Em uma solução de cloridrato de (3S)-3-(aminometil)-7-[(3- hidroxipropil)óxi]-2,1-benzoxaborol-1(3H)-ol em tolueno (-46 mL) foi adicionada metanol (200 mL), IN de HCl em água (42,5 mL) e 5 % de catalisador Pd/C (2 g, 11 % em peso). A mistura resultante foi tratada com gás de hidrogênio a 100 psig (689,5 kPa man.) e 50ºC.
No consumo de intermediário de mono N-benzil amina, a solução de reação foi filtrada através de um auxiliar de filtração, seguido pela filtração de 1 um.
A solução filtrada de produto bruto foi então destilada, 2-propanol adicionado (200 mL), então destilado novamente ao volume agitável mínimo.
Esta solução concentrada foi deixada cristalizar em temperatura ambiente, então filtrada e lavada com 2-propanol. 'H NMR: (d4-metanol, 400,13 MHz) 8 (ppm) 7,48 (t, J=7,81 Hz, 1 H), 7,01 (d, J =7,58 Hz, 1 HD), 6,93 (d, J = 8,21 Hz, 1 HD), 5,37 (dd, J =2,76, 8,77 Hz, 1 H), 4,18 (t, J =6,11 Hz, 2 HD, 3,78 (t, J = 5,47 Hz, 2 H), 3,59 (dd, J =2,87, 13,29 Hz, 1 H), 2,92 (dd, J =8,86, 13,29 Hz, 1 H), 2,00 (m, J = 6,13 Hz, 2 H). A massa exata da molécula protonada de [M + H]* foi medida a m/z 238,1247 usando ionização de eletropulverização de fon positivo.
A massa calculada deste fon é a m/z 238,1251. A pureza quiral foi observada ser 99,9 % usando HPLC quiral.
Exemplo 2-Preparação de Cloridrato de (3S)-3-(Aminometil)- — 7-[(3-hidroxipropil)óxi]-2,1-benzoxaborol-1(3H)-ol 2A.
Preparação de 3-((3- [(Fenilmetil)óxi]propil jóxi)benzaldeído OH QT PoBn O. cr oBn O.
Fo DMF so Em um recipiente de reação de 3 L foi carregado e carbonato de potássio agitado (152 g), 3-hidroxibenzaldeído (67,6 g), dimetilformamida (DMF, 250 mL) e éter de 3-cloropropil fenilmetílico (96,4 g) a 90ºC por -18 horas.
Água (567 mL) foi adicionada seguido pelo éter terc-butil metílico
(907 mL). A camada aquosa inferior foi separada e a camada orgânica lavada com IN de hidróxido de sódio (2 x 567 mL) e água (1 x 567 mL). A solução orgânica foi concentrada em um mínimo após o qual etanol (200 prova, 907 mL) foi adicionada e a solução concentrada em um mínimo e filtrada através de um filto de l-um 2B.
Preparação de (1S)-2-Nitro-1-[3-((3-
[(fenilmetil)óxi]propil )óxi)fenil Jetanol Se NO ol MeNO, A.
Mono-hidrato de acetato de Cobre (II) 3,70 g, 0,05 eq) e bis- canforetilenodiamina (NI,N2-bis[(IR,2R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept- 2-11)-1,2-etanodiamina) (7,38 g, 0,06 eq) foram carregados em um reator,
— seguido pelo etanol (200 mL, 2 vol). Os conteúdos foram aquecidos a 50- 60ºC por -1 hora até todos os sólidos dissolverem, então esfriados em temperatura ambiente e agitados, no qual o tempo da solução de 3-((3- [(fenilmetil)óxi]propil Jóxi)benzaldeído em etanol (100 g, 1 eq in 50 mL, 0,5 vol) foi carregado.
A mistura de reação foi esfriada a -10ºC to -20ºC,
considerando nitrometano (112.7 g, 5 eq) foi adicionada levemente à reação, mantendo uma temperatura abaixo de -10ºC, seguido pelo diisopropiletilamina (1,94 mL, 1,44 g, 0,03 eq). A temperatura de reação foi mantida a -10ºC por —-22 a 30h.
Então a reação foi finalizada, a solução de temperatura ambiente de IN de HCl (250 mL, 2,5 vol) e éter de t-butil
—metílico (TBME, 500 mL, 5 vol) foram carregados ao recipiente de reação.
Seguindo a adição, os conteúdos foram agitados por -5 minutos e conduzidos a 20ºC (- temperatura ambiente) e então as camadas foram deixadas separar e a fase aquosa removida.
A fase orgânica foi então lavada 2x com água (250 mL, 2,5 vol) e cada tempo a fase aquosa removida.
O TBME foi então
—destiladoe substituído com etanol absoluto.
2C1. Preparação de (18)-2-Amino-1-[3-((3- [(fenilmetil )óxi]propil )óxi)fenil] etanol LO Hu FO O (Pd + Pt/C O Oo “EoK —H
N N oH O oH H o (18)-2-nitro-1-[3-((3- [(fenilmetil)óxi]propil )óxi)fenil Jetanol na solução de etanol (8 g em 160 mL) foi hidrogenado usando um catalisador Pd (4 %) /Pt(1 %)/C (1,6 g). No consumo do material de partida e o intermediário de hidroxilamina, o produto de reação em etanol foi filtrado. 2C2. “Preparação de cloridrcato de (1 S)-2- [Bis(fenilmetil) amino]-1-[3-(13-[(fenilmetil)óxi]propil )óxi)fenil etanol i) CO, BnBr, EtOH ii) HCl, 50ºC
OH OH *Hel NH, NBn, O carbonato de potássio em forma de pó (12,8 g) foi carregado em um reator de 250-mL, seguido pela solução etanólica de (18)-2-amino-1- [3-(13-[(fenilmetil)óxi]propil Yóxi)fenil Jetanol (12,7 g em 100 mL). O etanol adicional foi carregado na pasta (40 mL). O brometo de benzila (15,9 g) foi carregado ao reator e a pasta foi agitada a 20-25ºC por 18 h-24 h, após o qual otempo, os sólidos foram filtrados e lavados com etanol (50 mL). O filtrado foi diluído com água (50 mL) então aquecido a 50ºC. HCl concentrado (3,52 mL) foi carregado ao reator resultando na precipitação do sal de HCl do produto. No início da precipitação, a pasta foi aquecida a 50ºC por 30 minutos, então esfriado a 0ºC e aquecido a 0ºC por 30 minutos adicionais. O — produto foi filtrado e lavado com a solução de 0ºC de 20 % de etanol aquoso (-60 mL).
2D. Preparação de (3S)-3-([Bis(fenilmetil)amino]metil)-7-
(13-[(fenilmetil)óxi]lpropil jóxi)-2,1-benzoxaborol-1(3H)-ol QMMNOo THF (0.9 volumes) QNMNo O e : so O OH A. & O 2 HCl Tt o
Cloridrato de (1S8)-2-[Bis(fenilmetil)amino]-1-[3-(13- [(fenilmetil)óxi]lpropil jóxi)fenil] etanol (20 g) e tolueno (160 mL) foram carregados no reator de 250-mL.
Os conteúdos foram misturados em toda parte por cerca de 5 minutos após o qual a mistura foi desgaseificada pela colocação do reator sob vácuo e retroenchimento com nitrogênio; e repetição duas vezes.
A suspensão foi aquecida a 50-55ºC, em que o tempo nBuLi (16,3 mL, 2,6 M) foi adicionada em cerca de 1 hora com a mistura vigorosa.
A mistura foi então agitada por cerca de 1 h a 50-55ºC, em que o tempo do material de partida foi observado ser consumido.
A mistura foi então esfriada a -20 a -40ºC considerando 1,0 equivalente de nBuli (14,8 mL) foi adicionada em uma tal taxa para manter a temperatura abaixo de -20ºC.
Na finalização da adição, a temperatura foi ajustada a -30 a -40ºC e nBuLi (43 mL) foi adicionada tão rapidamente quanto possível (< 10 minutos) enquanto ainda manutenção a temperatura abaixo -20ºC durante a adição.
A temperatura foi ajustada a -20 a -25ºC e agitada por 1 hora.
A mistura foi esfriada a -75 a -80ºC e uma alíquota foi extinta diretamente em CD;OD.
Uma incorporação de deutério completo foi observada, evidenciado por LCMS, THF (18 mL) foi adicionada diretamente seguido pela adição rápida — de borato(36mL).A mistura foi aquecida a 15-25ºC em 30 minutos a 1 hora, 5 % de NaHCO; aquoso (200 mL) foi então adicionado e a mistura foi vigorosamente agitada por -15 min.
A suspensão resultante foi filtrada e o bolo enxaguado com pelo menos 30 mL de TBME.
O filtrado foi deixado separar e a camada orgânica foi então lavada três ou quatro vezes com água (100 mL), deixando a última lavagem pelo menos 1 h repousar.
A camada orgânicafoi concentrada a cerca de 40 mL. 2E.
Preparação de cloridrato de (3S)-3-(Aminometil)-7-[(3- hidroxipropil)óxi]-2,1-benzoxaborol-1(3H)-ol Mo ou O 1 na & o $ : HoTIMOMNo o & NH; cr Em uma solução de cloridrato de (3S)-3-(aminometil)-7-[(3- hidroxipropil)óxi]-2,1-benzoxaborol-1(3H)-ol em tolueno (46 mL) foi — adicionada metanol (200 mL), IN de HCl em água (42,5 mL) e 5 % do catalisador Pd/C (2 g, 11 % em peso). A mistura resultante foi tratada com gás de hidrogênio a 100 psig (689,5 kPa man.) e 50ºC.
No consumo de intermediário de mono N-benzil amina, a solução de reação foi filtrada através de um auxiliar de filtração, seguido pela filtração de 1 um.
A solução filtrada de produto bruto foi então destilada, 2-propanol adicionado (200 mL), então destilado novamente ao volume agitável mínimo.
Esta solução concentrada foi deixada cristalizar em temperatura ambiente, então filtrada e lavada com 2-propanol. 'H NMR: (d4-metanol, 400,13 MHz) ô (ppm) 7,48 (t, J=7,81 Hz, 1 HD), 7,01 (d, J =7,58 Hz, 1 HD), 6,93 (d, J = 8,21 Hz, 1 HD), 5,37
(dd, J =2,76, 8,77 Hz, 1 H), 4,18 (t, J =6,11 Hz, 2 HD, 3,78 (t, J = 5,47 Hz, 2 H), 3,59 (dd, J =2,87, 13,29 Hz, 1 H), 2,92 (dd, J =8,86, 13,29 Hz, 1 H), 2,00 (m, J = 6,13 Hz, 2 H). A massa exata da molécula protonada de [M + H]* foi medida a m/z 238,1247 usando ionização de eletropulverização de fon — positivo. A massa calculada deste íon é a m/z 238,1251. A pureza quiral foi observada ser 99,9 % usando HPLC quiral. Exemplo 3-Preparação de cloridrato de (3S)-3-(Aminometil)- T7-[(3-hidroxipropil)óxi]-2,1-benzoxaborol-1(3H)-ol alternativo 3A. Preparação de 1-[3-((3- [(Fenilmetil)óxi]propil jóxi)fenil Jetanona oH BP oBn “O
DMF Em uma solução de 3-hidroxiacetofenona (5,5 g) em dimetilformamida (18 mL) foi adicionada éter de 3-bromopropil fenilmetílico (9,25 g) em temperatura ambiente seguido pelo carbonato de césio (17 g). À suspensão foi agitada por 24 h e água foi adicionada seguida pelo acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas duas vezes com 2 N de hidróxido de sódio, quatro vezes com salmoura e concentrados in vacuo em um óleo para dar o composto do título. 3B. Preparação de 2-Bromo-1-[3-((3- [(fenilmetil)óxi]propil jóxi)fenil] etanona
KO KO Bu,NBr; Br Em uma solução de 1-[3-(13- [(fenilmetil)óxi]propil Yóxi)fenil Jetanona (10,59 g) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionado metanol (50 mL) e uma solução de tribrometo de tetrabutilamônio (16 g) em tetra-hidrofurano (50 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 45 minutos em que o tempo de tribrometo de tetrabutilamônio (0,89 g) foi adicionado, seguido pela adição adicional de 0,6 g 10% de tiossulfato de sódio aquoso foi adicionado à reação e a mistura foi concentrada à vácuo em um volume mínimo. O acetato de etila foi adicionado e a solução orgânica resultante foi lavada com tiossulfato de sódio aquoso, bicarbonato de sódio saturado e salmoura e concentrado em um óleo para produzir o composto do título. 3C. Preparação de 2- [Bis(fenilmetil)amino]-1-[3- ((3[(fenilmetil)óxi]propil ) óxi)fenil Jetanona o
A O O. (E O O o Na,CO; diclorometano N
OG Em uma mistura de 2-bromo-1-[3-(13-[(fenilmetil)óxi]propil ) óxi)fenilJetanona (13,17 g), dibenzilamina (6,4 g) e diclorometano (25 mL) foi adicionada uma solução de carbonato de sódio (7,6 g) em água (50 mL). À mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À camada orgânica foi separada e concentrada em um mínimo e éter terc-butil metílico foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com ácido acético diluído (4 vezes) e 0,1 N de hidróxido de sódio uma vez e salmoura uma vez. A solução orgânica foi concentrada por secura. O óleo foi lavado com — metanol e purificado pela cromatografia para dar o composto do título. 3D: Preparação de (1S8)2- [bis(fenilmetil)amino]-1-[3- (13-[(fenilmetil)óxi]lpropil ) óxi)fenil Jetano]l
O CO xo ne Aro SK-N003-2z N NaoH N Ú THF ( Uma mistura de 2-[bis(fenilmetil)amino]-1- [3-([3[(fenilmetil)óxilpropil] — óxi)fenil]-etanona, — catalisador —SK-N003-27 (Catalisador Naud, 47 mg) e IM de hidróxido de sódio (2,085 mL) em tetra- hidrofurano (10 mL) foi ajustado sob hidrogênio a 150 psi (1,03 MPa man.) por —A4horas. A mistura de reação foi então filtrada através do gel de sílica. O filtrado bruto foi purificado pela cromatografia eluindo-se com éter terc-butil metílico- hexano (0-60 %) para produzir o produto desejado como um óleo amarelo.
3E: Preparação de (3S)-3-( [bis(fenilmetil)amino]metil )-7-((3- [(fenilmetil)óxi]propil +óxi)-2,]1-benzoxaborol-1(3H)-ol E >" oBn ET > oBn nBuLi B-O Os — CS OH SS so N(Bn), N(Bn), tolueno 5 -20C 6 Em uma solução de (1S)-2-[bis(fenilmetil)amino]-1-[3-((3- [(fenilmetil)óxi]propil |óxi)fenil Jetanol (240 mg, 0,50 mmol) em 5 mL de tolueno a-20ºC foi adicionada 1,75 mmol de nBuLi e hexano (2,59 M, 0,67 mL) em torno de 5 minutos. A mistura foi então agitada por 2 horas e então extinta com trimetilborato recentemente destilado (0,28 mL, 259 mg, 2,5 15" mmol). O banho frio foi removido e a mistura aquecida em temperatura ambiente. A reação foi então diluída com 10 mL de TBME, então 5 mL de solução de NaHCO; saturada foi adicionada. Após agitação vigorosa cerca de 30 minutos, a camada orgânica foi lavada com 5 mL de 0,1 M de NaH;/PO;,, então 5 mL de NaHCO; saturado. A camada orgânica foi então secada em Na7sSO, e concentrada.
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES1. Processo para contactar um composto da fórmula 6: AA? B-OHXY 7 nO nº . à 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; . com um reagente de desproteção, caracterizado pelo fato de — ser para formar um composto da fórmula A: + AA? (A) B-OHMNO no 'H ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que R é H ou OR'; cada um de R' e cada R' é grupo de proteção independentemente; R éHouOH;ené0o,1,2,3,40u5.2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofatodequeRé OR'; R' é -CH(R)-fenil-(R”)., trialquilsilila, tetra-hidropiranila, - CH/OCH;, ou grupos -CH,OCH,CH,OCH;, em que Rº é H ou metila; R é metóxi ou alquila C,, alquila C,, ou alquila C3; e xé 0, 1 ou 2; e cada R!' é independentemente -CH(Rº)-fenil-(Rº),, em que Rº é Hou metila, cada Ré independentemente metóxi ou alquila C,, alquila Co, ou alquila C3; né 0, 1,2 ou 3 ey é 0, 1 ou 2.3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é OR!'; R' e cada R' são grupos benzila; o reagente de desproteção é um reagente de redução; n é 1; e o composto da fórmula 6 é reduzido na presença de HCl para formar o sal clorídrico do composto da fórmula A. - 5 4, Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o reagente de desproteção é Pd/C ou Pt/C na presença de H, i ou uma mistura deste, H, no hidróxido de paládio, ou condições reagentes de hidrogenação de transferência catalítica.5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 10 ad4, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula 6 é preparado para . contactar um composto da fórmula 5: o AA" o de ou um sal do mesmo com um reagente de borilação distinguido pela seguinte fórmula: ço ias 07 >or na presença de um reagente de alquilítio, em que cada R é15. independentemente alquila Cy-Cs, ou junto com os átomos de oxigênio aos quais estes são ligados a partir do anel de 5 ou 6 membros; e R é alquila C,, alquila C7, alquila C3, alquila Cy, alquila Cs, alquila Cs.6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado — pelo fato de que o reagente de borilação é isopropilapinacolborato, ou um tri-C -borato, tri-C2-borato ou tri-C3-borato; n é 0 a 3; e o reagente de alquil lítio é n-BuLi, n-hexillítio, ou sec-BuLi.7. Processo de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado —pelo fato de que o reagente de borilação é - 5 — isopropilapinacolborato ou borato de trimetila; n é 2 e o reagente de alquil lítio é n-BuLi. | 8. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula 5 ou um sal do mesmo é preparado pela redução enantiosseletiva de um composto da fórmula 10 TA? Ox.NE e 10 ou um sal do mesmo ou para contactar sob condições básicas R'X com um composto da fórmula 4: o AR O. no"H 4 ou um sal do mesmo, em que X é um grupo de partida.9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula 5 ou um sal do mesmo é preparado usando Hb e catalisador Naud ou H, e catalisador Noyori; e n é 2.10. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula 5 ou um sal do mesmo é preparado pelo contato do composto da fórmula 4 ou um sal do mesmo com brometo de benzila na presença de um carbonato ou um hidróxido.11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado : 5 — pelo fato de queo composto da fórmula 4 ou um sal do mesmo é preparado para contactar a fórmula 2: o HR Que 2 com nitrometano na presença de um reagente quiral, para formar um composto da fórmula 3:AAO NO, 3 então reduzir o grupo nitro em um grupo amina.12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o reagente quiral é dicloridrato de 1,7,7-trimetil-N-(piridin-2- ilmetil)biciclo[2.2.1 Jheptan-2-amina; (48)-4-etil-2-f1-etil-1-[(48)-4-(1- metiletil)-4,5-diidro-1,3-oxazol-2-il]propil3-4,5-diidro-1,3-oxazol; (S)-4 -(terc- butil)-2-(2-((S)-4-metil-4,5-diidrooxazol-2-il)propan-2-il)-4,5-diidrooxazol; ou 15º NIN2bis[(1R,2R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1,2-etanodiamina e Cu(OAc)»; en é 2.13. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula 10 ou um sal do mesmo é preparado por contactar HN(R'); com uma base e um composto da fórmula 9:o AA Ox. Br . 914. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula 9 é preparado pela bromação de um composto da fórmula 8:R | o A Ox. 8 5 15. Processo para fabricar um composto, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) contactar um composto da fórmula 2: o AR Que 2 com nitrometano na presença de um reagente quiral para fabricar um composto da fórmula 3: o AAF NO, 3 em que R é H ou OR; R! é um grupo de proteção; e n é 0, 1,2, 3,4 0u 5;b) reduzir o composto da fórmula 3 para formar um composto da fórmula 4:R o Í O. nºH 4 ou um sal do mesmo; . 5 c) contactar o composto da fórmula 4 ou um sal do mesmo com R'X com uma base para formar um composto da fórmula 5: Ré o B-OH mmN Oo nºH ou um sal do mesmo, em que R" é um grupo de proteção e X é um grupo de partida; d) contactar o composto da fórmula 5 ou um sal do mesmo com um reagente de borilação distinguido pela seguinte fórmula: oR? Rº B So” “or na presença de n-BuLi para formar um composto da fórmula 6:R as B-OHXO . nº nº 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que cada R? é independentemente alquila C,, alquila C,, alquila C3, alquila Ca, alquila Cs, alquila Cs, ou junto com os átomos de oxigênio aos quais estes são ligados a partir do anel de 5 ou 6 membros; e R é alquila C,, alquila C,, alquila C3, alquila Ca, alquila Cs, alquila Cs; e . 5 e) contactar o composto da fórmula 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um reagente de desproteção para | formar um composto da fórmula A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: : AACS - Oo nºHA em que Ré Hou OH.16. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que: R' e cada R' são os grupos benzila; né2; o reagente quiral é Cu(OAc), e dicloridrato de 1,7,7-trimetil- N-(piridin-2-ilmetil)biciclo[2.2.1 ]heptan-2-amina; (48)-4-etil-2-f1-etil-1- [(48)-4-(1-metiletil)-4,5-diidro-1,3-oxazol-2-il]propil)-4,5-diidro-1,3-oxazol; (S)-4-(terc-butil)-2-(2-((S)-4-metil-4,5-diidrooxazol-2-il)propan-2-il)-4,5- diidrooxazol; ou NI ,N2-bis[(1R,2R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1 Jhept-2-il]- 1,2-etanodiamina; X é um grupo de partida selecionado de Br, CI, 1, tosila ou triflila; o reagente de borilação é isopropilapinacolborato —ou trimetilborato; e o agente de desproteção é hidrogenação na presença de um catalisador Pd/C, catalisador Pt/C ou uma mistura de catalisadores Pd/C + PVC.17. Processo para formar um composto, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: . 5 a) bromação de um composto da fórmula 8: : o AAE OQ. i 8 para formar um composto da fórmula 9:R 9 º Br 9 em que R é H ou OR; R' é um grupo de proteção; e n é 0, 1,2, 3,40u5; b) contactar o composto da fórmula 9 com HN(R'); para formar um composto da fórmula 10: ot? Ox. nº? & 10 ou um sal do mesmo, em que cada R" é um grupo de proteção; c) reduzir enantiosseletivamente o composto da fórmula 10 ou um sal do mesmo para formar um composto da fórmula 5: . ” . ” ou um sal do mesmo : d) contactar o composto da fórmula 5 ou um sal do mesmo 5 comum reagente de borilação distinguida pela seguinte fórmula: i OR? RA õ o” “>oR na presença de n-BuLi, para formar um composto da fórmula 6: o A. B-OHX “Oo ne Rn 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R é independentemente alquila C,, alquila O, alquila C3, alquila Ca, alquila Cs, alquila Cs, ou junto com os átomos de oxigênio aos quais estes são ligados a partir do anel de 5 ou 6 membros; e R é alquila C,, alquila C,, alquila C3, alquila Ca, alquila Cs, alquila Cs; e e) contactar o composto da fórmula 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um reagente de desproteção para formar um composto da fórmula A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: o AA? B-OH x “o . nºHA em que R' é H ou OH.18. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula 6a: : + o TR : B-OH x Oo ; nºH 6a ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R"' é H ou OH; e R”* é um grupo de proteção.19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que R! é benzila, 1-feniletila, 2-metoxibenzila, 3-metoxibenzila, 4- —metoxibenzila, 2,4-dimetoxibenzila, ou difenilmetila; R éOH;ené0o, 1,2 ou3.20. Composto de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que R' ébenzilaené2.
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