JP4090445B2 - 光学活性な２，３−ジヒドロ−４−ピリドン化合物の合成方法 - Google Patents

Description

この出願の発明は、ピペリジン環を有するアルカロイド類の合成中間体等として有用な光学活性な２，３−ジヒドロ−４−ピリドン化合物の合成方法に関するものである。

従来より、２，３−ジヒドロ−４−ピリドン化合物は種々の官能基への変換が容易であることから、ピペリジン環を有するアルカロイド類の合成中間体として注目されている。そして、このような２，３−ジヒドロ−４−ピリドン化合物の効率的な合成手段の一つとして、触媒的不斉アザ・ディールス−アルダー（Diels-Alder）反応が知られている。

しかしながら、これまでは、この反応には主として不安定なイミン化合物が用いられてきていることから、この反応手段の適用には制約があった。そこで、このような適用制限の少ない凡用な新しい手段の実現が望まれていた。

一方、この出願の発明者らは、不斉ディールス・アルダー反応を高い反応性と光学選択性をもって可能とする方法について検討を進め、アルデヒド化合物とダニシエフスキージエン化合物との反応によって光学活性な含酸素複素環化合物を合成する方法とそのためのキラル触媒系とを開発し、提案している（特許文献１）。

そこで、発明者らは、この新しい提案とその後の知見を踏まえて、上記のとおりの有用物質としての２，３−ジヒドロ−４−ピリドン化合物の新しい不斉合成の方法を探索してきた。
特開２００２−３５６４５４号公報

この出願の発明は、上記のとおりの背景から、従来の問題点を解消し、イミン化合物に代わるより安定な化合物を反応原料として、効率的に高い反応収率で、光学活性な２，３−ジヒドロ−４−ピリドン化合物を合成することのできる新しい技術手段を提供することを課題としている。

この出願の発明は、発明者による上記の課題の解決に際し、ヒドラゾン化合物はイミン化合物に比べて安定であって、しかもルイス酸触媒の存在下にイミン等価体として機能することへの着目と、発明者らがすでに提案しているキラル触媒系の適用の拡大を図るとの構想から導かれたものである。

すなわち、この出願は、上記の課題を解決するものとして、以下の発明を提供する。
〔１〕ジルコニウム化合物と光学活性ビナフトール化合物とを含有するキラルジルコニウム触媒の存在下に、
次式（１）

（式中のＲａおよびＲｂは、各々、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表わされるヒドラゾン化合物と
次式（２）

（式中のＲｃおよびＲｅは、各々、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、ＲｄおよびＲｆは、各々、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表わされるシリルオキシジエン化合物とを反応させることを特徴とする
次式（３）

（式中のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ，およびＲｅは前記のものを示す）で表わされる光学活性な２，３−ジヒドロ−４−ピリドン化合物の合成方法。
〔２〕ジルコニウム化合物がジルコニウムアルコキシド化合物であることを特徴とする光学活性な２，３−ジヒドロ−４−ピリドン化合物の合成方法。
〔３〕一級アルコール化合物を反応系に存在させることを特徴とする光学活性な２，３−ジヒドロ−４−ピリドン化合物の合成方法。

上記のとおりのこの出願の発明によれば、従来の問題点を解消し、イミン化合物に代わるより安定な化合物を反応原料として、効率的に高い反応収率で、光学活性な２，３−ジヒドロ−４−ピリドン化合物を合成することができる。

この出願の発明は上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態について説明する。

反応原料としての前記式（１）で表わされるヒドラゾン化合物については、式中の符号ＲａおよびＲｂは、各々、置換基を有していてもよい、炭化水素基である。これらは脂肪族、脂環式、芳香族の炭化水素、さらにはＮ、Ｏ、Ｓ等の異種原子を介して環を形成している複素環化合物のうちの各種のものであってもよい。なかでも、安定性がより良好であることから、Ｒａ、Ｒｂについて、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基であることが好適に考慮される。これら炭化水素基は反応を阻害しない限り含酸素、あるいは含窒素等の各種の置換基を有していてもよい。

前記式（２）で表わされるシリルオキシジエン化合物については、ＲｅおよびＲｅは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素であり、ＲｄおよびＲｆも、置換基を有していてもよい炭化水素基である。これらの炭化水素基も各種であってよいが、脂肪族炭化水素基であることがより好ましく、さらには炭素数６以下の低級アルキル基であることが考慮される。置換基については上記と同様である。

なかでも、Ｒｄ、Ｒｆについてはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等が好ましく考慮される。

反応原料としてのヒドラゾン化合物とシリルオキシジエン化合物の使用割合については、特に限定的ではないが、通常はモル比として、０．１〜１０の範囲とすることができる。

以上のようなヒドラゾン化合物とシリルオキシジエン化合物の反応系には、この出願の発明の特徴の一つでもあるキラルジルコニウム触媒を存在させることになる。このキラルジルコニウム触媒はジルコニウム化合物と光学活性ビナフトール化合物を含有するもので、反応系において添加調製されてもよい。

このようなキラルジルコニウム触媒については、この出願の発明者がすでに提案している（特許文献１）ような、たとえば次式

（式中のＲ¹は、ヨウ素原子またはパーフルオロアルキル基を示し、Ｒ²は、水素原子、ヨウ素原子、臭素原子またはパーフルオロアルキル基を示す）で表わされる化合物またはその鏡像体としての光学活性なビナフトール化合物が挙げられる。もちろん、これ以外にも、この出願の発明の反応を阻害せずに促進するものであれば、置換Ｒ¹、Ｒ²の数や位置、その種類が様々に変更されたものであってもよい。

ジルコニウム化合物についても同様である。ジルコニウム化合物としては、なかでもジルコニウムアルコキシド化合物が好適なものとして例示される。

そして、この出願の発明では、反応系に、プロパノール、イソプロピルアルコール、エタノール、ブタノール、イソブタノール等の一級アルコール化合物を共存させることが有効でもある。

触媒系を構成する化合物の割合については、特に限定的ではないが、一般的目安として、反応原料化合物に対しての割合として、ジルコニウム化合物が５〜４０ｍｏｌ％、光学活性ビナフトール化合物（ＢＩＮＯＬ）が５〜４５ｍｏｌ％、一級アルコール化合物が５〜４０ｍｏｌ％程度とすることが考慮される。

そして反応には適宜な溶媒を用いることができる。好ましい溶媒としては、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ＴＨＦ、ジオキサンあるいはそれらの１種以上の混合物が例示される。

反応温度は、通常は−１０℃〜２５℃程度の範囲でよく、雰囲気は、アルゴン等の不活性ガス雰囲気、あるいはＮ₂、大気中でもよい。

そこで、以下に実施例を示し、さらに詳しく証明する。もちろん以下の例によって限定されることはない。

次の反応式

に従って、キラルジルコニウム触媒を用いる３−フェニルプロピオンアルデヒド由来のベンゾイルヒドラゾンと１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエンとの触媒的不斉アザDiels-Alder反応を行った。

すなわち、アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−３，３′，６，６′−テトラヨード−１，１′−ビナフタレン−２，２′−ジオール（７３ｍｇ）の無水ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０．３ｍＬ）懸濁液にジルコニウムプロポキシド−プロパノール錯体（３３ｍｇ、純度７７％）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０．４ｍＬ）溶液を加えて室温で３時間攪拌し、キラルジルコニウム触媒溶液を調製した。別の良く乾燥した容器に３−フェニルプロピオンアルデヒド由来のベンゾイルヒドラゾン（９６ｍｇ）をはかり取り、ここにアルゴン雰囲気下ジルコニウム触媒溶液を無水ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０．８ｍＬ）を用いてカニューレで加えた。得られた混合物を０℃に冷却した後、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエン（１２３ｍｇ）の無水ｔｅｒｔ−ブチルメチルエ−テル（０．５ｍＬ）溶液を加え、１８時間同じ温度で攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、得られた混合物を分液し水層から塩化メチレンを用いて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮後得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的物１−ベンズアミド−２，３−ジヒドロ−２−（２−フェニルエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（７０ｍｇ、収率５７％）を得た。光学純度は９２％ｅｅであった。

同定値は次の表１のとおりである。

また、上記ヒドラゾン化合物として、フェニル基に、４−メチル基、４−メトキシ基、２−メチル基を置換する化合物を用いて上記と同様の反応を行い、ほぼ同様の反応結果で対応する２，３−ジヒドロ−４−ピリドン化合物を得た。

Claims (3)

1. ジルコニウム化合物と光学活性ビナフトール化合物とを含有するキラルジルコニウム触媒の存在下に、
   次式（１）
   （式中のＲａおよびＲｂは、各々、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表わされるヒドラゾン化合物と
   次式（２）
   （式中のＲｃおよびＲｅは、各々、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、ＲｄおよびＲｆは、各々、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表わされるシリルオキシジエン化合物とを反応させることを特徴とする
   次式（３）
   （式中のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ，およびＲｅは前記のものを示す）で表わされる光学活性な２，３−ジヒドロ−４−ピリドン化合物の合成方法。
2. ジルコニウム化合物がジルコニウムアルコキシド化合物であることを特徴とする請求項１の光学活性な２，３−ジヒドロ−４−ピリドン化合物の合成方法。
3. 一級アルコール化合物を反応系に存在させることを特徴とする請求項１または２の光学活性な２，３−ジヒドロ−４−ピリドン化合物の合成方法。