CN110256403A - 一种人工合成尼古丁的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种人工合成尼古丁的制备方法，属于化学合成技术领域。本发明提供的消旋体(±)‑(R,S)‑尼古丁及天然光学活性体(‑)‑(S)‑尼古丁的合成方法是通过采用烟酸酯与琥珀酸二酯或N‑烷基琥珀酰亚胺作为初始原料，其可以克服现有人工合成尼古丁技术所存在的规模化生产困难、成本昂贵等诸多缺陷。具体的，本发明提供的消旋体(±)‑(R,S)‑尼古丁及天然光学活性体(‑)‑(S)‑尼古丁的合成方法所采用的初始原料是很容易获得的，其制备工艺简单，成本低廉，所制得的尼古丁不含有任何有害的其它烟草化合物，并且适合于工业规模化生产。

Description

一种人工合成尼古丁的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体是一种人工合成尼古丁的制备方法。
背景技术
尼古丁是烟草生物碱的重要组成成分，在烟草戒烟和/或消遣性应用中有广泛应用。目前市场上所用的尼古丁主要是从烟草等植物中提取纯化。从烟草等植物中提取纯化的尼古丁通常含有很多对人体系统不健康，并且许多已经证明致癌的其它烟草化合物。同时从烟草等植物中提取纯化尼古丁还会受到原材料，气候，土地资源以及周期等多方面因素的影响。
为满足目前市场对高纯度没有其它有害化合物污染的尼古丁的需求，需要开发有效的人工化学合成方法以适合大规模工业化生产。虽然在现有技术中，譬如美国专利US9809567等公开了消旋体(±)-(R,S)-尼古丁的人工合成方法，但是由于其制备高纯度的合成消旋体(±)-(R,S)-尼古丁的方法在商业化工业生产规模上是非常困难和昂贵的，因此不易推广。另外，现有技术中还没有关于光学活性体(-)-(S)-尼古丁的商业化合成的报道。因此，目前急需一种消旋体(±)-(R,S)-尼古丁或光学活性体(-)-(S)-尼古丁的人工合成方法，以避免先前用于工业化规模的尼古丁合成方法所存在的缺陷。
发明内容
本发明的目的在于提供一种人工合成消旋体(±)-(R,S)-尼古丁或光学活性体(-)-(S)-尼古丁的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明实施例提供如下技术方案：
一种人工合成尼古丁的制备方法，包括以下步骤：
(1)在含有碱性物质的无水溶剂中，将烟酸酯与琥珀酸二酯或N-烷基琥珀酰亚胺进行缩合反应，得到第一反应混合物；
(2)将第一反应混合物与酸性物质进行混合，得到第二反应混合物；
(3)先从第二反应混合物中分离出4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸，并将4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸还原成5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮；接着，将5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮与甲胺酸盐进行反应，得到1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮；然后，将1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮还原成尼古丁；所述的尼古丁为消旋体(±)-(R,S)-尼古丁或光学活性(-)-(S)-尼古丁。
本发明实施例采用的一种优选方案，所述的步骤(3)中，先将4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸与还原剂进行反应，再与酸性物质进行混合，得到第三反应混合物；接着，从第三反应混合物中分离出5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮，并将5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮与甲胺酸盐在酸性物质或离子液体中进行反应，得到第四反应混合物；然后，从第四反应混合物中分离出1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮，并将1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮与还原剂进行反应，得到第五反应混合物；再接着，对第五反应混合物进行提纯，得到消旋体(±)-(R,S)-尼古丁。
本发明实施例采用的另一种优选方案，所述的步骤(3)中，先将4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸与手性还原剂或含生物酶的缓冲液进行不对称还原反应，得到第六反应混合物；接着，从第六反应混合物中分离出5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮，并将5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮与甲胺酸盐在酸性物质或离子液体中进行反应，得到第七反应混合物；然后，从第七反应混合物中分离出1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮，并将1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮与还原剂进行反应，得到第八反应混合物；再接着，对第八反应混合物进行提纯，得到光学活性(-)-(S)-尼古丁。
本发明实施例采用的另一种优选方案，所述的酸性物质为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、甲苯磺酸和硫酸中的一种。
本发明实施例采用的另一种优选方案，所述的还原剂为四氢锂铝、硼烷四氢呋喃和硼氢化钠中的一种。
本发明实施例采用的另一种优选方案，所述的甲胺酸盐为甲胺盐酸盐、甲胺氢溴酸盐、甲胺氢碘酸盐和甲胺甲苯基磺酸盐中的一种。
本发明实施例采用的另一种优选方案，所述的手性还原剂为(+)-B-二异松蒎基氯硼烷；所述的缓冲液为Tris-HCl缓冲液，所述的生物酶包括还原型辅酶Ⅱ、葡萄糖脱氢酶和醇脱氢酶。
本发明实施例采用的另一种优选方案，所述的无水溶剂为醚类溶剂、胺类溶剂和醇类溶剂中的一种或多种。
本发明实施例采用的另一种优选方案，所述的醚类溶剂为四氢呋喃，所述的胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述的醇类溶剂为乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种。
本发明实施例采用的另一种优选方案，所述的碱性物质为金属氢化物或金属烷基醇盐。
本发明实施例采用的另一种优选方案，所述烟酸酯、琥珀酸二酯和N-烷基琥珀酰亚胺的化学结构式分别为式(I)、式(II)和式(III)：
其中，R1为C1-C6烷基；R2为C1-C10烷基；R3为氢、C1-C6烷基和苯基中的一种。
与现有技术相比，本发明实施例的有益效果是：
本发明实施例通过提供用于生产纯消旋体(±)-(R,S)-尼古丁及天然光学活性体(-)-(S)-尼古丁的有成本效益的全新制备方法，可以克服现有人工合成尼古丁技术所存在的规模化生产困难、成本昂贵等诸多缺陷。其中，本发明实施例提供的消旋体(±)-(R,S)-尼古丁及天然光学活性体(-)-(S)-尼古丁的合成方法所采用的初始原料是很容易获得的，其制备工艺简单，成本低廉，所制得的尼古丁不含有任何有害的其它烟草化合物，并且适合于工业规模化生产。另外，本发明实施例通过不对称手性还原法合成的光学活性(-)-(S)-尼古丁在工业化生产中目前是没有报道的。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
该实施例提供了一种人工合成消旋体(±)-(R,S)-尼古丁的制备方法，其包括以下步骤：
(1)室温下，在氮气氛围中，先往无水四氢呋喃溶剂中加入均为1当量的烟酸甲酯与乙基琥珀酸二酯，然后再加入1.2当量的叔丁醇钾，并搅拌0.5h，使其进行缩合反应，得到第一反应混合物。
(2)先将第一反应混合物在85℃的温度下搅拌12h；接着，冷却第一反应混合物，并用5％盐酸进行酸化后，再加入浓盐酸进行混合；然后，将混合有浓盐酸的第一反应混合物进行回流12h，得到第二反应混合物。
(3)先用NaOH将第二反应混合物的pH值调节到7后，再加入3倍体积的乙酸乙酯进行分层得到有机提取液，其中，每次分离各层，合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂以得到固体物质4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸；接着，将固体4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸溶解于4倍当量的甲醇中，并加入硼氢化钠，使其在室温下搅拌12h后，再加入浓盐酸进行混合；然后，将上述混合液进行回流12h，得到第三反应混合物。
(4)先冷却上述第三反应混合物，并用NaOH将其pH值调节到10后，再加入3倍体积的乙酸乙酯进行分层得到有机提取液，其中，每次分离各层，合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂以得到液体物质5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮；接着，将5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮与2倍当量的甲胺盐酸盐和浓盐酸进行混合，并在100℃温度下搅拌反应12h，得到第四反应混合物。
(5)先冷却上述第四反应混合物，并用NaOH将其pH值调节到10后，再加入3倍体积的二氯甲烷进行分层得到有机提取液，其中，每次分离各层，合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂以得到固体物质1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮；接着，将1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮溶解于4倍当量的无水四氢呋喃中后，再加入四氢锂铝，并在室温下搅拌2h后，再在85℃温度下搅拌反应12h，得到第五反应混合物。
(6)先冷却上述第五反应混合物，并用NaOH溶液进行稀释后，再加入3倍体积的二氯甲烷进行分层得到有机提取液，其中，每次分离各层，合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂以得到油状物质，该油状物质经减压蒸馏后，即可得到无色透明的消旋体(±)-(R,S)-尼古丁。
其中，该实施例得到的消旋体(±)-(R,S)-尼古丁的纯度大于96％，若将其进行二次真空蒸馏，可以得到纯度大于99.5％的消旋体(±)-(R,S)-尼古丁。另外，该实施例提供的制备方法的合成方程式如下所示(R1为C1烷基，R2为C2烷基)：
实施例2
该实施例提供了一种人工合成消旋体(±)-(R,S)-尼古丁的制备方法，其包括以下步骤：
(1)室温下，在氮气氛围中，先往无水四氢呋喃溶剂中加入均为1当量的烟酸甲酯与N-甲基琥珀酰亚胺，然后再加入1.2当量的氢化锂，并搅拌0.5h，使其进行缩合反应，得到第一反应混合物。
(2)先将第一反应混合物在85℃的温度下搅拌12h；接着，冷却第一反应混合物，并用5％盐酸进行酸化后，再加入浓盐酸进行混合；然后，将混合有浓盐酸的第一反应混合物进行回流24h，得到第二反应混合物。
(3)先用NaOH将第二反应混合物的pH值调节到7后，再加入3倍体积的乙酸乙酯进行分层得到有机提取液，其中，每次分离各层，合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂以得到固体物质4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸；接着，将固体4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸溶解于4倍当量的甲醇中，并加入硼氢化钠，使其在室温下搅拌12h后，再加入浓盐酸进行混合；然后，将上述混合液进行回流12h，得到第三反应混合物。
(4)先冷却上述第三反应混合物，并用NaOH将其pH值调节到10后，再加入3倍体积的乙酸乙酯进行分层得到有机提取液，其中，每次分离各层，合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂以得到液体物质5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮；接着，将5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮与2倍当量的甲胺盐酸盐和浓盐酸进行混合，并在100℃温度下搅拌反应12h，得到第四反应混合物。
(5)先冷却上述第四反应混合物，并用NaOH将其pH值调节到10后，再加入3倍体积的二氯甲烷进行分层得到有机提取液，其中，每次分离各层，合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂以得到固体物质1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮；接着，将1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮溶解于4倍当量的无水四氢呋喃中后，再加入四氢锂铝，并在室温下搅拌2h后，再在85℃温度下搅拌反应12h，得到第五反应混合物。
(6)先冷却上述第五反应混合物，并用NaOH溶液进行稀释后，再加入3倍体积的二氯甲烷进行分层得到有机提取液，其中，每次分离各层，合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂以得到油状物质，该油状物质经减压蒸馏后，即可得到无色透明的消旋体(±)-(R,S)-尼古丁。
其中，该实施例提供的制备方法的合成方程式如下所示(R1为C1烷基，R3为C1烷基)：
实施例3
该实施例提供了一种人工合成消旋体(±)-(R,S)-尼古丁的制备方法，其包括以下步骤：
(1)室温下，在氮气氛围中，先往无水四氢呋喃溶剂中加入均为1当量的烟酸乙酯与乙基琥珀酸二酯，然后再加入1.2当量的氢化钠，并搅拌0.5h，使其进行缩合反应，得到第一反应混合物。
(2)先将第一反应混合物在85℃的温度下搅拌12h；接着，冷却第一反应混合物，并用5％盐酸进行酸化后，再加入浓盐酸进行混合；然后，将混合有浓盐酸的第一反应混合物进行回流12h，得到第二反应混合物。
(3)先用NaOH将第二反应混合物的pH值调节到7后，再加入3倍体积的乙酸乙酯进行分层得到有机提取液，其中，每次分离各层，合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂以得到固体物质4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸；接着，将固体4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸溶解于4倍当量的甲醇中，并加入硼氢化钠，使其在室温下搅拌12h后，再加入浓盐酸进行混合；然后，将上述混合液进行回流12h，得到第三反应混合物。
(4)先冷却上述第三反应混合物，并用NaOH将其pH值调节到10后，再加入3倍体积的乙酸乙酯进行分层得到有机提取液，其中，每次分离各层，合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂以得到液体物质5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮；接着，将5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮与2倍当量的甲胺盐酸盐和浓盐酸进行混合，并在100℃温度下搅拌反应12h，得到第四反应混合物。
(5)先冷却上述第四反应混合物，并用NaOH将其pH值调节到10后，再加入3倍体积的二氯甲烷进行分层得到有机提取液，其中，每次分离各层，合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂以得到固体物质1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮；接着，将1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮溶解于4倍当量的无水四氢呋喃中后，再加入硼烷四氢呋喃溶液，并在室温下搅拌2h后，再在85℃温度下搅拌反应12h，得到第五反应混合物。
(6)先冷却上述第五反应混合物，并用NaOH溶液进行稀释后，再加入3倍体积的二氯甲烷进行分层得到有机提取液，其中，每次分离各层，合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂以得到油状物质，该油状物质经减压蒸馏后，即可得到无色透明的消旋体(±)-(R,S)-尼古丁。
实施例4
该实施例提供了一种人工合成消旋体(±)-(R,S)-尼古丁的制备方法，其包括以下步骤：
(1)室温下，在氮气氛围中，先往无水四氢呋喃/N,N-二甲基甲酰胺(3:1)溶剂中加入均为1当量的烟酸乙酯与乙基琥珀酸二酯，然后再加入1.2当量的乙醇钠，并搅拌0.5h，使其进行缩合反应，得到第一反应混合物。
(2)先将第一反应混合物在85℃的温度下搅拌12h；接着，冷却第一反应混合物，并用5％盐酸进行酸化后，再加入硫酸进行混合；然后，将混合有浓盐酸的第一反应混合物进行回流12h，得到第二反应混合物。
(3)先用NaOH将第二反应混合物的pH值调节到7后，再加入3倍体积的乙酸乙酯进行分层得到有机提取液，其中，每次分离各层，合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂以得到固体物质4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸；接着，将固体4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸溶解于4倍当量的甲醇中，并加入硼氢化钠，使其在室温下搅拌12h后，再加入甲苯磺酸进行混合；然后，将上述混合液进行回流12h，得到第三反应混合物。
(4)先冷却上述第三反应混合物，并用NaOH将其pH值调节到10后，再加入3倍体积的乙酸乙酯进行分层得到有机提取液，其中，每次分离各层，合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂以得到液体物质5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮；接着，将5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮与2倍当量的甲胺甲苯基磺酸盐和浓盐酸进行混合，并在100℃温度下搅拌反应12h，得到第四反应混合物。
(5)先冷却上述第四反应混合物，并用NaOH将其pH值调节到10后，再加入3倍体积的二氯甲烷进行分层得到有机提取液，其中，每次分离各层，合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂以得到固体物质1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮；接着，将1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮溶解于4倍当量的无水四氢呋喃中后，再加入硼烷四氢呋喃溶液，并在室温下搅拌2h后，再在85℃温度下搅拌反应12h，得到第五反应混合物。
(6)先冷却上述第五反应混合物，并用NaOH溶液进行稀释后，再加入3倍体积的二氯甲烷进行分层得到有机提取液，其中，每次分离各层，合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂以得到油状物质，该油状物质经减压蒸馏后，即可得到无色透明的消旋体(±)-(R,S)-尼古丁。
实施例5
该实施例提供了一种人工合成消旋体(±)-(R,S)-尼古丁的制备方法，其包括以下步骤：
(1)室温下，在氮气氛围中，先往无水N,N-二甲基甲酰胺溶剂中加入均为1当量的烟酸甲酯与N-甲基琥珀酰亚胺，然后再加入1.2当量的氢化钾，并搅拌0.5h，使其进行缩合反应，得到第一反应混合物。
(2)先将第一反应混合物在85℃的温度下搅拌12h；接着，冷却第一反应混合物，并用5％盐酸进行酸化后，再加入氢碘酸进行混合；然后，将混合有浓盐酸的第一反应混合物进行回流24h，得到第二反应混合物。
(3)先用NaOH将第二反应混合物的pH值调节到7后，再加入3倍体积的乙酸乙酯进行分层得到有机提取液，其中，每次分离各层，合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂以得到固体物质4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸；接着，将固体4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸溶解于4倍当量的甲醇中，并加入硼氢化钠，使其在室温下搅拌12h后，再加入氢溴酸进行混合；然后，将上述混合液进行回流12h，得到第三反应混合物。
(4)先冷却上述第三反应混合物，并用NaOH将其pH值调节到10后，再加入3倍体积的乙酸乙酯进行分层得到有机提取液，其中，每次分离各层，合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂以得到液体物质5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮；接着，将5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮与2倍当量的甲胺氢碘酸盐和浓盐酸进行混合，并在100℃温度下搅拌反应12h，得到第四反应混合物。
(5)先冷却上述第四反应混合物，并用NaOH将其pH值调节到10后，再加入3倍体积的二氯甲烷进行分层得到有机提取液，其中，每次分离各层，合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂以得到固体物质1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮；接着，将1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮溶解于4倍当量的无水四氢呋喃中后，再加入硼氢化钠，并在室温下搅拌2h后，再在85℃温度下搅拌反应12h，得到第五反应混合物。
(6)先冷却上述第五反应混合物，并用NaOH溶液进行稀释后，再加入3倍体积的二氯甲烷进行分层得到有机提取液，其中，每次分离各层，合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂以得到油状物质，该油状物质经减压蒸馏后，即可得到无色透明的消旋体(±)-(R,S)-尼古丁。
实施例6
该实施例提供了一种人工合成光学活性(-)-(S)-尼古丁的制备方法，其包括以下步骤：
(1)室温下，在氮气氛围中，先往无水四氢呋喃溶剂中加入均为1当量的烟酸甲酯与叔丁基琥珀酸二酯，然后再加入1.2当量的叔丁醇钾，并搅拌0.5h，使其进行缩合反应，得到第一反应混合物。
(2)先将第一反应混合物在85℃的温度下搅拌12h；接着，冷却第一反应混合物，并用5％盐酸进行酸化后，再加入浓盐酸进行混合；然后，将混合有浓盐酸的第一反应混合物进行回流3h，得到第二反应混合物。
(3)先用NaOH将第二反应混合物的pH值调节到7后，再加入3倍体积的乙酸乙酯进行分层得到有机提取液，其中，每次分离各层，合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂以得到固体物质4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸；接着，将固体4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸溶解于4倍当量的无水乙醚中，并用分子筛干燥3h后，再将其添加至氮气氛围下-10℃的(+)-B-二异松蒎基氯硼烷的无水乙醚溶液中，并进行搅拌24h后，再升温到室温；然后，对上述混合液用乙醚进行稀释并加入二乙醇胺在室温下进行搅拌反应3h，得到第六反应混合物。
(4)用5％盐酸将第六反应混合物的pH值调节到7后，再加入3倍体积的乙酸乙酯进行分层得到有机提取液，其中，每次分离各层，合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂以得到液体物质5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮；接着，将5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮与2倍当量的甲胺氢溴酸盐和离子液体进行混合，并在100℃温度下搅拌反应12h，得到第七反应混合物。
(5)先冷却上述第七反应混合物，并用NaOH将其pH值调节到10后，再加入3倍体积的二氯甲烷进行分层得到有机提取液，其中，每次分离各层，合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂以得到固体物质1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮；接着，将1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮溶解于4倍当量的无水四氢呋喃中后，再加入四氢锂铝，并在室温下搅拌2h后，再在85℃温度下搅拌反应12h，得到第八反应混合物。
(6)先冷却上述第八反应混合物，并用NaOH溶液进行稀释后，再加入3倍体积的二氯甲烷进行分层得到有机提取液，其中，每次分离各层，合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂以得到油状物质，该油状物质经减压蒸馏后，即可得到无色透明的光学活性(-)-(S)-尼古丁。
其中，该实施例得到的光学活性(-)-(S)-尼古丁的纯度大于95％，若将其进行二次真空蒸馏，可以得到纯度大于99.5％的光学活性(-)-(S)-尼古丁。
实施例7
该实施例提供了一种人工合成光学活性(-)-(S)-尼古丁的制备方法，其包括以下步骤：
(1)室温下，在氮气氛围中，先往无水四氢呋喃溶剂中加入均为1当量的烟酸乙酯与乙基琥珀酸二酯，然后再加入1.2当量的氢化钾，并搅拌0.5h，使其进行缩合反应，得到第一反应混合物。
(2)先将第一反应混合物在85℃的温度下搅拌12h；接着，冷却第一反应混合物，并用5％盐酸进行酸化后，再加入浓盐酸进行混合；然后，将混合有浓盐酸的第一反应混合物进行回流12h，得到第二反应混合物。
(3)先用NaOH将第二反应混合物的pH值调节到7后，再加入3倍体积的乙酸乙酯进行分层得到有机提取液，其中，每次分离各层，合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂以得到固体物质4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸；接着，将固体4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸溶解于含有生物酶的Tris-HCl[三(羟甲基)氨基甲烷]缓冲液中[其中，该缓冲液的pH值为7.5-9.0，其含有50mM的Tris-HCl、0.1mM的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸还原型辅酶Ⅱ和100mM的葡萄糖脱氢酶后，再加入醇脱氢酶(其中，醇脱氢酶为现有市售的E.coli/RasADH醇脱氢酶)，并将其置于30℃温度下以350rpm的转速摇晃12h，得到第六反应混合物。
(4)往上述第六反应混合物加入3倍体积的乙醚进行分层得到有机提取液，其中，每次分离各层，合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂以得到液体物质5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮；接着，将5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮与2倍当量的甲胺盐酸盐和浓盐酸进行混合，并在100℃温度下搅拌反应12h，得到第七反应混合物。
(5)先冷却上述第七反应混合物，并用NaOH将其pH值调节到10后，再加入3倍体积的二氯甲烷进行分层得到有机提取液，其中，每次分离各层，合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂以得到固体物质1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮；接着，将1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮溶解于4倍当量的无水四氢呋喃中后，再加入硼烷四氢呋喃溶液，并在室温下搅拌2h后，再在85℃温度下搅拌反应12h，得到第八反应混合物。
(6)先冷却上述第八反应混合物，并用NaOH溶液进行稀释后，再加入3倍体积的二氯甲烷进行分层得到有机提取液，其中，每次分离各层，合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂以得到油状物质，该油状物质经减压蒸馏后，即可得到无色透明的光学活性(-)-(S)-尼古丁。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (10)

1.一种人工合成尼古丁的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在含有碱性物质的无水溶剂中，将烟酸酯与琥珀酸二酯或N-烷基琥珀酰亚胺进行缩合反应，得到第一反应混合物；
(2)将第一反应混合物与酸性物质进行混合，得到第二反应混合物；
(3)先从第二反应混合物中分离出4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸，并将4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸还原成5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮；接着，将5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮与甲胺酸盐进行反应，得到1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮；然后，将1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮还原成尼古丁；所述的尼古丁为消旋体(±)-(R,S)-尼古丁或光学活性(-)-(S)-尼古丁。
2.根据权利要求1所述的一种人工合成尼古丁的制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)中，先将4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸与还原剂进行反应，再与酸性物质进行混合，得到第三反应混合物；接着，从第三反应混合物中分离出5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮，并将5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮与甲胺酸盐在酸性物质或离子液体中进行反应，得到第四反应混合物；然后，从第四反应混合物中分离出1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮，并将1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮与还原剂进行反应，得到第五反应混合物；再接着，对第五反应混合物进行提纯，得到消旋体(±)-(R,S)-尼古丁。
3.根据权利要求1所述的一种人工合成尼古丁的制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)中，先将4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸与手性还原剂或含生物酶的缓冲液进行不对称还原反应，得到第六反应混合物；接着，从第六反应混合物中分离出5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮，并将5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮与甲胺酸盐在酸性物质或离子液体中进行反应，得到第七反应混合物；然后，从第七反应混合物中分离出1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮，并将1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮与还原剂进行反应，得到第八反应混合物；再接着，对第八反应混合物进行提纯，得到光学活性(-)-(S)-尼古丁。
4.根据权利要求1或2或3所述的一种人工合成尼古丁的制备方法，其特征在于，所述的酸性物质为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、甲苯磺酸和硫酸中的一种。
5.根据权利要求2或3所述的一种人工合成尼古丁的制备方法，其特征在于，所述的还原剂为四氢锂铝、硼烷四氢呋喃和硼氢化钠中的一种。
6.根据权利要求2或3所述的一种人工合成尼古丁的制备方法，其特征在于，所述的甲胺酸盐为甲胺盐酸盐、甲胺氢溴酸盐、甲胺氢碘酸盐和甲胺甲苯基磺酸盐中的一种。
7.根据权利要求3所述的一种人工合成尼古丁的制备方法，其特征在于，所述的手性还原剂为(+)-B-二异松蒎基氯硼烷；所述的缓冲液为Tris-HCl缓冲液，所述的生物酶包括还原型辅酶Ⅱ、葡萄糖脱氢酶和醇脱氢酶。
8.根据权利要求1所述的一种人工合成尼古丁的制备方法，其特征在于，所述的无水溶剂为醚类溶剂、胺类溶剂和醇类溶剂中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的一种人工合成尼古丁的制备方法，其特征在于，所述的碱性物质为金属氢化物或金属烷基醇盐。
10.根据权利要求1所述的一种人工合成尼古丁的制备方法，其特征在于，所述烟酸酯、琥珀酸二酯和N-烷基琥珀酰亚胺的化学结构式分别为式(I)、式(II)和式(III)：
其中，R1为C1-C6烷基；R2为C1-C10烷基；R3为氢、C1-C6烷基和苯基中的一种。
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