JP2007505855A - エナンチオピュアな中間体の酵素合成 - Google Patents
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Abstract
Description
R24は、水素、メチル、またはハロゲンである)の化合物および/または式II:
R21、R22、R23およびR24は、前記定義の意味を有する]の化合物の製造方法であって、
式III:
(a)式IIIの化合物を、酵母に由来するコレステラーゼと接触させる工程、および
(b)得られた式Iの化合物および得られた式IIの化合物を、別々のpHで抽出することにより分離する工程
を含む、式Iの化合物および/または式IIの化合物の製造方法を提供する。
Rは、CN、CHO、CH2R4、C(O)R5、C(O)NHR6、C(NH)NH2、NHR7、またはC(O)OR8であり;
R4は、OHまたはNH2であり;
R5は、C1〜C6アルキルであり;
R6は、H、OH、NH2、またはC1〜C6アルキルであり;
R7は、HまたはC(NH)NH2であり;
R8は、C1〜C6アルキルである)の化合物を含む。
a)4−アミノフェノール2.355molおよびイタコン酸2.32molの混合物を徐々に加熱した:60℃で、粉末は粘稠になり始め、110〜120℃で液体になり、色が暗褐色に変化する一方、固体材料の残りも溶解した。沸騰下で発熱反応が始まり、温度が150℃まで上昇した。砂状の生成物を、1〜2時間内でRTに放冷した。得られた粗(RS)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸を、さらなる精製や特性決定をせずに次の工程で用いた。
MS:m/e=234(M+H)+。
a)(RS)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸メチルエステル(98%HPLC)213.5mmolを、シクロヘキサン500mLに穏やかに攪拌しながら懸濁させた。塩化ナトリウム0.1Mおよび硫酸マグネシウム50mMを含有する3mMリン酸カリウム緩衝液(pH6.0)2.0Lを加え、得られたエマルション/懸濁液を、pH6.0に再調節し、温度を30℃に設定した。カンジダ・シリンドラシア(Candida cylindracea)からのコレステラーゼ(Roche Applied Science, Industrial Products, Enzyme Projects, Sandhofer Str. 116, D-68305 Mannheim, Germany, オーダー番号10129046103、以下:酵素)201mgの添加により加水分解を開始し、穏やかに攪拌しながら0.1N NaOH溶液(pH−stat)の制御された添加によりpHを6.0に一定に保った。滴定剤を合計1016mL消費した後(一晩;転化率48.6%)、反応混合物をジクロロメタン3.5Lおよび2×2.5Lで(最初は濁った相)、続いて酢酸エチル3.5Lで抽出した(有機相を排出)。合わせたジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、HV下乾燥して、(R)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸メチルエステル22.5g(95.6mmol;44.8%)を白色結晶として得た。分析:HPLC:>99%。エナンチオマー過剰率:96.3%(Chiralpak AD、250×4.6mm;ヘキサン70%+ヘキサン中TFA(0.1%)10%+エタノール20%;1mL/min;DAD:sig=210.8nm、ref=360.1nm;サンプル使用:2mg/mLEtOH中TFA(1%)を0.5μL)。[δ]D=−27.7°(c=1.02;EtOH)。EI−MS:m/e=235.1(M;67)、122.0(100)。
a)TBME5mL中の(RS)−1−(4−ヒドロキシフェニル−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸メチルエステル(98%)2.13mmolの懸濁液に、50mM硫酸マグネシウム2mLと、0.1M塩化ナトリウムおよび0.02%アジ化ナトリウムを含有する3mMリン酸カリウム緩衝液(pH6.0)20mLとを、攪拌しながら加えた。酵素10mgの添加により反応を開始し、0.1N NaOHの制御された添加によりpHを6.0に維持した。10.4mL消費(転化率49.9%;45h)後、反応混合物を3×50mLのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を蒸発させ、ee決定に付した。水相をpH2まで酸性にし、酢酸エチル3×50mLで抽出し、合わせた有機相を蒸発させ、ee決定に付した。
シクロヘキサン10mL中の(RS)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸メチルエステル4.25mmol(それぞれのラセミ酸約2%を含有する)の懸濁液に、塩化マグネシウム50mMおよび塩化ナトリウム0.1Mを含有する3mMリン酸カリウム緩衝液(pH6.0)中の添加剤(表を参照)の溶液(量は表に示す)を穏やかに攪拌しながら加え、温度を28℃に設定した。脱イオン水1.0mLに溶解した酵素6.5mgの添加により反応を開始し、0.1N NaOHの制御された添加によりpHを6.0に維持した。約50%転化後、反応混合物を実施例3a)と同様に後処理した。
シクロヘキサン10mL中の(RS)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸メチルエステル(それぞれのラセミ酸約2%を含有する)4.25mmolの各懸濁液に、1種または2種の中性塩(表を参照)を含有する3mMリン酸カリウム緩衝液(pH6.0)39mLを、穏やかに攪拌しながら加え、温度を28℃に設定した。脱イオン水1.0mLに溶解した酵素6.5mgの添加により反応を開始し、0.1N NaOHの制御された添加によりpHを6.0に維持した。約50%転化後、反応混合物を実施例3a)と同様に後処理した。
有機溶剤(表を参照)中の(RS)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸メチルエステル(量は表を参照;それぞれのラセミ酸約2%を含有する)の懸濁液に、添加剤(表を参照)とともに水性の緩衝溶液を穏やかに攪拌しながら加え、温度を28℃に設定した。脱イオン水1.0mLに溶解した酵素(量は表を参照)の添加により反応を開始し、1.0N NaOHの制御された添加によりpHを6.0に維持した。約50%転化後、反応混合物を実施例3a)と同様に後処理した。
シクロヘキサン10mL中の(RS)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸エチルエステル4.01mmolの懸濁液に、塩化マグネシウム50mMを含有する3mMリン酸カリウム緩衝液(pH6.0)39mLを、穏やかに攪拌しながら加え、温度を28℃に設定した。脱イオン水1.0mLに溶解した酵素6.5mgの添加により反応を開始し、0.1N NaOHの制御された添加によりpHを6.0に維持した。反応完了後、反応混合物を実施例3a)と同様に後処理した。
a)(R)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸メチルエステルの製造:(RS)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸メチルエステル(98.2%HPLC; ラセミ酸0.2%を含有)106.3mmolを、メチルシクロヘキサン100mLに、穏やかに攪拌しながら懸濁させた。ポリエチレングリコールモノメチルエーテル5000 20.00gを、0.1M酢酸マグネシウム(pH6.0)380mLに溶解し(0.5h攪拌; 容量約398mL)、この溶液を上記懸濁液に注いだ。得られたエマルション/懸濁液をpH6.0に再調節し、温度を28℃に設定した。酵素83mgの添加により加水分解を開始し、穏やかに攪拌しながら1.0NのNaOH溶液(pH−stat)の制御された添加によりpHを6.0に一定に保った。17.2h後、および滴定剤を合計で49.64mL(転化率47.5%)消費の後、ジクロロメタン500mLを添加することにより反応を止めた。反応混合物を、ジクロロメタン4×500mLで(最初は濁った相)、続いて酢酸エチル500mLで(有機相を排出)抽出した。合わせたジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。不溶性PEGを除去するために、残留物を酢酸エチル400mL中で一晩すり砕いた。懸濁液をろ過し、ろ液を蒸発させ、残留物をジクロロメタンから再結晶して、(R)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸メチルエステル11.27g(47.9mmol; 45.1%)を白色結晶として得た。分析:HPLC:99.4%(A226nm)。エナンチオマー過剰率:97.8%(方法は実施例2を参照)。
a)テトラヒドロフラン7mL中の4−フルオロ−ベンジルアルコール4.3mmolおよびトリフェニルホスフィン4.7mmolの溶液を、テトラヒドロフラン11mL中の(R)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸メチルエステル[実施例2a)または8a)]4.7mmolおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル4.7mmolの溶液に0℃で滴下した。混合物をRTまで暖まるままにし、攪拌を18時間続けた。シリカゲル2gを添加した後、反応混合物を減圧下蒸発させた。得られた物質を、溶離剤として最初にヘプタンおよび酢酸エチルの2:1混合物、次に1:1混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、(R)−1−[4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得た; MS:m/e=344(M+H)+。
a)テトラヒドロフラン150mL中の3−フルオロ−ベンジルアルコール110.6mmolおよびトリフェニルホスフィン108.8mmolの溶液を、テトラヒドロフラン200mL中の(S)−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸メチルエステル100.5mmolおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル100.5mmolの溶液に、窒素雰囲気下、0℃で、50min内に滴下した。混合物をRTまで暖まるままにし、攪拌を18時間続けた。混合物を減圧下蒸発させた。固体の残留物をエーテル400mL中ですり砕いて主に生成物およびトリフェニルホスフィンオキシドからなる白色固体を残した。ろ過後、固体物質を冷メタノール100mL中ですり砕いて、(S)−1−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸メチルエステルを白色固体として[MS:m/e=344(M+H)+]、微量のトリフェニルホスフィンおよびヒドラゾジカルボン酸ジイソプロピルとともに得た。
ポリエチレングリコール6000 8.00g、を100mM酢酸マグネシウム緩衝液(pH6.0)150mLに攪拌しながら溶解し、この溶液を、メチルシクロヘキサン40mL中の(RS)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸メチルエステル(99.7%)10.00g(42.51mmol)の攪拌した懸濁液に添加した。混合物を28℃に加熱し、2MのNaOHでpHを6.0に再調節した。カンジダ・シリンドラシア(Candida cylindracea)コレステラーゼ33.2mg(16.88kU/g)の添加により反応を開始し、攪拌下での1.0M NaOH溶液の制御された添加によりpHを6.0に維持した。1.0M水酸化ナトリウム溶液を合計20.35mL(20.35mmol)消費した後(17.1h後; 転化率47.9%)、反応混合物を焼結ガラスフィルターに通した。ろ液は自然に水相および有機相に分離した。水相を酢酸エチル2×200mLで洗浄して、未開裂エステルを除去した。水相を25%硫酸でpH4.0に設定し、真空中で容量約80mLまで濃縮した(浴60℃)。溶液を1℃に冷却し(白色沈殿/結晶の形成)、25%硫酸でpHを1.5に設定した。沈殿/結晶を1℃で一晩攪拌し、焼結ガラスフィルターでろ別し(最小限の量の水で洗浄した)、高真空(RT、6×10-2mbar)で一晩乾燥して、(S)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸4.32g(19.53mmol; 45.9%)を得た。分析:HPLC(面積A226nm):99.3%、エステル0.7%。98.9%ee。生成物は、水5.3%(カールフィッシャー測定による)およびPEG2.1%(w/w)(NMRによる)を含有する。
Claims (23)
- 酵母に由来するコレステラーゼが、カンジダ・シリンドラシア(Candida cylindracea)に由来するコレステラーゼである、請求項1記載の方法。
- 酵母に由来するコレステラーゼが、ロシュ・アプライド・サイエンス、インダストリアル・プロダクト、エンザイム・プロジェクト、サンドホファ・ストリート116、D−68305 マンハイム、ドイツ(Roche Applied Science, Industrial Products, Enzyme Projects, Sandhofer Str. 116, D-68305 Mannheim, Germany)、オーダー番号10129046103、0393916または039800により販売されている市販コレステラーゼである、請求項1記載の方法。
- 式IIIの化合物を、0.5〜20%の総濃度(w/w)の範囲の濃度で適用する、請求項1記載の方法。
- 式III中、R21、R22、R23およびR24が、互いに独立に、水素またはフッ素である、請求項1記載の方法。
- 式III中、R21、R22、R23およびR24が、水素である、請求項5記載の方法。
- 式III中、R1が、メチルまたはエチルである、請求項1記載の方法。
- (RS)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸エステルを、酵母に由来するコレステラーゼと接触させる工程を含む、(S)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸および(R)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸エステルの製造方法。
- 緩衝剤、たとえばリン酸カリウム緩衝剤またはマグネシウムジアセテートを、約3mM〜約1Mの範囲で使用する、請求項1記載の方法。
- 有機補助溶剤が存在する、請求項1記載の方法。
- 補助溶剤がt−ブチルメチルエーテル、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンである、請求項10記載の方法。
- マグネシウム塩、ポリオール、ならびにポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールの誘導体から選択される添加剤の存在下で行う、請求項1記載の方法。
- 塩が、1Mまでの範囲の濃度で存在する、請求項12記載の方法。
- ポリオールが、水相の40%(w/v)までの濃度で存在する、請求項12記載の方法。
- ポリエチレングリコール(PEG)が、分子量4〜6kDの範囲のPEGから、場合によりモノ−またはジメチルエーテルとして選択される、請求項12記載の方法。
- ポリエチレングリコールの濃度が50%(v/v)までの範囲である、請求項12記載の方法。
- 反応をpH3.5〜10の範囲のpHで行う、請求項1記載の方法。
- 反応を4〜45℃の範囲の温度で行う、請求項1記載の方法。
- (a)請求項1記載の式IIIの化合物を、酵母に由来するコレステラーゼと接触させる工程、および
(b)得られた式Iの化合物および式IIの化合物を別々のpHで抽出することにより分離する工程
を含む、請求項1記載の式Iの化合物および/または請求項1記載の式IIの化合物の製造方法。 - 請求項1記載の式Iの化合物。
- 請求項1記載の式IIの化合物。
- カルボキサミド、N−置換カルボキサミド、N,N−二置換カルボキサミド、カルボキサミジン、N−ヒドロキシ−カルボキサミジン、カルボン酸ヒドロキサミド、カルボン酸ヒドラジド、カルボニトリル、カルバルデヒド、ケトン、イソシアネート、イソチオシアネート、カルバメート、尿素、N−置換尿素、N,N−二置換尿素、第一級、第二級および第三級アミン、N−アミド、グアニジン、アミノメチル−、ヒドロキシメチル誘導体、ならびにエステル誘導体から選択される、請求項1記載の式Iの化合物または式IIの化合物の誘導体。
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