CN114276204A - 一种(s)-(-)-尼古丁的制备方法 - Google Patents
一种(s)-(-)-尼古丁的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114276204A CN114276204A CN202111597904.3A CN202111597904A CN114276204A CN 114276204 A CN114276204 A CN 114276204A CN 202111597904 A CN202111597904 A CN 202111597904A CN 114276204 A CN114276204 A CN 114276204A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nicotine
- reaction
- tetrahydrofuran
- grignard reagent
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 229930182840 (S)-nicotine Natural products 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 73
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims abstract description 30
- PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1 PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- DZQLQEYLEYWJIB-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutanal Chemical compound NCCCC=O DZQLQEYLEYWJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 110
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 52
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 claims description 4
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims description 3
- UKSZBOKPHAQOMP-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 28
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 21
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- -1 bicyclic compound Chemical class 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N methyl nicotinate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1 YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 3
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- JGSUNMCABQUBOY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-(pyridin-3-yl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=CN=C1 JGSUNMCABQUBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960001238 methylnicotinate Drugs 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-SNVBAGLBSA-N (+)-nicotine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N (r)-2-methyl-cbs-oxazaborolidine Chemical compound C([C@@H]12)CCN1B(C)OC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- UIKROCXWUNQSPJ-UHFFFAOYSA-N 1-Methyl-5-(3-pyridinyl)-2-pyrrolidinone Chemical compound C1CC(=O)N(C)C1C1=CC=CN=C1 UIKROCXWUNQSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMAQXEBCTUCOBO-UHFFFAOYSA-N 1-but-1-enylpyrrolidin-2-one Chemical compound CCC=CN1CCCC1=O FMAQXEBCTUCOBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical group CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POPPVIRYGJQIOF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl(trimethyl)azanium;3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C.CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 POPPVIRYGJQIOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDVKWBNZJFWIMO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine Chemical compound CN1CCCC1C1=CC=CN=C1.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O SDVKWBNZJFWIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQJJRAPYHGKLP-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yloxolan-2-one Chemical compound O1C(=O)CCC1C1=CC=CN=C1 TUQJJRAPYHGKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 1
- 241000208292 Solanaceae Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000007177 brain activity Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- ISWNAMNOYHCTSB-UHFFFAOYSA-N methanamine;hydrobromide Chemical compound [Br-].[NH3+]C ISWNAMNOYHCTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种(S)‑(‑)‑尼古丁的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明以3‑氯吡啶为原料制得格氏试剂，再与叔丁氧羰基(Boc)保护的4‑胺基丁醛反应，然后脱去Boc保护基得到中间体，经过立体选择性的醇胺化反应得到光学纯的中间体，最后经甲基化反应制得(S)‑(‑)‑尼古丁。该合成路线具有反应条件温和，步骤简单，可完全在室温条件下进行，操作简单，更重要的是可以直接立体选择性制备(S)‑(‑)‑尼古丁，无需拆分步骤，且收率高，易于产业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种药物活性中间体(S)-(-)-尼古丁的制备方法。
背景技术
尼古丁俗名烟碱，是存在于烟草中的重要成分，属于一种自然界中的生物碱，在茄科植物中含量很高，可以从烟草属亚科和杜龍花中提取，尼古丁的分子结构为1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷，是一个具有吡啶和吡咯的双环化合物。尼古丁的天然产物以左旋(S)对映体为主，在烟草叶中，尼古丁主要以尼古丁盐的形式存在，其中大部分是尼古丁苹果酸盐和尼古丁柠檬酸盐。
尼古丁在临床医学方向也有很重要的应用价值，尼古丁作用于烟碱乙酰胆碱接受体，然后通过在中枢神经系统的表达，从而实现可以调节人体的大脑活性和生理功能等方面。另一方面，在尼古丁激活了中枢神经的乙酰胆碱受体之后，增加了诱导神经的表达，从而进一步激活了细胞内的信号传导通路，遏制了炎症反应，进而对神经元进行了保护目的。
目前在医学界普遍认为，导致阿尔兹海默症(AD)疾病的潜在原因之一是神经元胆碱性能障碍，不光在治疗AD方面，在治疗与预防帕金森病(PD)或改善认知功能等疾病中尼古丁都能起到很重要的作用，通过实验发现尼古丁能够通过激活烟碱型胆碱能受体，从而进一步释放促炎因子，减轻炎症的反应。尼古丁在大脑中释放的血清素和去甲肾上腺素与一些抗抑郁药物的神经化学作用相似，所以其也可以用于治疗一些精神症状。
利用化学法定向合成尼古丁是当前的一个研究热点，能够避免传统提取工艺中存在的产品纯度低、原料受限性大等缺点。专利文献CN202011616182.7公开了一种(R,S-)尼古丁的合成方法。以烟酸甲酯和N-丁烯基吡咯烷酮为原料通过缩合反应制备N-丁烯基-3-苯甲酰基-1-吡咯烷酮；再进行水解反应，冷却，调节pH为碱性，萃取，分出有机相，浓缩，蒸馏得到烯胺中间体，以金属氧化物或配合物作为还原催化剂进行还原反应，得到目标产物(R,S-)尼古丁。
Clarke甲基化反应得到消旋体混合物(R,S)-尼古丁是目前人工合成尼古丁的主流工艺，制备的产物(R,S)-尼古丁是S-尼古丁与R-尼古丁两种手性对映体的混合物，与天然品S-尼古丁有着本质区别，其在理化性质、药效等方面有着较大差别。
专利文献CN202110328211.8公开了一种制备生物活性尼古丁的方法，通过将烟酸甲酯与叔丁基琥珀酸二酯进行第一反应，再与酸性物质进行接触反应，得到4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸，其与(R)-(+)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷进行不对称还原反应，得到5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮；将其与甲胺氢溴酸盐进行反应，得到1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮；将其与还原剂进行还原，得到所述生物活性(S)-(-)-尼古丁。
现有的合成方法工艺复杂，条件苛刻，产物难以分离，收率低，难以适应规模化生产要求。因此，有必要开发一种反应条件温和，操作简单，可以立体选择性制备S-尼古丁且收率高的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高纯度手性化合物(S)-(-)尼古丁的制备方法，无需拆分步骤，以克服现有技术合成尼古丁过程中存在的问题。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种(S)-(-)-尼古丁的制备方法，包括以下步骤：
(1)以3-氯吡啶为原料与干燥镁粉在非质子极性溶剂中无水无氧条件下反应制得格氏试剂；
(2)格氏试剂与叔丁氧羰基保护的4-胺基丁醛反应生成中间体1，然后脱去叔丁氧羰基保护基保护基得到中间体2；
(3)将中间体2和双(二亚苄基丙酮)钯、手性磷酸、配体在非质子极性溶剂中混合进行醇胺化反应，得到光学纯的中间体3；
(4)中间体3经甲基化反应后纯化制得所述的(S)-(-)-尼古丁。
步骤(1)中，3-氯吡啶与镁粉在无水无氧条件下反应制得格氏试剂，其反应式如下：
具体的，首先将镁粉和非质子极性溶剂加入到反应釜中，通过氮气吹扫去除氧气和水分，然后逐步加入3-氯吡啶，在-50℃～50℃条件下反应0.1～2小时得到格式试剂。作为优选，10～25℃条件下反应2小时。
作为优选，格氏反应采用的溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃、乙腈、异丙醚、乙二醇二甲醚、叔丁醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等溶剂中的一种或者几种的混合物。更为优选，采用四氢呋喃作为溶剂。
作为优选，3-氯吡啶与镁粉的投料摩尔比为1:1～1.5。更为优选，3-氯吡啶与镁粉的摩尔比为1:1～1.2。
步骤(2)中，格式试剂与叔丁氧羰基(Boc)保护的4-胺基丁醛反应生成中间体1，Boc保护基可保护4-胺基丁醛的氨基，避免其与格式试剂发生反应；再脱去Boc保护基得到中间体2，反应式如下：
具体的，首先将格氏试剂滴加到叔丁氧羰基保护的4-胺基丁醛溶液中，在无水无氧环境中-10℃～30℃下反应2～4小时，反应结束后滴加水淬灭反应，得到中间体1；然后向中间体1溶液中加入浓盐酸，-10℃～30℃搅拌反应1～3小时后，滴加碳酸钠水溶液调节pH＝8，制得中间体2。
作为优选，中间体1的合成过程中采用的溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃、乙腈、异丙醚、乙二醇二甲醚、叔丁醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等溶剂中的一种或者几种的混合物。更为优选，采用四氢呋喃作为溶剂。
作为优选，所述叔丁氧羰基保护的4-胺基丁醛与格式试剂的摩尔比为1:1；水与叔丁氧羰基保护的4-胺基丁醛的摩尔比为1:1；浓盐酸与中间体1的摩尔比为1:1.2～2。
作为优选，中间体1和中间体2的合成过程中反应温度为室温。所述室温为20～25℃。
作为优选，中间体1的合成过程中利用薄层色谱(TLC)跟踪反应。
作为优选，所述碳酸钠水溶液的质量百分比浓度为1％。
作为优选，中间体2的分离方法包括：利用减压去除溶剂，再用乙酸乙酯萃取，然后经柱层析分离纯化。
步骤(3)中，中间体2经过立体选择性的醇胺化反应得到光学纯的中间体3，反应式如下：
具体的，通过将中间体2、双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)、手性磷酸、配体溶于适量溶剂中，室温下反应1～5小时，TLC检测反应，反应完成后，减压回收溶剂后，柱层析得到中间体3。
作为优选，中间体3的合成过程中采用的溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃、乙腈、异丙醚、乙二醇二甲醚、叔丁醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等溶剂中的一种或者它们的混合物；更为优选，四氢呋喃作为溶剂。
作为优选，中间体2、双(二亚苄基丙酮)钯、手性磷酸、配体的摩尔比为1：0.01～0.03：0.01～0.03：0.01～0.1。
所述手性磷酸的结构式为：
CAS:35193-64-7；
所述配体的结构式为：
CAS:736158-72-8。
步骤(4)中，中间体3经甲基化反应合成(S)-(-)-尼古丁，反应式如下：
具体的，将中间体3和碘甲烷溶于非质子极性溶剂中，在室温下反应1～3小时。通过TLC检测反应，反应完成后，减压回收四氢呋喃，经过柱层析即可得到(S)-(-)-尼古丁。
作为优选，非质子极性溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃、乙腈、异丙醚、乙二醇二甲醚、叔丁醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等溶剂中的一种或者它们的混合物；更为优选，采用四氢呋喃作为溶剂。
作为优选，中间体3与碘甲烷的摩尔比为1:1～1.2。
本发明具备的有益效果：
本发明以3-氯吡啶为原料制得格氏试剂，再与叔丁氧羰基(Boc)保护的4-胺基丁醛反应，然后脱去Boc保护基得到中间体，经过立体选择性的醇胺化反应得到光学纯的中间体，最后经甲基化反应制得(S)-(-)-尼古丁。该合成路线具有反应条件温和，步骤简单，可完全在室温条件下进行，操作简单，更重要的是可以直接立体选择性制备(S)-(-)-尼古丁，无需拆分步骤，且收率高，易于产业化生产。
附图说明
图1为实施例1合成产物的质谱图。
图2为实施例1合成产物的气相色谱图。
图3为实施例1合成产物的HPLC手性柱检测图谱。
图4为实施例2合成产物的HPLC手性柱检测图谱。
图5为实施例3合成产物的HPLC手性柱检测图谱。
图6为实施例4合成产物的HPLC手性柱检测图谱。
图7为实施例5合成产物的HPLC手性柱检测图谱。
图8为实施例6合成产物的HPLC手性柱检测图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。以下实施例仅用于说明本发明，不用来限制本发明的适用范围。在不背离本发明精神和本质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所做的修改或替换，均属于本发明的范围。
下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
其中3-氯吡啶，CAS:626-60-8；Boc保护的4-胺基丁醛，CAS:84766-90-5，Pd(dba)2，CAS:32005-36-0；
手性磷酸，结构式
CAS:35193-64-7；
配体，结构式
CAS:736158-72-8。
实施例1
一、(S)-(-)-尼古丁的制备
1、将干燥的镁粉(1.15moL)和50mL无水四氢呋喃加入干燥的圆底烧瓶中，并通过抽真空、通氮气的条件下，排除反应装置中的空气。取1moL的3-氯吡啶溶解于100mL四氢呋喃中，25℃下将10mL的3-氯吡啶的四氢呋喃溶液慢慢滴加到上述圆底烧瓶中，微微加热后溶液变混浊，反应即开始，停止加热。再滴加剩下的3-氯吡啶的四氢呋喃溶液，滴速以维持反应液平稳沸腾为宜，滴加完毕后，继续回流继续反应2h，使反应完全，即得格氏试剂四氢呋喃溶液。
2、将1moL的Boc保护的4-胺基丁醛和100mL无水无氧处理的四氢呋喃加入干燥的圆底烧瓶中，并通过抽真空、通氮气的条件下，排除反应装置中的空气，并且保持氮气保护。在室温搅拌下，慢慢滴加上述制备的格氏试剂四氢呋喃溶液，滴加完毕后，继续反应，经TLC检测反应完成后，在搅拌下慢慢滴加1mol的水淬灭反应，然后蒸馏回收大部分四氢呋喃，得到中间体1的四氢呋喃溶液。
3、在室温搅拌下，慢慢向中间体1的四氢呋喃溶液中加入1.5moL的浓盐酸，室温搅拌1小时后，慢慢滴加1％质量比浓度的碳酸钠水溶液，调节pH＝8，减压回收四氢呋喃，使用乙酸乙酯萃取，经过柱层析得到中间体2。
4、将1moL的中间体2、0.02moL的Pd(dba)2、0.02moL的手性磷酸、0.04moL的配体和100mL四氢呋喃置于圆底烧瓶中，在室温下反应2小时，TLC检测反应完成后，减压回收四氢呋喃，柱层析后蒸馏得到中间体3。
其中
5、再将1moL的中间体3、1.1moL的碘甲烷和150mL四氢呋喃置于圆底烧瓶中，在室温下反应2小时，TLC检测反应完成后，减压回收四氢呋喃，经柱层析得到(S)-(-)-尼古丁，总摩尔收率93.5％。
二、产物分析
1、利用质谱(质谱仪采用赛默飞TSQ 9000)检测本实施例合成的产物，结果如图1所示，确认产物结构为尼古丁。
2、利用气相色谱(气相色谱仪型号安捷伦7980A)检测本实施例合成的产物，结果如图2所示，成品气相色谱检测纯度为99.82％。
3、利用HPLC色谱(高效液相色谱仪为Waters e2695 HPLC)检测本实施例合成的产物，结果如图3所示，成品(S)-(-)-尼古丁手性纯度为99.7％。旋光度为-148.2°，成品具有较高的光学纯度。
实施例2
1、将干燥的镁粉(1.2moL)和50mL无水乙醚加入干燥的圆底烧瓶中，并通过抽真空、通氮气的条件下，排除反应装置中的空气。取1moL的3-氯吡啶溶解于100mL乙醚中，10℃下将10mL的3-氯吡啶的乙醚溶液慢慢滴加到上述圆底烧瓶中，微微加热后溶液变混浊，反应即开始，停止加热。再滴加剩下的3-氯吡啶的乙醚溶液，滴速以维持反应液平稳沸腾为宜，滴加完毕后，继续回流继续反应2h，使反应完全，即得格氏试剂乙醚溶液。
2、将1moL的Boc保护的4-胺基丁醛和100mL无水无氧处理的乙醚加入干燥的圆底烧瓶中，并通过抽真空、通氮气的条件下，排除反应装置中的空气，并且保持氮气保护。在室温搅拌下，慢慢滴加上述制备的格氏试剂乙醚溶液，滴加完毕后，继续反应，经TLC检测反应完成后，在搅拌下慢慢滴加1moL的水淬灭反应，然后蒸馏回收大部分乙醚，得到中间体1的乙醚溶液。
3、在室温搅拌下，慢慢向中间体1的乙醚溶液中加入1.5moL的浓盐酸，室温搅拌1小时后，慢慢滴加1％质量比浓度的碳酸钠水溶液，调节pH＝8，减压回收乙醚，使用乙酸乙酯萃取，经过柱层析得到中间体2。
4、将1moL的中间体2、0.01moL的Pd(dba)2、0.01moL的手性磷酸、0.05moL的配体和100mL乙醚置于圆底烧瓶中，在室温下反应1小时，TLC检测反应完成后，减压回收乙醚，柱层析后蒸馏得到中间体3。
5、再将1moL的中间体3、1.2moL的碘甲烷和200mL乙醚置于圆底烧瓶中，在室温下反应3小时，TLC检测反应完成后，减压回收四氢呋喃，经柱层析得到(S)-(-)-尼古丁，总摩尔收率92.5％。
HPLC手性柱检测图谱(图4)显示成品手性纯度为99.8％。旋光度为-148.5°。
实施例3
1、将干燥的镁粉(1.1moL)和60mL无水乙腈加入干燥的圆底烧瓶中，并通过抽真空、通氮气的条件下，排除反应装置中的空气。取1moL的3-氯吡啶溶解于150mL乙腈中，0℃下将5mL的3-氯吡啶的乙腈溶液慢慢滴加到上述圆底烧瓶中，微微加热后溶液变混浊，反应即开始，停止加热。再滴加剩下的3-氯吡啶的乙腈溶液，温度维持在25℃，滴加完毕后，保温反应2h，使反应完全，即得格氏试剂乙腈溶液。
2、将1moL的Boc保护的4-胺基丁醛和200mL无水无氧处理的乙腈加入干燥的圆底烧瓶中，并通过抽真空、通氮气的条件下，排除反应装置中的空气，并且保持氮气保护。在室温搅拌下，慢慢滴加上述制备的格氏试剂乙腈溶液，滴加完毕后，继续反应，经TLC检测反应完成后，在搅拌下慢慢滴加1moL的水淬灭反应，然后蒸馏回收大部分乙腈，得到中间体1的乙腈溶液。
3、在室温搅拌下，慢慢向中间体1的乙腈溶液中加入1.2moL的浓盐酸，室温搅拌0.5小时后，慢慢滴加1％质量比浓度的碳酸钠水溶液，调节pH＝8，减压回收乙腈，使用乙酸乙酯萃取，经过柱层析得到中间体2。
4、将1moL的中间体2、0.02moL的Pd(dba)2、0.02moL的手性磷酸、0.05moL的配体和120mL乙腈置于圆底烧瓶中，在室温下反应3小时，TLC检测反应完成后，减压回收乙腈，柱层析后蒸馏得到中间体3。
5、再将1moL的中间体3、1moL的碘甲烷和150mL乙腈置于圆底烧瓶中，在室温下反应3小时，TLC检测反应完成后，减压回收乙腈，经柱层析得到(S)-(-)-尼古丁，总摩尔收率93.2％。
HPLC手性柱检测图谱(图5)显示成品手性纯度为99.6％。旋光度为-147.8°。
实施例4
1、将干燥的镁粉(1.05moL)和50mL四氢呋喃加入干燥的圆底烧瓶中，并通过抽真空、通氮气的条件下，排除反应装置中的空气。取1moL的3-氯吡啶溶解于130mL四氢呋喃中，5℃下将5mL的3-氯吡啶的四氢呋喃溶液慢慢滴加到上述圆底烧瓶中，微微加热后溶液变混浊，反应即开始，停止加热。再滴加剩下的3-氯吡啶的四氢呋喃溶液，温度维持在25℃，滴加完毕后，保温反应3h，使反应完全，即得格氏试剂四氢呋喃溶液。
2、将1moL的Boc保护的4-胺基丁醛和220mL无水无氧处理的四氢呋喃加入干燥的圆底烧瓶中，并通过抽真空、通氮气的条件下，排除反应装置中的空气，并且保持氮气保护。在室温搅拌下，慢慢滴加上述制备的格氏试剂四氢呋喃溶液，滴加完毕后，继续反应，经TLC检测反应完成后，在搅拌下慢慢滴加1moL的水淬灭反应，然后蒸馏回收大部分四氢呋喃，得到中间体1的四氢呋喃溶液。
3、在室温搅拌下，慢慢向中间体1的四氢呋喃溶液中加入1.1moL的浓盐酸，室温搅拌0.5小时后，慢慢滴加1％质量比浓度的碳酸钠水溶液，调节pH＝8，减压回收四氢呋喃，使用乙酸乙酯萃取，经过柱层析得到中间体2。
4、将1moL的中间体2、0.03moL的Pd(dba)2、0.01moL的手性磷酸、0.05moL的配体和100mL四氢呋喃置于圆底烧瓶中，在室温下反应3小时，TLC检测反应完成后，减压回收四氢呋喃，柱层析后蒸馏得到中间体3。
5、再将1moL的中间体3、1moL的碘甲烷和100mL四氢呋喃置于圆底烧瓶中，在室温下反应3小时，TLC检测反应完成后减压回收四氢呋喃，经柱层析得到(S)-(-)-尼古丁，总摩尔收率92.9％。
HPLC手性柱检测图谱(图6)显示成品手性纯度为99.8％。旋光度为-148.1°。
实施例5
1、将干燥的镁粉(1.5moL)和100mL无水四氢呋喃加入干燥的圆底烧瓶中，并通过抽真空、通氮气的条件下，排除反应装置中的空气。取1moL的3-氯吡啶溶解于100mL四氢呋喃中，10℃下将5mL的3-氯吡啶的四氢呋喃溶液慢慢滴加到上述圆底烧瓶中，微微加热后溶液变混浊，反应即开始，停止加热。常温下再滴加剩下的3-氯吡啶的四氢呋喃溶液，滴速以维持反应液平稳为宜，滴加完毕后，继续回流继续反应1h，使反应完全，即得格氏试剂四氢呋喃溶液。
2、将1moL的Boc保护的4-胺基丁醛和200mL无水无氧处理的四氢呋喃加入干燥的圆底烧瓶中，并通过抽真空、通氮气的条件下，排除反应装置中的空气，并且保持氮气保护。在室温搅拌下，慢慢滴加上述制备的格氏试剂四氢呋喃溶液，滴加完毕后，继续反应，经TLC检测反应完成后，在搅拌下慢慢滴加1moL的水淬灭反应，然后蒸馏回收大部分四氢呋喃，得到中间体1的四氢呋喃溶液。
3、在室温搅拌下，慢慢向中间体1的四氢呋喃溶液中加入1.8moL的浓盐酸，室温搅拌2小时后，慢慢滴加1％质量比浓度的碳酸钠水溶液，调节pH＝8，减压回收四氢呋喃，使用乙酸乙酯萃取，经过柱层析得到中间体2。
4、将1moL的中间体2、0.01moL的Pd(dba)2、0.02moL的手性磷酸、0.1moL的配体和200mL四氢呋喃置于圆底烧瓶中，在室温下反应2小时，TLC检测反应完成后，减压回收四氢呋喃，柱层析后蒸馏得到中间体3。
5、再将1moL的中间体3、1.1moL的碘甲烷和200mL四氢呋喃置于圆底烧瓶中，在室温下反应2小时，TLC检测反应完成后，减压回收四氢呋喃，经柱层析得到(S)-(-)-尼古丁，总摩尔收率92.9％。
HPLC手性柱检测图谱(图7)显示成品手性纯度为99.7％。旋光度为-148.2°。
实施例6
1、将干燥的镁粉(1.3moL)和100mL无水乙腈加入干燥的圆底烧瓶中，并通过抽真空、通氮气的条件下，排除反应装置中的空气。取1moL的3-氯吡啶溶解于150mL乙腈中，25℃下将5mL的3-氯吡啶的乙腈溶液慢慢滴加到上述圆底烧瓶中，微微加热后溶液变混浊，反应即开始，停止加热。再滴加剩下的3-氯吡啶的乙腈溶液，温度维持在25℃，滴加完毕后，保温反应2h，使反应完全，即得格氏试剂乙腈溶液。
2、将1moL的Boc保护的4-胺基丁醛和100mL无水无氧处理的乙腈加入干燥的圆底烧瓶中，并通过抽真空、通氮气的条件下，排除反应装置中的空气，并且保持氮气保护。在室温搅拌下，慢慢滴加上述制备的格氏试剂乙腈溶液，滴加完毕后，继续反应，经TLC检测反应完成后，在搅拌下慢慢滴加1moL的水淬灭反应，然后蒸馏回收大部分乙腈，得到中间体1的乙腈溶液。
3、在室温搅拌下，慢慢向中间体1的乙腈溶液中加入1.6moL的浓盐酸，室温搅拌1.5小时后，慢慢滴加1％质量比浓度的碳酸钠水溶液，调节pH＝8，减压回收乙腈，使用乙酸乙酯萃取，经过柱层析得到中间体2。
4、将1moL的中间体2、0.03moL的Pd(dba)2、0.01moL的手性磷酸、0.02moL的配体和150mL乙腈置于圆底烧瓶中，在室温下反应2小时，TLC检测反应完成后，减压回收乙腈，柱层析后蒸馏得到中间体3。
5、再将1moL的中间体3、1.2moL的碘甲烷和300mL乙腈置于圆底烧瓶中，在室温下反应3小时，TLC检测反应完成后，减压回收乙腈，经柱层析得到(S)-(-)-尼古丁，总摩尔收率94.3％。
HPLC手性柱检测图谱(图8)显示成品手性纯度为99.8％。旋光度为-148.5°。
Claims (10)
1.一种(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以3-氯吡啶为原料与干燥镁粉在非质子极性溶剂中无水无氧条件下反应制得格氏试剂；
(2)格氏试剂与叔丁氧羰基保护的4-胺基丁醛反应生成中间体1，然后脱去叔丁氧羰基保护基得到中间体2；
(3)将中间体2和双(二亚苄基丙酮)钯、手性磷酸、配体在非质子极性溶剂中混合进行醇胺化反应，得到光学纯的中间体3；
(4)中间体3经甲基化反应后纯化制得所述的(S)-(-)-尼古丁。
2.如权利要求1所述的(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃、乙腈、异丙醚、乙二醇二甲醚、叔丁醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或者几种的混合物。
3.如权利要求1所述的(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，首先将镁粉和非质子极性溶剂加入到反应釜中，通过氮气吹扫去除氧气和水分，然后逐步加入3-氯吡啶，在-50℃～50℃条件下反应0.1～2小时得到格式试剂。
4.如权利要求1所述的(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，3-氯吡啶与镁粉的投料摩尔比为1:1～1.5。
5.如权利要求1所述的(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，首先将格氏试剂滴加到叔丁氧羰基保护的4-胺基丁醛溶液中，在无水无氧环境中-10℃～30℃下反应2～4小时，反应结束后滴加水淬灭反应，得到中间体1；然后向中间体1溶液中加入浓盐酸，-10℃～30℃搅拌反应1～3小时后，滴加碳酸钠水溶液调节pH＝8，制得中间体2。
6.如权利要求1所述的(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述叔丁氧羰基保护的4-胺基丁醛与格式试剂的摩尔比为1:1；水与叔丁氧羰基保护的4-胺基丁醛的摩尔比为1:1；浓盐酸与中间体1的摩尔比为1:1.2～2。
7.如权利要求1所述的(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，中间体2、双(二亚苄基丙酮)钯、手性磷酸、配体的摩尔比为1：0.01～0.03：0.01～0.03：0.01～0.1；室温下反应1～5小时。
8.如权利要求1所述的(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，
所述手性磷酸的结构式为：
所述配体的结构式为：
9.如权利要求1所述的(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，将中间体3和碘甲烷溶于非质子极性溶剂中，在室温下反应1～3小时。
10.如权利要求1所述的(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，中间体3与碘甲烷的摩尔比为1:1～1.2。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111597904.3A CN114276204B (zh) | 2021-12-24 | 2021-12-24 | 一种(s)-(-)-尼古丁的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111597904.3A CN114276204B (zh) | 2021-12-24 | 2021-12-24 | 一种(s)-(-)-尼古丁的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114276204A true CN114276204A (zh) | 2022-04-05 |
| CN114276204B CN114276204B (zh) | 2024-02-27 |
Family
ID=80874892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111597904.3A Active CN114276204B (zh) | 2021-12-24 | 2021-12-24 | 一种(s)-(-)-尼古丁的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114276204B (zh) |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012175837A1 (fr) * | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Diverchim | PROCÉDÉS DE PRÉPARATION D'ACIDES α- ET β-AMINOPHOSPHORÉS ET LEURS DÉRIVÉS |
| WO2014174505A2 (en) * | 2013-04-22 | 2014-10-30 | Perrigo Api Ltd. | A process for the preparation of nicotine comprising the enzymatic reduction of 4- (methylamino) -1- (pyridin-3- yl) butan-1-one |
| CN104341390A (zh) * | 2014-11-04 | 2015-02-11 | 南开大学 | 一种植物源农药烟碱和毒藜碱的不对称合成方法 |
| US20160326134A1 (en) * | 2014-12-09 | 2016-11-10 | Njoy, Inc. | Synthesis and resolution of nicotine |
| CN110256403A (zh) * | 2019-07-02 | 2019-09-20 | 深圳市馨艺坊生物科技有限公司 | 一种人工合成尼古丁的制备方法 |
| CN111718372A (zh) * | 2020-06-30 | 2020-09-29 | 武汉大学 | 一种轴手性膦-烯配体及其制备方法与应用 |
| CN111825537A (zh) * | 2019-04-15 | 2020-10-27 | 四川大学 | 一种无合成气的高效合成α,β-不饱和醛的方法 |
| CN113387925A (zh) * | 2021-07-10 | 2021-09-14 | 深圳市真味生物科技有限公司 | 一种由戊二酸酯合成s-尼古丁的制备方法 |
| CN113475739A (zh) * | 2021-07-10 | 2021-10-08 | 深圳市真味生物科技有限公司 | 一种s-尼古丁的制备方法 |
-
2021
- 2021-12-24 CN CN202111597904.3A patent/CN114276204B/zh active Active
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012175837A1 (fr) * | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Diverchim | PROCÉDÉS DE PRÉPARATION D'ACIDES α- ET β-AMINOPHOSPHORÉS ET LEURS DÉRIVÉS |
| WO2014174505A2 (en) * | 2013-04-22 | 2014-10-30 | Perrigo Api Ltd. | A process for the preparation of nicotine comprising the enzymatic reduction of 4- (methylamino) -1- (pyridin-3- yl) butan-1-one |
| CN104341390A (zh) * | 2014-11-04 | 2015-02-11 | 南开大学 | 一种植物源农药烟碱和毒藜碱的不对称合成方法 |
| US20160326134A1 (en) * | 2014-12-09 | 2016-11-10 | Njoy, Inc. | Synthesis and resolution of nicotine |
| CN111825537A (zh) * | 2019-04-15 | 2020-10-27 | 四川大学 | 一种无合成气的高效合成α,β-不饱和醛的方法 |
| CN110256403A (zh) * | 2019-07-02 | 2019-09-20 | 深圳市馨艺坊生物科技有限公司 | 一种人工合成尼古丁的制备方法 |
| CN111718372A (zh) * | 2020-06-30 | 2020-09-29 | 武汉大学 | 一种轴手性膦-烯配体及其制备方法与应用 |
| CN113387925A (zh) * | 2021-07-10 | 2021-09-14 | 深圳市真味生物科技有限公司 | 一种由戊二酸酯合成s-尼古丁的制备方法 |
| CN113475739A (zh) * | 2021-07-10 | 2021-10-08 | 深圳市真味生物科技有限公司 | 一种s-尼古丁的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| BANERJEE, DEBASIS等: "Cooperative Catalysis by Palladium and a Chiral Phosphoric Acid: Enantioselective Amination of Racemic Allylic Alcohols", ANGEWANDTE CHEMIE, INTERNATIONAL EDITION, vol. 53, no. 48, pages 13049 - 13053, XP072085154, DOI: 10.1002/anie.201405511 * |
| MARICHEV, KOSTIANTYN O等: "Ruthenium-Catalyzed Amination of Secondary Alcohols Using Borrowing Hydrogen Methodology", ACS CATALYSIS, vol. 6, no. 4, pages 2205 - 2210, XP055567359, DOI: 10.1021/acscatal.6b00175 * |
| OKAMOTO, YASUNORI等: "An NAD(P)H-dependent artificial transfer hydrogenase for multienzymatic cascades", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 138, no. 18, pages 5781 - 5784 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114276204B (zh) | 2024-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10759776B2 (en) | Synthesis and resolution of nicotine | |
| EP2484673B1 (en) | A process for the resolution of (R,S)-nicotine | |
| Wang et al. | Solid-state characterization of optically pure (+) Dihydromyricetin extracted from Ampelopsis grossedentata leaves | |
| EP2743261B1 (en) | Preparation method of crystal form i of the racemate of 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamide | |
| CN112876454A (zh) | 一种人工合成（r，s)-尼古丁盐的制备方法 | |
| EP3074383B1 (en) | Improved process for the preparation of pomalidomide and its purification | |
| US20100280077A1 (en) | Process for Preparation of Stable Amorphous R-Lansoprazole | |
| EP2245000B1 (en) | Process of preparation of optically active alpha aminoacetals | |
| EP1612207B1 (en) | Processes and intermediates for preparing 2-substituted piperidine stereoisomers | |
| CN114276204B (zh) | 一种(s)-(-)-尼古丁的制备方法 | |
| CA3031652A1 (en) | Methods of producing anamorelin hydrochloride having controlled chloride content | |
| EP2998305B1 (en) | Pyrroloquinoline quinone lithium salt crystal and preparation method and application thereof | |
| CN108147988B (zh) | 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法 | |
| CN106631962B (zh) | 一种(s)-奥拉西坦的制备方法 | |
| KR20140054800A (ko) | 1-데옥시-1-(2-하이드록시에틸 아미노)-d-글루시톨 및 미글리톨의 제조방법 | |
| KR20190102899A (ko) | 아트로핀의 제조방법 | |
| CN113072480B (zh) | 一种手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇、制备方法及应用 | |
| CN107879966A (zh) | 一种西他沙星关键中间体的制备方法 | |
| CN117362270A (zh) | 一种消旋尼古丁的制备方法及左旋尼古丁的拆分方法 | |
| CN114249723A (zh) | 一种唑吡坦及其关键中间体的制备方法 | |
| US20230012560A1 (en) | Hepatitis b antiviral agents | |
| US20220098169A1 (en) | Antiviral agents | |
| TW200846340A (en) | Methods for preparing eszopiclone | |
| Wang et al. | Scalable Synthesis of High-Purity (R, R)-Dexmethylphenidate Free Base | |
| CN110922354A (zh) | 一种1-r-3-氟哌啶-4-羧酸的化学拆分制备方法及其产物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |