CN110922354A - 一种1-r-3-氟哌啶-4-羧酸的化学拆分制备方法及其产物 - Google Patents

一种1-r-3-氟哌啶-4-羧酸的化学拆分制备方法及其产物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1‑R‑3‑氟哌啶‑4‑羧酸的化学拆分制备方法，其特征在于，1‑R‑3‑氟哌啶‑4‑羧酸如式(I)或(II)所示：其中R包括C1‑C9烷基、苄基、CF3CO、R1CO或R2OCO；R1包括C1‑C9烷基、芳基或苄基；R2包括C1‑C9烷基、芳基或苄基；R基团任选不被取代或被一个或多个选自由烷基、卤烷基、羟烷基、卤素、烷氧基或羟基组成的取代基取代，具体步骤如下反应式1所示。本发明还公开了其产物。本发明中消旋混合物进行化学拆分制备光学纯对映异构体的方法为首次报道，而且该工艺简便、原料易得、易于工业化，同时也由于条件温和，两步反应在较为中性条件下进行，而不影响分子的两个手性中心。

Description

一种1-R-3-氟哌啶-4-羧酸的化学拆分制备方法及其产物
技术领域
本发明涉及化学制备领域，具体涉及一种顺式1-R-3-氟哌啶-4-羧酸的化学拆分制备方法及其产物。
背景技术
哌啶类结构是新药研发中一类很重要的中间体。在许多药物中都含有该类结构。而将氟原子及含氟基团引入哌啶分子则是新药研发的一个新方向。由于氟原子的独特性，将其引入有机分子中能给有机分子活性及其药物学性质带来戏剧性的提高，尤其是在开发具抗代谢的安全性药物分子方面有着明显的优势。因而吸引了越来越多的药物学家和制药公司加入含氟药物研发的行列(E.P.Gillis,K.J.Eastman,M.D.Hill,D.J.Donnelly,N.A.Meanwell,J.Med.Chem.,2015,58,8315；J.Wang et al.,Chem.Rev.,2014,114,2432；S.Purser,P.R.Moore,S.Swallow,V.Gouverneur,Chem.Soc.Rev.,2008,37,320；K.Müller,C.Faeh,F.Diederich,Science,2007,317,1881)。例如，基于氟代哌啶母核的结构式(A)，是一类有效的蛋白基激酶抑制剂，临床上表现出非常好的抑制肿瘤增生效果(WO2014/143612,2014)。而化合物(B)类结构，是一类mGluR5受体活性的别构调节剂，再治疗由于谷氨酸功能障碍引起的精神障碍方面有很好的临床效果(WO2019/130230,2019,A)。
Figure BDA0002315299930000011
另外，由于构成生命体的大多数重要构件是手性化合物，手性药物进入生命体后，其药理和生理作用多是由它们与受体之间的分子匹配和分子识别能力有关。因此手性药物的对映异构体在生物体内的吸收、分布和代谢都体现出立体选择，常常显示出不同的药理效果。例如L-多巴胺可以治疗帕金森症，但是因为多巴胺不能跨越血脑屏障进入作用部位，必须服用前药多巴消旋体，人体内的酶仅和L-多巴反应生成L多巴胺，而D-多巴则在体内聚积，对人体造成危害。因此，将手性药物拆分提供具有药理活性单一的对映体，从而控制药品的质量，成为人们关注的重大课题。
而现有的针对光学纯的顺式-1-R-3-氟哌啶-4-羧酸对映异构体的结构拆分主要还是依赖于手性柱色谱进行拆分，由于色谱柱拆分需要消耗大量流动相，成本很难降低，而且手性色谱柱拆分量都不大，如果需要大量产品则耗时很长，这也是导致其价格昂贵且不适合大量生产而成为该类含氟药物的开发瓶颈的原因。
采用手性试剂衍生的方法进行拆分目前尚无报道，这主要是因为该方法存在两个技术要求：需要选取一个合适的手性试剂进行衍生，得到的一组非对映异构体需要比较简单的方法就可以做到分离；而且需要衍生之后的一组非对映构体需简便的操作便可以脱除衍生上去的片段，进而实现拆分的结果。
发明内容
为了克服现有技术的上述缺陷，本发明的目的之一在于提供一种1-R-3-氟哌啶-4-羧酸的制备方法。
本发明的目的之二在于由所述化学拆分方法所获得的产物。
为实现本发明的目的之一，所采用的技术方案是：
一种1-R-3-氟哌啶-4-羧酸的化学拆分制备方法，其中，所述1-R-3-氟哌啶-4-羧酸如式(I)或(II)所示：
Figure BDA0002315299930000031
其中所述R包括C1-C9烷基、苄基、CF3CO、R1CO或R2OCO；
所述R1包括C1-C9烷基、芳基或苄基；
所述R2包括C1-C9烷基、芳基或苄基；
所述R基团任选不被取代或被一个或多个选自由烷基、卤烷基、羟烷基、卤素、烷氧基或羟基组成的取代基取代，具体步骤如下反应式1所示：
Figure BDA0002315299930000032
在本发明的一个优选实施例中，当R为叔丁氧羰基、R3为氢、R4为甲基，所述方法包括如下步骤：
步骤(1)：式(III)所示顺式消旋体化合物与手性(R-或S-构型)1-苯乙醇，在三苯基膦与偶氮二甲酸二乙酯的条件下，-20℃至90℃反应生成式(IV)与(V)所示混合物；
步骤(2)：(IV)与(V)所示混合物经过常规硅胶色谱层析分离，分别得到单一的式(IV)所示化合物与式(V)所示化合物；
步骤(3)：式(IV)与式(V)所示化合物分别在氢气和催化剂的作用下,在1～5atm压力下,0℃至50℃反应分别生成式(I)与式(II)所示化合物，所述方法如下反应式2所示：
Figure BDA0002315299930000041
在本发明的一个优选实施例中，所述步骤(1)所涉及到Mistunobu反应试剂包括三苯基膦、三丁基膦、三环己基膦、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯中的任意一种或多种。
在本发明的一个优选实施例中，所述步骤(1)所涉及到Mistunobu反应试剂的溶剂包括四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇单甲醚中的任意一种或多种。
在本发明的一个优选实施例中，所述步骤(2)中所用的纯化方法为硅胶柱分离，所用溶剂包括烷烃类，醚类、酯类、氯代烷烃类或醇类溶剂中的任意一种或多种。
在本发明的一个优选实施例中，所述步骤(3)中所用的溶剂包括醚类、醇类、甲苯或酯类溶剂，所述还原剂为氢气，催化剂包括Pd/C、Pd(OH)或Pt/C中的任意一种或多种。
为了实现本发明的目的之二，所采用的技术方案是：
一种1-R-3-氟哌啶-4-羧酸的化学拆分制备方法所得的产物，所述产物如式(I)或(II)所示：
Figure BDA0002315299930000051
其中所述R包括C1-C9烷基、苄基、CF3CO、R1CO或R2OCO；
所述R1包括C1-C9烷基、芳基或苄基；
所述R2包括C1-C9烷基、芳基或苄基。
本发明的有益效果在于：
本发明中对于1-R-3-氟哌啶-4-羧酸消旋混合物进行化学拆分制备光学纯对映异构体的方法为首次报道，而且该工艺简便、原料易得、易于工业化，同时也由于条件温和，两步反应在较为中性条件下进行，而不影响分子的两个手性中心。
可以同时获得一组光学纯的异构体，突破了之前该化合物只能采用手性柱分离的局限，大大降低了分离成本。另外，本发明产品的绝对构型也通过手性酰胺衍生化后，采用单晶X-衍射进行了鉴定。
附图说明
图1为式(XI)所示化合物X-ray衍射结果。
具体实施方式
本发明的原理在于：
本发明中采用的手性苯乙醇作为衍生片段，巧妙地解决了上述的两个技术关键点：
第一、酯化反应得到的一组非对映异构体具有比较明显极性差异，使用普通层析柱很容易就可以实现分离；
第二、脱去衍生的手性片段是采用氢化的方法，反应操作简便且不需要再进行更多的纯化操作。
本发明方法反应条件温和，便于操作，成本较低，产率好，且适于工业化生产
本发明中对于1-R-3-氟哌啶-4-羧酸消旋混合物进行化学拆分制备光学纯对映异构体的方法为首次报道，而且该工艺简便、原料易得、易于工业化，同时也由于条件温和，两步反应在较为中性条件下进行，而不影响分子的两个手性中心。
可以同时获得一组光学纯的异构体，突破了之前该化合物只能采用手性柱分离的局限，大大降低了分离成本。另外，本发明产品的绝对构型也通过手性酰胺衍生化后，采用单晶X-衍射进行了鉴定。
词语解释：
Boc:(CH3)3COC(O)-,叔丁氧羰基
本发明提供了制备式(I)(II)所示化合物的方法。在此描述本发明的化合物的制备过程。
以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。比例和百分比基于重量，除非特别说明。
实施例1
制备1-Boc-(3R,4S)-3-氟哌啶-4-羧酸-(S)-苯乙醇酯(VII)与1-Boc-(3S,4R)-3-氟哌啶-4-羧酸-(S)-苯乙醇酯(VIII)，如反应式3。
Figure BDA0002315299930000061
顺式消旋体1-Boc-3-氟哌啶-4-羧酸(IV)(100g，0.41mol，1.0eq)溶于500毫升无水四氢呋喃和中，氮气保护下，顺次加入R-苯乙醇(54.34g，0.45mol，1.1eq)以及三苯基膦(117g，0.45mol，1.1eq)。混合物搅拌均匀后，将至0℃,逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯(77.5g，0.45mol，1.1eq)。滴加完成后，所得的淡黄色混合液缓慢升温至室温，搅拌至检测反应结束。浓缩除去溶剂，所得残余物用甲基叔丁基醚(300mL)打浆两次，过滤除去不溶物，滤液浓缩后硅胶柱纯化。纯化选择正己烷/乙酸乙酯为流动相，分离得到式(VII)所示化合物(65.1g，总收率45.8％)；1HNMR(400MHz,CDCl3)，δ(ppm)：7.35-7.26(m,5H),5.94(q,J＝7.2Hz,1H),5.15-5.02(m,1H),4.51-4.10(m,2H),3.10-2.75(m,2H),2.58(ddd,J＝37.2Hz，10.4Hz，1.2Hz，1H),2.12-1.95(m,2H),1.85-1.75(m,1H),1.45(d,J＝12.8Hz，3H),1.42(s,9H)；MS-ESI:理论值(M)：351.2；实际值：374.1(M+Na+)。
分离得到式(VIII)所示化合物(62.8g，总收率44.2％)：1HNMR(400MHz,CDCl3)，δ(ppm)：7.30-7.22(m,5H),5.94(q,J＝7.2Hz,1H),5.15-5.02(m,1H),4.51-4.01(m,2H),3.05-2.75(m,2H),2.58(ddd,J＝36.8Hz，12.4Hz，1.6Hz，1H),2.08-1.95(m,2H),1.85-1.75(m,1H),1.42(d,J＝12.8Hz，3H),1.44(s,9H)；MS-ESI:理论值(M)：351.2；实际值：374.2(M+Na+)。
实施例2
制备1-Boc-(3R,4S)-3-氟哌啶-4-羧酸(IX)，如反应式4。
Figure BDA0002315299930000071
式(VII)所示化合物(50g，14.2mmol，1.0eq)溶于200毫升乙酸乙酯中，加入湿Pd/C(5.0g，10％)，氢气置换三次后在1atm氢气氛围下搅拌12小时检测反应结束。过滤硅藻土，滤液浓缩后，再过滤一小段硅胶柱纯化即得到式(IX)所示化合物(32.7g，13.2mmol，总收率93％，ee>95％)：[α]D20＝+48.2(c＝1.00,CHCl3)；1HNMR(400MHz,CDCl3，δ(ppm)：5.12(d,J＝46.8Hz,1H),4.54-4.05(m,2H),3.10-2.50(m,2H),2.62(ddd,J＝2.0Hz,14.8Hz,34.8Hz,1H),2.05(qd,J＝2.0Hz,14.8Hz),1.88-1.85(m,1H),1.45(s,9H)；MS-ESI:理论值(M)：247.1；实际值：270.1(M+Na+)。
实施例3
制备1-Boc-(3S,4R)-3-氟哌啶-4-羧酸(X)，如反应式5。
Figure BDA0002315299930000081
式(VIII)所示化合物(50g，14.2mmol，1.0eq)溶于200毫升乙酸乙酯中，加入湿Pd/C(5.0g，10％)，氢气置换三次后在1atm氢气氛围下搅拌12小时检测反应结束。过滤硅藻土，滤液浓缩后，再过滤一小段硅胶柱，浓缩后即得到式(X)所示化合物(32.4g，13.0mmol，总收率92％,ee>95％：[α]D20＝-45.2(c＝1.00,CHCl3)；1HNMR(400MHz,CDCl3，δ(ppm)：5.12(d,J＝46.8Hz,1H),4.54-4.05(m,2H),3.10-2.50(m,2H),2.62(ddd,J＝2.0Hz,14.8Hz,34.8Hz,1H),2.05(qd,J＝2.0Hz,14.8Hz，1H),1.88-1.85(m,1H),1.45(s,9H)；MS-ESI:理论值(M)：247.1；实际值：270.1(M+Na+)。
实施例4
制备1-Boc-(3R,4S)-3-氟哌啶-4-羧酸-R-对甲氧基苯乙酰胺(XI)，如反应式6。
为实现对产品绝对构型的鉴定，本专利采用对式(IX)所示产品与R-对甲氧基苯甲酰胺缩合衍生，进而通过衍生物的晶体衍射结果对式(IX)所示化合物的绝对构型进行鉴定。
Figure BDA0002315299930000091
式(IX)所示化合物(1.00g，4.04mmol，1.0eq)溶于无水二氯甲烷中，加入R-对甲氧基苯乙胺(672mg，4.44mmol，1.1eq)以及HOBt(54mg，0.4mmol，10％eq)，混合物在氮气保护下降至零摄氏度，分批次加入EDCI(930mg，4.44mol，1.1eq)。混合物缓慢升至室温搅拌至反应结束。反应液用饱和食盐水洗涤后干燥、过滤、浓缩。得到的粗品经过硅胶层析柱纯化，得到式(XI)所示化合物(1.36g，3.64mmol，收率90％)：1HNMR(400MHz,CDCl3，δ(ppm)：8.16-8.14(m,1H),7.44-7.42(m,2H),7.23-7.20(m,2H),5.00(d,J＝34.6Hz,1H),4.89(t,J＝2.4Hz,1H),4.15(brs,1H),4.02(brs,1H),3.73(s,3H),3.01-2.51(m,3H),1.72(q,J＝4.2Hz,1H),1.65-1.52(m,1H),1.38(s,9H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H)；MS-ESI:理论值(M)：380.2；实际值：403.2(M+Na+)。

Claims (8)

1.一种1-R-3-氟哌啶-4-羧酸的化学拆分制备方法，其特征在于，所述1-R-3-氟哌啶-4-羧酸如式(I)或(II)所示：
Figure FDA0002315299920000011
其中所述R包括C1-C9烷基、苄基、CF3CO、R1CO或R2OCO；
所述R1包括C1-C9烷基、芳基或苄基；
所述R2包括C1-C9烷基、芳基或苄基；
所述R基团任选不被取代或被一个或多个选自由烷基、卤烷基、羟烷基、卤素、烷氧基或羟基组成的取代基取代，具体步骤如下反应式1所示：
Figure FDA0002315299920000012
2.如权利要求1所述的一种1-R-3-氟哌啶-4-羧酸的化学拆分制备方法，其特征在于，当R为叔丁氧羰基、R3为氢、R4为甲基，所述方法包括如下步骤：
步骤(1)：式(III)所示顺式消旋体化合物与手性(R-或S-构型)1-苯乙醇，在三苯基膦与偶氮二甲酸二乙酯的条件下，-20℃至90℃反应生成式(IV)与(V)所示混合物；
步骤(2)：(IV)与(V)所示混合物经过常规硅胶色谱层析分离，分别得到单一的式(IV)所示化合物与式(V)所示化合物；
步骤(3)：式(IV)与式(V)所示化合物分别在氢气和催化剂的作用下,在1～5atm压力下,0℃至50℃反应分别生成式(I)与式(II)所示化合物，所述方法如下反应式2所示：
Figure FDA0002315299920000021
3.如权利要求2所述的一种1-R-3-氟哌啶-4-羧酸的化学拆分制备方法，其特征在于，所述步骤(1)所涉及到Mistunobu反应试剂包括三苯基膦、三丁基膦、三环己基膦、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯中的任意一种或多种。
4.如权利要求2所述的一种1-R-3-氟哌啶-4-羧酸的化学拆分制备方法，其特征在于，所述步骤(1)所涉及到Mistunobu反应试剂的溶剂包括四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇单甲醚中的任意一种或多种。
5.如权利要求2所述的一种1-R-3-氟哌啶-4-羧酸的化学拆分制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中所用的纯化方法为硅胶柱分离，所用溶剂包括烷烃类，醚类、酯类、氯代烷烃类或醇类溶剂中的任意一种或多种。
6.如权利要求2所述的一种1-R-3-氟哌啶-4-羧酸的化学拆分制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中所用的溶剂包括醚类、醇类、甲苯或酯类溶剂，所述还原剂为氢气，催化剂为金属催化剂。
7.如权利要求6所述的一种1-R-3-氟哌啶-4-羧酸的化学拆分制备方法，其特征在于，所述金属催化剂包括Pd/C、Pd(OH)或Pt/C中的任意一种或多种。
8.如权利要求1-7当中任意一项所述的一种1-R-3-氟哌啶-4-羧酸的化学拆分制备方法所得的产物，所述产物如式(I)或(II)所示：
Figure FDA0002315299920000031
其中所述R包括C1-C9烷基、苄基、CF3CO、R1CO或R2OCO；
所述R1包括C1-C9烷基、芳基或苄基；
所述R2包括C1-C9烷基、芳基或苄基。
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