CN105348256A - 一种药用级盐酸氟哌噻吨的制备方法 - Google Patents

一种药用级盐酸氟哌噻吨的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105348256A
CN105348256A CN201510786453.6A CN201510786453A CN105348256A CN 105348256 A CN105348256 A CN 105348256A CN 201510786453 A CN201510786453 A CN 201510786453A CN 105348256 A CN105348256 A CN 105348256A
Authority
CN
China
Prior art keywords
trifluoromethyl
thioxanthene
hydroxyethyl
preparation
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510786453.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105348256B (zh
Inventor
郭培良
王波
邹敏
樊莉
黄浩喜
李英富
苏忠海
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chengdu Beite Pharmaceutical Co., Ltd
Original Assignee
CHENGDU BRILLIANT PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CHENGDU BRILLIANT PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical CHENGDU BRILLIANT PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201510786453.6A priority Critical patent/CN105348256B/zh
Publication of CN105348256A publication Critical patent/CN105348256A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105348256B publication Critical patent/CN105348256B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C07D335/20—Thioxanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种药用级盐酸氟哌噻吨的制备方法，包括以下步骤：(1)将2-三氟甲基-9-烯丙基噻吨醇、甲基叔丁基醚、盐酸混匀制备2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨；(2)将2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨和N-(2-羟基乙基)哌嗪在有机溶液中发生加成反应，反应温度为100-150℃，反应时间为5-20h，得9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨；(3)制备盐酸氟哌噻吨粗品；(4)纯化。该制备过程简单，工艺路线短，反应过程中副产物少、收率高，纯度高，适于工业化生产。

Description

一种药用级盐酸氟哌噻吨的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体涉及一种药用级盐酸氟哌噻吨的制备方法。
背景技术
盐酸氟哌噻吨化学名为：9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨(E/Z)盐酸盐，结构式如下：
盐酸氟哌噻吨是氟哌酸吨的二盐酸盐，是一种神经阻滞剂，大剂量时对突触后膜多巴胺D2受体有拮抗作用，有激活和振奋作用；小剂量时作用于中枢神经系统突触前膜多巴胺自身调节受体，促进多巴胺的合成和释放，使突触间隙中多巴胺的含量增加，具有抗焦虑和抗抑郁作用。
现有技术中，有些制备方法选用的起始原料含有保护基，后期还需脱保护基，导致工艺路线繁琐复杂；还有的制备方法中所选起始原料没有保护基，也无需脱保护基的步骤，因此工艺路线相对较短，但制备过程中的中间体易发生共轭、聚合等副反应，导致反应产物纯度不高、收率较低。
发明内容
本发明针对上述不足之处而提供的一种药用级盐酸氟哌噻吨的制备方法，该方法解决了反应过程中副产物多、收率低、纯度低的问题。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种药用级盐酸氟哌噻吨的制备方法，反应过程如下：
具体包括以下步骤：
(1)制备2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨(化合物A)
将2-三氟甲基-9-烯丙基噻吨醇、甲基叔丁基醚、盐酸混匀，45～55℃保温反应1h，冷却至室温、分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，得到2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨；其中，2-三氟甲基-9-烯丙基噻吨醇和甲基叔丁基醚的W/V为1:8-10，2-三氟甲基-9-烯丙基噻吨醇和盐酸的W/V为1:1-2；
(2)制备9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨(化合物B)
将2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨和N-(2-羟基乙基)哌嗪在有机溶液中发生加成反应，反应温度为100-150℃，反应时间为5-20h，得9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨；其中2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨与N-(2-羟基乙基)哌嗪的重量比为1:0.5～10；2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨与有机溶剂的W/V为1:0.5～20；
(3)制备盐酸氟哌噻吨粗品
9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨溶解于乙醇中，搅拌降温至0-10℃，然后缓慢通入氯化氢气体至pH＝0-1，再降温至-10℃-0℃搅拌12-15h，过滤，60℃真空减压干燥，得9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨(E/Z)盐酸盐粗品，即盐酸氟哌噻吨粗品；其中9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨和乙醇的W/V为1:8-15；
(4)纯化
将盐酸氟哌噻吨粗品溶解于甲醇和乙酸乙酯以体积比为1:3的混合溶液中，然后降温至0-10℃，搅拌析晶8-10h，过滤，60℃真空减压干燥，得盐酸氟哌噻吨。
进一步地，步骤(2)中所用有机溶剂为正丁醇、乙二醇、丙三醇、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯中的一种或几种，优选二甲苯和/或乙二醇。
进一步地，步骤(2)中所用2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨与N-(2-羟基乙基)哌嗪的重量比为1:3～5。
进一步地，步骤(2)中所用2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨与有机溶剂的W/V为1:2～5。
进一步地，步骤(2)中反应温度为130～140℃。
进一步地，步骤(2)中反应时间为12～15h。
本发明提供的一种药用级盐酸氟哌噻吨的制备方法，具有以下几种有益效果：
(1)该制备过程简单，工艺路线短。
(2)反应过程中副产物少、收率高，纯度高，适于工业化生产。
附图说明
图1为实施例2反应5h液相谱图；
图2为实施例2反应7h液相谱图；
图3为实施例2反应9h液相谱图；
图4为实施例2反应10h液相谱图；
图5为实施例2反应15h液相谱图；
图6为实施例2反应20h液相谱图；
图7为实施例3反应温度100～105℃的液相谱图；
图8为实施例3反应温度110～115℃的液相谱图；
图9为实施例3反应温度120～125℃的液相谱图；
图10为实施例3反应温度130～135℃的液相谱图；
图11为实施例3反应温度140～145℃的液相谱图；
图12为实施例3反应温度150～155℃的液相谱图；
图13为实施例4溶剂为乙二醇的液相谱图；
图14为实施例4溶剂为二甲苯的液相谱图；
图15为实施例4溶剂为丙三醇的液相谱图；
图16为实施例4溶剂为N-甲基吡咯烷酮的液相谱图；
图17为实施例5中样品的液相谱图；
图18为实施例6中样品的液相谱图；
图19为实施例7中样品的液相谱图。
具体实施方式
实施例1制备2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨(化合物A)
将2-三氟甲基-9-烯丙基噻吨醇500g(1.55mol)、4L甲基叔丁基醚和800mL盐酸混匀，45～55℃保温反应1h，将反应液冷却至室温、分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，得到460g2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨，收率97.4％；
实施例2制备9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨(化合物B)过程中，对反应时间的考察
将200g(0.66mol)实施例1中制备的化合物A投入2L反应瓶中，加入500g(3.85mol)N-(2-羟基乙基)哌嗪和500mL正丁醇，搅拌均匀，置于130-135℃的油浴中，搅拌反应时间分别为5h、7h、9h、10h、15h、20h时取样检测其纯度，样品色谱图见附图1-6，检测结果如下表所示：
反应液冷却至室温后加入二氯甲烷2L，搅拌使其全部溶解，水洗两次，有机相再用1.8L1.0mol/L盐酸溶液洗涤两次(2×900mL)，收集盐酸层，再向盐酸层中加入2L二氯甲烷，用1.0mol/L氢氧化钠溶液调pH＝10-12，再用二氯甲烷萃取水相一次，合并萃取碱性水相的二氯甲烷，加入无水硫酸钠、过滤，滤液浓缩，得到9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨(E/Z)的油状物，得到化合物B248g，收率为87％。
实施例3制备9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨(化合物B)过程中，对反应温度的考察
将10g(32.9mmol)实施例1中制备的化合物A、40g(307.6mmol)N-(2-羟基乙基)哌嗪和40mL乙二醇，搅拌均匀，分别置于105℃、115℃、125℃、135℃、145℃、155℃的油浴中，搅拌反应12h，将反应液冷却至室温后加入二氯甲烷100mL，搅拌使其全部溶解，水洗两次，有机相再用100mL1.0mol/L盐酸溶液洗涤两次(2×50mL)，收集盐酸层，再向盐酸层中加入100mL二氯甲烷，用1.0mol/L氢氧化钠溶液调pH＝10-12，再用二氯甲烷萃取水相一次，合并萃取碱性水相的二氯甲烷，加入无水硫酸钠、过滤，滤液浓缩，得到9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨(E/Z)的油状物，检测其纯度、聚合物，计算收率，观察盐酸颜色；其中聚合物的检测方法为：取反应液0.1g，用乙酸乙酯2mL溶解，然后进行TLC检测；样品色谱图见附图7-12，检测结果如下表所示：
由试验结果可知，反应温度在125℃以下时，尤其是115℃以下时得到的产物中含有较多的杂质，在后续的成盐、精制过程中难以除去，从而很难得到药用级盐酸氟哌噻吨；温度为145℃时，会有少量聚合物产生，但所得化合物B的纯度与135℃条件下相当，且收率下降也不明显；当温度升高到155℃时，反应结束后，聚合物较为明显，且收率也有明显的下降。
实施例4制备9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨(化合物B)过程中，对反应溶剂的考察
将50g(164.5mmol)实施例1中制备的化合物A、200g(1.54mol)N-(2-羟基乙基)哌嗪混合，分别与200mL乙二醇、200mL二甲苯、200mL丙三醇、200mLN-甲基吡咯烷酮，搅拌均匀，分别置于135℃的油浴中，搅拌反应12h，将反应液冷却至室温后加入二氯甲烷500mL，搅拌使其全部溶解，水洗两次，有机相再用500mL1.0mol/L盐酸溶液洗涤两次(2×250mL)，收集盐酸层，再向盐酸层中加入500mL二氯甲烷，用1.0mol/L氢氧化钠溶液调pH＝10-12，再用二氯甲烷萃取水相一次，合并萃取碱性水相的二氯甲烷，加入无水硫酸钠，过滤，滤液浓缩，得到9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨(E/Z)的棕红色油状物，检测其纯度、聚合物，计算收率；其中聚合物的检测方法为：取反应液0.1g，用乙酸乙酯2mL溶解，然后进行TLC检测；样品色谱图见附图13-16，检测结果如下表所示：
实施例5
一种药用级盐酸氟哌噻吨的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨(化合物A)
将2-三氟甲基-9-烯丙基噻吨醇500g(1.55mol)、4L甲基叔丁基醚和800mL盐酸混匀，45～55℃保温反应1h，将反应液冷却至室温、分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，得到460g2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨，收率97.4％；
(2)制备9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨(化合物B)
将500g2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨(1.65mol)、1400gN-(2-羟基乙基)哌嗪(10.77mol)和1500mL乙二醇搅拌均匀，置于135℃油浴中发生加成反应，反应时间为12-15h，将反应液冷却至室温，加入二氯甲烷2.5L，搅拌使其全部溶解，水洗两次，除去N-(2-羟基乙基)哌嗪等水溶性杂质；有机相再用2L1.0mol/L盐酸溶液洗涤两次，使非胺类、酯溶性杂质溶解在二氯甲烷中，收集水相，加入2.5L二氯甲烷，用1.0mol/L氢氧化钠溶液调pH＝10～12，再用二氯甲烷萃取水相一次，合并萃取酸性水相的二氯甲烷加入无水硫酸钠、过滤，滤液浓缩，得到636g9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨，收率89.1％。HPLC测其纯度为98.6％；
(3)制备盐酸氟哌噻吨粗品
将500g9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨(1.15mol)溶解于5L乙醇中，搅拌降温至0-10℃，然后缓慢通入氯化氢气体至pH＝0-1时停止，此时无固体析出，再降温至-10℃-0℃搅拌12-15h，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，然后60℃真空减压干燥，得497g9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨(E/Z)盐酸盐粗品，即盐酸氟哌噻吨粗品，收率为85.4％，纯度为99.5％；
(4)纯化
将200g盐酸氟哌噻吨粗品溶解于甲醇和乙酸乙酯以体积比为1:3的混合溶液中，然后降温至0-10℃，搅拌析晶8-10h，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，然后60℃真空减压干燥，得176g白色固体即盐酸氟哌噻吨，收率为88％，纯度为99.88％，液相图谱见附图17。
实施例6
一种药用级盐酸氟哌噻吨的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨(化合物A)
与实施例5中步骤(1)相同；
(2)制备9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨(化合物B)
将20g2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨(65.8mmol)、60gN-(2-羟基乙基)哌嗪(0.46mol)和60mL二甲苯搅拌均匀，置于135℃油浴中发生加成反应，反应时间为12-15h，将反应液冷却至室温，加入二氯甲烷100mL，搅拌使其全部溶解，水洗两次，除去N-(2-羟基乙基)哌嗪等水溶性杂质；有机相再用80mL1.0mol/L盐酸溶液洗涤两次，使非胺类、酯溶性杂质溶解在二氯甲烷中，收集水相，加入120mL二氯甲烷，用1.0mol/L氢氧化钠溶液调pH＝10-12，再用二氯甲烷萃取水相一次，合并萃取酸性水相的二氯甲烷加入无水硫酸钠、过滤，滤液浓缩，得到25.8g9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨，收率90.4％，HPLC测其纯度为98.5％；
(3)制备盐酸氟哌噻吨粗品
将25g9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨(57.6mmol)溶解于250mL乙醇中，搅拌降温至0-10℃，然后缓慢通入氯化氢气体至pH＝0-1停止，此时无固体析出，再降温至-10℃-0℃搅拌12-15h，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，然后60℃真空减压干燥，得24.5g9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨(E/Z)盐酸盐粗品，即盐酸氟哌噻吨粗品，收率为83.9％，纯度为99.6％。
(4)纯化
将24g盐酸氟哌噻吨粗品溶解于甲醇和乙酸乙酯以体积比为1:3的混合溶液中，然后降温至0-10℃，搅拌析晶8-10h，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，然后60℃真空减压干燥，得21.4g白色固体即盐酸氟哌噻吨，收率为89.1％，纯度为99.81％，图谱见附图18。
实施例7
一种药用级盐酸氟哌噻吨的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨(化合物A)
与实施例5中步骤(1)相同；
(2)制备9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨(化合物B)
将10g2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨(32.9mmol)、30gN-(2-羟基乙基)哌嗪(0.23mol)和30mL二甲苯搅拌均匀，置于145℃油浴中发生加成反应，反应时间为12h，将反应液冷却至室温，加入二氯甲烷50mL，搅拌使其全部溶解，水洗两次，除去N-(2-羟基乙基)哌嗪等水溶性杂质；有机相再用40mL1.0mol/L盐酸溶液洗涤两次，使非胺类、酯溶性杂质溶解在二氯甲烷中，收集水相，加入50mL二氯甲烷，用1.0mol/L氢氧化钠溶液调pH＝10-12，再用二氯甲烷萃取水相一次，合并萃取酸性水相的二氯甲烷加入无水硫酸钠、过滤，滤液浓缩，得到12.2g9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨，收率85.4％。HPLC测其纯度为98.5％；
(3)制备盐酸氟哌噻吨粗品
将10g9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨(23mmol)溶解于90mL乙醇中，搅拌降温至0-10℃，然后缓慢通入氯化氢气体至pH＝0-1停止，此时无固体析出，再降温至-10℃-0℃搅拌12-15h，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，然后60℃真空减压干燥，得10g9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨(E/Z)盐酸盐粗品，即盐酸氟哌噻吨粗品，收率为85.6％，纯度为99.5％。
(4)纯化
将10g盐酸氟哌噻吨粗品溶解于甲醇和乙酸乙酯以体积比为1:3的混合溶液中，然后降温至0-10℃，搅拌析晶8-10h，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，然后60℃真空减压干燥，得8.5g白色固体即盐酸氟哌噻吨，收率为85％，纯度为99.83％，图谱见附图19。

Claims (7)

1.一种药用级盐酸氟哌噻吨的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨
将2-三氟甲基-9-烯丙基噻吨醇、甲基叔丁基醚、盐酸混匀，45～55℃保温反应1h，冷却至室温、分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，得到2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨；其中，2-三氟甲基-9-烯丙基噻吨醇和甲基叔丁基醚的W/V为1:8-10，2-三氟甲基-9-烯丙基噻吨醇和盐酸的W/V为1:1-2；
(2)制备9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨
将2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨和N-(2-羟基乙基)哌嗪在有机溶液中发生加成反应，反应温度为100-150℃，反应时间为5-20h，得9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨；其中2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨与N-(2-羟基乙基)哌嗪的W/W为1:0.5～10；2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨与有机溶剂的W/V为1:0.5～20；
(3)制备盐酸氟哌噻吨粗品
9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨溶解于乙醇中，搅拌降温至0-10℃，然后缓慢通入氯化氢气体至pH＝0-1，再降温至-10℃-0℃搅拌12-15h，过滤，60℃真空减压干燥，得9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨(E/Z)盐酸盐粗品，即盐酸氟哌噻吨粗品；其中9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨和乙醇的W/V为1:8-15；
(4)纯化
将盐酸氟哌噻吨粗品溶解于甲醇和乙酸乙酯以体积比为1:3的混合溶液中，然后降温至0-10℃，搅拌析晶8-10h，过滤，60℃真空减压干燥，得盐酸氟哌噻吨。
2.根据权利要求1所述的一种药用级盐酸氟哌噻吨的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所用有机溶剂为正丁醇、乙二醇、丙三醇、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的一种药用级盐酸氟哌噻吨的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所用有机溶剂为二甲苯和/或乙二醇。
4.根据权利要求1所述的一种药用级盐酸氟哌噻吨的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所用2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨与N-(2-羟基乙基)哌嗪的重量比为1:3～5。
5.根据权利要求1所述的一种药用级盐酸氟哌噻吨的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所用2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨与有机溶剂的W/V为1:2～5。
6.根据权利要求1所述的一种药用级盐酸氟哌噻吨的制备方法，其特征在于，步骤(2)中反应温度为135～145℃。
7.根据权利要求1所述的一种药用级盐酸氟哌噻吨的制备方法，其特征在于，步骤(2)中反应时间为12～15h。
CN201510786453.6A 2015-11-16 2015-11-16 一种药用级盐酸氟哌噻吨的制备方法 Active CN105348256B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510786453.6A CN105348256B (zh) 2015-11-16 2015-11-16 一种药用级盐酸氟哌噻吨的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510786453.6A CN105348256B (zh) 2015-11-16 2015-11-16 一种药用级盐酸氟哌噻吨的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105348256A true CN105348256A (zh) 2016-02-24
CN105348256B CN105348256B (zh) 2018-01-30

Family

ID=55324340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510786453.6A Active CN105348256B (zh) 2015-11-16 2015-11-16 一种药用级盐酸氟哌噻吨的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105348256B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115850232A (zh) * 2023-02-16 2023-03-28 广州佳途科技股份有限公司 一种氟哌噻吨ep杂质h的制备方法及其应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3116291A (en) * 1958-12-04 1963-12-31 Kefalas As 9-(propene-3-ylidene-1), and 9-[3'-(nu-hydrox-yalkylpiperazino-nu)-propylidene], xanthenes and thiaxanthenes, and processes for their preparation
CN1867558A (zh) * 2003-10-17 2006-11-22 化学实验室国际股份公司 Z－氟哌噻吨的制备方法
CN103450151A (zh) * 2013-02-04 2013-12-18 四川海思科制药有限公司 一种氟哌噻吨化合物
CN104177330A (zh) * 2014-09-10 2014-12-03 宁辉 盐酸氟哌噻吨结晶化合物及其药物组合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3116291A (en) * 1958-12-04 1963-12-31 Kefalas As 9-(propene-3-ylidene-1), and 9-[3'-(nu-hydrox-yalkylpiperazino-nu)-propylidene], xanthenes and thiaxanthenes, and processes for their preparation
CN1867558A (zh) * 2003-10-17 2006-11-22 化学实验室国际股份公司 Z－氟哌噻吨的制备方法
CN103450151A (zh) * 2013-02-04 2013-12-18 四川海思科制药有限公司 一种氟哌噻吨化合物
CN104177330A (zh) * 2014-09-10 2014-12-03 宁辉 盐酸氟哌噻吨结晶化合物及其药物组合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张立颖等: "盐酸氟哌噻吨合成工艺研究", 《广州化工》 *
王建塔等: "盐酸氟哌噻吨的合成", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115850232A (zh) * 2023-02-16 2023-03-28 广州佳途科技股份有限公司 一种氟哌噻吨ep杂质h的制备方法及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN105348256B (zh) 2018-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104250232A (zh) 一种帕瑞昔布钠的制备方法
CN111675657A (zh) 脱氢枞酸基2,4-二芳基苯并咪唑类三价铁离子、汞离子荧光探针及其制备方法和应用
CN105130950A (zh) 一种双酰胺取代的新型杯芳烃冠醚化合物及其合成方法与应用
CN102351933B (zh) 一种制备羟钴胺盐的方法
CN105348256A (zh) 一种药用级盐酸氟哌噻吨的制备方法
CN103360374A (zh) 维拉唑酮及其盐的合成方法
CN103772401A (zh) 11-氯-2,3,3a,12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯-1-酮的一种新精制方法
CN105367508B (zh) 一种帕瑞昔布钠合成工艺杂质的制备方法
CN103304467A (zh) 一步法制备n-咖啡酰色胺的方法
CN106905262A (zh) 一种制备高纯度4‑羟乙基哌嗪乙磺酸的方法
CN103450157B (zh) 一种高纯度盐酸法舒地尔半水合物的制备方法
CN104530112A (zh) 依维莫司中间体及其乙基化杂质的制备方法
CN101434522B (zh) 从棉籽脱酚液中制备高纯度棉酚的方法
CN104402815B (zh) 磷酸哌喹杂质的控制方法
CN104710389A (zh) 一种纯化紫杉烷类衍生物的方法
CN102516173A (zh) 一种月桂氮卓酮的合成方法
CN110818678B (zh) 一种制备环己烷衍生物的方法
CN102146087A (zh) 一种制备高纯度左氧氟沙星半水合物的方法
EP3666756B1 (en) Method for preparing levetiracetam
CN103012301B (zh) 缬沙坦甲酯碱金属盐及其制备方法
CN102070516A (zh) 一种制备氨氯地平的方法
CN110003180A (zh) 吡咯-吡啶-吡咯类化合物的后处理纯化方法
CN110734443A (zh) 一种他达拉非有关物质i的制备方法
CN113135842A (zh) 一种o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯及o-叔丁基-l-丝氨酸水溶液的制备方法
CN114716449B (zh) 一种2-甲氧基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-三氢喹啉的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: No. 15 high tech Zone Gaopeng road in Chengdu city of Sichuan Province in 610041

Patentee after: Chengdu Beite Pharmaceutical Co., Ltd

Address before: No. 15 high tech Zone Gaopeng road in Chengdu city of Sichuan Province in 610041

Patentee before: CHENGDU BRILLIANT PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

CP01 Change in the name or title of a patent holder