CN106905262A - 一种制备高纯度4‑羟乙基哌嗪乙磺酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机物制备技术领域，涉及一种制备高纯度4‑羟乙基哌嗪乙磺酸的方法，具体步骤依次为：4‑羟乙基哌嗪乙磺酸盐的制备、酸化处理、萃取脱色和除杂、反萃处理、纳滤以及洗涤、干燥，最终得到高纯度4‑羟乙基哌嗪乙磺酸。本发明制得的4‑羟乙基哌嗪乙磺酸不仅纯度高，操作工艺简便，而且生产过程环保，纯化成本低，收率高，适合于工业批量生产。

Description

一种制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法
技术领域
本发明属于有机物制备技术领域，尤其涉及一种制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法。
背景技术
4-羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)是一种重要的氢离子缓冲剂，其在pH为6.8～8.2的范围内具有良好的缓冲能力，能较长时间控制恒定的pH。使用浓度为10～50mmol/L，一般培养液内含20mmol/L HEPES即可具有良好的缓冲能力，且对细胞无毒性作用。
HEPES的其它应用也比较广泛。专利CN201310477071.6公开了一种利用HEPES作为模板剂制备了多孔氧化锌微球的方法。该法操作简单，所制备的微球尺寸均匀，具有多级孔结构等优点，可用于生产催化剂和气敏元件。专利CN201080052103.2将HEPES及其衍生物用于治疗癌症疼痛和抑制化疗后的副作用。
目前还未发现有文献记载HEPES的合成方法。
另外，由HEPES的钠盐或钾盐制取HEPES的最有效方法是离子交换纯化法。
离子交换树脂法存在着离子交换树脂寿命短、更换频繁、处理量小，并伴有大量工业废水产生，导致成本高；且废水含盐量高，难处理，对环境污染严重。
CN104876892A利用纳滤制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法,虽然不用离子交换树脂，但后处理依然很繁琐，以硫酸为酸化剂时，得到的酸化母液先降温结晶去除相应酸化剂的盐；再将酸化母液，采用可溶性钡盐或钙盐沉淀除去硫酸根。产品中有机杂质及副产物的去除依赖于后面醇洗，这样势必会产生大量无机盐废弃物，消耗醇类溶剂.
发明内容
本发明针对上述的问题，提供了一种制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案为，
1.一种制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
a、4-羟乙基哌嗪乙磺酸盐的制备：首先将2-羟乙基磺酸或2-羟乙基磺酸盐和N-羟乙基哌嗪进行缩合反应，即获得4-羟乙基哌嗪乙磺酸盐；
b、酸化处理：向4-羟乙基哌嗪乙磺酸盐内加入酸化剂，将其转化成4-羟乙基哌嗪乙磺酸以及与酸化剂相对应的盐，得到酸化母液；
c、萃取脱色和除杂：将酸化母液用去离子水稀释至10～15wt.％的溶液，并用五级连续逆流离心萃取机进行萃取，萃取得到萃余液以及萃取有机相，该萃余液为产物和无机盐的水溶液；
d、反萃处理：将萃取有机相经过反萃处理，回收萃取剂，并且得到杂质及副产物；
e、纳滤：步骤c中的萃余液用纳滤膜除去相应酸化剂的盐，经蒸发浓缩得到4-羟乙基哌嗪乙磺酸产品；
f、洗涤、干燥：最后将4-羟乙基哌嗪乙磺酸产品用无水乙醇洗涤、干燥得到高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸。
作为优选，所述缩合反应是在低沸点的极性溶剂中进行的，所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、丙酮。
作为优选，所述2-羟乙基磺酸或2-羟乙基磺酸盐与N-羟乙基哌嗪的摩尔比为1.0～1.2:1。
作为优选，所述缩合反应温度为40～120℃，反应时间为2～6h。
作为优选，所述酸化剂为pKa小于4.5的强酸。
作为优选，所述酸化剂为盐酸。
作为优选，，所述酸化剂与4-羟乙基哌嗪乙磺酸盐的摩尔比为0.9～1.2:1，所述酸化反应温度为10～30℃，酸化反应时间1～2h。
作为优选，所述纳滤膜是孔径为1～2nm，截留分子量为150～300的纳滤膜。
作为优选，所述纳滤膜的材质为聚酰胺、醋酸纤维素、磺化聚砜、磺化聚醚砜或聚乙烯醇，所述纳滤膜排列的形式为中空纤维膜或卷式膜。
作为优选，所述萃取剂为叔胺。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果在于，
本发明所提供的HEPES制备方法中，即使是采用乙烯基磺酸或2-羟乙基磺酸，反应通常也是在碱性条件下进行，因而得到的通常也是HEPES的钠盐。由于N-羟乙基哌嗪价格较高，为提高反应的转化率，通常会采用2-羟乙基磺酸盐的方法，但这会使得在反应产物中残留未转化的原料，导致分离困难，而本发明提出采用萃取的方法可予以除去；此外，原料2-羟乙基磺酸、2-羟乙基磺酸钠中还通常含有一定量的其它无机盐杂质，可通过纳滤去除；本发明制得的4-羟乙基哌嗪乙磺酸不仅纯度高，操作工艺简便，而且生产过程环保，纯化成本低，收率高，适合于工业批量生产。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面结合实施例对本发明做进一步说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是，本发明还可以采用不同于在此描述的其他方式来实施，因此，本发明并不限于下面公开说明书的具体实施例的限制。
本发明所提供的HEPES制备方法中，即使是采用乙烯基磺酸或2-羟乙基磺酸，反应通常也是在碱性条件下进行，因而得到的通常也是HEPES的钠盐。由于N-羟乙基哌嗪价格较高，为提高反应的转化率，通常会采用2-羟乙基磺酸盐的方法，但这会使得在反应产物中残留未转化的原料，导致分离困难，而本发明提出采用萃取的方法可予以除去；此外，原料2-羟乙基磺酸、2-羟乙基磺酸钠中还通常含有一定量的其它无机盐杂质，可通过纳滤去除。
下面结合实施对本发明进一步的阐述。
实施例1
将0.5mol N-羟乙基哌嗪和0.525mol 2-羟乙基磺酸钠和500mL去离子水加入带回流管的1000mL四口烧瓶中，在充分搅拌下进行缩合反应；先在60℃下反应1.0小时，然后逐渐升温沸腾回流，并继续反应2.0小时；然后降温得到含4-羟乙基哌嗪乙磺酸钠的反应母液。经高效液相色谱分析，计算得到4-羟乙基哌嗪乙磺酸钠的产率为88.4％。
实施例2
将0.5mol N-羟乙基哌嗪、0.565mol 2-羟乙基磺酸钠和500mL甲醇加入带回流管的1000mL四口烧瓶中，在充分搅拌下进行缩合反应；先在50下反应2.5小时，然后逐渐升温沸腾回流，并继续反应3.0小时；然后降温得到含4-羟乙基哌嗪乙磺酸钠的反应母液。经高效液相色谱分析，计算得到4-羟乙基哌嗪乙磺酸钠的产率为93.6％。
实施例3
将0.5mol N-羟乙基哌嗪、0.6mol 2-羟乙基磺酸钾和400mL乙醇加入带回流管的1000mL四口烧瓶中，在充分搅拌下进行缩合反应；先在55℃下反应2.0小时，然后逐渐升温沸腾回流，并继续反应2.0小时；然后降温得到含4-羟乙基哌嗪乙磺酸钾的反应母液。经高效液相色谱分析，计算得到4-羟乙基哌嗪乙磺酸钾的产率为94.2％。
实施例4～5为4-羟乙基哌嗪乙磺酸钠萃取除杂实施例。实施例4～5中的萃取剂为三长链叔胺，稀释剂为磺化煤油，五级逆流离心萃取设备选用CWL50-M型离心萃取机。
实施例4
将含50L 4-羟乙基哌嗪乙磺酸钠，质量浓度为15wt％的反应母液置于50L塑料桶中，在搅拌作用下，缓慢滴加浓盐酸(37wt％)(150g/L)，然后在常温下搅拌酸化1小时。然后进行连续逆流萃取，萃取剂为三辛胺+磺化煤油(1:1体积比)；萃取油/水比为1:5；离心机转速为5000r/min；停留时间25min。待平衡后，分别接受萃合相(有机相)和萃余相(水相)。
萃余相留待下一步进行纳滤膜分离，而有机相用30％NaOH水溶液进行反萃，回收萃取剂。反萃出来的杂质，为黑色粘稠物，其中产物含量为0.0020％。
实施例5
将含50L 4-羟乙基哌嗪乙磺酸钠，质量浓度为15wt％的反应母液置于50L塑料桶中，在搅拌作用下，缓慢滴加浓盐酸(37wt％)(150g/L)，然后在常温下搅拌酸化1小时。然后进行连续逆流萃取，萃取剂为N235+磺化煤油(1:1体积比)；萃取油/水比为1:5；离心机转速为5000r/min；停留时间25min。待平衡后，分别接受萃合相(有机相)和萃余相(水相)。
萃余相留待下一步进行纳滤膜分离，而有机相用30％NaOH水溶液进行反萃，回收萃取剂。反萃出来的杂质，为黑色粘稠物，其中产物含量为0.0015％。
实施例6～7为4-羟乙基哌嗪乙磺酸分离无机盐的实施例，实施例6～7中的纳滤膜是孔径为1～2nm，截留分子量为150～300的中空纤维膜。实验中选用的是美国GE公司生产的DL1812C型号三层复合膜，由聚酰胺、聚砜等材质复合而成。
实施例5
将20L 4-羟乙基哌嗪乙磺酸钠，质量浓度为15wt％的萃余液，在搅拌作用下，用去离子水稀释到5wt％的浓度经纳滤透析除去氯化钠，最后经蒸发浓缩、冷却结晶、过滤得到纯的HEPES产品，最后用无水甲醇淋洗涤一次，并经真空干燥得到纯化后的HEPES。将纯化处理后的HEPES样品配制为溶液，然后测试纯度：
将纯化处理后的HEPES样品配制为溶液，然后进行测试：纯度，99.9％，收率85.6％，pH＝6.46，Cl－浓度6.8μg/g。
实施例6
将20L 4-羟乙基哌嗪乙磺酸钠，质量浓度为15wt％的萃余液，在搅拌作用下，用去离子水稀释到10wt％的浓度经纳滤透析除去氯化钠，最后经蒸发浓缩、冷却结晶、过滤得到纯的HEPES产品，最后用无水甲醇淋洗涤一次，并经真空干燥得到纯化后的HEPES。
将纯化处理后的HEPES样品配制为溶液，然后进行测试：纯度，99.5％，收率84.5％，pH＝6.45，Cl－浓度6.5μg/g。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例应用于其它领域，但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (10)

1.一种制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
a、4-羟乙基哌嗪乙磺酸盐的制备：首先将2-羟乙基磺酸或2-羟乙基磺酸盐和N-羟乙基哌嗪进行缩合反应，即获得4-羟乙基哌嗪乙磺酸盐；
b、酸化处理：向4-羟乙基哌嗪乙磺酸盐内加入酸化剂，将其转化成4-羟乙基哌嗪乙磺酸以及与酸化剂相对应的盐，得到酸化母液；
c、萃取脱色和除杂：将酸化母液用去离子水稀释至10～15wt.％的溶液，并用五级连续逆流离心萃取机进行萃取，萃取得到萃余液以及萃取有机相，该萃余液为产物和无机盐的水溶液；
d、反萃处理：将萃取有机相经过反萃处理，回收萃取剂，并且得到杂质及副产物；
e、纳滤：步骤c中的萃余液用纳滤膜除去相应酸化剂的盐，经蒸发浓缩得到4-羟乙基哌嗪乙磺酸产品；
f、洗涤、干燥：最后将4-羟乙基哌嗪乙磺酸产品用无水乙醇洗涤、干燥得到高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸。
2.根据权利要求1所述的一种制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法，其特征在于，所述缩合反应是在低沸点的极性溶剂中进行的，所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、丙酮。
3.根据权利要求1所述的一种制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法，其特征在于，所述2-羟乙基磺酸或2-羟乙基磺酸盐与N-羟乙基哌嗪的摩尔比为1.0～1.2:1。
4.根据权利要求1所述的一种制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法，其特征在于，所述缩合反应温度为40～120℃，反应时间为2～6h。
5.根据权利要求1所述的一种制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法，其特征在于，所述酸化剂为pKa小于4.5的强酸。
6.根据权利要求5所述的一种制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法，其特征在于，所述酸化剂为盐酸。
7.根据权利要求1所述的一种制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法，其特征在于，所述酸化剂与4-羟乙基哌嗪乙磺酸盐的摩尔比为0.9～1.2:1，所述酸化反应温度为10～30℃，酸化反应时间1～2h。
8.根据权利要求1所述的一种制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法，其特征在于，所述纳滤膜是孔径为1～2nm，截留分子量为150～300的纳滤膜。
9.根据权利要求8所述的一种制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法，其特征在于，所述纳滤膜的材质为聚酰胺、醋酸纤维素、磺化聚砜、磺化聚醚砜或聚乙烯醇，所述纳滤膜排列的形式为中空纤维膜或卷式膜。
10.根据权利要求1所述的一种制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法，其特征在于，所述萃取剂为叔胺。
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