CN110683995A - 哌嗪乙磺酸衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了两种哌嗪乙磺酸衍生物的制备方法，均是通过在加料前期，通过预加热引发反应，并通过反应自热到一定程度后再进行加热的方式，有效控制了2‑羟乙基哌嗪与2‑氯乙基磺酸钠的副反应，从而使反应进行得相对比较彻底；通过减少补加NaOH溶液的方式，减少反应体系的NaCl的生成，后续通过与三乙胺成盐的方式，形成可溶于水和乙醇的三乙胺盐酸盐，可以直接从体系中除去，减少了使用离子交换树脂的除盐的方式；通过向原反应体系的水中直接加入乙醇的混合溶液进行重结晶的方式，以及进一步地使用加水用量的乙醇‑水混溶液进行重结晶，有效减少了无机盐类的残留，最终得到的产品的纯度相对较高。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及哌嗪乙磺酸衍生物的制备方法。
背景技术
4-羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)是一种氢离子缓冲剂，其在pH在6.8-8.2的范围内具有良好的缓冲能力，能较长时间控制恒定的pH范围。使用终浓度为10-50mmol/L，一般培养液内含20mmol/L HEPES即可达到缓冲能力，且对细胞无毒性作用。
目前文献关于HEPES合成方法是先合成HEPES钠盐，再通过离子树脂交换纯化方法。离子树脂交换纯化方法存在离子树脂寿命短，更换频繁，同时生产废水多，对环境污染严重。同时该方法得到HEPES产品收率相对低，纯化后母液需要蒸发水，能耗大。
目前关于HEPES合成专利：CN201510253751.9公开了一种利用纳滤制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法。所述方法是先将2-羟乙基磺酸或2-羟乙基磺酸盐和N-羟乙基哌嗪发生缩合反应获得4-羟乙基哌嗪乙磺酸盐；采用酸化剂，将4-羟乙基哌嗪乙磺酸盐转化为4-羟乙基哌嗪乙磺酸和相应酸化剂的盐，得到酸化母液；再将酸化母液用去离子水稀释至1～10wt.％的溶液，并用纳滤除去剩余的相应酸化剂的盐，经蒸发浓缩得到4-羟乙基哌嗪乙磺酸粗品；最后经洗涤、干燥得到高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸。
CN201510253865.3公开以乙烯基磺酸或乙烯基磺酸盐和N-羟乙基哌嗪为原料先制得4-羟乙基哌嗪乙磺酸盐再加酸化剂转化为4-羟乙基哌嗪乙磺酸和相应酸化剂的盐，得到酸化母液；再经结晶去除相应酸化剂的盐得到处理后的酸化母液；向其中加入可溶性钡盐或钙盐除去残余的硫酸根，经蒸发浓缩得到4-羟乙基哌嗪乙磺酸初级提纯产物；最后采用小分子醇洗涤初级提纯产物，经干燥得到高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸。
CN201710058386.5公开的制备方法首先将2-羟乙基磺酸或2-羟乙基磺酸盐和N-羟乙基哌嗪进行缩合反应得到4-羟乙基哌嗪乙磺酸盐，再经过酸化处理得到酸化母液，再进行萃取脱色和除杂得到萃余液经过纳滤除去酸化剂和无机盐，浓缩蒸干得到4-羟乙基哌嗪乙磺酸粗品；最后经洗涤、干燥得到高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸。
CN201710601886.9采用了双极膜电渗析技术，阳极室和阴极室中加入质量分数为3-5％的硫酸钠溶液，料液室加入质量浓度为10～30％的羟乙基哌嗪乙磺酸钠盐溶液，碱室加入纯水；通入直流电源进行稳压操作，控制电压15～25V，控制电流密度10～20mA/cm2，装置运行温度为20～35℃，各隔室流量控制为30～40L/h，装置运行过程中各隔室通过循环盘管中的冷冻盐水进行循环冷却，每隔一定时间对碱室和料液室中的溶液进行取样分析，当碱室中溶液浓度维持不变时，装置停止运行，最后料液室获得羟乙基哌嗪乙磺酸溶液，碱室获得氢氧化钠溶液，再对获得的羟乙基哌嗪乙磺酸溶液进行蒸发得到羟乙基哌嗪乙磺酸固体结晶。
哌嗪-1,4-二乙磺酸(PIPES)是常用的Good’s缓冲剂；PIPES的pH缓冲范围是6.1-7.5，不溶于水，溶于NaOH水溶液。根据已有的研究结果，PIPES可被应用于使用磷酸纤维素色谱纯化微管蛋白，用于凝胶过滤法纯化重组GTP结合蛋白ARF1和ARF2，作为缓冲液从大肠杆菌中结晶转酮酶。另外，由于PIPES能形成自由基，因此不适合应用于氧化还原体系。在阳离子交换色谱法，应当使用低浓度的PIPES缓冲液，这是因为PIPES具有相对较大的离子强度，而且其pKa值具有浓度依赖性。
目前文献关于PIPES的合成记载比较少，专利关于PIPES的合成记载还未发现。文献(Biochemistry 1966,5,467-477.)中以六水合哌嗪和2-溴乙基磺酸钠为原料，溶剂为水，反应过程通过加入NaOH溶液，维持pH范围在9-10之间，反应结束反应液冷却到室温，用盐酸调节pH＝1-2有大量固体析出。过滤得粗产品。粗品继续用6M NaOH溶液溶清，再用盐酸调节pH＝1-2有大量固体析出。过滤烘干得到产品，收率60％。
HEPES原工艺采用羟乙基哌嗪与2-氯乙基磺酸钠为原料，通过滴加NaOH溶液控制反应过程中pH为9-10。反应后处理通过减压蒸水得到粘稠固液混合物，加热乙醇分散，冰乙酸调节pH为5，得到HEPES粗品，粗品含量为70％左右，该粗品含量偏低，有大量无机盐，精制过程容易成油状，很难得到合格产品，难以工业化大生产。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种哌嗪乙磺酸衍生物的制备方法，该方法使用减少量的水作为溶剂，反应前期通过自热引发取代反应，未使用NaOH溶液控制pH值而后期采用三乙胺作为缚酸剂，以使体系中减少NaCl盐分的产生，从而可以避免使用离子交换树脂除盐，方便最终产物分离纯化。
本发明的目的之二在于提供另一种哌嗪乙磺酸衍生物的制备方法。
本发明的目的之一采用如下技术方案实现：
一种哌嗪乙磺酸衍生物的制备方法，包括以下方程式：
包括以下步骤：
1)将1.2-2.2mol 2-羟乙基哌嗪、1mol 2-氯乙基磺酸钠与100-200mL的水混合，搅拌均匀，升温至70-90℃，停止加热至体系自热至103-105℃，加热回流反应20-60min；
2)将反应液冷却至50-70℃，向反应液中加入三乙胺调节至pH为7-8、1-2L无水乙醇和6-10g活性炭煮沸，趁热过滤；
3)使用冰乙酸调节pH至4-5，搅拌滤液，冷却结晶，过滤，干燥；
4)将步骤3)干燥后样品加入700-800mL乙醇溶解，加热至回流，补加130-160mL的水，搅拌溶清，趁热过滤，滤液冷却过滤得到4-羟乙基哌嗪乙磺酸晶体。
进一步地，步骤1)中，将1.8-2.1mol 2-羟乙基哌嗪、1mol 2-氯乙基磺酸钠与120-150mL的水混合。
进一步地，步骤2)中，煮沸20-60min。
进一步地，步骤3)中，在搅拌条件下，滴加冰乙酸。
进一步地，步骤4)中，滤液冷却至0-5℃过夜，过滤。
进一步地，步骤4)后还包括步骤5)将母液减压浓缩至30-40％的体积，加入活性炭煮沸脱色，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃过滤回收得到4-羟乙基哌嗪乙磺酸晶体。
本发明的另一目的通过以下技术手段解决。
一种哌嗪乙磺酸衍生物的制备方法，包括以下方程式：
包括以下步骤：
1)将0.51-0.60mol无水哌嗪、1mol 2-氯乙基磺酸钠与80-150mL的水混合，搅拌均匀，升温至70-90℃，停止加热至体系自热至103-105℃，加热回流反应20-60min；
2)将反应液冷却至50-70℃，向反应液中加入三乙胺调节至pH为7-8、1-2L无水乙醇和6-10g活性炭煮沸，趁热过滤；
3)使用冰乙酸调节pH至4-5，搅拌滤液，冷却结晶，过滤，干燥；
4)将步骤3)干燥后样品加入700-800mL乙醇溶解，加热至回流，补加130-160mL的水，搅拌溶清，趁热过滤，滤液冷却过滤得到哌嗪-1,4-二乙磺酸晶体。
进一步地，步骤1)中，将0.52-0.55mol无水哌嗪、1mol 2-氯乙基磺酸钠与100-120mL的水混合。
本发明的原理在于：本发明提供的哌嗪乙磺酸衍生物的制备方法，均是通过使用过量的哌嗪底物，作为缚酸剂存在，有效减少了反应过程中，pH值下降生成无机盐的问题；通过在加料前期，通过预加热引发反应，并通过反应自热到一定程度后再进行加热的方式，有效控制了高活性的2-氯乙基磺酸钠的副反应，从而使反应进行得相对比较彻底；通过减少补加NaOH溶液的方式，减少反应体系的NaCl的生成，后续通过与三乙胺成盐的方式，形成可溶于水和乙醇的三乙胺盐酸盐，可以直接从体系中除去，减少了使用离子交换树脂的除盐的方式；通过向原反应体系的水中直接加入乙醇的混合溶液进行重结晶的方式，以及进一步地使用加水用量的乙醇-水混溶液进行重结晶，有效减少了无机盐类的残留，最终得到的产品的纯度相对较高。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明提供哌嗪乙磺酸衍生物的制备方法，该方法适用于大规模地工业生产，副产物少、得到的哌嗪乙磺酸衍生物中无机盐含量少，收率高，反应过程温度可控，不需要大规模消耗的离子交换树脂，生产成本大幅度降低。
具体实施方式
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。
以下是本发明具体的实施例，在下述实施例中所采用的原材料、设备等除特殊限定外均可以通过购买方式获得。
本发明提供一种哌嗪乙磺酸衍生物的制备方法，包括以下方程式：
包括以下步骤：
1)将1.2-2.2mol 2-羟乙基哌嗪、1mol 2-氯乙基磺酸钠与100-200mL的水混合，搅拌均匀，升温至70-90℃，停止加热至体系自热至103-105℃，加热回流反应20-60min；
2)将反应液冷却至50-70℃，向反应液中加入三乙胺调节至pH为7-8、1-2L无水乙醇和6-10g活性炭煮沸，趁热过滤；
3)使用冰乙酸调节pH至4-5，搅拌滤液，冷却结晶，过滤，干燥；
4)将步骤3)干燥后样品加入700-800mL乙醇溶解，加热至回流，补加130-160mL的水，搅拌溶清，趁热过滤，滤液冷却过滤得到4-羟乙基哌嗪乙磺酸晶体。
该制备方法通过前期的温度控制，有效减少了高活性的2-氯乙基磺酸钠的副反应，通过减少NaOH控制pH的方式，减少了体系盐分的生成，同时通过使用三乙胺缚酸的方式，减少了离子交换树脂除盐步骤。即本发明提供了一种工艺操作相对简单、收率高、纯度高的4-羟乙基哌嗪乙磺酸的制备方法，具有较大的实际应用意义。以下具体实施方式中，2-氯乙基磺酸钠为带有一个结晶水的2-氯乙基磺酸钠。
实施例1：
4-羟乙基哌嗪乙磺酸的制备方法，包括以下步骤：
1)将260g(2mol)2-羟乙基哌嗪、165g(0.94mol)2-氯乙基磺酸钠与120mL水混合，搅拌均匀，反应液变澄清，pH为10左右，升温至85℃，停止加热至体系自热至103-105℃，加热回流反应30min，反应结束，pH为8左右；
2)将反应液冷却至60℃，向反应液中加入三乙胺调节至pH为7-8、1.5L无水乙醇和8g活性炭煮沸30min，趁热过滤；
3)使用冰乙酸调节滤液pH至5，搅拌滤液，冷却至5℃过夜结晶，过滤，干燥，得到310g的粗品，干燥经滴定检验，含量为95％；
4)将步骤3)得到的样品加入750mL乙醇溶解，加热至回流，补加145mL的水，搅拌溶清，趁热过滤，滤液冷却至5℃过夜，过滤得到181g的4-羟乙基哌嗪乙磺酸晶体，干燥得到175g的4-羟乙基哌嗪乙磺酸，经滴定，含量为99.8％；
5)将母液减压浓缩至30-40％的体积，加入活性炭煮沸脱色，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃过滤，过滤，干燥回收得到15g的4-羟乙基哌嗪乙磺酸，经滴定，含量为99.6％，总收率为84.7％。
实施例2：
4-羟乙基哌嗪乙磺酸的制备方法，包括以下步骤：
1)将244.4g(1.88mol)2-羟乙基哌嗪、165g(0.94mol)2-氯乙基磺酸钠与125mL水混合，搅拌均匀，反应液变澄清，pH为10左右，升温至80℃，停止加热至体系自热至103-105℃，加热回流反应30min，反应结束，pH为8左右；
2)将反应液冷却至60℃，向反应液中加入三乙胺调节至pH为7-8、1.6L无水乙醇和8g活性炭煮沸30min，趁热过滤；
3)使用冰乙酸调节滤液pH至5，搅拌滤液，冷却至5℃过夜结晶，过滤，干燥；得到327g的粗品，干燥经滴定检验，含量为95％；
4)将步骤3)干燥后样品加入800mL乙醇溶解，加热至回流，补加160mL的水，搅拌溶清，趁热过滤，滤液冷却至5℃过夜，过滤得到187g的4-羟乙基哌嗪乙磺酸晶体，干燥得到179g的4-羟乙基哌嗪乙磺酸，经滴定，含量为99.8％；
5)将母液减压浓缩至30-40％的体积，加入活性炭煮沸脱色，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃过滤，过滤，干燥回收得到16g的4-羟乙基哌嗪乙磺酸，经滴定，含量为99.7％，总收率为87.0％。
实施例3：
4-羟乙基哌嗪乙磺酸的制备方法，包括以下步骤：
1)将172g(1.32mol)2-羟乙基哌嗪、165g(0.94mol)2-氯乙基磺酸钠与120mL水混合，搅拌均匀，反应液变澄清，pH为10左右，升温至80℃，停止加热至体系自热至103-105℃，加热回流反应30min，反应结束，pH为8左右；
2)将反应液冷却至60℃，向反应液中加入三乙胺调节至pH为7-8、1.4L无水乙醇和8g活性炭煮沸30min，趁热过滤；
3)使用冰乙酸调节滤液pH至5，搅拌滤液，冷却至5℃过夜结晶，过滤，干燥；得到301g的粗品，干燥经滴定检验，含量为95％；
4)将步骤3)干燥后样品加入800mL乙醇溶解，加热至回流，补加160mL的水，搅拌溶清，趁热过滤，滤液冷却至5℃过夜，过滤得到172g的4-羟乙基哌嗪乙磺酸晶体，干燥得到151g的4-羟乙基哌嗪乙磺酸，经滴定，含量为99.8％；
5)将母液减压浓缩至30-40％的体积，加入活性炭煮沸脱色，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃过滤，过滤，干燥回收得到13g的4-羟乙基哌嗪乙磺酸，经滴定，含量为99.7％，总收率为73.1％。
实施例4：
4-羟乙基哌嗪乙磺酸的制备方法，包括以下步骤：
1)将146g(1.13mol)2-羟乙基哌嗪、165g(0.94mol)2-氯乙基磺酸钠与120mL水混合，搅拌均匀，反应液变澄清，pH为10左右，升温至80℃，停止加热至体系自热至103-105℃，加热回流反应30min，反应结束，pH为8左右；
2)将反应液冷却至60℃，向反应液中加入三乙胺调节至pH为7-8、1.4L无水乙醇和8g活性炭煮沸30min，趁热过滤；
3)使用冰乙酸调节滤液pH至5，搅拌滤液，冷却至5℃过夜结晶，过滤，干燥；得到301g的粗品，干燥经滴定检验，含量为95％；
4)将步骤3)干燥后样品加入800mL乙醇溶解，加热至回流，补加160mL的水，搅拌溶清，趁热过滤，滤液冷却至5℃过夜，过滤得到172g的4-羟乙基哌嗪乙磺酸晶体，干燥得到141g的4-羟乙基哌嗪乙磺酸，经滴定，含量为99.8％；
5)将母液减压浓缩至30-40％的体积，加入活性炭煮沸脱色，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃过滤，过滤，干燥回收得到11g的4-羟乙基哌嗪乙磺酸，经滴定，含量为99.7％，总收率为67.8％。
对比例1：
4-羟乙基哌嗪乙磺酸的制备方法，包括以下步骤：
1)将127g(0.94mol)2-羟乙基哌嗪、165g(0.94mol)2-氯乙基磺酸钠与120mL水混合，搅拌均匀，反应液变澄清，pH为10左右，升温至85℃，停止加热至体系自热至103-105℃，加热回流反应30min，反应结束，pH为8左右；
2)将反应液冷却至60℃，向反应液中加入三乙胺调节至pH为7-8、1.5L无水乙醇和8g活性炭煮沸30min，趁热过滤；
3)使用冰乙酸调节滤液pH至5，搅拌滤液，冷却至5℃过夜结晶，过滤，干燥；
4)将步骤3)干燥后样品加入750mL乙醇溶解，加热至回流，补加145mL的水，搅拌溶清，趁热过滤，滤液冷却至5℃过夜，过滤得到151g的4-羟乙基哌嗪乙磺酸晶体，干燥得到118g的4-羟乙基哌嗪乙磺酸，经滴定，含量为99.8％；
5)将母液减压浓缩至30-40％的体积，加入活性炭煮沸脱色，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃过滤，过滤，干燥回收得到10g的4-羟乙基哌嗪乙磺酸，经滴定，含量为99.7％，总收率为56.9％。
对比例2：
4-羟乙基哌嗪乙磺酸的制备方法，包括以下步骤：
1)将244.4g(1.88mol)2-羟乙基哌嗪、165g(0.94mol)2-氯乙基磺酸钠和500mL水混合，搅拌均匀，反应液变澄清，pH为10左右，升温至110℃，滴加30wt％的NaOH溶液控制反应pH为9-9.5，加热回流反应3h；
2)将反应液冷却至室温，向反应液中加入浓盐酸调节至pH为1-2，析出大量白色固体，过滤，干燥经滴定检验，含量为82％；
3)将步骤2)得到的固体加入600mL的水，加碱溶清，过滤，收集滤液，母液加浓盐酸调节pH至1-2，析出大量白色固体，过滤，用无水乙醇淋洗、抽干，烘干，得到淡黄色粘稠状固体127g，经滴定，含量为95％，收率为53.9％。
实施例5：
一种哌嗪乙磺酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
1)将46.5g(0.54mol)无水哌嗪、184.5g(1mol)2-氯乙基磺酸钠与110mL的水混合，搅拌均匀，升温至80℃，停止加热至体系自热至103-105℃，加热回流反应30min；
2)将反应液冷却至60℃，向反应液中加入三乙胺调节至pH为7-8、1L无水乙醇和8g活性炭煮沸，趁热过滤；
3)使用冰乙酸调节pH至4-5，搅拌滤液，冷却结晶，过滤，干燥；
4)将步骤3)干燥后样品加入750mL乙醇溶解，加热至回流，补加150mL的水，搅拌溶清，趁热过滤，滤液冷却至5℃过夜，过滤，使用无水乙醇淋洗，干燥得到128g哌嗪-1,4-二乙磺酸晶体，经滴定含量为99.6％，收率为84.4％。
实施例6：
一种哌嗪乙磺酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
1)将44.7g(0.52mol)无水哌嗪、184.5g(1mol)2-氯乙基磺酸钠与110mL的水混合，搅拌均匀，升温至80℃，停止加热至体系自热至103-105℃，加热回流反应30min；
2)将反应液冷却至60℃，向反应液中加入三乙胺调节至pH为7-8、1L无水乙醇和8g活性炭煮沸，趁热过滤；
3)使用冰乙酸调节pH至4-5，搅拌滤液，冷却结晶，过滤，干燥；
4)将步骤3)干燥后样品加入750mL乙醇溶解，加热至回流，补加150mL的水，搅拌溶清，趁热过滤，滤液冷却至5℃过夜，过滤，使用无水乙醇淋洗，干燥得到123g哌嗪-1,4-二乙磺酸晶体，经滴定含量为99.6％，收率为81.1％。
对比例3：
一种哌嗪乙磺酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
1)将44.7g(0.52mol)无水哌嗪、184.5g(1mol)2-氯乙基磺酸钠与300mL的水混合，搅拌均匀，升温至沸腾，滴加30wt％的NaOH溶液控制pH至9-9.5，回流反应3h；
2)将反应液冷却至室温，向反应液中加入浓盐酸调节至pH为1-2，析出大量白色固体，过滤，干燥经滴定检验，含量为86％；
3)将步骤2)得到的固体加入600mL的水，加碱溶清，过滤，收集滤液，母液加浓盐酸调节pH至1-2，析出大量白色固体，过滤，用无水乙醇淋洗、抽干，烘干，得到淡黄色粘稠状固化体134g，经滴定含量为97.2％，收率为86.3％。
由以上实施例可知，本申请提供的哌嗪乙磺酸衍生物的制备方法能有效减少无机盐的产生，最终得到的产品的纯度相对较高，有效避免了无机盐导致的成油状的问题。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。
Claims (8)
1.哌嗪乙磺酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下方程式：
包括以下步骤：
1)将1.2-2.2mol 2-羟乙基哌嗪、1mol 2-氯乙基磺酸钠与100-200mL的水混合，搅拌均匀，升温至70-90℃，停止加热至体系自热至103-105℃，加热回流反应20-60min；
2)将反应液冷却至50-70℃，向反应液中加入三乙胺调节至pH为7-8、1-2L无水乙醇和6-10g活性炭煮沸，趁热过滤；
3)使用冰乙酸调节pH至4-5，搅拌滤液，冷却结晶，过滤，干燥；
4)将步骤3)干燥后样品加入700-800mL乙醇溶解，加热至回流，补加130-160mL的水，搅拌溶清，趁热过滤，滤液冷却过滤得到4-羟乙基哌嗪乙磺酸晶体。
2.如权利要求1所述的哌嗪乙磺酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤1)中，将1.8-2.1mol 2-羟乙基哌嗪、1mol 2-氯乙基磺酸钠与120-150mL的水混合。
3.如权利要求1所述的哌嗪乙磺酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤2)中，煮沸20-60min。
4.如权利要求1所述的哌嗪乙磺酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤3)中，在搅拌条件下，滴加冰乙酸。
5.如权利要求1所述的哌嗪乙磺酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤4)中，滤液冷却至0-5℃过夜，过滤。
6.如权利要求1所述的哌嗪乙磺酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤4)后还包括步骤5)将母液减压浓缩至30-40％的体积，加入活性炭煮沸脱色，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃过滤回收得到4-羟乙基哌嗪乙磺酸晶体。
7.哌嗪乙磺酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下方程式：
包括以下步骤：
1)将0.51-0.60mol无水哌嗪、1mol 2-氯乙基磺酸钠与80-150mL的水混合，搅拌均匀，升温至70-90℃，停止加热至体系自热至103-105℃，加热回流反应20-60min；
2)将反应液冷却至50-70℃，向反应液中加入三乙胺调节至pH为7-8、1-2L无水乙醇和6-10g活性炭煮沸，趁热过滤；
3)使用冰乙酸调节pH至4-5，搅拌滤液，冷却结晶，过滤，干燥；
4)将步骤3)干燥后样品加入700-800mL乙醇溶解，加热至回流，补加130-160mL的水，搅拌溶清，趁热过滤，滤液冷却过滤得到哌嗪-1,4-二乙磺酸晶体。
8.如权利要求7所述的哌嗪乙磺酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤1)中，将0.52-0.55mol无水哌嗪、1mol 2-氯乙基磺酸钠与100-120mL的水混合。
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