CN101851240B - 一种更昔洛韦的精制工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种更昔洛韦的精制工艺，该精制工艺具体包括以下步骤：将更昔洛韦粗品溶于碱性溶液中，调pH，加活性炭搅拌过滤；滤液加有机溶剂，将所得沉淀过滤；滤饼溶解于去离子水中，加盐酸中和，将所得沉淀加热溶解后缓慢降温，再将生产的晶体过滤干燥，可得高纯度的更昔洛韦。与现有技术相比，本发明具有操作简单，收率高，节约成本，减少了生产中的浪费和环境污染等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗病毒药物的精制工艺，尤其是涉及一种更昔洛韦的精制工艺。
背景技术
更昔洛韦是无环核苷类抗病毒药物，它们对所有疱疹病毒都有活性，而且它抗E-B病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)的活性比阿昔洛韦大。其作用机制类似，对病毒的选择性较高，而对哺乳动物的毒性较小；另一方面，更昔洛韦在康巨细胞病毒、抗脑脊髓炎、肠道炎疗效显著，在抗肝炎以及抗SARS病毒等也有一定的作用。更昔洛韦是通过多步化学反应，有的工艺中间步骤涉及异构体拆分，所以收率低成本高，国内工艺主要以2，9-双乙酰鸟嘌呤为启始原料，与1，3-二氯甲氧基-2-丙氧基甲醇醋酸酯进行缩合反应，再和醋酸酐进行酯解反应，水解精制得到更昔洛韦粗品，最后再四次结晶精制才能达到药典标准，但无法达到美国药典对有关物质的要求，这也就制约了该产品的出口，因此寻找一种更昔洛韦的精制工艺既可以提高国人用药质量，增强药品安全，也可以使该产品出口产生可观的经济效益。目前简单的溶解在水溶液中结晶精制，到的产品质量很差，必须再结晶多次，也造成大量浪费，同时提高了产品的生产成本，所以寻找一种高效的精制方法，将会大大降低更昔洛韦的生产成本，同时还可以减少生产过程中的浪费与环境污染。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种效率高、产品质量好，可进行工业化生产的更昔洛韦的精制工艺。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种更昔洛韦的精制工艺，其特征在于，该精制工艺具体包括以下步骤：
(1)将更昔洛韦粗品用碱性溶液调pH到10.0-14.0，保温20-60℃搅拌10-60分钟，再加更昔洛韦粗品重量10％-35％的活性炭，搅拌1-3小时，过滤；
(2)将滤液加热到40-90℃，滴加2-10倍滤液体积的有机溶剂，产生白色结晶，加完后缓慢降温到0-30℃，搅拌10分钟过滤；
(3)将得到的滤饼取样检测，不符合要求使之溶解于碱性溶液重复步骤(1)和(2)的操作；符合之溶解于水溶液，加滤饼重量2％-15％的活性碳，升温到30-80℃，搅拌1-3小时，过滤；
(4)向滤液中缓慢加入盐酸，调溶液pH值为3-6，加热升温到90-100℃以上，溶解澄清后，缓慢降温到0-30℃，过滤；
(5)将滤饼用去离子水洗涤两次，滤干，干燥即得高纯度的更昔洛韦。
所述的碱性溶液包括碱金属或碱土金属氢氧化物水溶液或其他碱性物质，其浓度为0.1-20％；所述的用碱性溶液调pH到12.5-13.5。
所述的碱金属包括钠或钾，所述的碱土金属包括镁或钙，所述的其他碱性物质包括氨水或三乙胺溶液；所述的碱性溶液的浓度为0.5-10％；所述的pH值为13。
所述的碱性溶液氢氧化钠溶液，其浓度为6％。
所述的步骤(2)中的有机溶剂为低元醇或低元酮中的一种或两种的混合物，其加入量为滤液总体积的5-8倍。
所述的低元醇包括乙醇、甲醇或异丙醇；所述的低元酮包括丙酮。
所述的步骤(3)中的碱性溶液或水溶液的加量为湿滤饼重量的2-9倍(W/V)的体积。
所述的步骤(4)中的盐酸浓度为0.1-20％，所述的pH值为5-6。
所述的盐酸浓度为2％。
与现有技术相比，本发明将更昔洛韦粗品溶于碱性溶液中，调pH，加活性炭搅拌过滤；滤液加有机溶剂，将所得沉淀过滤；滤饼溶解于去离子水中，加盐酸中和，将所得沉淀加热溶解后缓慢降温，再将生产的晶体过滤干燥，可得高纯度的更昔洛韦。本发明工艺结晶次数少，收率高，得到更昔洛韦纯度高，质量达到于美国药典要求。本发明操作简单，收率高，可以节约成本30％，同时也减少了生产中的浪费和环境污染。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
生产更昔洛韦时，合成的产物初步处理后，可得含量为95％，最大杂质4.8％的更昔洛韦粗品10公斤，先加入浓度为7％的氢氧化钠溶液20升，升温35℃，搅拌并缓慢再加入质量浓度为7％的氢氧化钠溶液，至料液基本澄清，质量浓度为7％的氢氧化钠溶液一共加入37升，再加入活性炭2公斤，保温搅拌2小时，过滤得澄清滤液，将滤液温度升至50℃，以70升/小时的速度滴加乙醇，料液中有晶体出现，变浑浊时，乙醇停止加入，半小时后继续加入乙醇，乙醇共加222升，乙醇加完缓慢降温到15℃，过滤得到更昔洛韦钠盐湿品，含量99％，最大杂质为0.9％，将更昔洛韦钠盐溶解于50升去离子水中，加活性炭1公斤，加热到50℃搅拌2小时，过滤，滤液加6％的盐酸中和，调pH为5.6，升温至96℃搅拌料液澄清，缓慢降温至15℃，搅拌10分钟后过滤，滤饼一次加去离子水10升洗涤两次，将滤干滤饼80℃真空干燥4小时，可得8公斤含量99.4％，最大杂质为0.6符合中国药典标准的更昔洛韦。
实施例2
生产更昔洛韦时，合成的产物初步处理后，可得含量为96％，最大杂质3.7％粗品20公斤，先加入7％的氢氧化钠溶液40升，升温35℃，搅拌并缓慢再加入7％的氢氧化钠溶液，至料液基本澄清，7％的氢氧化钠溶液一共加入75升，再加入活性炭4公斤，保温搅拌2小时，过滤得澄清滤液，将滤液温度升至50℃，以130升/小时的速度滴加乙醇，料液中有晶体出现，变浑浊时，乙醇停止加入，半小时后继续加入乙醇，乙醇共加450升，乙醇加完缓慢降温到15℃，过滤得到更昔洛韦钠盐湿品，含量99.2％，最大杂质为0.6％；将更昔洛韦钠盐溶解于70升去离子水中，保温搅拌2小时，过滤得澄清滤液，将滤液温度升至50℃，以130升/小时的速度滴加乙醇，料液中有晶体出现，变浑浊时，乙醇停止加入，半小时后继续加入乙醇，乙醇共加420升，乙醇加完缓慢降温到15℃，过滤得到更昔洛韦钠盐湿品，含量99.8％，最大杂质为0.1％，将此更昔洛韦钠盐溶解于100升去离子水中，加活性炭2公斤，加热到50℃搅拌2小时，过滤，滤液加6％的盐酸中和，调pH为5.5，升温至96℃搅拌料液澄清后缓慢降温，15℃搅拌10分钟后过滤，滤饼一次加去离子水20升洗涤两次，将滤干滤饼80℃真空干燥4小时，可得15公斤含量99.9％，最大杂质为0.08％，远远低于美国药典对更昔洛韦杂质要求不大于0.5％的要求。
实施例3
一种更昔洛韦的精制工艺，是将更昔洛韦粗品，通过碱性溶液碱化，加有机溶剂析晶，过滤后再溶解于水溶液，加盐酸中和，加热溶解缓慢降温析晶，可得到高纯度的更昔洛韦。
具体包括以下步骤：
a、将更昔洛韦粗品用质量浓度为6％的氢氧化钠水溶液调pH到13.0，使更昔洛韦成盐而易溶于水，控制料液体积约为更昔洛韦干重的2-4倍，20℃保温搅拌60分钟，加入更昔洛韦粗品重量10％的活性炭，搅拌1小时，过滤；加入活性炭可吸附部分杂质，并确保过滤效果，以除去部分不溶性杂质。
b、将滤液加热到40℃，滴加2倍料液体积的有机溶剂异丙醇和丙酮，中间有白色结晶产生，继续滴加剩余有机溶剂，加完后缓慢降温到0℃，搅拌10分钟，过滤；
得到的更昔洛韦钠可以为二水合物也可以为无水物，这可由异丙醇和丙酮加量来控制，其对除去杂质没有影响。
c、将得到的滤饼取样检测，不符合要求可以使之溶解于碱性溶液重复a、b操作；符合要求可以使之溶解于水溶液，水溶液的加量为湿滤饼重量的2倍(V/W)，加入滤饼重量2％的活性碳，升温到30℃，搅拌1小时，搅拌均匀过滤，以除去部分不溶性杂质；
取样检测的合格标准，生产更昔洛韦可参照USP28更昔洛韦有关物质的控制标准或企业自订控制标准，一般成盐一次可以把更昔洛韦中所有杂质降低80％以上，两次成盐结晶可以使更昔洛韦中所有杂质降到0.1以下，远远低于美国药典USP28更昔洛韦单个有关物质小于0.5％的要求。
d、向滤液中缓慢加入质量浓度为2％盐酸，调溶液pH为3，有大量固体出现，加热升温到90℃以上，溶解澄清后，缓慢降温到0℃，过滤；
由于滴加盐酸过程中有大量固体形成，而这样得到的晶体会夹带母液中的杂质，晶型也不好，所以加热溶解后缓慢降温析晶也很关键。
e、将滤饼用去离子水洗涤两次，滤干，干燥可得高纯度的更昔洛韦；
去离子水加量为滤饼的1-3倍(V/W)，搅拌洗涤两次；去离子水洗涤可以除去滤饼中的无机盐，主要是氯化钠等。
实施例4
一种更昔洛韦的精制工艺，是将更昔洛韦粗品，通过碱性溶液碱化，加有机溶剂析晶，过滤后再溶解于水溶液，加盐酸中和，加热溶解缓慢降温析晶，可得到高纯度的更昔洛韦。
具体包括以下步骤：
a、将更昔洛韦粗品用质量浓度为0.5％的氨水调pH到10.0，使更昔洛韦成盐而易溶于水，控制料液体积约为更昔洛韦干重的2-4倍，60℃保温搅拌10分钟，加入更昔洛韦粗品重量35％的活性炭，搅拌3小时，过滤；加入活性炭可吸附部分杂质，并确保过滤效果，以除去部分不溶性杂质。
b、将滤液加热到90℃，滴加10倍料液体积的有机溶剂甲醇，中间有白色结晶产生，继续滴加剩余有机溶剂，加完后缓慢降温到30℃，搅拌10分钟，过滤；
得到的更昔洛韦钠可以为二水合物也可以为无水物，这可由甲醇加量来控制，其对除去杂质没有影响。
c、将得到的滤饼取样检测，不符合要求可以使之溶解于碱性溶液重复a、b操作；符合要求可以使之溶解于水溶液，水溶液的加量为湿滤饼重量的9倍(V/W)，加滤饼重量15％的活性碳，升温到80℃，搅拌3小时，搅拌均匀过滤，以除去部分不溶性杂质；
取样检测的合格标准，生产更昔洛韦可参照USP28更昔洛韦有关物质的控制标准或企业自订控制标准，一般成盐一次可以把更昔洛韦中所有杂质降低80％以上，两次成盐结晶可以使更昔洛韦中所有杂质降到0.1以下，远远低于美国药典USP28更昔洛韦单个有关物质小于0.5％的要求。
d、向滤液中缓慢加入质量浓度为0.1％盐酸，调溶液pH为6，有大量固体出现，加热升温到100℃以上，溶解澄清后，缓慢降温到30℃，过滤；
由于滴加盐酸过程中有大量固体形成，而这样得到的晶体会夹带母液中的杂质，晶型也不好，所以加热溶解后缓慢降温析晶也很关键。
e、将滤饼用去离子水洗涤两次，滤干，干燥可得高纯度的更昔洛韦；
去离子水加量为滤饼的1-3倍(V/W)，搅拌洗涤两次；去离子水洗涤可以除去滤饼中的无机盐，主要是氯化钠等。
实施例5
一种更昔洛韦的精制工艺，是将更昔洛韦粗品，通过碱性溶液碱化，加有机溶剂析晶，过滤后再溶解于水溶液，加盐酸中和，加热溶解缓慢降温析晶，可得到高纯度的更昔洛韦。
具体包括以下步骤：
a、将更昔洛韦粗品用质量浓度为20％的三乙胺水溶液调pH到12.5-13.5，使更昔洛韦成盐而易溶于水，控制料液体积约为更昔洛韦干重的2-4倍，30℃保温搅拌30分钟，加入更昔洛韦粗品重量20％的活性炭，搅拌2小时，过滤；加入活性炭可吸附部分杂质，并确保过滤效果，以除去部分不溶性杂质。
b、将滤液加热到50℃，滴加5倍料液体积的有机溶剂乙醇，中间有白色结晶产生，继续滴加剩余有机溶剂，加完后缓慢降温到10℃，搅拌10分钟，过滤；
得到的更昔洛韦钠可以为二水合物也可以为无水物，这可由乙醇加量来控制，其对除去杂质没有影响。
c、将得到的滤饼取样检测，不符合要求可以使之溶解于碱性溶液重复a、b操作；符合可以使之溶解于水溶液，水溶液的加量为湿滤饼重量的9倍(V/W)，加滤饼重量10％的活性碳，升温到50℃，搅拌2小时，搅拌均匀过滤，以除去部分不溶性杂质；
取样检测的合格标准，生产更昔洛韦可参照USP28更昔洛韦有关物质的控制标准或企业自订控制标准，一般成盐一次可以把更昔洛韦中所有杂质降低80％以上，两次成盐结晶可以使更昔洛韦中所有杂质降到0.1以下，远远低于美国药典USP28更昔洛韦单个有关物质小于0.5％的要求。
d、向滤液中缓慢加入质量浓度为20％盐酸，调溶液pH为5，有大量固体出现，加热升温到95℃以上，溶解澄清后，缓慢降温到30℃，过滤；
由于滴加盐酸过程中有大量固体形成，而这样得到的晶体会夹带母液中的杂质，晶型也不好，所以加热溶解后缓慢降温析晶也很关键。
e、将滤饼用去离子水洗涤两次，滤干，干燥可得高纯度的更昔洛韦；
去离子水加量为滤饼的1-3倍(V/W)，搅拌洗涤两次；去离子水洗涤可以除去滤饼中的无机盐，主要是氯化钠等。
实施例6
步骤a中用0.1％氢氧化钙水溶液调节更昔洛韦粗品的pH值到14.0，其余同实施例5。
本发明方法对更昔洛韦精制其所得产品纯度高；可提高收率30％，对于更昔洛韦这样高附加值的产品具有非常可观的经济效益。
虽然本发明已通过讨论本发明的实施方案及其非限制性实施例进行了描述，但是本领域技术人员在阅读本说明书和权利要求书后可预见其他也落入本发明的预期范围内的实施方案和变体，因此本发明的范围应当仅由所附的权利要求书的范围来解释和定义。
Claims (6)
1.一种更昔洛韦的精制工艺，其特征在于，该精制工艺具体包括以下步骤：
(1)将更昔洛韦粗品用碱性溶液调pH到10.0-14.0，保温20-60℃搅拌10-60分钟，再加更昔洛韦粗品重量10％-35％的活性炭，搅拌1-3小时，过滤；
(2)将滤液加热到40-90℃，滴加2-10倍滤液体积的有机溶剂，产生白色结晶，加完后缓慢降温到0-30℃，搅拌10分钟过滤；
(3)将得到的滤饼取样检测是否合格，不合格的使之溶解于碱性溶液重复步骤(1)和(2)的操作；合格的使之溶解于水溶液，加滤饼重量2％-15％的活性碳，升温到30-80℃，搅拌1-3小时，过滤；
(4)向滤液中缓慢加入盐酸，调溶液pH值为3-6，有大量固体出现，加热升温到90-100℃，溶解澄清后，缓慢降温到0-30℃，过滤；
(5)将滤饼用去离子水洗涤两次，滤干，干燥即得高纯度的更昔洛韦；
所述的碱性溶液为氢氧化钠水溶液、氨水、三乙胺溶液或氢氧化钙水溶液；
所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇或丙酮。
2.根据权利要求1所述的一种更昔洛韦的精制工艺，其特征在于，所述的碱性溶液的浓度为0.1-20％；所述的用碱性溶液调pH到12.5-13.5。
3.根据权利要求2所述的一种更昔洛韦的精制工艺，其特征在于，所述的碱性溶液的浓度为0.5-10％；所述的pH值为13。
4.根据权利要求2所述的一种更昔洛韦的精制工艺，其特征在于，所述的碱性溶液氢氧化钠水溶液，其浓度为6％。
5.根据权利要求1所述的一种更昔洛韦的精制工艺，其特征在于，所述的步骤(4)中的盐酸浓度为0.1-20％，所述的pH值为5-6。
6.根据权利要求5所述的一种更昔洛韦的精制工艺，其特征在于，所述的盐酸浓度为2％。
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