CN107522631B - 一种盐酸土霉素的制备方法 - Google Patents

一种盐酸土霉素的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107522631B
CN107522631B CN201710822206.6A CN201710822206A CN107522631B CN 107522631 B CN107522631 B CN 107522631B CN 201710822206 A CN201710822206 A CN 201710822206A CN 107522631 B CN107522631 B CN 107522631B
Authority
CN
China
Prior art keywords
oxytetracycline
methanol
wet product
mother liquor
stirring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710822206.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107522631A (zh
Inventor
陈隽楼
彭广荣
韦俊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yancheng City Dafeng Union Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yancheng City Dafeng Union Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yancheng City Dafeng Union Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Yancheng City Dafeng Union Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201710822206.6A priority Critical patent/CN107522631B/zh
Publication of CN107522631A publication Critical patent/CN107522631A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107522631B publication Critical patent/CN107522631B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种盐酸土霉素的制备方法，其采用原料与乙醇共沸除水的方法，将土霉素碱中的水分去除，减少土霉素盐酸盐在后续产生的甲醇、少量水的混合液中的溶解量，提高盐酸土霉素的收率，还减少了后续土霉素杂质的生成，使得母液可以直接重复使用，而不必进行蒸馏提纯其中的甲醇，减少了甲醇、氯化钙的耗用。本发明具有提高收率、降低成本、减少环境污染等优点。

Description

一种盐酸土霉素的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地说，关于一种盐酸土霉素的制备方法。
背景技术
盐酸土霉素，又称土霉素盐酸盐、盐酸地霉素、盐酸氧四环素，是一种人和动物广泛使用的抗生素，临床用于治疗多种疾病，如立克次氏病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、恙虫病；肺炎支原体所致感染；衣原体感染，包括鹦鹉热、性病淋巴肉牙肿、非特异性尿道炎、输卵管炎及沙眼；回归热；布鲁菌病；霍乱；鼠疫及兔热病等。盐酸土霉素临床使用的剂型有片剂、胶囊、粉剂、滴眼剂和软膏等。
现有盐酸土霉素的生产工艺均为选用某种助溶剂，对原料土霉素碱进行溶解、吸附、过滤后，再加入盐酸甲醇成盐，经过离心后的土霉素盐酸盐烘干包装，而离心后的甲醇母液进行精馏回收后再重新用于生产。这个过程中的现有工艺存在以下几个问题：1.收率低，成本高，部分土霉素未反应生成盐酸土霉素或者反应之后生成其它土霉素化合物杂质，利用率低，同时其以废液或废渣形式排放，带来环保问题；2.甲醇耗用高，对母液的回收过程中部分甲醇不可避免以蒸汽形式外逸，增加甲醇消耗，还会污染大气；3.助溶剂及盐酸甲醇未充分利用，损耗大。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸土霉素的制备方法，其采用预除水的工艺，能减少盐酸土霉素在甲醇、少量水的混合液中的溶解量，提高产品的收率，减少甲醇、助溶剂、盐酸甲醇的耗用，降低成本，减少甲醇母液的蒸馏回收次数，降低了对大气的污染。
为达成上述目的，本发明采用如下技术方案：一种盐酸土霉素的制备方法，其包括如下步骤：
一、取原料土霉素和乙醇放入第一反应釜中，升温蒸馏一段时间后，冷却至室温，再将第一反应釜中物料经离心机离心，得含水低于0.1％的土霉素湿品；
二、将氯化钙与甲醇放入第二反应釜中，搅拌溶解得氯化钙甲醇溶液，再向第二反应釜中加入步骤一中的土霉素湿品，搅拌，微热，至全部溶解后，加少量活性炭，搅拌，过滤，得土霉素甲醇溶液，待土霉素甲醇溶液冷却后，加入氯化氢甲醇溶液，搅拌结晶，冷却，过滤，滤饼以冷甲醇洗涤，得盐酸土霉素湿品和母液，母液送入储液罐；
三、将步骤二中得到的母液送至第二反应釜中，再加入土霉素湿品，搅拌，微热，至全部溶解后，加少量活性炭，搅拌，过滤，得土霉素甲醇溶液，待土霉素甲醇溶液冷却后，加入氯化氢甲醇溶液，搅拌结晶，冷却，过滤，滤饼以冷甲醇洗涤，得盐酸土霉素湿品和母液，母液送入储液罐；
四、重复步骤三，直至更换新的母液进行循环，旧的母液作为废液处理，回收其中的甲醇；
五、将盐酸土霉素湿品粉碎过筛，干燥，得盐酸土霉素成品。
进一步地，所述步骤三中母液在循环使用5-6次之后作为废液处理，更换新的母液进行循环。
进一步地，所述步骤一中土霉素和乙醇的比例(kg/L)是：1:3.2～4.2
进一步地，所述步骤二中添加的土霉素湿品和甲醇的比例(kg/L)是：1:3.6～4.2。
进一步地，所述步骤二中添加的土霉素湿品和氯化钙的比例(kg/kg)是：1:0.096～0.104。
进一步地，所述步骤二中添加的土霉素湿品和活性炭的比例(kg/kg)是：1:0.015～0.020。
进一步地，所述步骤二中添加的土霉素湿品和氯化氢甲醇的比例(kg/kg)是：1:0.072～0.080。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
一、采用预除水的设计，能减少土霉素盐酸盐在后续产生的甲醇、少量水的混合液中的溶解量，提高盐酸土霉素的收率，还减少了后续土霉素杂质的生成。
二、控制成盐时盐酸甲醇的用量，使离心后得到的母液能重复用于原料土霉素的溶解成盐，减少了母液中的助溶剂氯化钙、盐酸、甲醇的耗用，降低了生产成本。
三、母液直接重复使用，降低了母液的回收次数，减少了逸散进大气的甲醇量，同时还减少了固废量，降低了对环境的污染。
四、母液的重复利用，使得母液中土霉素的反应更完全，进一步提升了土霉素的收率。
具体实施方式
为进一步阐述本发明所采用的技术手段和达到的技术效果，以下结合实施例对本发明做详细说明。
本发明一种盐酸土霉素的制备方法，其包括如下步骤：
一、取原料土霉素和乙醇按比例(kg/L)1:3.5放入第一反应釜中，升温蒸馏一段时间后，冷却至室温，再将第一反应釜中物料经离心机离心，得含水低于0.1％的土霉素湿品；
二、将氯化钙与甲醇放入第二反应釜中，搅拌溶解得氯化钙甲醇溶液，再向第二反应釜中加入步骤一中的土霉素湿品，搅拌，微热，至全部溶解后，加少量活性炭，搅拌，过滤，得土霉素甲醇溶液，待土霉素甲醇溶液冷却后，加入氯化氢甲醇溶液，搅拌结晶，冷却，过滤，滤饼以冷甲醇洗涤，得盐酸土霉素湿品和母液，母液送入储液罐；
三、将步骤二中得到的母液送至第二反应釜中，再加入土霉素湿品，搅拌，微热，至全部溶解后，加少量活性炭，搅拌，过滤，得土霉素甲醇溶液，待土霉素甲醇溶液冷却后，加入氯化氢甲醇溶液，搅拌结晶，冷却，过滤，滤饼以冷甲醇洗涤，得盐酸土霉素湿品和母液，母液送入储液罐；
四、重复步骤三，母液在循环使用5-6次之后作为废液处理，更换新的母液进行循环，回收废弃母液中的甲醇；
五、将盐酸土霉素湿品粉碎过筛，干燥，得盐酸土霉素成品。
步骤一中土霉素和乙醇的比例(kg/L)是：1:3.2～4.2。
步骤二中添加的土霉素湿品和甲醇的比例(kg/L)是：1:3.6～4.2。
步骤二中添加的土霉素湿品和氯化钙的比例(kg/kg)是：1:0.096～0.104。
步骤二中添加的土霉素湿品和活性炭的比例(kg/kg)是：1:0.015～0.020。
步骤二中添加的土霉素湿品和氯化氢甲醇的比例(kg/kg)是：1:0.072～0.080。
本发明的原理是：盐酸土霉素生产中，由于原料土霉素碱含有两个结晶水，溶解成盐后，部分盐酸土霉素溶于水和甲醇混合液中，不能离心出产品。使用乙醇与水共沸对原料土霉素碱进行除水，能减少盐酸土霉素在甲醇、少量水的混合液中的溶解量，提高了收率。
另外在保证成盐所需的盐酸甲醇量的同时，控制成盐时盐酸甲醇的用量，能使离心后的甲醇母液能重复用于原料土霉素的溶解成盐；由于此时的甲醇母液对产品的溶解已经饱和，此时既能减少甲醇、助溶剂、盐酸甲醇的耗用，又进一步提高了盐酸土霉素的收率。并且减少了母液的回收次数，对环境的污染也大幅减少。
当生产质量或生产收率无法满足规范要求或企业内控标准要求时，即可终止甲醇母液的重复使用。
实施例1：
(1)取原料土霉素1000kg，乙醇4000L送入第一反应釜中，升温蒸馏出乙醇约2000L，降温至室温，离心，得含水低于0.1％的土霉素碱湿品。
(2)取步骤(1)土霉素湿品，甲醇4000L，氯化钙100kg放入第二反应釜汇中，30℃左右搅拌溶解至澄清，加入活性炭15kg，继续搅拌10分钟，过滤，滤液用折合76kg氯化氢的盐酸甲醇成盐，体系降温至≤0℃，离心，烘干，得成品，母液输送至储液罐。
(3)取步骤(1)土霉素湿品，母液4000L放入第二反应釜中，30℃左右搅拌溶解至澄清，加入活性炭15kg，继续搅拌10分钟，过滤，滤液用折合74kg氯化氢的盐酸甲醇成盐，体系降温至≤0℃，离心，烘干，得成品；母液输送至至储液罐。
(4)重复步骤(3)5次后，终止母液重复使用，输送至回收工段回收甲醇。
相关数据见附表1。
表1：实施例1生产相关数据
实施例2：
(1)取原料土霉素1000kg，乙醇4000L送入第一反应釜中，升温蒸馏出乙醇约2000L，降温至室温，离心，得含水低于0.1％的土霉素碱湿品。
(2)取步骤(1)土霉素湿品，甲醇4000L，折合35kg氯化氢的盐酸甲醇放入第二反应釜汇中，30℃左右搅拌溶解至澄清，加入活性炭15kg，继续搅拌10分钟，过滤，滤液用折合41kg氯化氢的盐酸甲醇成盐，体系降温至≤0℃，离心，烘干，得成品，母液输送至储液罐。
(3)取步骤(1)土霉素湿品，母液4000L放入第二反应釜中，30℃左右搅拌溶解至澄清，加入活性炭15kg，继续搅拌10分钟，过滤，滤液用折合41kg氯化氢的盐酸甲醇成盐，体系降温至≤0℃，离心，烘干，得成品；母液输送至至储液罐。
(4)重复步骤(3)5次后，终止母液重复使用，输送至回收工段回收甲醇。
相关数据见附表2。
表2：实施例2生产相关数据

Claims (6)

1.一种盐酸土霉素的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
一、取原料土霉素和乙醇按1:3.2～4.2的比例(kg/L)放入第一反应釜中，升温蒸馏一段时间后，冷却至室温，再将第一反应釜中物料经离心机离心，得含水低于0.1％的土霉素湿品；
二、将氯化钙与甲醇放入第二反应釜中，搅拌溶解得氯化钙甲醇溶液，再向第二反应釜中加入步骤一中的土霉素湿品，搅拌，微热，至全部溶解后，加少量活性炭，搅拌，过滤，得土霉素甲醇溶液，待土霉素甲醇溶液冷却后，加入氯化氢甲醇溶液，搅拌结晶，冷却，过滤，滤饼以冷甲醇洗涤，得盐酸土霉素湿品和母液，母液送入储液罐；
三、将步骤二中得到的母液送至第二反应釜中，再加入土霉素湿品，搅拌，微热，至全部溶解后，加少量活性炭，搅拌，过滤，得土霉素甲醇溶液，待土霉素甲醇溶液冷却后，加入氯化氢甲醇溶液，搅拌结晶，冷却，过滤，滤饼以冷甲醇洗涤，得盐酸土霉素湿品和母液，母液送入储液罐；
四、重复步骤三，直至更换新的母液进行循环，旧的母液作为废液处理，回收其中的甲醇；
五、将盐酸土霉素湿品粉碎过筛，干燥，得盐酸土霉素成品。
2.根据权利要求1所述的盐酸土霉素的制备方法，其特征在于：所述步骤三中母液在循环使用5-6次之后作为废液处理，更换新的母液进行循环。
3.根据权利要求1所述的盐酸土霉素的制备方法，其特征在于：所述步骤二中添加的土霉素湿品和甲醇的比例(kg/L)是：1:3.6～4.2。
4.根据权利要求1所述的盐酸土霉素的制备方法，其特征在于：所述步骤二中添加的土霉素湿品和氯化钙的比例(kg/kg)是：1:0.096～0.104。
5.根据权利要求1所述的盐酸土霉素的制备方法，其特征在于：所述步骤二中添加的土霉素湿品和活性炭的比例(kg/kg)是：1:0.015～0.020。
6.根据权利要求1所述的盐酸土霉素的制备方法，其特征在于：所述步骤二中添加的土霉素湿品和氯化氢甲醇的比例(kg/kg)是：1:0.072～0.080。
CN201710822206.6A 2017-09-13 2017-09-13 一种盐酸土霉素的制备方法 Active CN107522631B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710822206.6A CN107522631B (zh) 2017-09-13 2017-09-13 一种盐酸土霉素的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710822206.6A CN107522631B (zh) 2017-09-13 2017-09-13 一种盐酸土霉素的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107522631A CN107522631A (zh) 2017-12-29
CN107522631B true CN107522631B (zh) 2019-12-20

Family

ID=60736554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710822206.6A Active CN107522631B (zh) 2017-09-13 2017-09-13 一种盐酸土霉素的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107522631B (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108586277B (zh) * 2018-05-29 2020-12-04 江西国药有限责任公司 一种盐酸土霉素细粒盐的制备方法
CN108635393A (zh) * 2018-07-17 2018-10-12 安徽天安生物科技股份有限公司 一种抗氧化盐酸土霉素注射液及其制备方法
CN109438278A (zh) * 2018-12-04 2019-03-08 盐城市大丰区天生联合药业有限公司 一种盐酸土霉素制备方法
CN111978197B (zh) * 2020-08-26 2023-08-18 扬州联博药业有限公司 一种盐酸土霉素生产废液的资源化处理工艺
CN112624937A (zh) * 2020-12-23 2021-04-09 江苏天和制药有限公司 一种盐酸土霉素的干燥方法
CN115124439A (zh) * 2022-08-13 2022-09-30 安徽一灵药业有限公司 盐酸土霉素的合成工艺
CN117820154A (zh) * 2023-11-17 2024-04-05 盐城苏海制药有限公司 一种盐酸多西环素精制成盐母液的资源化研究方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1039412C (zh) * 1993-11-12 1998-08-05 清华大学 盐酸土霉素生产新工艺
CN101914035B (zh) * 2010-08-27 2014-03-05 扬州联博药业有限公司 一种盐酸土霉素的制备方法
CN105085312A (zh) * 2015-08-25 2015-11-25 河北圣雪大成制药有限责任公司 一种土霉素盐酸盐的制备方法
CN107011205B (zh) * 2017-04-12 2019-10-01 扬州联博药业有限公司 一种生产大颗粒盐酸土霉素的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN107522631A (zh) 2017-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107522631B (zh) 一种盐酸土霉素的制备方法
CN110862362B (zh) 一种d-泛解酸内酯的精制方法
CN104003445A (zh) 一种生产高溶解度七钼酸铵的方法
CN101851240B (zh) 一种更昔洛韦的精制工艺
CN109608476B (zh) 一种头孢类抗生素的生产废液处理方法及生产方法
JP2022541683A (ja) ヒドロキシベンジルアミンの合成方法
CN106083543A (zh) 一种制备防晒剂中间体2，4‑二羟基二苯甲酮的方法
CN1221510C (zh) 一种长链二元酸的精制方法
CN104496820A (zh) 一种光稳定剂3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲酸2,4-二叔丁基苯酯的制备方法
CN104355990B (zh) 一种d-乙酯生产中回收和套用l-(+)-酒石酸的方法
CN103467252A (zh) 一种提高双三羟甲基丙烷纯度的方法
CN112898155B (zh) 一种双（2-羟基乙基）对苯二甲酸酯块状单晶的制备方法
CN101851239B (zh) 一种更昔洛韦的回收方法
CN111233835A (zh) 5-（2-氟苯基）-1-（吡啶-3-基磺酰基）-1h-吡咯-3-甲醛制备纯化方法
CN114621107A (zh) 一种从盐酸达泊西汀母液中循环回收产品的方法
CN110407737B (zh) 一种盐酸赛庚啶的制备方法
CN106699602A (zh) 盐酸羟胺和氧化钙法制备辛酰氧肟酸的方法
CN109627174B (zh) 一种手性盐酸舍曲林的制备方法
CN1611478A (zh) 一种精制长链二元酸的方法
CN104513251A (zh) 一种盐酸纳美芬的制备方法
CN117986261B (zh) 一种盐酸纳美芬母液的回收套用方法
CN104326901B (zh) D-乙酯生产中回收和套用l-(+)-酒石酸的方法
CN115850199B (zh) 一种高纯度磺胺异噁唑钠的制备方法
CN110606802A (zh) 一种利用界面反应从酒石酸钙回收酒石酸的方法
CN115322239B (zh) 一种从双炔失碳酯母液物中回收双酮的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant