CN108635393A - 一种抗氧化盐酸土霉素注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗氧化盐酸土霉素注射液及其制备方法，涉及新医药技术领域；由以下重量份的原料组成：抗氧化盐酸土霉素35‑55份、甲氧恶喹酸12‑15份、依诺沙星10‑15份、对乙酰氨基酚6‑7份、蒲公英‑板蓝根提取液22‑26份、葡萄糖6‑8份、氯化钠5‑8份、氯化钙2‑4份、硫酸锌3‑5份、乙醇80‑100份、三乙醇胺16‑20份、维生素C13‑16份、纯化水180‑240份；以特定方法制备出抗氧化盐酸土霉素，并配合其它原料使用，制备的注射液具有抗菌、灭菌、消炎的作用，同时该注射液性质稳定，不易被氧化，能够长期保持药效，而且该注射液还能提供生命体必须营养，适用于家禽、家畜、大型动物的防病抗菌，疗效显著。

Description

一种抗氧化盐酸土霉素注射液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新医药技术领域，具体涉及一种抗氧化盐酸土霉素注射液及其制备方法。
背景技术：
土霉素为淡黄色片或糖衣片，属于四环素类，可用于治疗立克次体病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、落基山热、恙虫病和Q热，支原体属感染和衣原体属感染等疾病。
土霉素具有广谱抗病原微生物作用，为快速抑菌剂，高浓度时对某些细菌呈杀菌作用。其作用机制在于药物能特异性地与核糖体30S亚基的A位置结合，阻止氨基酰-tRNA在该位置上的联结，从而抑制肽链的增长和影响细菌或其他病原微生物的蛋白质合成。土霉素对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、化脓性链球菌、淋球菌、脑膜炎球菌、大肠杆菌、产气杆菌、志贺菌属、耶尔森菌、单核细胞李斯特菌等有较强抗菌活性；此外，土霉素对立克次体、支原体、衣原体、放线菌等也有较强作用。
目前，国内也有不少长效土霉素注射液生产企业，但大部分医药企业生产的产品极不稳定，容易氧化变黑，而且质量可控性差。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种抗氧化盐酸土霉素注射液及其制备方法，通过对盐酸土霉素的合成过程中对其进行抗氧化处理，制备出抗氧化盐酸土霉素，再配合其它原料使用，制作注射液，使注射液性质稳定，不易被氧化。
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
一种抗氧化盐酸土霉素注射液，由以下重量份的原料组成：抗氧化盐酸土霉素35-55份、甲氧恶喹酸12-15份、依诺沙星10-15份、对乙酰氨基酚6-7份、蒲公英-板蓝根提取液22-26份、葡萄糖6-8份、氯化钠5-8份、氯化钙2-4份、硫酸锌3-5份、乙醇80-100份、三乙醇胺16-20份、维生素C13-16份、纯化水180-240份。
所述抗氧化盐酸土霉素的制备方法为：
(1)在25-28℃纯化水中加入土霉素和抗氧化多肽，在120-150r/min转速下搅拌30-40min，搅拌后加入盐酸，将混合液放入反应釜中在30-35℃下反应3-4h；
(2)将上述反应后的混合液冷却到20-25℃，向混合液中加入甲醇，在120W功率下超声25-30min，超声后将混合液温度降低到8-10℃，静置2-3h，待抗氧化盐酸土霉素晶体析出，过滤，收集抗氧化盐酸土霉素晶体；
(3)将抗氧化盐酸土霉素晶体依次用盐酸、乙醇清洗，清洗后用药用活性炭吸附过滤，放入真空干燥箱中干燥，制得抗氧化盐酸土霉素。
所述抗氧化多肽的制备方法为：
(1)将大豆磨粉，筛分去皮，得到大豆精粉，将大豆精粉溶于大豆精粉重量20-30倍的水中，加热到40-50℃，在120-150r/min转速下搅拌2-3h，搅拌后离心，取沉淀物；
(2)向上述步骤制备的沉淀物中加入沉淀物重量3-5％的蛋白酶、1-2％的碘酸钾混合均匀，加入沉淀物重量15-20倍的水中在28-32℃下反应50-60min，反应后离心，取上清液；
(3)将上清液和乙醇按照体积比1：1混合均匀，在120W功率下超声30-40min，离心，取下层液体，制得抗氧化多肽。
所述土霉素、抗氧化多肽、盐酸、甲醇的质量比为6-10：3-4：12-18：13-17。
所述蒲公英-板蓝根提取液的制备方法包括以下步骤：
(1)将蒲公英和板蓝根按照质量比2：1混合均匀，放入蒸锅中蒸80-90min，蒸后将混合物溶于混合物重量10-12倍的水中，在45-55℃浸泡8-10h，浸泡后将混合物用紫外灯照射15min后采用巴氏杀菌法进行杀菌；
(2)将上述杀菌后的混合物加入混合物重量10-12倍的纯化水中煎煮2-3h，过滤，收集上清液；
(3)将上清液通过聚苯乙烯大孔树脂过滤吸附，制得蒲公英-板蓝根提取液。
所述的抗氧化盐酸土霉素注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将甲氧恶喹酸、依诺沙星、对乙酰氨基酚、三乙醇胺溶于乙醇中，制得醇溶液；
(2)将纯化水加热到35-40℃，将抗氧化盐酸土霉素缓慢加入到生化水中，边加边搅拌，溶解完全后加入葡萄糖，葡萄糖完全溶解后加入蒲公英-板蓝根提取液、维生素C，搅拌均匀，制得水溶液；
(3)将醇溶液和水溶液混合均匀，加入氯化钠、氯化钙和硫酸锌，混合均匀后，放入氮气中在120-130℃、2-3Mpa高温高压下灭菌20-30min，密封保存，制得。
本发明提供了一种抗氧化盐酸土霉素注射液及其制备方法，其有益效果为：
(1)以特定方法制备出抗氧化盐酸土霉素，并配合其它原料使用，制备的注射液具有抗菌、灭菌、消炎的作用，能够杀灭立克次体、支原体、衣原体、放线菌、金黄色葡萄球菌、肺炎球菌等细菌，且对于细菌引起的炎症具有消炎作用，同时该注射液性质稳定，不易被氧化，能够长期保持药效，而且该注射液还能提供生命体必须营养，在抗菌消炎的同时补充能量、维生素和矿物质，避免抗菌过程导致机体活力下降、抵抗力下降，适用于家禽、家畜、大型动物的防病抗菌，疗效显著。
(2)在盐酸土霉素合成过程中加入抗氧化多肽，抗氧化多肽首先和土霉素结合，对土霉素进行抗氧化改性，改性后的土霉素和盐酸反应生成抗氧化盐酸土霉素，再用甲醇处理促进盐酸土霉素的进一步生成和稳定，该方法简单易操作，一步到位使得制得的盐酸土霉素具有抗氧化性，并且无副产物生成。
(3)采用大豆为原料，首先加水浸泡去除糖分，然后加入蛋白酶和碘酸钾进行裂解反应，制备的水解多肽链通过和碘酸钾结合，使得多肽具有抗氧化性，再和乙醇混合溶掉碘酸钾，最终制备出纯净的抗氧化大豆多肽。
(4)蒲公英-板蓝根提取液的加入能够增强注射液的消炎功能，而且能降低注射液的副作用，其制备方法简单、生产效率高，通过先蒸煮、再浸泡、最后煎煮的方式，能够提高有效成分的利用率，而且在煎煮前采用巴氏杀菌法进行杀菌，简化了灭菌步骤，避免了最终制备的提取液需要进行一系列灭菌的繁琐步骤。
(5)注射液的制备方法中，首先分别制备醇溶液和水溶液，然后混合再加入无机盐原料，在氮气气氛中灭菌，该方法原料混合均匀度高，工艺流程简单，生产效率高。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例1：
一种抗氧化盐酸土霉素注射液，由以下重量份的原料组成：抗氧化盐酸土霉素35份、甲氧恶喹酸12份、依诺沙星10份、对乙酰氨基酚6份、蒲公英-板蓝根提取液22份、葡萄糖6份、氯化钠5份、氯化钙2份、硫酸锌3份、乙醇80份、三乙醇胺16份、维生素C13份、纯化水180份。
所述的抗氧化盐酸土霉素注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将甲氧恶喹酸、依诺沙星、对乙酰氨基酚、三乙醇胺溶于乙醇中，制得醇溶液；
(2)将纯化水加热到35℃，将抗氧化盐酸土霉素缓慢加入到生化水中，边加边搅拌，溶解完全后加入葡萄糖，葡萄糖完全溶解后加入蒲公英-板蓝根提取液、维生素C，搅拌均匀，制得水溶液；
(3)将醇溶液和水溶液混合均匀，加入氯化钠、氯化钙和硫酸锌，混合均匀后，放入氮气中在120℃、3Mpa高温高压下灭菌20min，密封保存，制得。
实施例2：
一种抗氧化盐酸土霉素注射液，由以下重量份的原料组成：抗氧化盐酸土霉素55份、甲氧恶喹酸15份、依诺沙星15份、对乙酰氨基酚7份、蒲公英-板蓝根提取液26份、葡萄糖8份、氯化钠8份、氯化钙4份、硫酸锌5份、乙醇100份、三乙醇胺20份、维生素C16份、纯化水240份。
所述抗氧化盐酸土霉素的制备方法为：
(1)在25℃纯化水中加入土霉素和抗氧化多肽，在120r/min转速下搅拌30min，搅拌后加入盐酸，将混合液放入反应釜中在30℃下反应3h；
(2)将上述反应后的混合液冷却到20℃，向混合液中加入甲醇，在120W功率下超声25min，超声后将混合液温度降低到8℃，静置2h，待抗氧化盐酸土霉素晶体析出，过滤，收集抗氧化盐酸土霉素晶体；
(3)将抗氧化盐酸土霉素晶体依次用盐酸、乙醇清洗，清洗后用药用活性炭吸附过滤，放入真空干燥箱中干燥，制得抗氧化盐酸土霉素。
所述土霉素、抗氧化多肽、盐酸、甲醇的质量比为6：3：12：13。
实施例3：
一种抗氧化盐酸土霉素注射液，由以下重量份的原料组成：抗氧化盐酸土霉素45份、甲氧恶喹酸13份、依诺沙星12份、对乙酰氨基酚6份、蒲公英-板蓝根提取液23份、葡萄糖7份、氯化钠6份、氯化钙3份、硫酸锌4份、乙醇85份、三乙醇胺17份、维生素C14份、纯化水200份。
所述抗氧化盐酸土霉素的制备方法为：
(1)在28℃纯化水中加入土霉素和抗氧化多肽，在150r/min转速下搅拌40min，搅拌后加入盐酸，将混合液放入反应釜中在35℃下反应4h；
(2)将上述反应后的混合液冷却到25℃，向混合液中加入甲醇，在120W功率下超声30min，超声后将混合液温度降低到10℃，静置3h，待抗氧化盐酸土霉素晶体析出，过滤，收集抗氧化盐酸土霉素晶体；
(3)将抗氧化盐酸土霉素晶体依次用盐酸、乙醇清洗，清洗后用药用活性炭吸附过滤，放入真空干燥箱中干燥，制得抗氧化盐酸土霉素。
所述土霉素、抗氧化多肽、盐酸、甲醇的质量比为10：4：18：17。
所述抗氧化多肽的制备方法为：
(1)将大豆磨粉，筛分去皮，得到大豆精粉，将大豆精粉溶于大豆精粉重量20倍的水中，加热到40℃，在120r/min转速下搅拌2h，搅拌后离心，取沉淀物；
(2)向上述步骤制备的沉淀物中加入沉淀物重量3％的蛋白酶、1％的碘酸钾混合均匀，加入沉淀物重量15倍的水中在28℃下反应50min，反应后离心，取上清液；
(3)将上清液和乙醇按照体积比1：1混合均匀，在120W功率下超声30min，离心，取下层液体，制得抗氧化多肽。
实施例4：
一种抗氧化盐酸土霉素注射液，由以下重量份的原料组成：抗氧化盐酸土霉素40份、甲氧恶喹酸14份、依诺沙星14份、对乙酰氨基酚7份、蒲公英-板蓝根提取液25份、葡萄糖8份、氯化钠7份、氯化钙3份、硫酸锌3份、乙醇90份、三乙醇胺18份、维生素C15份、纯化水210份。
所述抗氧化盐酸土霉素的制备方法为：
(1)在26℃纯化水中加入土霉素和抗氧化多肽，在130r/min转速下搅拌35min，搅拌后加入盐酸，将混合液放入反应釜中在30℃下反应4h；
(2)将上述反应后的混合液冷却到20℃，向混合液中加入甲醇，在120W功率下超声30min，超声后将混合液温度降低到9℃，静置2h，待抗氧化盐酸土霉素晶体析出，过滤，收集抗氧化盐酸土霉素晶体；
(3)将抗氧化盐酸土霉素晶体依次用盐酸、乙醇清洗，清洗后用药用活性炭吸附过滤，放入真空干燥箱中干燥，制得抗氧化盐酸土霉素。
所述土霉素、抗氧化多肽、盐酸、甲醇的质量比为8：3：14：15。
所述抗氧化多肽的制备方法为：
(1)将大豆磨粉，筛分去皮，得到大豆精粉，将大豆精粉溶于大豆精粉重量30倍的水中，加热到50℃，在150r/min转速下搅拌3h，搅拌后离心，取沉淀物；
(2)向上述步骤制备的沉淀物中加入沉淀物重量5％的蛋白酶、2％的碘酸钾混合均匀，加入沉淀物重量20倍的水中在32℃下反应60min，反应后离心，取上清液；
(3)将上清液和乙醇按照体积比1：1混合均匀，在120W功率下超声40min，离心，取下层液体，制得抗氧化多肽。
所述蒲公英-板蓝根提取液的制备方法包括以下步骤：
(1)将蒲公英和板蓝根按照质量比2：1混合均匀，放入蒸锅中蒸80min，蒸后将混合物溶于混合物重量10倍的水中，在45℃浸泡8h，浸泡后将混合物用紫外灯照射15min后采用巴氏杀菌法进行杀菌；
(2)将上述杀菌后的混合物加入混合物重量10倍的纯化水中煎煮2h，过滤，收集上清液；
(3)将上清液通过聚苯乙烯大孔树脂过滤吸附，制得蒲公英-板蓝根提取液。
实施例5：
一种抗氧化盐酸土霉素注射液，由以下重量份的原料组成：抗氧化盐酸土霉素50份、甲氧恶喹酸14份、依诺沙星14份、对乙酰氨基酚6份、蒲公英-板蓝根提取液25份、葡萄糖6份、氯化钠6份、氯化钙3份、硫酸锌3份、乙醇95份、三乙醇胺19份、维生素C15份、纯化水220份。
所述抗氧化盐酸土霉素的制备方法为：
(1)在25℃纯化水中加入土霉素和抗氧化多肽，在140r/min转速下搅拌35min，搅拌后加入盐酸，将混合液放入反应釜中在32℃下反应3h；
(2)将上述反应后的混合液冷却到22℃，向混合液中加入甲醇，在120W功率下超声28min，超声后将混合液温度降低到8℃，静置3h，待抗氧化盐酸土霉素晶体析出，过滤，收集抗氧化盐酸土霉素晶体；
(3)将抗氧化盐酸土霉素晶体依次用盐酸、乙醇清洗，清洗后用药用活性炭吸附过滤，放入真空干燥箱中干燥，制得抗氧化盐酸土霉素。
所述土霉素、抗氧化多肽、盐酸、甲醇的质量比为10：3：16：15。
所述抗氧化多肽的制备方法为：
(1)将大豆磨粉，筛分去皮，得到大豆精粉，将大豆精粉溶于大豆精粉重量25倍的水中，加热到45℃，在130r/min转速下搅拌2h，搅拌后离心，取沉淀物；
(2)向上述步骤制备的沉淀物中加入沉淀物重量4％的蛋白酶、1％的碘酸钾混合均匀，加入沉淀物重量18倍的水中在30℃下反应55min，反应后离心，取上清液；
(3)将上清液和乙醇按照体积比1：1混合均匀，在120W功率下超声35min，离心，取下层液体，制得抗氧化多肽。
所述蒲公英-板蓝根提取液的制备方法包括以下步骤：
(1)将蒲公英和板蓝根按照质量比2：1混合均匀，放入蒸锅中蒸90min，蒸后将混合物溶于混合物重量12倍的水中，在55℃浸泡10h，浸泡后将混合物用紫外灯照射15min后采用巴氏杀菌法进行杀菌；
(2)将上述杀菌后的混合物加入混合物重量12倍的纯化水中煎煮3h，过滤，收集上清液；
(3)将上清液通过聚苯乙烯大孔树脂过滤吸附，制得蒲公英-板蓝根提取液。
所述的抗氧化盐酸土霉素注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将甲氧恶喹酸、依诺沙星、对乙酰氨基酚、三乙醇胺溶于乙醇中，制得醇溶液；
(2)将纯化水加热到40℃，将抗氧化盐酸土霉素缓慢加入到生化水中，边加边搅拌，溶解完全后加入葡萄糖，葡萄糖完全溶解后加入蒲公英-板蓝根提取液、维生素C，搅拌均匀，制得水溶液；
(3)将醇溶液和水溶液混合均匀，加入氯化钠、氯化钙和硫酸锌，混合均匀后，放入氮气中在130℃、2Mpa高温高压下灭菌30min，密封保存，制得。
对比例：
一种用于治疗畜禽敏感菌所致疾病的复方制剂，组分
制备工艺为：
(1)先将乙二胺四乙酸二钠、枸橼酸钠和无水亚硫酸钠依次溶入20ml注射用水中，用0.45μm微孔滤膜进行过滤得溶液A。
(2)取10ml注射用水，加入尼泊金甲酯，加热使其溶解后并冷却至室温，再加入50ml注射用水，溶入羧甲基纤维素钠和吲哚美辛钠后加入聚乙烯吡咯烷酮和吐温-80，搅拌均匀后，用0.45μm的微孔滤膜进行过滤得溶液B。
(3)将溶液B倒入溶液A中，搅拌混匀后，加入氟苯尼考和盐酸土霉素，用注射用水定容至100％(V/V)，得混合物C。
(4)将混合物C通过高压均质机在30～100Mpa压力下进行均质化。
(5)通过2～4次循环均质后，经121摄氏度高压灭菌得到盐酸土霉素、氟苯尼考混悬液。
选取30头有呼吸道和肠道感染疾病的病猪，平均分成6组，对每组注射等量的以上各实施例和对比例制备的注射液，每天2次，一周后观察治疗效果，结果如下：
治愈率(％) 死亡率(％)
实施例1 100 0
实施例2 100 0
实施例3 100 0
实施例4 100 0
实施例5 100 0
对比例 60 20
将以上各实施例和对比例制备的注射液放入纯氧气环境中，72h后观察注射液中盐酸土霉素氧化情况，结果如下：
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 对比例
氧化率(％) 1 1 1 1 1 3
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (6)

1.一种抗氧化盐酸土霉素注射液，其特征在于，由以下重量份的原料组成：抗氧化盐酸土霉素35-55份、甲氧恶喹酸12-15份、依诺沙星10-15份、对乙酰氨基酚6-7份、蒲公英-板蓝根提取液22-26份、葡萄糖6-8份、氯化钠5-8份、氯化钙2-4份、硫酸锌3-5份、乙醇80-100份、三乙醇胺16-20份、维生素C13-16份、纯化水180-240份。
2.根据权利要求1所述的抗氧化盐酸土霉素注射液，其特征在于，所述抗氧化盐酸土霉素的制备方法为：
(1)在25-28℃纯化水中加入土霉素和抗氧化多肽，在120-150r/min转速下搅拌30-40min，搅拌后加入盐酸，将混合液放入反应釜中在30-35℃下反应3-4h；
(2)将上述反应后的混合液冷却到20-25℃，向混合液中加入甲醇，在120W功率下超声25-30min，超声后将混合液温度降低到8-10℃，静置2-3h，待抗氧化盐酸土霉素晶体析出，过滤，收集抗氧化盐酸土霉素晶体；
(3)将抗氧化盐酸土霉素晶体依次用盐酸、乙醇清洗，清洗后用药用活性炭吸附过滤，放入真空干燥箱中干燥，制得抗氧化盐酸土霉素。
3.根据权利要求2所述的抗氧化盐酸土霉素注射液，其特征在于，所述抗氧化多肽的制备方法为：
(1)将大豆磨粉，筛分去皮，得到大豆精粉，将大豆精粉溶于大豆精粉重量20-30倍的水中，加热到40-50℃，在120-150r/min转速下搅拌2-3h，搅拌后离心，取沉淀物；
(2)向上述步骤制备的沉淀物中加入沉淀物重量3-5％的蛋白酶、1-2％的碘酸钾混合均匀，加入沉淀物重量15-20倍的水中在28-32℃下反应50-60min，反应后离心，取上清液；
(3)将上清液和乙醇按照体积比1：1混合均匀，在120W功率下超声30-40min，离心，取下层液体，制得抗氧化多肽。
4.根据权利要求2所述的抗氧化盐酸土霉素注射液，其特征在于，所述土霉素、抗氧化多肽、盐酸、甲醇的质量比为6-10：3-4：12-18：13-17。
5.根据权利要求1所述的抗氧化盐酸土霉素注射液，其特征在于，所述蒲公英-板蓝根提取液的制备方法包括以下步骤：
(1)将蒲公英和板蓝根按照质量比2：1混合均匀，放入蒸锅中蒸80-90min，蒸后将混合物溶于混合物重量10-12倍的水中，在45-55℃浸泡8-10h，浸泡后将混合物用紫外灯照射15min后采用巴氏杀菌法进行杀菌；
(2)将上述杀菌后的混合物加入混合物重量10-12倍的纯化水中煎煮2-3h，过滤，收集上清液；
(3)将上清液通过聚苯乙烯大孔树脂过滤吸附，制得蒲公英-板蓝根提取液。
6.根据权利要求1-5任一项所述的抗氧化盐酸土霉素注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将甲氧恶喹酸、依诺沙星、对乙酰氨基酚、三乙醇胺溶于乙醇中，制得醇溶液；
(2)将纯化水加热到35-40℃，将抗氧化盐酸土霉素缓慢加入到生化水中，边加边搅拌，溶解完全后加入葡萄糖，葡萄糖完全溶解后加入蒲公英-板蓝根提取液、维生素C，搅拌均匀，制得水溶液；
(3)将醇溶液和水溶液混合均匀，加入氯化钠、氯化钙和硫酸锌，混合均匀后，放入氮气中在120-130℃、2-3Mpa高温高压下灭菌20-30min，密封保存，制得。
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