CN104876892A - 利用纳滤制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法 - Google Patents

利用纳滤制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机物制备技术领域，特别涉及一种利用纳滤制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法。所述方法是先将2-羟乙基磺酸或2-羟乙基磺酸盐和N-羟乙基哌嗪发生缩合反应获得4-羟乙基哌嗪乙磺酸盐；采用酸化剂，将4-羟乙基哌嗪乙磺酸盐转化为4-羟乙基哌嗪乙磺酸和相应酸化剂的盐，得到酸化母液；再将酸化母液用去离子水稀释至1～10wt.％的溶液，并用纳滤除去剩余的相应酸化剂的盐，经蒸发浓缩得到4-羟乙基哌嗪乙磺酸粗品；最后经洗涤、干燥得到高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸。本发明制得的4-羟乙基哌嗪乙磺酸不仅纯度高，操作工艺简便，而且生产过程环保，纯化成本低，收率高，适合于工业批量生产。

Description

利用纳滤制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法
技术领域
本发明属于有机物制备技术领域，特别涉及一种利用纳滤制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法。
背景技术
4-羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)是一种重要的氢离子缓冲剂，其在pH为6.8～8.2的范围内具有良好的缓冲能力，能较长时间控制恒定的pH。使用浓度为10～50mmol/L，一般培养液内含20mmol/L HEPES即可具有良好的缓冲能力，且对细胞无毒性作用。
HEPES的其它应用也比较广泛。专利CN201310477071.6公开了一种利用HEPES作为模板剂制备了多孔氧化锌微球的方法。该法操作简单，所制备的微球尺寸均匀，具有多级孔结构等优点，可用于生产催化剂和气敏元件。专利CN201080052103.2将HEPES及其衍生物用于治疗癌症疼痛和抑制化疗后的副作用。
目前还未发现有文献记载HEPES的合成方法。
另外，由HEPES的钠盐或钾盐制取HEPES的最有效方法是离子交换纯化法，其反应方程式如方程式(I)所示。
离子交换树脂法存在着离子交换树脂寿命短、更换频繁、处理量小，并伴有大量工业废水产生，导致成本高；且废水含盐量高，难处理，对环境污染严重。
发明内容
本发明的目的是提供一种利用纳滤制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法，不仅制得的HEPES纯度高，而且生产成本低、工艺简便、易于操作、收率高。
本发明所述的利用纳滤制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法，包括以下步骤：
(1)4-羟乙基哌嗪乙磺酸盐的制备：将2-羟乙基磺酸或2-羟乙基磺酸盐和N-羟乙基哌嗪发生缩合反应获得4-羟乙基哌嗪乙磺酸盐；
(2)酸化：采用酸化剂，将4-羟乙基哌嗪乙磺酸盐转化为4-羟乙基哌嗪乙磺酸和相应酸化剂的盐，得到酸化母液；
(3)纳滤：将酸化母液用去离子水稀释至1～10wt.％的溶液，并用纳滤除去相应酸化剂的盐，经蒸发浓缩得到4-羟乙基哌嗪乙磺酸粗品；
(4)后处理：4-羟乙基哌嗪乙磺酸粗品经洗涤、干燥得到高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸。
其中，优选的技术方案如下；
所述2-羟乙基磺酸盐为2-羟乙基磺酸钠、2-羟乙基磺酸钾或2-羟乙基磺酸铵，所述2-羟乙基磺酸或2-羟乙基磺酸盐与N-羟乙基哌嗪的摩尔比为1.0～1.2:1。
所述缩合反应是在低沸点的极性溶剂中进行的，所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈。优选的反应温度为40～120℃，优选的反应时间为2～6小时。
所述酸化剂为pKa小于4.5的强酸，包括盐酸、硫酸、硝酸、甲酸或乙二酸，最优选的酸化剂是盐酸、甲酸和乙二酸。所述酸化剂与4-羟乙基哌嗪乙磺酸盐的摩尔比为0.9～1.2:1，优选0.95～1.05:1。所述酸化反应温度为0～40℃，酸化反应时间1～2h。
以硫酸为酸化剂时，得到的酸化母液先降温结晶去除相应酸化剂的盐；再将酸化母液，采用可溶性钡盐或钙盐沉淀除去硫酸根，最后将酸化母液用去离子水稀释。优选的可溶性钡盐或钙盐包括氯化钡、氯化钙、硝酸钙、硝酸钡、醋酸钙、醋酸钡等。
4-羟乙基哌嗪乙磺酸粗产品中可能还残留少量的杂质，再用洗涤剂洗涤得到纯化后的HEPES。适宜的洗涤剂包括甲醇、乙醇、丙醇等。最后经干燥得到高纯度的HEPES产品，其纯品最高可达99.9％。
本发明所用的纳滤膜是孔径为1～2nm，截留分子量为150～300的纳滤膜，优选截留分子量范围为200～250的纳滤膜，纳滤膜的材质可以是聚酰胺、醋酸纤维素、磺化聚砜、磺化聚醚砜，也可以是聚乙烯醇(PVA)；优选的材质是磺化聚醚砜膜。膜组件的形式可以是中空纤维膜，也可以是卷式膜。
本发明中HEPES的合成方法如下：
由N-羟乙基哌嗪与2-羟乙基磺酸、2-羟乙基磺酸钠、2-羟乙基磺酸铵或2-羟乙基磺酸钾发生缩合反应获得，其反应方程式如(II)所示，M＝K、Na、NH4或H。
在本发明所提供的HEPES合成工艺中，即使是采用乙烯基磺酸或2-羟乙基磺酸，反应通常也是在碱性条件下进行，因而得到的通常也是HEPES的钠盐、钾盐或铵盐。由于N-羟乙基哌嗪价格较高，为提高反应的转化率，通常会采用2-羟乙基磺酸盐的方法，但这会使得在反应产物中残留未转化的原料，导致分离困难。此外，原料2-羟乙基磺酸、2-羟乙基磺酸钠、2-羟乙基磺酸钾或2-羟乙基磺酸铵中还通常含有一定量的其它无机盐杂质。这都使得产物分离和纯化更加困难。
本发明的有益效果如下：
本发明制得的4-羟乙基哌嗪乙磺酸不仅纯度高，操作工艺简便，而且生产过程环保，纯化成本低，收率高，适合于工业批量生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1～5为HEPES盐合成实施例。
实施例1
将0.5mol N-羟乙基哌嗪和0.525mol 2-羟乙基磺酸钠和500mL去离子水加入带回流管的1000mL四口烧瓶中，在充分搅拌下进行缩合反应；先在60℃下反应1.0小时，然后逐渐升温沸腾回流，并继续反应2.0小时；然后降温得到含4-羟乙基哌嗪乙磺酸钠的反应母液。经高效液相色谱分析，计算得到4-羟乙基哌嗪乙磺酸钠的产率为88.4％。
实施例2
将0.5mol N-羟乙基哌嗪、0.575mol 2-羟乙基磺酸钠和500mL甲醇加入带回流管的1000mL四口烧瓶中，在充分搅拌下进行缩合反应；先在50℃下反应2.0小时，然后逐渐升温沸腾回流，并继续反应3.0小时；然后降温得到含4-羟乙基哌嗪乙磺酸钠的反应母液。经高效液相色谱分析，计算得到4-羟乙基哌嗪乙磺酸钠的产率为93.6％。
实施例3
将0.5mol N-羟乙基哌嗪、0.5mol 2-羟乙基磺酸和500mL丙酮加入带回流管的1000mL四口烧瓶中，然后在充分搅拌下缓慢滴加入氢氧化钠水溶液(质量浓度为30％，含有1.1mol氢氧化钠)；然后在40℃下反应2.0小时，然后逐渐升温沸腾回流，并继续反应1.5小时；然后降温得到含4-羟乙基哌嗪乙磺酸钠的反应母液。经高效液相色谱分析，计算得到4-羟乙基哌嗪乙磺酸钠的产率为89.9％。
实施例4
将0.5mol N-羟乙基哌嗪、0.6mol 2-羟乙基磺酸钾和400mL乙醇加入带回流管的1000mL四口烧瓶中，在充分搅拌下进行缩合反应；先在50℃下反应1.5小时，然后逐渐升温沸腾回流，并继续反应2.0小时；然后降温得到含4-羟乙基哌嗪乙磺酸钾的反应母液。经高效液相色谱分析，计算得到4-羟乙基哌嗪乙磺酸钾的产率为94.2％。
实施例5
将0.5mol N-羟乙基哌嗪、0.55mol 2-羟乙基磺酸铵和300mL乙腈加入带回流管的1000mL四口烧瓶中，在充分搅拌下进行缩合反应；先在60℃下反应1.5小时，然后逐渐升温沸腾回流，并继续反应2.5小时；然后，降温得到含4-羟乙基哌嗪乙磺酸铵的反应母液。经高效液相色谱分析，计算得到4-羟乙基哌嗪乙磺酸铵的产率为86.4％。
实施例6～10为4-羟乙基哌嗪乙磺酸分离纯化实施例，实施例6～10中的纳滤膜是孔径为1～2nm，截留分子量为150～300的中空纤维膜。实验中选用的是美国GE公司生产的DL1812C型号三层复合膜，由聚酰胺、聚砜等材质复合而成。
实施例6
将含0.5mol 4-羟乙基哌嗪乙磺酸钠，质量浓度为40wt％的反应母液置于1000mL烧杯中，在搅拌作用下，缓慢滴加46.5g浓盐酸(37wt％)，然后在常温下搅拌酸化1小时。然后向滤液中加入5g活性炭脱色。抽滤后的滤液用去离子水稀释到2wt％的浓度经纳滤透析除去氯化钠；最后经蒸发浓缩得到的HEPES粗品，最后用500ml无水甲醇洗涤三次，并经真空干燥得到高纯度HEPES。
实施例7
将含0.5mol 4-羟乙基哌嗪乙磺酸铵，质量浓度为约40wt％的反应母液置于1000mL烧杯中，在充分搅拌作用下缓慢加入27.3g乙二酸，然后在常温下搅拌酸化1小时。然后向滤液中加入5g活性炭脱色。抽滤后的滤液用去离子水稀释到2wt％的浓度经纳滤透析除去乙二酸铵；最后经蒸发浓缩得到的HEPES粗品，最后用500ml无水乙醇洗涤三次，并经真空干燥得到高纯度HEPES。
实施例8
将含0.5mol 4-羟乙基哌嗪乙磺酸钾，质量浓度为约40wt％的反应母液置于1000mL烧杯中，在充分搅拌作用下缓慢滴加51.8g浓盐酸(37wt％)，然后在常温下搅拌酸化1小时。然后向滤液中加入5g活性炭脱色。抽滤后的滤液用去离子水稀释到1wt％的浓度经纳滤透析除去氯化钾；最后经蒸发浓缩得到的HEPES粗品，最后用500ml无水乙醇洗涤三次，并经真空干燥得到高纯度HEPES。
实施例9
将含0.5mol 4-羟乙基哌嗪乙磺酸钾，质量浓度为约40wt％的反应母液置于1000mL烧杯中，在充分搅拌作用下缓慢滴加55.0g硝酸(63wt％)，然后在常温下搅拌酸化1小时。然后向滤液中加入5g活性炭脱色。抽滤后的滤液用去离子水稀释到5wt％的浓度经纳滤透析除去硝酸钾；最后经蒸发浓缩得到的HEPES粗品，最后用500ml无水乙醇洗涤三次，并经真空干燥得到高纯度HEPES。
实施例10
将含0.5mol 4-羟乙基哌嗪乙磺酸铵，质量浓度为约40wt％的反应母液置于1000mL烧杯中，在充分搅拌作用下缓慢滴加28.4g甲酸(85wt％)，然后在常温下搅拌酸化1小时。然后向滤液中加入5g活性炭脱色。抽滤后的滤液用去离子水稀释到10wt％的浓度经纳滤透析除去甲酸铵；最后经蒸发浓缩得到的HEPES粗品，最后用500ml无水乙醇洗涤三次，并经真空干燥得到高纯度HEPES。
实施例11
将含0.5mol 4-羟乙基哌嗪乙磺酸钠，质量浓度为约40wt％的反应母液置于1000mL烧杯中，在充分搅拌作用下缓慢加入23.9g乙二酸，然后在常温下搅拌酸化1小时。然后向滤液中加入5g活性炭脱色。抽滤后的滤液用去离子水稀释到4wt％的浓度经纳滤透析除去乙二酸钠；最后经蒸发浓缩得到的HEPES粗品，最后用500ml无水甲醇洗涤三次，并经真空干燥得到高纯度HEPES。
实施例12
将含0.5mol 4-羟乙基哌嗪乙磺酸钠的质量浓度约为40wt％的反应母液置于1000mL烧杯中，在搅拌作用下，缓慢滴加25.0g浓硫酸(98wt％)，然后在常温下搅拌酸化1小时。酸化后的物料降温到-10℃结晶0.5小时，过滤除去结晶硫酸钠。然后在不断搅拌下向滤液中缓慢滴加5wt％BaCl2的水溶液，将物料中含的硫酸根通过生成硫酸钡沉淀除去。然后向滤液中加入5g活性炭脱色。抽滤后的滤液用去离子水稀释到2wt％的浓度经纳滤透析除去硫酸钠；最后经蒸发浓缩得到的HEPES粗品，最后用500ml无水甲醇洗涤三次，并经真空干燥得到纯化后的HEPES。
将纯化处理后的HEPES样品配制为溶液，然后测试纯度，结果见表1。
表1纳滤纯化后的HEPES收率及产品质量指标
HEPES的纯度检测：准确称取0.5～1.0g HEPES样品，并溶解于25ml去离子水中，用0.1mol/L的氢氧化钠滴定HEPES溶液。滴定过程中用pH酸度计记录pH的变化，记录下突跃点的体积V。HEPES的纯度计算按下式计算：
HEPES % = 0.1 × V / 1000 m / 238.3 × 100
式中，V为消耗0.1mol/L氢氧化钠溶液的体积，ml；
0.1为氢氧化钠溶液的摩尔体积浓度，mol/L；
238.3是HEPES的分子量，g/mol；
m为所称出HEPES样品的质量，g
HEPES的收率按下式计算
HEPES % = m 1 C 1 / 238.3 m 0 C 0 / M w × 100
其中，m0和m1分别为提纯前HEPES母液质量和提纯后HEPES固体物的质量，g；
C0为提纯前HEPES母料中的HEPES盐的质量百分比；
C1为提纯后HEPES产品的纯度，wt％；
238.3是HEPES的分子量；
Mw是HEPES盐的分子量。
HEPES样品中硫酸根的含量采用络合滴定法测定。
HEPES样品的pH值测定采用pH酸度计测定5wt％HEPES水溶液的pH值来表示。
HEPES的色度检测采用紫外分光光度计法。在280nm波长下和1cm厚吸收池，测定1mol/L浓度的HEPES水溶液的吸光度。
HEPES中氯离子的含量测定采用Ag(NO3)滴定法。

Claims (10)

1.一种利用纳滤制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)4-羟乙基哌嗪乙磺酸盐的制备：将2-羟乙基磺酸或2-羟乙基磺酸盐和N-羟乙基哌嗪发生缩合反应获得4-羟乙基哌嗪乙磺酸盐；
(2)酸化：采用酸化剂，将4-羟乙基哌嗪乙磺酸盐转化为4-羟乙基哌嗪乙磺酸和相应酸化剂的盐，得到酸化母液；
(3)纳滤：将酸化母液用去离子水稀释至1～10wt.％的溶液，并用纳滤除去相应酸化剂的盐，经蒸发浓缩得到4-羟乙基哌嗪乙磺酸粗品；
(4)后处理：4-羟乙基哌嗪乙磺酸粗品经洗涤、干燥得到高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸。
2.根据权利要求1所述的利用纳滤制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法，其特征在于：所述2-羟乙基磺酸盐为2-羟乙基磺酸钠、2-羟乙基磺酸钾或2-羟乙基磺酸铵。
3.根据权利要求1所述的利用纳滤制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法，其特征在于：所述缩合反应是在低沸点的极性溶剂中进行的，所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈。
4.根据权利要求1所述的利用纳滤制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法，其特征在于：所述2-羟乙基磺酸或2-羟乙基磺酸盐与N-羟乙基哌嗪的摩尔比为1.0～1.2:1。
5.根据权利要求1所述的利用纳滤制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法，其特征在于：所述缩合反应温度为40～120℃，反应时间为2～6小时。
6.根据权利要求1所述的利用纳滤制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法，其特征在于：所述酸化剂为pKa小于4.5的强酸。
7.根据权利要求6所述的利用纳滤制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法，其特征在于：所述酸化剂包括盐酸、硫酸、硝酸、甲酸或乙二酸。
8.根据权利要求7所述的利用纳滤制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法，其特征在于：以硫酸为酸化剂时，得到的酸化母液先降温结晶去除相应酸化剂的盐；再将酸化母液，采用可溶性钡盐或钙盐沉淀除去硫酸根，最后将酸化母液用去离子水稀释。
9.根据权利要求1所述的利用纳滤制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法，其特征在于：所述酸化剂与4-羟乙基哌嗪乙磺酸盐的摩尔比为0.9～1.2:1，所述酸化反应温度为0～40℃，酸化反应时间1～2h。
10.根据权利要求1所述的利用纳滤制备高纯度4-羟乙基哌嗪乙磺酸的方法，其特征在于：所述纳滤采用的纳滤膜是孔径为1～2nm，截留分子量为150～300的纳滤膜；所述纳滤膜的材质为聚酰胺、醋酸纤维素、磺化聚砜、磺化聚醚砜或聚乙烯醇；膜组件的形式为中空纤维膜或卷式膜。
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