CN102276608B - 一种四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物的合成方法,包括如下步骤:以L-色氨酸甲酯盐酸盐为起始原料,与醛发生Pictet-Spengler反应,再通过结晶诱导不对称转化(CIAT)过程,得到四氢-β-咔啉环,通过饱和碳酸钠和二氯甲烷的两相溶剂中发生Schotten-Baumann反应,最后通过酰胺键的形成及脱保护过程,得到目标产物,本发明的有益效果为:反应步骤少,转化率和收率高,具有工艺路线先进,后处理简单易于纯化等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物的合成方法。
背景技术
四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物作为吲哚生物碱的一类,在自然界中分布广泛,研究发现该类化合物对于乳腺癌细胞(BCRP/ABCG2)是一种选择性的抑制剂,能够使细胞周期停留在G2/M转化阶段,因为它特有的临床耐药性,使其成为人们最感兴趣的化疗曾敏剂。因此,合成具有独特结构和重要生物活性的该类化合物成为人们研究的热点,该类化合物的主要结构由四氢-β-咔啉与二酮哌嗪相互连接而成,关于它的合成报道,主要是通过Pictet-Spengler反应、Schotten-Baumann反应及酰胺键形成三个过程,通过研究发现真正影响反应过程和收率的主要是Pictet-Spengler反应,因大多文献都是采用氨基酸类化合物与醛在酸催化剂下发生缩合生成烯胺(希夫碱),然后亚胺质子化后形成的亚胺离子作为亲电试剂,对芳环进行亲电芳香取代发生环化,活化后的烯胺再与富电子的芳香环生成新的碳碳单键而成环。但是该合成路线具有反应时间较长,反应不彻底,对映体不易分离,纯化较困难等缺点。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的问题和不足,提供一种工艺合理,反应收率高的四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物的合成方法,为该类化合物的基本结构合成创造了条件。
为达到以上目的,本发明采用了如下的技术方案:
(1)将L-色氨酸甲酯盐酸盐与醛在正丁醇中回流5-7h,回流完毕后减压蒸干得粉末状的固体,将固体用甲苯淋洗除去未反应的醛,淋洗后的固体用真空烘箱烘干得到混合对映体盐酸盐;
(2)将硝基甲烷与甲苯混合得诱导剂,将混合对映体盐酸盐用诱导剂回流12-24h,回流后自然冷却使固体析出;
(3)将析出的固体用布氏漏斗减压抽滤得滤饼,将滤饼用诱导剂淋洗后于真空烘箱内烘干得具有单一构型的四氢-β-咔啉盐酸盐;
(4)将步骤(3)所得四氢-β-咔啉盐酸盐用三乙胺脱盐酸,脱盐酸后减压蒸干,然后用甲醇、乙酸乙酯以及石油醚的混合物重结晶1-3次,重结晶后进行柱层析得到四氢-β-咔啉环;
(5)将N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸与过量的氯化亚砜在二氯甲烷中回流1h后蒸干得酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸,氯化亚砜与二氯甲烷的体积比为1∶3;
(6)将四氢-β-咔啉环的二氯甲烷溶液与酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸的二氯甲烷溶液混合得混合溶液,向混合溶液中加入饱和碳酸钠水溶液并搅拌3-5h,搅拌完毕后静置分层,分液,保留有机相,然后用二氯甲烷分三次萃取分液后得到的饱和碳酸钠水溶液,合并有机相,将有机相用无水MgSO4干燥后减压蒸干得固体;
(7)将步骤(6)所得固体加入二氯甲烷中,再加入吗啡啉,搅拌30-50min后蒸干并进行柱层析得四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物。
所述L-色氨酸甲酯盐酸盐与醛的摩尔比为1∶1-1.2,所述醛为苯甲醛或者香草醛。
所述回流中进行TLC跟踪,TLC跟踪的展开剂由氯仿与甲醇组成,氯仿与甲醇的体积比为10∶1。
所述步骤(2)中硝基甲烷与甲苯的体积比为(1-2)∶(3-15)。
所述步骤(4)中脱盐酸的具体过程为将四氢-β-咔啉盐酸盐加入甲醇中,然后搅拌条件下加入三乙胺并搅拌20-40min,四氢-β-咔啉盐酸盐与三乙胺的摩尔比1∶1-1.2。
所述步骤(4)中柱层析的流动相为二氯甲烷与甲醇的混合物,重结晶所用溶剂石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇的体积比为3∶2∶1。
所述步骤(6)的具体过程为将酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸溶于二氯甲烷中得溶液,搅拌情况下向溶液中滴加四氢-β-咔啉环的二氯甲烷溶液,滴加完毕后向溶液中再加入饱和碳酸钠水溶液并于30-40℃进行搅拌,酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸与四氢-β-咔啉环的的摩尔比为1∶1,二氯甲烷与饱和碳酸钠水溶液的体积比为4∶1。
所述步骤(7)中柱层析的流动相为乙酸乙酯与甲醇的混合物,吗啡啉与二氯甲烷的体积比为1∶9。
本发明的有益效果体现在:
本发明所述四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物的合成方法在回流条件下采用L-色氨酸甲酯盐酸盐为起始原料,并与醛在正丁醇中发生Pictet-Spengler反应,用三乙胺脱除盐酸后于两相溶液中进行Schotten-Baumann反应,最后在吗啡啉提供的碱性环境下完成酰胺键的形成过程得到四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物,工艺路线先进,反应条件简单,反应步骤短,转化率和收率高,本发明所述酰胺键的形成过程中,采用吗啡啉提供碱性环境,克服了以往使用哌啶时成本高、毒性大的缺陷,使反应在半小时内完成。
附图说明
图1是本发明的合成路线图。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本发明做进一步的说明。
参见图1,以如式(2)所示的L-色氨酸甲酯盐酸盐为起始原料,回流条件下与醛在正丁醇中发生Pictet-Spengler反应,用硝基甲烷-甲苯混合溶液进行结晶诱导不对称转换(CIAT),得到的产品用三乙胺脱去盐酸后即得如式(3)所示的四氢-β-咔啉环,通过饱和碳酸钠和二氯甲烷的两相溶剂中发生Schotten-Baumann反应,最后是酰胺键的形成及脱保护过程,最终得到如式(1)所示的四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物,该方法具有操作简单,后处理方便,产品收率高等优点。其结构经元素分析、IR、1H NMR、13C NMR确定。
在Pictet-Spengler反应过程中,先将正丁醇加入三口瓶中,搅拌情况下加入L-色氨酸甲酯盐酸盐,搅拌均匀后加入醛,反应结束后减压蒸干,用甲苯淋洗除去未反应的醛,将滤饼真空干燥有利于下步诱导。
结晶诱导不对称转换过程:先将样品加入三口烧瓶中,开始加入甲苯,后加入硝基甲烷,溶液呈悬浊液,整个反应用TLC跟踪,反应终止后自然降温有大量固体析出,进行结晶诱导不对称转换(CIAT)获得单一对映体,诱导剂用量少,后处理简单,易于纯化,用布氏漏斗抽滤,滤饼用(硝基甲烷-甲苯)淋洗后烘干。
结晶诱导不对称转换过程条件,不同的产品诱导剂比例是不同的,诱导时间是不同的,诱导完毕后自然降温,有大量固体析出,反应完毕后用布氏漏斗减压抽滤,滤饼用(硝基甲烷-甲苯)混合液淋洗,淋洗后的滤饼用真空烘箱烘干,即得具有单一构型的四氢-β-咔啉盐酸盐。
本发明所述Schotten-Baumann反应中,采用饱和的碳酸钠水溶液和二氯甲烷提供两相溶剂体系,整个反应过程控制体系微热(30-40℃),从而使反应速度较快,酸碱中和较为容易。
本发明所述脱盐酸过程,将上步烘干滤饼溶于甲醇中,加入三乙胺,充分搅拌后真空蒸干,用多次重结晶,并过层析柱。
实施例1
(1)将L-色氨酸甲酯盐酸盐与醛在正丁醇中回流6h,所述L-色氨酸甲酯盐酸盐与醛的摩尔比为1∶1.2,所述醛为苯甲醛,所述回流中进行TLC跟踪,TLC跟踪的展开剂由氯仿与甲醇组成,氯仿与甲醇的体积比为10∶1,回流完毕后减压蒸干得粉末状的固体,将固体用甲苯淋洗除去未反应的醛,淋洗后的固体用真空烘箱烘干得到混合对映体盐酸盐;(2)将硝基甲烷与甲苯混合得诱导剂,将混合对映体盐酸盐用诱导剂回流24h,所述步骤(2)中硝基甲烷与甲苯的体积比为1∶15,回流后自然冷却使固体析出,实现结晶诱导不对称转换(CIAT)过程使其向单一对映体转换;所述回流中进行TLC跟踪,TLC跟踪的展开剂由氯仿与甲醇组成,氯仿与甲醇的体积比为10∶1;(3)将析出的固体用布氏漏斗减压抽滤得滤饼,将滤饼用诱导剂淋洗后于真空烘箱内烘干得具有单一构型的1苯基-取代四氢-β-咔啉盐酸盐,(4)将步骤(3)所得1苯基-取代四氢-β-咔啉盐酸盐用三乙胺脱盐酸,脱盐酸后减压蒸干,然后用甲醇、乙酸乙酯以及石油醚的混合物重结晶1次,重结晶后进行柱层析得到1苯基-取代四氢-β-咔啉(白色固体粉末,收率86%,mp 223-224℃,(c1.5,CHCl3),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.52(m,1H),7.45(s,NHon the indole ring 1H),7.40-7.34(m,5H),7.22-7.18(m,1H),7.17-7.10(m,2H),5.23(s,1H),3.98(dd,J1=11.2,J1=4.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.23(m,1H),3.05-2.97(m,1H),2.45(s,N-H,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.23,140.72,136.14,134.70,129.01,128.66,127.11,121.99,119.66,118.24,110.96,108.93,58.71,56.91,52.32,25.73.IR(KBr)3396,3338,2951,2789,1740,1456,1439,1356,1328,1207,747,699cm-1.Anal.Calcd for C19H18N2O2:C,74.49;H,5.92;N,9.14。Found:C,74.56;H,6.03;N,9.15。),所述步骤(4)中柱层析的流动相为二氯甲烷与甲醇的混合物(二氯甲烷/甲醇,90%-10%),重结晶所用溶剂石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇的体积比为3∶2∶1,脱盐酸的具体过程为将1苯基-取代四氢-β-咔啉盐酸盐加入甲醇中,然后搅拌条件下加入三乙胺并搅拌30min,1苯基-取代四氢-β-咔啉盐酸盐与三乙胺的摩尔比1∶1.2;(5)将N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸与过量的氯化亚砜在二氯甲烷中回流1h后蒸干得酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸(Fmoc-L-Pro-Cl),氯化亚砜与二氯甲烷的体积比为1∶3;(6)将1苯基-取代四氢-β-咔啉的二氯甲烷溶液与酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸的二氯甲烷溶液混合得混合溶液,向混合溶液中加入饱和碳酸钠水溶液并搅拌4h,具体过程为将酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸溶于二氯甲烷中得溶液,搅拌情况下向溶液中滴加1苯基-取代四氢-β-咔啉的二氯甲烷溶液,滴加完毕后向溶液中再加入饱和碳酸钠水溶液并于35℃进行搅拌,搅拌完毕后静置分层,分液,保留有机相,然后用二氯甲烷分三次萃取分液后得到的饱和碳酸钠水溶液以提取部分溶解于饱和碳酸钠水溶液中的产物,合并有机相,将有机相用无水MgSO4干燥后减压蒸干得固体,酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸与1苯基-取代四氢-β-咔啉的的摩尔比为1∶1,二氯甲烷与饱和碳酸钠水溶液的体积比为4∶1;(7)将步骤(6)所得固体加入二氯甲烷中,再加入吗啡啉,吗啡啉与二氯甲烷的体积比为1∶9,搅拌40min后蒸干并进行柱层析得四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物(白色粉末状固体,收率92%,mp熔点329-330℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.25(s,1H,NH),7.58(d,J=7.7Hz,1H,ArH),7.35(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.29(dt,J1=15.1,J2=7.6Hz,4H,PhH),7.17(t,J=7.0Hz,1H,PhH),7.08(t,J=7.4Hz,1H,ArH),7.02(t,J=7.4Hz,1H,ArH),6.36(s,1H,Ph-CHN),4.56(dd,J1=11.5,J2=5.0Hz,1H,Trp-CHN),4.36(t,J=7.8Hz,1H,Pro-CHN),3.59-3.48(m,2H,Pro-NCH2),3.46(d,J=5.4Hz,1H,Trp-CH2),3.03(dd,J1=15.7,J2=11.8Hz,1H,Trp-CH2),2.26-2.14(m,1H,Pro-CHCH2),2.00-1.90(m,1H,Pro-CHCH2),1.90-1.79(m,2H,Pro-NCH2CH2)。13C NMR(100MHz,DMSO)δ170.40,165.86,143.25,136.52,134.51,128.94,127.41,126.22,126.19,121.72,119.40,118.62,111.85,104.96,58.88,56.74,55.46,45.35,28.50,23.11,22.04。IR(KBr)3285,1663,1456,1396cm-1Anal.Calcd for C23H21N3O2:C,74.37;H,5.70;N,11.31.Found:C,74.56;H,6.03;N,11.25。),所述步骤(7)中柱层析的流动相为乙酸乙酯与甲醇的混合物(V乙酸 乙酯/V甲醇=90%-10%。)
实施例2
(1)将L-色氨酸甲酯盐酸盐与醛在正丁醇中回流6h,所述L-色氨酸甲酯盐酸盐与醛的摩尔比为1∶1.2,所述醛为香草醛,所述回流中进行TLC跟踪,TLC跟踪的展开剂由氯仿与甲醇组成,氯仿与甲醇的体积比为10∶1,回流完毕后减压蒸干得粉末状的固体,将固体用甲苯淋洗除去未反应的醛,淋洗后的固体用真空烘箱烘干得到混合对映体盐酸盐;(2)将硝基甲烷与甲苯混合得诱导剂,将混合对映体盐酸盐用诱导剂回流12,所述步骤(2)中硝基甲烷与甲苯的体积比为2∶3,回流后自然冷却使固体析出,实现结晶诱导不对称转换(CIAT)过程使其向单一对映体转换;所述回流中进行TLC跟踪,TLC跟踪的展开剂由氯仿与甲醇组成,氯仿与甲醇的体积比为10∶1;(3)将析出的固体用布氏漏斗减压抽滤得滤饼,将滤饼用诱导剂淋洗后于真空烘箱内烘干得具有单一构型的1-(4-羟基-3甲氧基苯基)-取代四氢-β-咔啉盐酸盐;(4)将步骤(3)所得1-(4-羟基-3甲氧基苯基)-取代四氢-β-咔啉盐酸盐用三乙胺脱盐酸,脱盐酸后减压蒸干,然后用甲醇、乙酸乙酯以及石油醚的混合物重结晶1次,重结晶后进行柱层析得到1-(4-羟基-3甲氧基苯基)-取代四氢-β-咔啉,(白色粉末状固体,收率97%,mp:177-178℃,(c 1.0,CHCl3)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.56(s,NH on theindole ring,1H),7.28-7.22(m,1H),7.20-7.12(m,2H),6.90(t,J=10.1Hz,3H),5.18(s,1H,C1-H),3.99(dd,J1=11.1,J2=4.1Hz,1H,C3-H),3.84(s,3H,OMe),3.80(s,3H,Ph-OMe),3.25(dd,J1=15.1,J2=2.5Hz,1H,C4-H),3.08-2.97(m,1H,C4-H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.27,147.07,145.96,136.09,135.02,132.52,127.19,121.91,121.55,119.62,118.20,114.31,110.99,110.64,108.69,58.69,56.98,56.02,52.30,25.63.IR(KBr)3405,3263,2931,1741,1518,1449,1269,1223,44cm-1;Anal.Calcd for C20H20N2O4:C,68.17;H,5.72;N,7.95.Found:C,68.53;H,5.64;N,8.04。),所述步骤(4)中柱层析的流动相为二氯甲烷与甲醇的混合物(二氯甲烷/甲醇,90%-10%),重结晶所用溶剂石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇的体积比为3∶2∶1,脱盐酸的具体过程为将1-(4-羟基-3甲氧基苯基)-取代四氢-β-咔啉盐酸盐加入甲醇中,然后搅拌条件下加入三乙胺并搅拌30min,1-(4-羟基-3甲氧基苯基)-取代四氢-β-咔啉盐酸盐与三乙胺的摩尔比1∶1.2;(5)将N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸与过量的氯化亚砜在二氯甲烷中回流1h后蒸干得酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸(Fmoc-L-Pro-C1),氯化亚砜与二氯甲烷的体积比为1∶3;(6)将1-(4-羟基-3甲氧基苯基)-取代四氢-β-咔啉的二氯甲烷溶液与酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸的二氯甲烷溶液混合得混合溶液,向混合溶液中加入饱和碳酸钠水溶液并搅拌4h,具体过程为将酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸溶于二氯甲烷中得溶液,搅拌情况下向溶液中滴加1-(4-羟基-3甲氧基苯基)-取代四氢-β-咔啉的二氯甲烷溶液,滴加完毕后向溶液中再加入饱和碳酸钠水溶液并于35℃进行搅拌,搅拌完毕后静置分层,分液,保留有机相,然后用二氯甲烷分三次萃取分液后得到的饱和碳酸钠水溶液以提取部分溶解于饱和碳酸钠水溶液中的产物,合并有机相,将有机相用无水MgSO4干燥后减压蒸干得固体,酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸与1-(4-羟基-3甲氧基苯基)-取代四氢-β-咔啉的的摩尔比为1∶1,二氯甲烷与饱和碳酸钠水溶液的体积比为4∶1;(7)将步骤(6)所得固体加入二氯甲烷中,再加入吗啡啉,吗啡啉与二氯甲烷的体积比为1∶9,搅拌40min后蒸干并进行柱层析得四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物,(白色结晶状固体,收率97%,熔点:254-255℃1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.22(s,1H,NH),8.90(s,1H,OH),7.55(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.33(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.06(t,J=7.5Hz,1H,ArH),7.00(t,J=7.4Hz,1H,ArH),6.89(s,1H,PhH),6.62(d,J=8.2Hz,1H,PhH),6.55(d,J=8.1Hz,1H,PhH),6.29(s,1H,Ph-CHN),4.52(dd,J1=11.6,J2=5.3Hz,1H,Trp-CHN),4.36(t,J=7.9Hz,1H,Pro-CHN),3.70(s,3H,OCH3),3.55-3.44(m,2H,Pro-NCH2),3.41(dd,J1=15.8,J2=5.4Hz,1H,Trp-CH2),2.97(dd,J1=15.6,J2=11.8Hz,1H,Trp-CH2),2.21(td,J1=12.0,J2=5.2Hz,1H,Pro-CHCH2),1.97(dt,J1=11.7,J2=8.7Hz,1H,Pro-CHCH2),1.87(dd,J1=12.5,J2=6.1Hz,2H,Pro-NCH2CH2)。13C NMR(100MHz,DMSO)δ170.20,166.13,147.73,145.95,136.33,134.93,134.01,126.18,121.56,119.32,118.54,117.93,115.77,111.82,110.79,104.61,58.93,56.60,55.95,54.56,45.37,28.33,23.27,21.68。IR(KBr)3256,1671,1656,1516,1460cm-1,Anal.Calcd for C24H23N3O4:C,69.05;H,5.55;N,10.07。Found:C:60.00;H:5.54;N:10.04。),所述步骤(7)中柱层析的流动相为乙酸乙酯与甲醇的混合物(V乙酸乙酯/V甲醇=90%-10%)。
实施例3
(1)将L-色氨酸甲酯盐酸盐与醛在正丁醇中回流5h,所述L-色氨酸甲酯盐酸盐与醛的摩尔比为1∶1,所述醛为苯甲醛,所述回流中进行TLC跟踪,TLC跟踪的展开剂由氯仿与甲醇组成,氯仿与甲醇的体积比为10∶1,回流完毕后减压蒸干得粉末状的固体,将固体用甲苯淋洗除去未反应的醛,淋洗后的固体用真空烘箱烘干得到混合对映体盐酸盐;(2)将硝基甲烷与甲苯混合得诱导剂,将混合对映体盐酸盐用诱导剂回流16h,所述步骤(2)中硝基甲烷与甲苯的体积比为1.5∶9,回流后自然冷却使固体析出,结晶诱导不对称转换(CIAT)过程使其向单一对映体转换;所述回流中进行TLC跟踪,TLC跟踪的展开剂由氯仿与甲醇组成,氯仿与甲醇的体积比为10∶1;(3)将析出的固体用布氏漏斗减压抽滤得滤饼,将滤饼用诱导剂淋洗后于真空烘箱内烘干得具有单一构型的1苯基-取代四氢-β-咔啉盐酸盐;(4)将步骤(3)所得1苯基-取代四氢-β-咔啉盐酸盐用三乙胺脱盐酸,脱盐酸后减压蒸干,然后用甲醇、乙酸乙酯以及石油醚的混合物重结晶3次,重结晶后进行柱层析得到1苯基-取代四氢-β-咔啉,所述步骤(4)中柱层析的流动相为二氯甲烷与甲醇的混合物(二氯甲烷/甲醇,90%-10%),重结晶所用溶剂石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇的体积比为3∶2∶1,脱盐酸的具体过程为将1苯基-取代四氢-β-咔啉盐酸盐加入甲醇中,然后搅拌条件下加入三乙胺并搅拌20min,1苯基-取代四氢-β-咔啉盐酸盐与三乙胺的摩尔比1∶1;(5)将N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸与过量的氯化亚砜在二氯甲烷中回流1h后蒸干得酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸(Fmoc-L-Pro-Cl),氯化亚砜与二氯甲烷的体积比为1∶3;(6)将1苯基-取代四氢-β-咔啉的二氯甲烷溶液与酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸的二氯甲烷溶液混合得混合溶液,向混合溶液中加入饱和碳酸钠水溶液并搅拌3h,具体过程为将酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸溶于二氯甲烷中得溶液,搅拌情况下向溶液中滴加1苯基-取代四氢-β-咔啉的二氯甲烷溶液,滴加完毕后向溶液中再加入饱和碳酸钠水溶液并于30℃进行搅拌,搅拌完毕后静置分层,分液,保留有机相,然后用二氯甲烷分三次萃取分液后得到的饱和碳酸钠水溶液以提取部分溶解于饱和碳酸钠水溶液中的产物,合并有机相,将有机相用无水MgSO4干燥后减压蒸干得固体,酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸与1苯基-取代四氢-β-咔啉的的摩尔比为1∶1,二氯甲烷与饱和碳酸钠水溶液的体积比为4∶1;(7)将步骤(6)所得固体加入二氯甲烷中,再加入吗啡啉,吗啡啉与二氯甲烷的体积比为1∶9,搅拌30min后蒸干并进行柱层析得四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物,所述步骤(7)中柱层析的流动相为乙酸乙酯与甲醇的混合物(V乙酸乙酯/V甲醇=90%-10%)。
实施例4
(1)将L-色氨酸甲酯盐酸盐与醛在正丁醇中回流7h,所述L-色氨酸甲酯盐酸盐与醛的摩尔比为1∶1.1,所述醛为香草醛,所述回流中进行TLC跟踪,TLC跟踪的展开剂由氯仿与甲醇组成,氯仿与甲醇的体积比为10∶1,回流完毕后减压蒸干得粉末状的固体,将固体用甲苯淋洗除去未反应的醛,淋洗后的固体用真空烘箱烘干得到混合对映体盐酸盐;(2)将硝基甲烷与甲苯混合得诱导剂,将混合对映体盐酸盐用诱导剂回流20h,所述步骤(2)中硝基甲烷与甲苯的体积比为1.5∶12,回流后自然冷却使固体析出,结晶诱导不对称转换(CIAT)过程使其向单一对映体转换;所述回流中进行TLC跟踪,TLC跟踪的展开剂由氯仿与甲醇组成,氯仿与甲醇的体积比为10∶1;(3)将析出的固体用布氏漏斗减压抽滤得滤饼,将滤饼用诱导剂淋洗后于真空烘箱内烘干得具有单一构型的1-(4-羟基-3甲氧基苯基)-取代四氢-β-咔啉盐酸盐;(4)将步骤(3)所得1-(4-羟基-3甲氧基苯基)-取代四氢-β-咔啉盐酸盐用三乙胺脱盐酸,脱盐酸后减压蒸干,然后用甲醇、乙酸乙酯以及石油醚的混合物重结晶2次,重结晶后进行柱层析得到1-(4-羟基-3甲氧基苯基)-取代四氢-β-咔啉,所述步骤(4)中柱层析的流动相为二氯甲烷与甲醇的混合物(二氯甲烷/甲醇,90%-10%),重结晶所用溶剂石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇的体积比为3∶2∶1,脱盐酸的具体过程为将1-(4-羟基-3甲氧基苯基)-取代四氢-β-咔啉盐酸盐加入甲醇中,然后搅拌条件下加入三乙胺并搅拌40min,1-(4-羟基-3甲氧基苯基)-取代四氢-β-咔啉盐酸盐与三乙胺的摩尔比1∶1.1;(5)将N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸与过量的氯化亚砜在二氯甲烷中回流1h后蒸干得酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸(Fmoc-L-Pro-Cl),氯化亚砜与二氯甲烷的体积比为1∶3;(6)将1-(4-羟基-3甲氧基苯基)-取代四氢-β-咔啉的二氯甲烷溶液与酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸的二氯甲烷溶液混合得混合溶液,向混合溶液中加入饱和碳酸钠水溶液并搅拌5h,具体过程为将酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸溶于二氯甲烷中得溶液,搅拌情况下向溶液中滴加1-(4-羟基-3甲氧基苯基)-取代四氢-β-咔啉的二氯甲烷溶液,滴加完毕后向溶液中再加入饱和碳酸钠水溶液并于40℃进行搅拌,搅拌完毕后静置分层,分液,保留有机相,然后用二氯甲烷分三次萃取分液后得到的饱和碳酸钠水溶液以提取部分溶解于饱和碳酸钠水溶液中的产物,合并有机相,将有机相用无水MgSO4干燥后减压蒸干得固体,酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸与1-(4-羟基-3甲氧基苯基)-取代四氢-β-咔啉的摩尔比为1∶1,二氯甲烷与饱和碳酸钠水溶液的体积比为4∶1;(7)将步骤(6)所得固体加入二氯甲烷中,再加入吗啡啉,吗啡啉与二氯甲烷的体积比为1∶9,搅拌50min后蒸干并进行柱层析得四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物,所述步骤(7)中柱层析的流动相为乙酸乙酯与甲醇的混合物(V乙酸乙酯/V甲醇=90%-10%)。
实施例5:1苯基-取代四氢-β-咔啉环制备:
向100mL的三口烧瓶中加入50mL的正丁醇,搅拌下加入1.5g(14mmol)的苯甲醛,继续搅拌10min,待充分溶解后开始向里加入L-色氨酸甲酯盐酸盐3g(12mmol),加热回流6h,TLC跟踪(氯仿∶甲醇=10∶1),溶液由乳白色变为黄色,反应完毕后真空蒸干,粉末状固体,用甲苯淋洗后过滤除去未反应完的醛,将所得固体烘干。将固体产物加入100mL的三口烧瓶,加入硝基甲烷和甲苯50mL(1∶15)进行结晶诱导不对称转换(CIAT)过程使其向单一对映体转换,缓慢升温至回流,TLC跟踪(V氯仿∶V甲醇=10∶1),等反应完毕后停止加热,回流24h,自然降温后有大量固体析出,用布氏漏斗抽滤,用硝基甲烷和甲苯(1∶15)淋洗,得到白色粉末状固体1苯基-取代四氢-β-咔啉盐酸盐。将其加入装有50mL甲醇的三口烧瓶中,搅拌情况下加入三乙胺1.19g(12mmol),常温搅拌30min,反应完毕后真空浓干,用(V石油醚∶V乙酸乙酯∶V甲醇=3∶2∶1)重结晶,得白色粉末状固体1苯基-取代四氢-β-咔啉,(3.16g,理论量3.67g,白色固体粉末,收率86%,mp 223-224℃,(c 1.5,CHCl3),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.52(m,1H),7.45(s,NH on the indole ring 1H),7.40-7.34(m,5H),7.22-7.18(m,1H),7.17-7.10(m,2H),5.23(s,1H),3.98(dd,J1=11.2,J1=4.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.23(m,1H),3.05-2.97(m,1H),2.45(s,N-H,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.23,140.72,136.14,134.70,129.01,128.66,127.11,121.99,119.66,118.24,110.96,108.93,58.71,56.91,52.32,25.73.IR(KBr)3396,3338,2951,2789,1740,1456,1439,1356,1328,1207,747,699cm-1.Anal.Calcd for C19H18N2O2:C,74.49;H,5.92;N,9.14。Found:C,74.56;H,6.03;N,9.15。)
1-苯基-取代终产物的制备:
将N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸(1.685g 5mmol)在搅拌下加入到二氯甲烷中,然后滴加过量的氯化亚砜(V氯化亚砜∶V二氯甲烷=1∶3),滴加完毕后缓慢升温至回流,回流1h得到酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸(Fmoc-L-Pro-Cl),将Fmoc-L-Pro-Cl(1.75g5mmol)溶于二氯甲烷中,搅拌下滴加溶有四氢-β-咔啉(1.50g 5mmol)的二氯甲烷溶液,滴加完毕后加入饱和Na2CO3水溶液使成两相反应体系,保持体系微热,反应4h后静置分层萃取,碱液用(20mL×3)的二氯甲烷提取,合并有机相,用无水MgSO4干燥,减压浓干后溶于二氯甲烷中,并向里加入10mL的吗啡啉,室温搅拌40min后减压蒸干,过层析柱后即得白色结晶状产品四氢-β-咔啉二酮哌嗪化合物。(1.71g,理论量1.86g,白色粉末状固体,收率92%,mp熔点329-330℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.25(s,1H,NH),7.58(d,J=7.7Hz,1H,ArH),7.35(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.29(dt,J1=15.1,J2=7.6Hz,4H,PhH),7.17(t,J=7.0Hz,1H,PhH),7.08(t,J=7.4Hz,1H,ArH),7.02(t,J=7.4Hz,1H,ArH),6.36(s,1H,Ph-CHN),4.56(dd,J1=11.5,J2=5.0Hz,1H,Trp-CHN),4.36(t,J=7.8Hz,1H,Pro-CHN),3.59-3.48(m,2H,Pro-NCH2),3.46(d,J=5.4Hz,1H,Trp-CH2),3.03(dd,J1=15.7,J2=11.8Hz,1H,Trp-CH2),2.26-2.14(m,1H,Pro-CHCH2),2.00-1.90(m,1H,Pro-CHCH2),1.90-1.79(m,2H,Pro-NCH2CH2)。13C NMR(100MHz,DMSO)δ170.40,165.86,143.25,136.52,134.51,128.94,127.41,126.22,126.19,121.72,119.40,118.62,111.85,104.96,58.88,56.74,55.46,45.35,28.50,23.11,22.04。IR(KBr)3285,1663,1456,1396cm-1Anal.Calcd for C23H21N3O2:C,74.37;H,5.70;N,11.31.Found:C,74.56;H,6.03;N,11.25。)
实施例6:1-(4-羟基-3甲氧基苯基)-取代四氢-β-咔啉环制备:
向100mL的三口烧瓶中加入50mL的正丁醇,搅拌下加入2.13g(14mmol)的香草醛,继续搅拌10min,待充分溶解后开始向里加入上步制得的L-色氨酸甲酯盐酸盐3g(12mmol),加热回流6h,TLC跟踪(V氯仿∶V甲醇=10∶1),溶液由乳白色变为红色,反应完毕后真空蒸干,得棕色粉末状固体,用甲苯淋洗后过滤除去未反应完的醛,将所得固体烘干,然后加入100mL的三口烧瓶,加入硝基甲烷和甲苯50mL(2∶3)进行结晶诱导不对称转换(CIAT)过程使其向单一对映体转换,缓慢升温至回流,溶液变为黄色,TLC跟踪(V乙酸乙酯∶V石油醚=10∶1),等反应完毕后停止加热,回流12h,自然降温后有大量固体析出,用布氏漏斗抽滤,硝基甲烷和甲苯(2∶3)淋洗,得到白色粉末状固体四氢-β-咔啉盐酸盐。将产物加入装有50mL甲醇的三口烧瓶中,搅拌并加入三乙胺1.19g(12mmol),常温搅拌30min,反应完毕后真空浓干,用(V石油醚∶V乙酸乙酯∶V甲醇=3∶2∶1)重结晶,得白色粉末状固体四氢-β-咔啉(3.99g,理论量4.2g,白色粉末状固体,收率97%,mp:177-178℃,(c 1.0,CHCl3)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.56(s,NH on the indolering,1H),7.28-7.22(m,1H),7.20-7.12(m,2H),6.90(t,J=10.1Hz,3H),5.18(s,1H,C1-H),3.99(dd,J1=11.1,J2=4.1Hz,1H,C3-H),3.84(s,3H,OMe),3.80(s,3H,Ph-OMe),3.25(dd,J1=15.1,J2=2.5Hz,1H,C4-H),3.08-2.97(m,1H,C4-H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.27,147.07,145.96,136.09,135.02,132.52,127.19,121.91,121.55,119.62,118.20,114.31,110.99,110.64,108.69,58.69,56.98,56.02,52.30,25.63.IR(KBr)3405,3263,2931,1741,1518,1449,1269,1223,44cm-1;Anal.Calcd for C20H20N2O4:C,68.17;H,5.72;N,7.95.Found:C,68.53;H,5.64;N,8.04。)
1-(4-羟基-3甲氧基苯基)-取代终产物的制备:
将N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸(1.685g 5mmol)在搅拌下加入到二氯甲烷中,然后滴加过量的氯化亚砜(V氯化亚砜∶V二氯甲烷=1∶3),滴加完毕后缓慢升温至回流,回流1h得到酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸(Fmoc-L-Pro-Cl),将Fmoc-L-Pro-Cl(1.75g5mmol)溶于二氯甲烷中,搅拌下滴加溶有四氢-β-咔啉(1.76g,5mmol)的二氯甲烷溶液,滴加完毕后加入饱和Na2CO3水溶液使成两相反应体系,保持体系微热,反应4h后静置分层萃取,碱液用(20ml×3)的二氯甲烷提取,合并有机相,用无水MgSO4干燥,减压浓干后溶于二氯甲烷中,并向里加入10ml的吗啡啉,室温搅拌40min后减压蒸干,过层析柱后即得白色结晶状产品四氢-β-咔啉二酮哌嗪化合物,(1.94g,理论量2.0g,白色结晶状固体,收率97%,熔点:254-255℃1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.22(s,1H,NH),8.90(s,1H,OH),7.55(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.33(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.06(t,J=7.5Hz,1H,ArH),7.00(t,J=7.4Hz,1H,ArH),6.89(s,1H,PhH),6.62(d,J=8.2Hz,1H,PhH),6.55(d,J=8.1Hz,1H,PhH),6.29(s,1H,Ph-CHN),4.52(dd,J1=11.6,J2=5.3Hz,1H,Trp-CHN),4.36(t,J=7.9Hz,1H,Pro-CHN),3.70(s,3H,OCH3),3.55-3.44(m,2H,Pro-NCH2),3.41(dd,J1=15.8,J2=5.4Hz,1H,Trp-CH2),2.97(dd,J1=15.6,J2=11.8Hz,1H,Trp-CH2),2.21(td,J1=12.0,J2=5.2Hz,1H,Pro-CHCH2),1.97(dt,J1=11.7,J2=8.7Hz,1H,Pro-CHCH2),1.87(dd,J1=12.5,J2=6.1Hz,2H,Pro-NCH2CH2)。13C NMR(100MHz,DMSO)δ170.20,166.13,147.73,145.95,136.33,134.93,134.01,126.18,121.56,119.32,118.54,117.93,115.77,111.82,110.79,104.61,58.93,56.60,55.95,54.56,45.37,28.33,23.27,21.68。IR(KBr)3256,1671,1656,1516,1460cm-1,Anal.Calcd for C24H23N3O4:C,69.05;H,5.55;N,10.07。Found:C:60.00;H:5.54;N:10.04。)
Claims (10)
1.一种四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物的合成方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)将L-色氨酸甲酯盐酸盐与醛在正丁醇中回流5-7h,回流完毕后减压蒸干得粉末状的固体,将固体用甲苯淋洗除去未反应的醛,淋洗后的固体用真空烘箱烘干得到混合对映体盐酸盐;所述醛为苯甲醛或者香草醛;
(2)将硝基甲烷与甲苯混合得诱导剂,将混合对映体盐酸盐用诱导剂回流12-24h,回流后自然冷却使固体析出;
(3)将析出的固体用布氏漏斗减压抽滤得滤饼,将滤饼用诱导剂淋洗后于真空烘箱内烘干得具有单一构型的四氢-β-咔啉盐酸盐;
(4)将步骤(3)所得四氢-β-咔啉盐酸盐用三乙胺脱盐酸,脱盐酸后减压蒸干,然后用甲醇、乙酸乙酯以及石油醚的混合物重结晶1-3次,重结晶后进行柱层析得到四氢-β-咔啉环;
(5)将N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸与过量的氯化亚砜在二氯甲烷中回流1h后蒸干得酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸,氯化亚砜与二氯甲烷的体积比为1:3;
(6)将四氢-β-咔啉环的二氯甲烷溶液与酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸的二氯甲烷溶液混合得混合溶液,向混合溶液中加入饱和碳酸钠水溶液并搅拌3-5h,搅拌完毕后静置分层,分液,保留有机相,然后用二氯甲烷分三次萃取分液后得到的饱和碳酸钠水溶液,合并有机相,将有机相用无水MgSO4干燥后减压蒸干得固体;
(7)将步骤(6)所得固体加入二氯甲烷中,再加入吗啡啉,搅拌30-50min后蒸干并进行柱层析得四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物。
2.根据权利要求1所述四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物的合成方法,其特征在于:所述L-色氨酸甲酯盐酸盐与醛的摩尔比为1:1-1.2。
3.根据权利要求1所述四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物的合成方法,其特征在于:所述回流中进行TLC跟踪,TLC跟踪的展开剂由氯仿与甲醇组成,氯仿与甲醇的体积比为10:1。
4.根据权利要求1所述四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物的合成方法,其特征在于:所述步骤(2)中硝基甲烷与甲苯的体积比为(1-2):(3-15)。
5.根据权利要求1所述四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物的合成方法,其特征在于:所述步骤(4)中脱盐酸的具体过程为将四氢-β-咔啉盐酸盐加入甲醇中,然后搅拌条件下加入三乙胺并搅拌20-40min,四氢-β-咔啉盐酸盐与三乙胺的摩尔比1:1-1.2。
6.根据权利要求1所述四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物的合成方法,其特征在于:所述步骤(4)中柱层析的流动相为二氯甲烷与甲醇的混合物,重结晶所用溶剂石油醚:乙酸乙酯:甲醇的体积比为3:2:1。
7.根据权利要求1所述四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物的合成方法,其特征在于:所述步骤(6)的具体过程为将酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸溶于二氯甲烷中得溶液,搅拌情况下向溶液中滴加四氢-β-咔啉环的二氯甲烷溶液,滴加完毕后向溶液中再加入饱和碳酸钠水溶液并于30-40℃进行搅拌,酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸与四氢-β-咔啉环的的摩尔比为1:1,二氯甲烷与饱和碳酸钠水溶液的体积比为4:1。
8.根据权利要求1所述四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物的合成方法,其特征在于:所述步骤(7)中柱层析的流动相为乙酸乙酯与甲醇的混合物,吗啡啉与二氯甲烷的体积比为1:9。
9.根据权利要求1所述四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物的合成方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)将L-色氨酸甲酯盐酸盐与苯甲醛在正丁醇中回流5-7h,回流完毕后减压蒸干得粉末状的固体,将固体用甲苯淋洗除去未反应的醛,淋洗后的固体用真空烘箱烘干得到混合对映体盐酸盐;
(2)将硝基甲烷与甲苯混合得诱导剂,将混合对映体盐酸盐用诱导剂回流24h,回流后自然冷却使固体析出,硝基甲烷与甲苯的体积比为1:15;
(3)将析出的固体用布氏漏斗减压抽滤得滤饼,将滤饼用诱导剂淋洗后于真空烘箱内烘干得具有单一构型的四氢-β-咔啉盐酸盐;
(4)将步骤(3)所得四氢-β-咔啉盐酸盐用三乙胺脱盐酸,脱盐酸后减压蒸干,然后用甲醇、乙酸乙酯以及石油醚的混合物重结晶1-3次,重结晶后进行柱层析得到四氢-β-咔啉环;
(5)将N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸与过量的氯化亚砜在二氯甲烷中回流1h后蒸干得酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸,氯化亚砜与二氯甲烷的体积比为1:3;
(6)将四氢-β-咔啉环的二氯甲烷溶液与酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸的二氯甲烷溶液混合得混合溶液,向混合溶液中加入饱和碳酸钠水溶液并搅拌3-5h,搅拌完毕后静置分层,分液,保留有机相,然后用二氯甲烷分三次萃取分液后得到的饱和碳酸钠水溶液,合并有机相,将有机相用无水MgSO4干燥后减压蒸干得固体;
(7)将步骤(6)所得固体加入二氯甲烷中,再加入吗啡啉,搅拌30-50min后蒸干并进行柱层析得四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物。
10.根据权利要求1所述四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物的合成方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)将L-色氨酸甲酯盐酸盐与香草醛在正丁醇中回流5-7h,回流完毕后减压蒸干得粉末状的固体,将固体用甲苯淋洗除去未反应的醛,淋洗后的固体用真空烘箱烘干得到混合对映体盐酸盐;
(2)将硝基甲烷与甲苯混合得诱导剂,将混合对映体盐酸盐用诱导剂回流12h,回流后自然冷却使固体析出,硝基甲烷与甲苯的体积比为2:3;
(3)将析出的固体用布氏漏斗减压抽滤得滤饼,将滤饼用诱导剂淋洗后于真空烘箱内烘干得具有单一构型的四氢-β-咔啉盐酸盐;
(4)将步骤(3)所得四氢-β-咔啉盐酸盐用三乙胺脱盐酸,脱盐酸后减压蒸干,然后用甲醇、乙酸乙酯以及石油醚的混合物重结晶1-3次,重结晶后进行柱层析得到四氢-β-咔啉环;
(5)将N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸与过量的氯化亚砜在二氯甲烷中回流1h后蒸干得酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸,氯化亚砜与二氯甲烷的体积比为1:3;
(6)将四氢-β-咔啉环的二氯甲烷溶液与酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸的二氯甲烷溶液混合得混合溶液,向混合溶液中加入饱和碳酸钠水溶液并搅拌3-5h,搅拌完毕后静置分层,分液,保留有机相,然后用二氯甲烷分三次萃取分液后得到的饱和碳酸钠水溶液,合并有机相,将有机相用无水MgSO4干燥后减压蒸干得固体;
(7)将步骤(6)所得固体加入二氯甲烷中,再加入吗啡啉,搅拌30-50min后蒸干并进行柱层析得四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物。
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