CN105693607B - 一种4-羟基-8-溴异喹啉的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种4‑羟基‑8‑溴异喹啉的合成方法，将邻溴苄胺与甲苯溶液混合后加入对甲苯磺酸和乙醛酸，加热回流脱水缩合生成2‑邻溴苯亚胺基乙酸粗产品，加入多聚磷酸边加热边搅拌，反应完成后倒入水中过滤，滤饼用乙醚洗涤后烘干，以邻溴苯甲胺为原料,合成路线简洁,工艺选择合理,原料简单易得,操作和后处理方便；总收率高达76%,易于放大；生物活性良好，可以作为5‑羟色胺受体，具有很强治疗痴呆和精神分裂类疾病的作用。
Description
技术领域
本申请属于药物中间体合成技术领域，尤其涉及一种4-羟基-8-溴异喹啉的合成方法。
背景技术
异喹啉类化合物是有机合成和药物合成中重要的化合物，而4-羟基-8-溴异喹啉是该类分子的一个典型代表，可以通过对该中间体的官能团修饰或衍生而合成一系列新颖的有机化合物。最新研究表明,这些化合物的生物活性良好，可以作为5-羟色胺受体，具有很强的治疗痴呆和精神分裂类疾病的作用（US2013/0317010A1）。近年来,通过把4-羟基-8-溴异喹啉和一些芳香硼酸发生Suzuki偶联反应从而寻求一些活性好的筛选药物或开发其其他生物活性已经成为药物化学界的热点之一。正因为4-羟基-8-溴异喹啉具有如此重要作用，有机化学家也对其的合成进行了研究（Tetrahedron,2005,61(34),8282-8287）。
现有技术主要是通过邻溴苯甲醛和甘氨酸甲酯发生还原氨化后再在三乙胺和二甲氨基吡啶共同存在下与对甲苯化酰氯发生反应生成对甲苯磺酰胺中间体。该中间体经碱性水解后在氯化亚砜中回流生成中间体酰氯，然后该酰氯在无水三氧化铝存在下在无水二氯甲烷中低温下发生分子内的傅克反应生成二氢喹啉酮，最后二氢喹啉酮在乙醇中和饱和碳酸氢钠溶液回流过夜得到4-羟基-8-溴异喹啉。
目前国内尚无相关申请专利。而随着人性化理念的普及，及新型和谐社会的构成，设计一种准确性和精度高、应用前景较广的4-羟基-8-溴异喹啉的合成方法及其制备方法是非常必要的。
发明内容
解决的技术问题：
本申请针对现有技术需要6步反应，合成路线长；总收率只有15%，并且还原氨化中使用了大量的易燃易爆品硼氢化钠，从而致使不能较大规模生产；分子内傅克反应温度要求极其严格，反应必须在-10℃下进行，否则会导致反应变杂，甚至得不到目标产物技术问题，提供一种4-羟基-8-溴异喹啉的合成方法。
技术方案：
一种4-羟基-8-溴异喹啉的合成方法，包括如下步骤：
第一步：将邻溴苄胺与甲苯溶液混合均匀，制得邻溴苄胺的甲苯溶液；
第二步：在第一步所得邻溴苄胺的甲苯溶液中加入对甲苯磺酸和乙醛酸，在加热条件下回流脱水，进行油水分离；
第三步：第二步加热回流脱水反应后的混合物直接旋干，缩合生成2-邻溴苯亚胺基乙酸粗产品；
第四步：第三步得到的2-邻溴苯亚胺基乙酸粗产品中加入多聚磷酸，边加热边搅拌直至反应完成；
第五步：冷却后将第四步反应完成得到的混合物倒入水中后过滤，滤饼用乙醚洗涤后烘干制得4-羟基-9-溴异喹啉。
作为本发明的一种优选技术方案：反应式为：。
作为本发明的一种优选技术方案：所述邻溴苯甲胺和乙醛酸的摩尔比为1:1。
作为本发明的一种优选技术方案：所述对甲苯磺酸的使用量为邻溴苯甲胺质量的10%。
作为本发明的一种优选技术方案：所述甲苯的使用量为邻溴苄胺质量的10倍体积。
作为本发明的一种优选技术方案：所述第四步中加热温度为150-170℃。
有益效果：
本发明所述一种4-羟基-8-溴异喹啉的合成方法采用以上技术方案与现有技术相比，具有以下技术效果：1、合成路线短，总收率高,操作简便,不使用易燃易爆品,易放大；2、以邻溴苯甲胺为原料,合成路线简洁,工艺选择合理,原料简单易得,操作和后处理方便；3、总收率高达76%,易于放大,可进行大规模生产；4、生物活性良好，可以作为5-羟色胺受体，具有很强的治疗痴呆和精神分裂类疾病的作用，可以广泛生产并不断代替现有材料。
具体实施方式
实施例1:
将邻溴苄胺与甲苯溶液混合均匀，制得邻溴苄胺的甲苯溶液；邻溴苯甲胺的甲苯溶液中加入对甲苯磺酸和乙醛酸，所述邻溴苯甲胺和乙醛酸的摩尔比为1:1，对甲苯磺酸的使用量为邻溴苯甲胺质量的10%，甲苯的使用量为邻溴苄胺质量的10倍体积，在加热条件下回流脱水，进行油水分离后直接旋干，缩合生成2-邻溴苯亚胺基乙酸粗产品。
2-邻溴苯亚胺基乙酸粗产品中加入多聚磷酸，边加热边搅拌直至反应完成，加热温度为150-170℃，冷却后将第四步反应完成得到的混合物倒入水中后过滤，滤饼用乙醚洗涤后烘干制得4-羟基-9-溴异喹啉。
实施例2:
将18.6 g，100 mmol邻溴苄胺与甲苯溶液混合均匀，甲苯的使用量为186ml，制得邻溴苯甲胺的甲苯溶液；邻溴苯甲胺的甲苯溶液中加入1.86g对甲苯磺酸和7.41 g，100mmol乙醛酸，所述邻溴苯甲胺和乙醛酸的摩尔比为1:1，对甲苯磺酸的使用量为邻溴苯甲胺质量的10%，在加热条件下回流脱水，进行油水分离后直接旋干，缩合生成2-邻溴苯亚胺基乙酸粗产品。
2-邻溴苯亚胺基乙酸粗产品中加入150g多聚磷酸，边加热边搅拌直至反应完成，加热温度为150-170℃，冷却后将第四步反应完成得到的混合物倒入水中后过滤，滤饼用乙醚洗涤后烘干制得4-羟基-9-溴异喹啉17 g, 总收率76%。
1: 7.62 (m, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 8.18 (m, 2 H), 8.96 (s, 1 H), 10.77(s, 1 H)。
上述实施例只是用于对本发明的内容进行阐述，而不是限制，因此在与本发明的权利要求书相当的含义和范围内的任何改变，都应该认为是包括在权利要求书的范围内。
Claims (5)
1.一种4-羟基-8-溴异喹啉的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：将邻溴苄胺与甲苯溶液混合均匀，制得邻溴苄胺的甲苯溶液；
第二步：在第一步所得邻溴苄胺的甲苯溶液中加入对甲苯磺酸和乙醛酸，在加热条件下回流脱水，进行油水分离；
第三步：第二步加热回流脱水反应后的混合物直接旋干，缩合生成2-邻溴苯亚胺基乙酸粗产品；
第四步：第三步得到的2-邻溴苯亚胺基乙酸粗产品中加入多聚磷酸，边加热边搅拌直至反应完成，反应式为：
；
第五步：冷却后将第四步反应完成得到的混合物倒入水中后过滤，滤饼用乙醚洗涤后烘干制得4-羟基-9-溴异喹啉。
2.根据权利要求1所述的一种4-羟基-8-溴异喹啉的合成方法，其特征在于：所述邻溴苯甲胺和乙醛酸的摩尔比为1:1。
3.根据权利要求1所述的一种4-羟基-8-溴异喹啉的合成方法，其特征在于：所述对甲苯磺酸的使用量为邻溴苯甲胺质量的10%。
4.根据权利要求1所述的一种4-羟基-8-溴异喹啉的合成方法，其特征在于：所述甲苯的使用量为邻溴苄胺质量的10倍体积。
5.根据权利要求1所述的一种4-羟基-8-溴异喹啉的合成方法，其特征在于：所述第四步中加热温度为150-170℃。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN101851200A (zh) * | 2010-06-01 | 2010-10-06 | 武汉理工大学 | 1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法 |
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2016
- 2016-01-22 CN CN201610042580.XA patent/CN105693607B/zh active Active
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