DE60015471T2 - Chinolin-4-yl-derivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    worin
    R1 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, C1-4-Alkyl-amino, Di-C1-4-alkyl-amino oder Halogen ist;
    R2 Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, C1-4-Alkyl-amino oder Di-C1-4-alkyl-amino, oder 2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl, Chroman-6-yl, Naphthalin-2-yl, Indan-5-yl, C2-4-Alkenylen-phenyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalenyl, 2,3-Dihydro-isoindol-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalenyl, Benzofuran-2-yl, Benzo[b]thiophen-2-yl, C1-4-Alkylen-phenyl, 3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl oder Thiophen-3-yl ist;
    R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-4-Alkyl sind;
    R5 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, -CH2OH oder -CH2NR6R7 ist;
    R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-4-Alkyl, -(CH2)n Phenyl, Cycloalkyl, -(CH2)m-Morpholinyl sind oder zusammen mit dem N-Atom einen gesättigten Ring mit 4 bis 6 C-Atomen bilden;
    n 0 bis 3 ist;
    m 2 oder 3 ist;
    X -NR8- oder -O- ist; oder
    X und R5 zusammen >N(CH2)2- sind; oder
    X und R3 zusammen >N(CH2)3- sind; und
    R8 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist;
    und auf pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
  • Nicht umfaßt von den Verbindungen der Formel I sind die folgenden speziellen Verbindungen, die in Indian Journal of Chemistry, Bd. 35B, 1996, 871 – 873 beschrieben werden, und eine antibakterielle Wirkung aufweisen.
    • (6-Chlor-2-phenyl-4-chinolinyl)-(+)-2-aminobutanol;
    • (6-Methyl-2-phenyl-4-chinolinyl)-(+)-2-aminobutanol;
    • (6-Methoxy-2-phenyl-4-chinolinyl)-(+)-2-aminobutanol und
    • (8-Methoxy-2-phenyl-4-chinolinyl)-(+)-2-aminobutanol.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren Salze zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind selektive NMDA(N-Methyl-D-aspartat)rezeptorsubtypblocker, die bei der Modulierung von neuronaler Aktivität und Plastizität eine Schlüsselfunktion besitzen, die sie zu einem wichtigen Faktor bei vermittelnden Vorgängen machen, die der Entwicklung des ZNS sowie der Lern- und Gedächtnisbildung unterliegen.
  • Unter pathologischen Bedingungen von akuten und chronischen Formen von Neurodegeneration ist die Überaktivierung von NMDA-Rezeptoren ein ausschlaggebendes Ereignis für die Auslösung von neuronalem Zelltod. NMDA-Rezeptoren bestehen aus Mitgliedern von zwei Untereinheitsfamilien, nämlich NR-1 (8 verschiedene Spliceva rianten) und NR-2 (A bis D), die von verschiedenen Genen stammen. Die Mitglieder der zwei Untereinheitsfamilien zeigen eine unterschiedliche Verteilung in verschiedenen Hirnbereichen. Heteromere Kombinationen von NR-1-Mitgliedern mit anderen NR-2-Untereinheiten ergeben NMDA-Rezeptoren, die unterschiedliche pharmazeutische Eigenschaften zeigen. Mögliche therapeutische Indikationen für spezifische NMDA-Rezeptorsubtypblocker umfassen akute Formen von Neurodegeneration, verursacht beispielsweise durch Schlaganfall und Gehirntrauma, und chronische Formen von Neurodegeneration, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, ALS (amyotrophe laterale Sklerose), und Neurodegeneration, die mit bakteriellen oder Vireninfektionen verbunden ist, und außerdem chronischen und akuten Schmerz.
  • Gegenstände der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon, die Herstellung der Verbindungen der Formel I und der Salze davon, Medikamente, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon enthalten, die Herstellung dieser Medikamente und die Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze bei der Bekämpfung oder Vorbeugung von Krankheiten, insbesondere von Krankheiten und Erkrankungen der vorher aufgeführten Art, bzw. zur Herstellung der entsprechenden Medikamente.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt racemische Gemische und all ihre entsprechenden Enantiomere.
  • Die folgenden Definitionen der in der vorliegenden Beschreibung verwendeten allgemeinen Ausdrücke gelten ungeachtet, ob die in Frage kommenden Begriffe einzeln oder in Kombination erscheinen.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Niederalkyl" eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethly, Propyl, Isopropyl, Buryl und dergleichen.
  • Der Ausdruck „Halogen" bedeutet Chlor, Jod, Fluor und Brom.
  • Der Ausdruck „Niederalkoxy" bedeutet eine Gruppe, worin der Alkylrest wie oben definiert ist.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze" umfaßt Salze mir anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I im Umfang der vorliegenden Erfindung sind die, worin X -NH- ist und R5 Wasserstoff, -CH2NH2, CH3 oder -CH2OH ist. Dies sind die folgenden Verbindungen:
    • 2-[2-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin-4-ylamino]-ethanol,
    • (RS)-1-Amino-3-(2-p-tolyl-chinolin-4-ylamino)-propan-2-ol,
    • (RS)-1-Amino-3-[2-(4-methoxy-phenyl)-chinolin-4-ylamino]-propan-2-ol,
    • S(+)-1-[2-(4-Methoxy-phenyl)-chinalin-4-ylamino]-propan-2-ol,
    • 2-[2-(4-Methoxy-phenyl)-7-methyl-chinolin-4-ylamino]-ethanol,
    • (S)-1-[2-(4-Methoxy-3-methyl-phenyl)-chinolin-4-ylamino]-propan-2-ol,
    • 2-(7-Methyl-2-p-tolyl-chinolin-4-ylamino)-ethanol,
    • (S)-1-[2-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-chinolin-4-ylamino]-propan-2-ol,
    • (RS)-3-[2-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin-4-ylamino]-propan-1,2-diol,
    • (RS)-1-Amino-3-[2-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin-4-ylamino]-propan-2-ol,
    • 2-[7-Methoxy-2-(4-methoxy-phenyl)-chinolin-4-ylamino]-ethanol,
    • (RS)-1-Amino-3-[7-methoxy-2-(4-methoxy-phenyl)-chinolin-4-ylamino]-propan-2-ol, oder
    • (RS)-1-Amino-3-(7-methoxy-2-p-tolyl-chinolin-4-ylamino)-propan-2-ol.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, worin X -O- ist und R5 -CH2NHCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH(CH3)2 oder -CH2NH-Cycloalkyl ist, sind außerdem bevorzugt, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    • (RS)-1-(7-Methoxy-2-phenyl-chinolin-4-yloxy)-3-methylamino-Propan-2-ol,
    • (RS)-1-Amino-3-(2-phenyl-chinolin-4-yloxy)-propan-2-ol,
    • (RS)-1-Isopropylamino-3-(2-phenyl-chinolin-4-yloxy)-propan-2-ol,
    • (RS)-1-Cyclopentylamino-3-(2-phenyl-chinolin-4-yloxy)-propan-2-ol,
    • (RS)-1-Isopropylamino-3-(7-methoxy-2-phenyl-chinolin-4-yloxy)-propan-2-ol,
    • (RS)-1-Methylamino-3-(2-p-tolyl-chinolin-4-yloxy)-propan-2-ol,
    • (RS)-1-Cyclobutylamino-3-(2-phenyl-chinolin-4-yloxy)-propan-2-ol,
    • (RS)-1-[2-(4-Methoxy-phenyl)-chinolin-4-yloxy]-3-methylamino-propan-2-ol,
    • (RS)-1-Methylamino-3-(7-methyl-2-phenyl-chinolin-4-yloxy)-propan-2-ol,
    • (RS)-1-(7-Methoxy-2-p-tolyl-chinolin-4-yloxy)-3-methylamino-propan-2-ol,
    • (RS)-1-[7-Methoxy-2-(4-methoxy-phenyl)-chinolin-4-yloxy]-3-methylamino-propan-2-ol oder
    • (RS)-1-[2-(4-Methoxy-phenyl)-7-methyl-chinolin-4-yloxy]-3-methylamino-propan-2-ol.
  • Die zuvor genannten Verbindungen der Formel I können gemäß der Erfindung durch
    • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00030001
      mit einem Amin der Formel
      Figure 00030002
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00030003
      worin R1 bis R5 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder
    • b) Reduzieren einer Verbindung der Formel
      Figure 00030004
      mit einem Reduktionsmittel zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00040001
      worin R' bis R4 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder
    • c) Reduzieren einer Verbindung der Formel
      Figure 00040002
      worin R' bis R4 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und R6-(CH2)n-Phenyl, -(CH2)m-Morpholino oder C1-4-Alkyl ist, zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00040003
      oder
    • d) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00040004
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00040005
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00050001
      worin R1 bis R4 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder
    • e) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00050002
      mit einer Verbindung der Formel H-NR6 zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00050003
      worin R1 bis R4 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder, wenn gewünscht, Modifizieren eines oder mehrerer Substituenten innerhalb der oben angegebenen Definitionen oder, wenn gewünscht, Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch akzeptables Salz, hergestellt werden.
  • Im folgenden wird die Herstellung von Verbindungen der Formel I ausführlicher beschrieben:
  • 1. Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X -NR8- ist: Schema 1
    Figure 00060001
  • Die Aminogruppe in 4-Stellung wird unter Verwendung bekannter Verfahrensweisen durch beispielsweise Umsetzen bei 150 °C eines entsprechenden 4-Chlor-chinolins mit einem primären oder sekundären Amin unter Verwendung des reinen Amins als Lösungsmittel eingebracht (Schema 1).
  • Die Einführung der Methyl- oder höheren Alkylgruppen an der primären Gruppe der Seitenkette wurde unter Verwendung bekannter Verfahren durch Reduktion eines Oxazolidin-2-ons oder eines Amids durchgeführt (Schema 1). Die Verbindungen, die einen Phenethylsubstituenten an der 2-Stellung tragen, wurden durch Hydrierung der entsprechenden Styrylderivate hergestellt.
  • 2. Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X -O- ist: Schema 2
    Figure 00070001
  • Die Verbindungen wurden unter Verwendung bekannter Verfahren entweder durch Umsetzen eines Amins mit einem Epoxid oder durch Umsetzen eines Oxazolidins mit einem 4-Chlor-chinolin in Gegenwart von Natriumhydrid hergestellt. Epoxide wurden unter Verwendung eines bekannten Verfahrens durch Umsetzen eines Chinolin-4-ons mit einem Chlorepoxid hergestellt (Schema 2).
  • 3. Herstellung der Zwischenprodukte der Formel II Schema 3
    Figure 00070002
  • Figure 00080001
  • 2-Amino-4-chlor-chinolin ist durch das Umsetzen von 2,4-Dichlor-chinolin mit einem Dialkylamin in rückflußkochendem Toluol hergestellt worden. Diese Reaktion wurde als vollständig regioselektiv festgestellt (Schema 3).
  • Herstellung von 2-Alkyl-; 2-Aryl- oder 2-Heteroaryl-4-chlor-chinolinen (Schema 3):
  • Bekannte Verfahrensweisen sind verwendet worden:
    • – durch Zugeben eines Aryl- oder Heteroaryllithiums zu einem 4-Chlor-2-unsubstituierten-Chinolin, gefolgt von der Behandlung mit einem Oxidationsmittel, wie Iod
    • – durch Umwandeln eines Chinolin-4-ons zu dem entsprechenden 4-Chlorderivat in Gegenwart eines Chlorierungsmittels, wie Phosphoroxychlorid
  • Herstellung von 2-Styryl-4-chlor-chinolinen (Schema 3):
  • Durch bekannte Verfahrensweisen ist die Umsetzung eines 2-Methyl-4-chlor-chinolins mit Benzaldehydverwendet worden.
  • Herstellung von Hydroxy-4-chlor-chinolinen (Schema 3):
  • Durch die Umsetzung von Methoxy-substituiertem-4-chlor-chinolin mit BBr3.
  • Herstellung von Chinolin-4-onen (Schema 3):
  • Bekannte Verfahrensweisen sind verwendet worden
    • – durch Kondensation eines Anilins mit einem β-Ketoester oder
    • – durch Kondensation von Derivaten von Anthranilsäure und Acetophenonen.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze können gemäß den Verfahren, die an sich bekannt und dem Fachmann geläufig sind, hergestellt werden. Die Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I sind zur pharmazeutischen Verwendung besonders gut geeignet.
  • In den Schemen 1 bis 3 werden Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I beschrieben, ausgehend von bekannten Verbindungen, von kommerziellen Produkten und von Verbindungen, die in konventioneller Weise hergestellt werden können.
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formel I wird ausführlich in den Arbeitsbeispielen 1 bis 103 beschrieben.
  • Wie zuvor erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch nützlichen Säureadditionssalze wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Sie sind selektive NMDA-Rezeptorsubtypblocker, die bei der Modulierung von neuronaler Aktivität und Plastizität eine Schlüsselfunktion besitzen, die sie zu einem wichtigen Faktor bei vermittelnden Vorgängen machen, die der Entwicklung des ZNS sowie der Lern- und der Gedächtnisbildung unterliegen.
  • Die Verbindungen wurden gemäß dem nachstehend angegebenen Test untersucht.
  • Testverfahren
  • 3H-Ro 25-6981-Bindung (Ro 25-6981 ist [R-(R*, S*)]-a-(4-Hydroxy-phenyl)-b-methyl-4-(phenyl-methyl)-1-piperidinpropanol)
  • Männliche Füllinsdorf-Albinoratten, die zwischen 150 und 200 g wiegen, wurden verwendet. Membranen wurden durch Homogenisierung des gesamten Gehirns minus Kleinhirn und verlängerten Rückenmarks mit einem Polytron (10.000 U/min, 30 Sekunden) in 25 Volumen eines kalten Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1 Puffer hergestellt. Das Homogenat wurde bei 48.000 g für 10 Minuten bei 4 °C zentrifugiert. Das Pellet wurde unter Verwendung des Polytrons in demselben Volumen an Puffer resuspendiert und das Homogenat wurde bei 37 °C für 10 Minuten inkubiert. Nach der Zentrifugation wurde das Pellet in demselben Puffer homogenisiert und bei –80 °C für mindestens 16 Stunden, aber nicht mehr als 10 Tage eingefroren. Für den Bindungsassay wurde das Homogenat bei 37 °C aufgetaut, zentrifugiert und das Pellet wurde dreimal wie oben in einem Tris-HCl 5 mM, pH 7,4 kalten Puffer gewaschen. Das fertige Pellet wurde in demselben Puffer resuspendiert und bei einer Endkonzentration von 200 mg Protein/ml verwendet.
  • 3H-Ro 25-6981 Bindungsexperimente wurden unter Verwendung eines Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 Puffers durchgeführt. Für Verschiebungsexperimente wurden 5nM 3H-Ro 25-6981 verwendet und die nicht-spezifische Bindung wurde unter Verwendung von 10 mM Tetrahydroisochinolin gemessen und normalerweise ergibt es 10% insgesamt. Die Inkubationszeit betrug 2 Stunden bei 4 °C und der Assay wurde durch Filtration auf Whatmann GF/B Glasfaserfiltern (Unifilter-96, Packard, Zürich, Schweiz) gestoppt. Die Filter wurden fünfmal mit kaltem Puffer gewaschen. Die Radioaktivität auf dem Filter wurde auf einem Packard Top-Zählmikroplatten-Szintillationszähler nach der Zugabe von 40 ml Mikroscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Schweiz) gezählt.
  • Die Wirkungen der Verbindungen wurden unter Verwendung eines Minimums an 8 Konzentrationen gemessen und mindestens einmal wiederholt. Die vereinten normalisierten Werte wurden unter Verwendung eines nichtlinearen Regressionsberechnungsprogrammes, das IC50 mit ihren relativ oberen und unteren 95 % Konfidenzgrenzen (RS1, BBN, USA) liefert, analysiert.
  • Die IC50 (μM) der bevorzugten Verbindungen, die gemäß den oben erwähnten Verfahren getestet wurden, liegen in dem Bereich von etwa 0,01 bis 0,15.
  • In der nachstehenden Tabelle werden einige IC50 (μM) für bevorzugte Verbindungen angegeben:
    Figure 00100001
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze, wie hierin beschrieben, können in pharmazeutische Standarddosierungsformen beispielsweise zur oralen oder parenteralen Anwendung mit den üblichen pharmazeutischen Hilfsmaterialien eingebracht werden, beispielsweise organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöl, Gummis, Polyalkylen-glykole und dergleichen. Die pharmazeutischen Präparate können in einer festen Form, beispielsweise als Tabletten, Zäpfchen, Kapseln, oder in flüssiger Form, beispielsweise als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, eingesetzt werden. Pharmazeutische Hilfsmaterialien können zugegeben werden und umfassen Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel oder Emulgatoren, Salze, um den osmotischen Druck zu verändern, oder um als Puffer zu agieren. Die pharmazeutischen Präparate können ebenso andere therapeutisch wirksame Substanzen enthalten.
  • Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen variieren und wird natürlich den individuellen Erfordernissen in jedem speziellen Fall angepaßt. Bei der oralen Verabreichung liegt die Dosierung zwischen etwa 0,1 mg pro Dosis und etwa 1000 mg pro Tag einer Verbindung der allgemeinen Formel I, obwohl die obere Grenze ebenso überschritten werden kann, wenn etwas darauf hindeutet.
  • Die folgenden Beispiele stellen die vorliegende Erfindung ausführlicher dar. Jedoch sollen sie ihren Umfang in keiner Weise einschränken. Alle Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben.
  • Beispiel 1
  • 2-[2-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin-4-ylamino]-ethanolhydrochlorid
  • 4-Chlor-2-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin (0,5 g, 1,7 mmol) und Ethanolamin (0,61 ml, 10,2 mmol) wurden gemischt und bei 150 bis 160 °C für 16 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und Wasser (20 ml) wurde zugegeben. Nach der Dekantierung von Wasser wurde der gummiartige Rest in Ethylacetat gelöst, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rest wurde über Kieselgel (CH2Cl2-MeOH, 9 : 1 dann 4 : 1) chomatographiert, wodurch ein weißer Schaum bereitgestellt würde, der in MeOH (5 ml) gelöst wurde. HCl-Et2O wurde zugegeben, wodurch 2-[2-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin-4-ylamino]-ethanolhydrochlorid (0,16 g, 27 %) als ein weißer Feststoff, Smp. 130 bis 140 °C und MS: m/e = 320,3 (M+H+) bereitgestellt wurde.
  • Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 folgend wurden die Verbindungen von Beispiel 2 bis Beispiel 74 hergestellt.
  • Beispiel 2
  • (RS)-1-Amino-3-(2-p-tolyl-chinolin-4-ylaminol-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 264 bis 272 °C und MS: m/e = 308,3 (M+H+, wurde aus 4-Chlor-2-p-tolylchinolin und 1,3-Diamino-2-propanol hergestellt.
  • Beispiel 3
  • (RS)-1-Amino-3-[2-(4-methoxy-phenyl)-chinolin-4-ylamino]-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 260 bis 264 °C und MS: m/e = 324,3 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)-chinolin und 1,3-Diamino-2-propanol hergestellt.
  • Beispiel 4
  • S(+)-1-[2-(4-Methoxy-phenyl)-chinolin-4-ylamino]-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 226 bis 227 °C, [α] 20 / D = +18,1 ° (c = 0,1, Methanol) und MS: m/e = 309,2 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-2-(4-methoxy-phenyl)-chinolin und S(+)-1-Amino-2-propanol hergestellt.
  • Beispiel 5
  • 2-[2-(4-Methoxy-phenyl)-7-methyl-chinolin-4-ylamino]-ethanolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 233 bis 238 °C und MS: m/e = 309,2 (M+H+, wurde aus 4-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)-7-methyl-chinolin und Ethanolamin hergestellt.
  • Beispiel 6
  • (S)-1-[2-(4-Methoxy-3-methyl-phenyl)-chinolin-4-yamino]-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 266 bis 267 °C, [α] 20 / D = +12,6° (c = 0,29, Methanol) und MS: m/e = 322 (M+), wurde aus 4-Chlor-2-(4-methoxy-3-methyl-phenyl)-chinolin und S(+)-1-Amino-2-propanol hergestellt.
  • Beispiel 7
  • 2-(7-Methyl-2-p-tolyl-chinolin-4-ylamino)-ethanolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 260 bis 263 °C und MS: m/e = 293,3 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-7-methyl-2-p-tolyl-chinolin und Ethanolamin hergestellt.
  • Beispiel 8
  • (S)-1-[2-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-chinolin-4-ylamino]-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 249 bis 252 °C, MS: m/e = 326 (M+), wurde aus 4-Chlor-2-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-chinolin und S(+)-1-Amino-2-propanol hergestellt.
  • Beispiel 9
  • (RS)-3-[2-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin-4-ylamino]-propan-1,2-diol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 349 (M+), wurde aus 4-Chlor-2-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin und (RS)-3-Amino-1,2-propandiol hergestellt.
  • Beispiel 10
  • (RS)-1-Amino-3-[2-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin-4-ylamino]-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 265 bis 275 °C, MS: m/e = 348 (M+), wurde aus 4-Chlor-2-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin und 1,3-Diamino-2-propanol hergestellt.
  • Beispiel 11
  • 2-[7-Methoxy-2-(4-methoxy-phenyl)-chinolin-4-ylamino]-ethanolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 244 bis 245 °C und MS: m/e = 325,3 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-7-methoxy-2-(4-methoxy-phenyl)-chinolin und Ethanolamin hergestellt.
  • Beispiel 12
  • (RS)-1-Amino-3-[7-methoxy-2-(4-methoxy-phenyl)-chinolin-4-ylamino]-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 190 bis 205 °C und MS: m/e = 353 (M+), wurde aus 4-Chlor-7-methoxy-2-(4-methoxy-phenyl)-chinolin und 1,3-Diamino-2-propanol hergestellt.
  • Beispiel 13
  • (RS)-1-Amino-3-(7-methoxy-2-p-tolyl-chinolin-4-ylamino)propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 337 (M+), wurde aus 4-Chlor-7-methoxy-2-p-tolyl-chinolin und 1,3-Diamino-2-propanol hergestellt.
  • Beispiel 14
  • (S)-1-[2-(4-Methoxy-phenyl)-7-methyl-chinolin-4-ylamino]-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 189 bis 192 °C, MS: m/e = 323,3 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-2-(4-methoxy-phenyl)-7-methyl-chinolin und S(+)-1-Amino-2-propanol hergestellt.
  • Beispiel 15
  • (E)-(RS)-3-(2-Styryl-chinolin-4-ylamino)propan-1,2-diolfumarat
  • Die Titelverbindung, Smp. 220 bis 222 °C und MS: m/e = 321,2 (M+H+), wurde aus (E)-4-Chlor-2-styryl-chinolin und (RS)-3-Amino-l,2-propandiol hergestellt.
  • Beispiel 16
  • 2-(7-Methoxy-2-phenyl-chinolin-4-ylamino)-ethanolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 197 °C und MS: m/e = 294 (M+), wurde aus 4-Chlor-7-methoxy-2-phenyl-chinolin und Ethanolamin hergestellt.
  • Beispiel 17
  • 2-[2-(4-Methoxy-phenyl)-chinolin-4-ylamino]-ethanolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 211 bis 213 °C und MS: m/e = 294 (M+), wurde aus 4-Chlor-2-(4-methoxy-phenyl)-chinolin und Ethanolamin hergestellt.
  • Beispiel 18
  • 2-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-yl)-chinolin-4-ylamino]-ethanolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 250 bis 252 °C und MS: m/e = 319,4 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-2-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-chinolin und Ethanolamin hergestellt.
  • Beispiel 19
  • (S)-1-(7-Methyl-2-p-tolyl-chinolin-4-ylamino)-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 264 bis 267 °C, MS: m/e = 307,3 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-7-methyl-2-p-tolyl-chinolin und S(+)-1-Amino-2-propanol hergestellt.
  • Beispiel 20
  • (RS)-3-[2-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-chinolin-4-ylamino]-propan-1,2-diolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 230 bis 231 °C und MS: m/e = 343,1 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-2-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-chinolin und (RS)-3-Amino-1,2-propandiol hergestellt.
  • Beispiel 21
  • (S)-1-(2-p-Tolyl-chinolin-4-ylamino)-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 280 bis 281 °C, [α] 20 / D = +17,0° (c = 0,43, Methanol) und MS: m/e = 292 (M+), wurde aus 4-Chlor-2-p-tolyl-chinolin und S(+)-1-Amino-2-propanol hergestellt.
  • Beispiel 22
  • (RS)-3-[2-(4-Methoxy-phenyl)-chinolin-4-ylamino]-propan-1,2-diolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 216 bis 218 °C und MS: m/e = 324 (M+), wurde aus 4-Chlor-2-(4-methoxy-phenyl)-chinolin und (RS)-3-Amino-l,2-propandiol hergestellt.
  • Beispiel 23
  • (RS)-1-Amino-3-[2-(4-chlor-phenyl)-7-methoxy-chinolin-4-ylaminol-propan-2-olhydrochlorid Die Titelverbindung, Smp. 269 bis 271 °C und MS: m/e = 358,1 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-2-(4-chlor-phenyl)-7-methoxy-chinolin und 1,3-Diamino-2-propanol hergestellt.
  • Beispiel 24
  • 2-(7-Methoxy-2-p-tolyl-chinolin-4-ylamino)-ethanolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 254 bis 255 °C und MS: m/e = 309,2 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-7-methoxy-2-p-tolyl-chinolin und Ethanolamin hergestellt.
  • Beispiel 25
  • (S)-1-[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-chinolin-4-ylamino]-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 249 bis 251 °C, MS: m/e = 342 (M+), wurde aus 4-Chlor-2-(3-chlor-4-methoxy-phenyl)-chinolin und S(+)-1-Amino-2-propanol hergestellt.
  • Beispiel 26
  • 2-(2-p-Tolyl-chinolin-4-ylamino)-ethanolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 274 bis 276 °C und MS: m/e = 278 (M+), wurde aus 4-Chlor-2-p-tolyl-chinolin und Ethanolamin hergestellt.
  • Beispiel 27
  • (RS)-3-[2-(3,4-Dimethyl-phenyll-chinolin-4-ylamino]-propan-1,2-diolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 248 °C und MS: m/e = 322 (M+), wurde aus 4-Chlor-2-(3,4-dimethyl-phenyl)-chinolin und (RS)-3-Amino-l,2-propandiol hergestellt.
  • Beispiel 28
  • (RS)-3-(2-p-Tolyl-chinolin-4-ylaminoZpropan-1,2-diolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 255 bis 257 °C und MS: m/e = 308 (M+), wurde aus 4-Chlor-2-p-tolyl-chinolin und (RS)-3-Amino-l,2-propandiol hergestellt.
  • Beispiel 29
  • (RS)-1-Amino-3-(7-methoxy-2-phenyl-chinolin-4-ylamino)-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 184 bis 186 °C und MS: m/e = 323 (M+), wurde aus 4-Chlor-7-methoxy-2-phenyl-chinolin und 1,3-Diamino-2-propanol hergestellt.
  • Beispiel 30
  • (RS)-3-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-yl)-chinolin-4-ylamino]-propan-1 2-diolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 210 bis 230 °C und MS: m/e = 348 (M+), wurde aus 4-Chlor-2-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-chinolin und (RS)-3-Amino-l,2-propandiol hergestellt.
  • Beispiel 31
  • (S)-1-[2-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-chinolin-4-ylamino]-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 236 bis 242 °C, MS: m/e = 321,3 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-2-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-chinolin und S(+)-1-Amino-2-propanol hergestellt.
  • Beispiel 32
  • (RS)-3-[2-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-chinolin-4-ylamino]-propan-1,2-diolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 267 bis 270 °C und MS: m/e = 336 (M+), wurde aus 4-Chlor-2-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-chinolin und (RS)-3-Amino-l,2-propandiol hergestellt.
  • Beispiel 33
  • (S)-1-(7-Methoxy-2-phenyl-chinolin-4-ylaminol-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 139 bis 141 °C, [α] 20 / D = +19,7° (c = 0,5, Methanol) und MS: m/e = 308 (M+), wurde aus 4-Chlor-7-methoxy-2-phenyl-chinolin und S(+)-1-Amino-2-propanol hergestellt.
  • Beispiel 34
  • (RS)-3-[2-(4-Methoxy-3-methyl-phenyl)chinolin-4-ylamino]-propan-1,2-diolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 166 bis 171 °C und MS: m/e = 338 (M+), wurde aus 4-Chlor-2-(4-methoxy-3-methyl-phenyl)-chinolin und (RS)-3-Amino-l,2-propandiol hergestellt.
  • Beispiel 35
  • (RS)-3-(7-Methoxy-2-phenyl-chinolin-4-ylamino]-propan-1,2-diolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 218 bis 222 °C und MS: m/e = 325,3 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-7-methoxy-2-phenyl-chinolin und (RS)-3-Amino-l,2-propandiol hergestellt.
  • Beispiel 36
  • (RS)-3-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-chinolin-4-ylamino]-propan-1,2-diolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 234 bis 236 °C und MS: m/e = 362 (M+), wurde aus 4-Chlor-2-(3,4-dichlor-phenyl)-chinolin und (RS)-3-Amino-l,2-propandiol hergestellt.
  • Beispiel 37
  • 2-2-(4-Chlor-phenyl-7-methoxy-chinolin-4-ylamino]-ethanolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 271 bis 272 °C und MS: m/e = 328 (M+), wurde aus 4-Chlor-2-(4-chlor-phenyl)-7-methoxy-chinolin und Ethanolamin hergestellt.
  • Beispiel 38
  • (RS)-3-[2-(3-Chlor-4-methoxy-phenyl)-chinolin-4-ylamino]-propan-1,2-diolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 205 bis 210 °C und MS: m/e = 358 (M+), wurde aus 4-Chlor-2-(3-chlor-4-methoxy-phenyl)-chinolin und (RS)-3-Amino-l,2-propandiol hergestellt.
  • Beispiel 39
  • 2-(2-(4-Chlor-phenyl)-chinolin-4-ylamino]-ethanolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 262 bis 264 °C und MS: m/e = 299,2 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-2-(4-chlor-phenyl)-chinolin und Ethanolamin hergestellt.
  • Beispiel 40
  • (RS)-1-Amino-3-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-chinolin-4-ylamino]-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 230 bis 240 °C und MS: m/e = 362,1 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-2-(3,4-dichlor-phenyl)-chinolin und 1,3-Diamino-2-propanol hergestellt.
  • Beispiel 41
  • 2-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-7-methoxy-chinolin-4-ylamino]-ethanolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 268 bis 270 °C und MS: m/e = 363,0 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-2-(3,4-dichlor-phenyl)-7-methoxy-chinolin und Ethanolamin hergestellt.
  • Beispiel 42
  • (RS)-1-Amino-3-[2-(3,4-dichlor-phenyl)-7-methoxy-chinolin-4-ylamino]-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 230 bis 233 °C und MS: m/e = 391 (M+), wurde aus 4-Chlor-2-(3,4-dichlor-phenyl)-7-methoxy-chinolin und 1,3-Diamino-2-propanol hergestellt.
  • Beispiel 43
  • (R)-1-[2-(4-Methoxy-phenyl)-chinolin-4-y]-pyrrolidin-3-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 266 bis 267 °C und MS: m/e = 321,3 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-2-(4-methoxy-phenyl)-chinolin und (R)-3-Hydropyrrolidin hergestellt.
  • Beispiel 44
  • (RS)-1-Amino-3-[[2-(4-chlorphenyl)-4-chinolinyl]amino]-2-propanoldihydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 283 bis 287 °C und MS: m/e = 328,2 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-2-(4-chlor-phenyl)-chinolin und 1,3-Diamino-2-propanol hergestellt.
  • Beispiel 45
  • (RS)-3-(2-Chroman-6-yl-chinolin-4-ylamino)-propan-1,2-diolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 351,3 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-2-chroman-6-yl-chinolin und (RS)-3-Amino-l,2-propandiol hergestellt.
  • Beispiel 46
  • 2-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-chinolin-4-yl]-methyl-amino}-ethanolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 201 bis 204 °C und MS: m/e = 309,2 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)-chinolin und 2-(Methylamino)-ethanol hergestellt.
  • Beispiel 47
  • (RS)-1-Amino-3-(2-naphthalin-2-yl-chinolin-4-ylamino)-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 288 bis 291 °C, MS: m/e = 343 (M+), wurde aus 4-Chlor-2-naphthalin-2-yl-chinolin und 1,3-Diamino-2-propanol hergestellt.
  • Beispiel 48
  • (RS)-3-(2-Indan-5-yl-chinolin-4-ylamino)-propan-1,2-diolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 157 bis 160 °C, MS: m/e = 334 (M+), wurde aus 4-Chlor-2-indan-5-yl-chinolin und (RS)-3-Amino-1,2-propandiol hergestellt.
  • Beispiel 49
  • 2-(7-Methyl-2-phenyl-chinolin-4-ylamino)-ethanolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 234 bis 236 °C und MS: m/e = 278 (M+), wurde aus 4-Chlor-7-methyl-2-phenyl-chinolin und Ethanolamin hergestellt.
  • Beispiel 50
  • (R)-{1-[2-(4-Methoxy-phenyl)-chinolin-4-yl]-pyrrolidin-2-yl}-methanolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 148 bis 160 °C, [α] 20 / D = –62,6° (c = 0,51, Methanol) und MS: m/e = 334 (M+), wurde aus 4-Chlor-2-(4-methoxy-phenyl)-chinolin und D-Prolinol hergestellt.
  • Beispiel 51
  • 2-(8-Methoxy-2-phenyl-chinolin-4-ylamino)-ethanolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 205 bis 209 °C und MS: m/e = 295,3 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-8-methoxy-2-phenyl-chinolin und Ethanolamin hergestellt.
  • Beispiel 52
  • 2-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-chinolin-4-ylamino]-ethanolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 256 bis 258 °C und MS: m/e = 333,1 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-2-(3,4-dichlor-phenyl)-chinolin und Ethanolamin hergestellt.
  • Beispiel 53
  • (RS)-1-Dimethylamino-3-[2-(4-methoxy-phenyl)-chinolin-4-ylamino]-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 226 bis 228 °C und MS: m/e = 352,3 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)-chinolin und (RS)-1-Amino-3-dimethylaminopropan-2-ol hergestellt.
  • (RS)-1-Amino-3-dimethylamino-propan-2-ol ist eine bekannte Verbindung und ist hergestellt worden, wie in der folgenden Referenz: LG. Farbenind. DE 479354 , beschrieben.
  • Beispiel 54
  • (RS)-3-[2-(1,3-Dihvdro-isoindol-2-yl)-chinolin-4-ylamino]-prpoan-1,2-diolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp.295 bis 301 °C und MS: m/e = 336,2 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-2-(1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-chinolin und (RS)-3-Amino-l,2-propandiol hergestellt.
  • Beispiel 55
  • (RS)-1-Amino-3-(2-phenyl-chinolin-4-ylamino)-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 291 bis 294 °C und MS: m/e = 294,3 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-2-phenyl-chinolin und 1,3-Diamino-2-propanol hergestellt.
  • Beispiel 56
  • (RS)-3-[2-4-Trifluormethyl-phhenyl)-chinolin-4-ylamino)-propan-1,2-diolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 243 bis 247 °C und MS: m/e = 362 (M+), wurde aus 4-Chlor-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-chinolin und (RS)-3-Amino-l,2-propandiol hergestellt.
  • Beispiel 57
  • (S)-1-(2-Phenyl-chinolin-4-ylamino)-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 251 bis 252 °C, [α] 20 / D = +20,3°(c = 0,43, Methanol) und MS: m/e = 178 (M+), wurde aus 4-Chlor-2-phenyl-chinolin und S(+)-1-Amino-2-propanol hergestellt.
  • Beispiel 58
  • (RS)- und (SR)-3-[2-[(RS)-1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalin-2-yl]-chinolin-4-ylamino]-propan-1,2-diolhydro-chlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 212 bis 218 °C und MS: m/e = 348 (M+), wurde aus (RS)-4-Chlor-2-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-chinolin und (RS)-3-Amino-l,2-propandiol hergestellt.
  • Beispiel 59
  • (RS)-3-[2-(4-Chlor-phenyl-chinolin-4-ylamino]-propan-1,2-diolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 232 bis 236 °C und MS: m/e = 328 (M+), wurde aus 4-Chlor-2-(4-chlor-phenyl)-chinolin und (RS)-3-Amino-l,2-propandiol hergestellt.
  • Beispiel 60
  • 2-(2-Phenvl)-chinolin-4-ylamino)-ethanolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 258 bis 260 °C, MS: m/e = 264 (M+), wurde aus 4-Chlor-2-phenyl-chinolin und Ethanolamin hergestellt.
  • Beispiel 61
  • (RS)-3-(8-Methoxy-2-phenyl-chinolin-4-yamino)-propan-1,2-diolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 110 bis 116 °C und MS: m/e = 325,3 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-8-methoxy-2-phenyl-chinolin und (RS)-3-Amino-l,2-propandiol hergestellt.
  • Beispiel 62
  • (RS)-3-(7-Hydroxy-2-phenyl-chinolin-4-ylamino)-propan-1,2-diolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 267 bis 268 °C und MS: m/e = 310 (M+), wurde aus 4-Chlor-2-phenyl-chinolin-7-ol und (RS)-3-Amino-l,2-propandiol hergestellt.
  • Beispiel 63
  • (RS)-3-(2-Benzofuran-2-yl-chinolin-4-ylamino]-propan-1,2-diolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 263 bis 265 °C und MS: m/e = 335,2 (M+H+), wurde aus 2-Benzofuran-2-yl-4-chlor-chinolin und (RS)-3-Amino-l,2-propandiol hergestellt.
  • Beispiel 64
  • (RS)-3-(2-m-Tolyl-chinolin-4-ylamino)-propan-1,2-diolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 208 bis 215 °C und MS: m/e = 309,2 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-2-m-tolyl-chinolin und (RS)-3-Amino-l,2-propandiol hergestellt.
  • Beispiel 65
  • (RS)-1-Amino-3-[[2-(4-chlorphenyl)-4-chinolinyl]aminol-2-propanol
  • Die Titelverbindung, Smp. 283 bis 287 °C und MS: m/e = 328,2 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-2-(4-chlorphenyl)-chinolin und 1,3-Diamino-2-propanol hergestellt.
  • Beispiel 66
  • (S)-1-[2-(4-Methoxy-phenyl)-chinolin-4-yl]-pyrrolidin-3-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 270 bis 271 °C, MS: m/e = 321,3 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-2-(4-methoxy-phenyl)-chinolin und (S)-3-Hydroxypyrrolidin hergestellt.
  • Beispiel 67
  • (RS)-3-[2-(4-Dimethylamino-phenyl)-chinolin-4-ylamino]-propan-1,2-diolhvdrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 250 bis 260 °C und MS: m/e = 338,2 (M+H+), wurde aus [4-(4-Chlor-chinolin-2-yl)-phenyl]-dimethyl-amin und (RS)-3-Amino-1,2-propandiol hergestellt.
  • Beispiel 68
  • (RS)-3-(6-Hydroxy-2-phenyl-chinolin-4-ylamino)-propan-1,2-diolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung,Smp. 303 bis 304 °C und MS: m/e = 310 (M+), wurde aus 4-Chlor-2-phenyl-chinolin-6-ol und (RS)-3-Amino-l,2-propandiol hergestellt.
  • Beispiel 69
  • (RS)-3-(2-Phenyl-chinolin-4-ylamino)-propan-1 2-diolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 225 bis 227 °C und MS: m/e = 295,3 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-2-phenyl-chinolin und (RS)-3-Amino-l,2-propandiol hergestellt.
  • Beispiel 70
  • (RS)-1-(2-Phenyl-chinolin-4-ylamino)-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 251 bis 253 °C und MS: m/e = 279,2 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-2-phenyl-chinolin und (RS)-1-Amino-2-propanol hergestellt.
  • Beispiel 71
  • S-(+)-1-(2-Phenyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-3-ol-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 291 bis 293 °C, [α] 20 / D = +54,4° (c = 0,11, Methanol) und MS: m/e = 291,2 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-2-phenyl-chinolin und (R)-3-Hydroxypynolidin hergestellt.
  • Beispiel 72
  • (RS)-3-(2-Benzofblthiophen-2-yl-chinolin-4-ylamino)-propan-1 2-diolhvdrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 253 bis 255 °C und MS: m/e = 386 (M+), wurde aus 2-Benzo[b]thiophen-2-yl-4-chlor-chinolin und (RS)-3-Amino-l,2-propandiol hergestellt.
  • Beispiel 73
  • (RS)-3-(7-Chlor-2-phenyl-chinolin-4-ylamino)-propan-l 2-diolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 234 bis 236 °C und MS: m/e = 328 (M+), wurde aus 4,7-Dichlor-2-phenyl-chinolin und (RS)-3-Amino-l,2-propandiol hergestellt.
  • Beispiel 74
  • (RS)-1-[2-(4-Methoxy-phenyl)-chinolin-4-ylamino]-3-piperidin-1-yl-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 269 bis 272 °C und MS: m/e = 392,3 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-2-(4-methoxy-phenyl)-chinolin und (RS)-1-Amino-3-piperidin-1-yl-propan-2-ol hergestellt. (RS)-Amino-3-piperidin-1-yl-propan-2-ol ist eine bekannte Verbindung und ist hergestellt worden, wie in der folgenden Referenz: LG. Farbenind; DE 479354 beschrieben.
  • Beispiel 75
  • (RS)-3-(2-Phenethyl-chinolin-4-ylamino)-propan-1,2-diolhydrochlorid
  • (E)-(RS)-3-(2-Styryl-chinolin-4-ylamino)-propan-1,2-diol (0,23 g, 0,718 mmol) wurde in MeOH (25 ml) gelöst und mit HCl/Et2O angesäuert. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden in Gegenwart von 10 % Pd/C (0,02 g) unter einem atmosphärischen Wasserstoffdruck unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, der Katalysator wurde filtriert und das Filtrat wurde konzentriert. Die Zugabe von EtOH stellte (RS)-3-(2-Phenethyl-chinolin-4-ylamino)-propan-1,2-diolhydrochlorid (0,075 g, 29 %) als einen hellgelben Feststoff, Smp. 143 bis 145 °C, MS: m/e = 323,3 (M+H+) bereit.
  • Dem Verfahren von Beispiel 75 folgend wurde die Verbindung von Beispiel 76 hergestellt.
  • Beispiel 76
  • (RS)-3-(6-Amino-2-phenyl-chinolin-4-ylamino)-propan-1,2-diolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 239 bis 241 °C, MS: m/e = 309 (M+), wurde aus (RS)-3-(6-Nitro-2-phenyl-chinolin-4-ylamino)-propan-1,2-diolhydrochlorid hergestellt.
  • (RS)-3-(6-Nitro-2-phenyl-chinolin-4-ylamino)-propan-1,2-diolhydrochlorid wurde gemäß der allgemeinen Verfahrensweise, die in Beispiel 1 beschrieben wird, aus 4-Chlor-6-nitro-2-phenyl-chinolin und (RS)-3-Amino-l,2-propandiol hergestellt.
  • Beispiel 77
  • (RS)-1-[2-(4-Methox-phenyl-chinolin-4-ylamino]-3-methylamino-proan-2-olhydrochlorid
  • (RS)-5-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-chinolin-4-ylamino)methyl}-oxazolidin-2-on (0,1 g, 0,286 mmol) in THF (3 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension aus LiAlH4 (0,054 g, 1,43 mmol) in THF bei 0 °C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, auf 0 °C abgekühlt, nacheinander mit H2O (50 μl), 5N NaOH (50 μl), H2O (150 μl) behandelt, filtriert und konzentriert. Der Rest wurde über Kieselgel (CH2Cl2-MeOH, 9 : 1 dann 4 : 1 + 1 % wässeriges NH3) chromatographiert, wodurch ein Öl bereitgestellt wurde, das in MeOH gelöst wurde. HCl-Et2O wurde zugegeben, wodurch (RS)-1-[2-(4-Methoxy-phenyl)-chinolin-4-ylamino]-3-methylamino-propan-2-olhydrochlorid (0,085 g, 72 %) als ein weißer Schaum, MS: m/e = 337 (M+) bereitgestellt wurde.
  • Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 77 folgend wurden die Verbindungen von Beispiel 78 bis Beispiel 82 hergestellt.
  • Beispiel 78
  • (RS)-1-(7-Methoxy-2-p-tolyl-chinolin-4-ylamino)-3-methylamino-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 352,3 (M+H+), wurde aus (RS)-5-[(7-Methoxy-2-p-tolyl-chinolin-4-ylamino)-methyl]-oxazolidin-2-on hergestellt.
  • Beispiel 79
  • (RS)-1-[2-(4-Chlor-phenyl)-7-methoxy-chinolin-4-ylamino]-3-methylamino-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 372,2 (M+H+), wurde aus (RS)-5-{[2-(4-Chlor-phenyl)-7-methoxy-chinolin-4-ylamino]-methyl}-oxazolidin-2-on hergestellt.
  • Beispiel 80
  • (RS)-1-Methylamino-3-(2-phenyl-chinolin-4-ylamino)-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 256 bis 259 °C, MS: m/e = 307 (M+), wurde aus (RS)-5-[(2-phenyl-chinolin-4-ylamino)-methyl]-oxazolidin-2-on hergestellt.
  • Beispiel 81
  • (RS)-1-Phenethylamino-3-(2-phenyl-chinolin-4-ylamino)-propan-2-ol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 398 (M+H+), wurde aus (RS)-N-[2-Hydroxy-4-(2-phenyl-chinolin-4-ylamino)-propyl]-2-phenyl-acetamid hergestellt.
  • Beispiel 82
  • (RS)-1-(3-Phenyl-propylamino)-3-(2-phenyl-chinolin-4-ylamino)-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 412,3 (M+H+), wurde aus (RS)-N-[2-Hydroxy-3-(2-phenyl-chinolin-4-ylamino)-propyl]-3-phenyl-propionamid hergestellt.
  • Beispiel 83
  • (RS)-1-(7-Methoxy-2-phenyl-chinolin-4-yloxy)-3-methylamino-propan-2-olhydrochlorid
  • (RS)-7-Methoxy-4-oxiranylmethoxy-2-phenyl-chinolin (0,2 g, 0,65 mmol) in MeOH (4 ml) wurde für 1,2 Stunden in Gegenwart einer 33%igen Lösung aus Methylamin in EtOH (0,4 ml, 3,3 mmol) unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der Rest wurde über Kieselgel (CH2Cl2-MeOH, 9 : 1 dann 4 : 1 +1 % wässeriges NH3) chromatographiert, wodurch ein Schaum bereitgestellt wurde, der in MeOH gelöst wurde. HCl-Et2O wurde zugegeben, wodurch (RS)-1-(7-Methoxy-2-phenyl-chinolin-4-yloxy)-3-methylamino-propan-2-olhydrochlorid (0,120 g, 45 %) als ein weißer Feststoff, Smp. 175 bis 185 °C, MS: m/e = 338 (M+) bereitgestellt wurde.
  • Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 83 folgend wurden die Verbindungen von Beispiel 84 bis Beispiel 95 hergestellt.
  • Beispiel 84
  • (RS)-1-Amino-3-(2-phenyl-chinolin-4-yloxy)-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung,Smp. 175 bis 178 °C, MS: m/e = 294 (M+), wurde aus (RS)-4-Oxiranylmethoxy-2-phenyl-chinolin und einer 25%igen Lösung aus NH3 in H2O hergestellt.
  • Beispiel 85
  • (RS)-1-Isopropylamino-3-(2-phenyl-chinolin-4-yloxy)-propan-2-ol
  • Die Titelverbindung, Smp. 109 bis 111 °C, MS: m/e = 337,2 (M+H+), wurde aus (RS)-4-Oxiranylmethoxy-2-phenyl-chinolin und Isopropylamin hergestellt.
  • Beispiel 86
  • (RS)-1-Cyclopentylamino-3-(2-phenyl-chinolin-4-yloxy)-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 109 bis 111 °C, MS: m/e = 363,2 (M+H+), wurde aus (RS)-4-Oxiranylmethoxy-2-phenyl-chinolin und Cyclopentylamin hergestellt.
  • Beispiel 187
  • (RS)-1-Isopropylamino-3-(7-methoxy-2-phenyl-chinolin-4-yloxy)-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 115 bis 125 °C, MS: m/e = 366 (M+), wurde aus (RS)-7-Methoxy-4-oxiranylmethoxy-2-phenyl-chinolin und Isopropylamin hergestellt.
  • Beispiel 88
  • (RS)-1-Methylamino-3-(2-p-tolyl-chinolin-4-yloxy)-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 203 bis 208 °C, MS: m/e = 322 (M+), wurde aus (RS)-4-Oxiranylmethoxy-2-p-tolyl-chinolin und einer 33%igen Lösung aus Methylamin und EtOH hergestellt.
  • Beispiel 89
  • (RS)-1-Cyclobutylamino-3-(2-phenyl-chinolin-4-yloxy)-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 190 bis 195 °C, MS: m/e = 349,4 (M+H+), wurde aus (RS)-4-Oxiranylmethoxy-2-phenyl-chinolin und Cyclobutylamin hergestellt.
  • Beispiel 90
  • (RS)-1-[2-(4-Methoxy-phenyl)-chinolin-4-yloxy]-3-methylamino-propan-2-olhydrochlorid Die Titelverbindung, Smp. 230 bis 232 °C, MS: m/e = 338 (M+), wurde aus (RS)-2-(4-Methoxy-phenyl)-4-oxiranylmethoxy-chinolin und einer 33%igen Lösung aus Methylamin in EtOH hergestellt.
  • Beispiel 91
  • 1-(6-Fluor-2-phenyl-chinolin-4-yloxyl)-3-methylamino-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 218 bis 219 °C, MS: m/e = 326 (M+), wurde aus (RS)-6-Fluor-4-oxiranylmethoxy-2-phenyl-chinolin und einer 33%igen Lösung aus Methylamin in EtOH hergestellt.
  • Beispiel 92
  • (RS)-(3-Morpholin-4-yl-propylamino-3-(2-phenyl-chinolin-4-yloxy)-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, SmP. 151 bis 154 °C, MS: m/e = 422,4 (M+H+), wurde aus (RS)-4-Oxiranylmethoxy-2-phenyl-chinolin und 4-(3-Aminopropyl)-morpholin hergestellt.
  • Beispiel 93
  • (RS)-1-Ethylamino-3-(2-phenyl-chinolin-4-yloxy-propan-2-olhvdrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 170 bis 174 °C, MS: m/e = 323,3 (M+H+), wurde aus (RS)-4-Oxiranylmethoxy-2-phenyl-chinolin und Ethylamin hergestellt.
  • Beispiel 94
  • (RS)-1-Cyclopropylamino-3-(2-phenyl-chinolin-4-yloxy)-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 145 bis 152 °C, MS: m/e = 334 (M+H+), wurde aus (RS)-4-Oxiranylmethoxy-2-phenyl-chinolin und Cyclopropylamin hergestellt.
  • Beispiel 95
  • (RS)-1-Butylamino-3-(2-phenyl-chinolin-4-yloxyl-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 351 (M+H+), wurde aus (RS)-4-Oxiranylmethoxy-2-phenyl-chinolin und n-Butylamin hergestellt.
  • Beispiel 96
  • (RS)-1-Methylamino-3-(7-methyl-2-phenyl-chinolin-4-yloxy)-propan-2-olhydrochlorid
  • Zu einer 0 °C Suspension aus NaH (0,11 g, 2,5 mmol, 55 % in Mineralöl) in DMF (3 ml) wurde tropfenweise eine DMF-Lösung (3 ml) eines Gemisches aus (2RS,5RS) und (2RS,5RS)(3-Methyl-2-phenyl-oxazolidin-5-yl)-methanol (0,46 g, 2,4 mmol) in DMF (3 ml) zugegeben. Nach 15 min bei 0 °C und 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 0 °C abgekühlt und mit einer Lösung aus 4-Chlor-7-methyl-2-phenyl-chinolin (0,3 g, 1,2 mmol) in DMF (3 ml) behandelt. Nach 5 min bei 0 °C und 21 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 0 °C abgekühlt, mit H2O (0,5 ml) gequencht und konzentriert. Der Rest wurde mit 1N HCl (6 ml) behandelt. Die so erhaltene gelbe, wässerige Lösung wurde mit CH2Cl2 (3 × 20 ml) extrahiert. Organische Phasen wurden mit 1N HCl (2 × 10 ml) gewaschen. Vereinigte wässerige Phasen wurden zu einem pH von 11 mit 2N NaOH basisch ge macht und mit CH2Cl2 (3 × 20 ml) extrahiert. Vereinigte organische Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rest wurde mit Et2O kristallisiert, wodurch nach der Filtration 95 mg eines weißen Feststoffes bereitgestellt wurden, der in MeOH gelöst wurde. HCl-Et2O wurde zugegeben, wodurch (RS)-1-Methylamino-3-(7-methyl-2-phenyl-chinolin-4-yloxy)-propan-2-olhydrochlorid (0,075 g, 16 %) als ein weißer Feststoff, MS: m/e = 323,3 (M+H+) bereitgestellt wurde.
  • Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 96 folgend wurden die Verbindungen von Beispiel 97 bis Beispiel 103 hergestellt.
  • Beispiel 97
  • (RS)-1-(7-Methoxy-2-p-tolyl-chinolin-4-yloxy-3-methylamino-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 240 °C, MS: m/e = 352 (M+), wurde aus 4-Chlor-7-methoxy-2-p-tolyl-chinolin hergestellt.
  • Beispiel 98
  • (RS)-1-[7-Methoxy-2-(4-methoxy-phenyl)-chinolin-4-yloxy]-3-methylamino-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 245 °C, MS: m/e = 368 (M+), wurde aus 4-Chlor-7-methoxy-2-(4-methoxy-phenyl)-chinolin hergestellt.
  • Beispiel 99
  • (RS)-1-[2-(4-Methoxy-phenyl)-7-methyl-chinolin-4-yloxy]-3-methylamino-propan-2-ol
  • Die Titelverbindung, Smp. 140 bis 142 °C, MS: m/e = 353,3 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-2-(4-methoxy-phenyl)-7-methyl-chinolin hergestellt.
  • Beispiel 100
  • (RS)-1-Methylamino-3-(7-methyl-2-p-tolyl-chinolin-4-yloxy)-propan-2-ol
  • Die Titelverbindung, Smp. 146 bis 150 °C, MS: m/e = 337,2 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-7-methyl-2-p-tolyl-chinolin hergestellt.
  • Beispiel 101
  • (RS)-1-[2-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl-chinolin-4-yloxy]-3-methylamino-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 364,2 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-2-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin hergestellt.
  • Beispiel 102
  • (RS)-1-(7-Chlor-2-phenyl-chinolin-4-yloxy-3-methylamino-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 192 bis 193 °C, MS: m/e = 343,2 (M+H+), wurde aus 4,7-Dichlor-2-phenyl-chinolin hergestellt.
  • Beispiel 103
  • (RS)-1-Methylamino-3-(2-thiophen-3-yl-chinolin-4-yloxy)-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 236 bis 238 °C, MS: m/e = 315,2 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-2-thiophen-3-yl-chinolin hergestellt.
  • Herstellung von Zwischenprodukten
  • Herstellung von Oxazolidin-2-onen, Präkursor der Beispiele 77 bis 80
  • Beispiel 104
  • (RS)-5-{[2-(4-Methoxy-phenyl-chinolin-4-ylamino]-methyl}-oxazolidin-2-on
  • Zu einer 0 °C Lösung aus (RS)-1-Amino-3-[2-(4-methoxy-phenyl)-chinolin-4-ylamino]-propan-2-ol (0,139 g, 0,429 mmol) in DMF (2,5 ml) wurde tropfenweise eine Lösung aus 1,1-Carbonyldiimidazol (0,076 g, 0,472 mmol) in DMF (1 ml) zugegeben. Nach 20 min bei 0 °C und 1,5 Stunden bei 60 °C wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und konzentriert. Die Zugabe von H2O stellte (RS)-5-{[2-(4-methoxy-phenyl)-chinolin-4-ylamino]-methyl}-oxazolidin-2-on (0,110 g, 73 %) als gelben Feststoff, MS: m/e= 349 (M+) bereit.
  • Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 104 folgend wurden die Verbindungen von Beispiel 105 bis Beispiel 107 hergestellt.
  • Beispiel 105
  • (RS)-5-[(7-Methoxy-2-p-tolyl-chinolin-4-ylamino)-methyl]-oxazolidin-2-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e=364,1 (M+H+), wurde aus (RS)-1-Amino-3-(7-methoxy-2-p-tolyl-chinolin-4-ylamino)-propan-2-ol hergestellt.
  • Beispiel 106
  • (RS)-5-{[2-(4-Chlor-phenyl)-7-methoxy-chinolin-4-ylamino]-methyl}-oxazolidin-2-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 383 (M+), wurde aus (RS)-1-Amino-3-[2-(4-chlor-phenyl)-7-methoxy-chinolin-4-ylamino]-propan-2-ol hergestellt.
  • Beispiel 107
  • (RS)-5-[(2-Phenyl-chinolin-4-ylaminol-methyl]-oxazolidin-2-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 320,3 (M+H+), wurde aus (RS)-1-Amino-3-(2-phenyl-chinolin-4-ylamino)propan-2-ol hergestellt.
  • Herstellung der Amide, Präkursor der Beispiele 81 bis 82
  • Beispiel 108
  • (RS)-N-[2-Hydroxy-3-(2-phenyl-chinolin-4-ylamino)-propyl)-2-phenyl-acetamidhydrochlorid
  • Zu eine Raumtemperaturlösung von (RS)-1-Amino-3-(2-phenyl-chinolin-4-ylamino)-propan-2-ol (0,293 g, 1 mmol) und Triethylamin (0,42 ml, 3 mmol) in Dioxan (6 ml) wurde eine Lösung aus Phenylacetylchlorid (0,198 ml, 1,5 mmol) in Dioxan (1 ml) zugegeben. Nach dem Rühren für 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit H2O und 1N NaOH gequencht. Die wässerige Phase wurde mit CH2Cl2 (5 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und über Kieselgel (CH2Cl2-MeOH, 19 : 1 dann 9 : 1) chromatographiert, wodurch ein gelbes Öl bereitgestellt wurde, das in MeOH gelöst wurde. HCl-Et2O wurde zugegeben, wodurch (RS)-N-[2-Hydroxy-3-(2-phenyl-chinolin-4-ylamino)-propyl]-2-phenyl-acetamidhydrochlorid (0,113 g, 25 %) als ein hellgelber Schaum, MS: m/e = 412,3 (M+H+) bereitgestellt wurden.
  • Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 108 folgend wurde die Verbindung von Beispiel 109 hergestellt.
  • Beispiel 109
  • (RS)-N-[2-Hydroxy-3-(2-phenyl-chinolin-4-ylamino)-propyl]-3-phenyl-propionamid
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 426,4 (M+H+), wurde aus (RS)-1-Amino-3-(2-phenyl-chinolin-4-ylamino)-propan-2-ol hergestellt.
  • Herstellung der Epoxide, Präkursor der Beispiele 83 bis 95
  • Beispiel 110
  • (RS)-7-Methoxy-4-oxiranylmethoxy-2-phenyl-chinolin
  • Zu einer Lösung aus 7-Methoxy-2-phenyl-1H-chinolin-4-on (1,5 g, 6 mmol) in DMF (11 ml) wurden nacheinander K2CO3 (1,66 g, 12 mmol) und (RS)-Epichlorhydrin (1,9 ml, 24 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 65 °C für 3 Stunden gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit CH2Cl2 (25 ml) verdünnt. Der Feststoff wurde filtriert und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rest wurde über Kieselgel (Hexan-Ethylacetat, 4 : 1) chromatographiert, wodurch (RS)-7-Methoxy-4-oxiranylmethoxy-2-phenyl-chinolin (1,05 g, 57 %) als ein farbloses Öl, MS: m/e = 307 (M+), bereitgestellt wurde.
  • Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 110 folgend wurden die Verbindungen der Beispiele 111 bis 114 hergestellt.
  • Beispiel 111
  • (RS)-4-Oxiranylmethoxy-2-phenyl-chinolin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 277 (M+), wurde aus 2-Phenyl-1H-chinolin-4-on hergestellt.
  • Beispiel 112
  • (RS)-4-Oxiranylmethoxy-2-p-tolyl-chinolin
  • Die Titelverbindung, Smp. 100 bis 102 °C, MS: m/e = 292,2 (M+H+), wurde aus 2-p-Tolyl-1H-chinolin-4-on hergestellt.
  • Beispiel 113
  • (RS)-2-(4-Methoxy-phenyl)-4-oxiranylmethoxy-chinolin
  • Die Titelverbindung, Smp. 100 bis 106 °C, MS: m/e = 307 (M+), wurde aus 2-(4-Methoxy-phenyl)-1H-chinolin-4-on hergestellt.
  • Beispiel 114
  • (RS)-6-Fluor-4-oxiranylmethoxy-2-phenyl-chinolin
  • Die Titelverbindung, Smp. 118 bis 120 °C, MS: m/e = 295,9 (M+), wurde aus 6-Fluor-2-phenyl-1H-chinolin-4-on hergestellt.
  • Herstellung von 4- und 2-Chlor-chinolinen, Präkursor der Beispiele 1 bis 74 und 96 bis 103
  • a) Herstellung der 2-Amino-4-chlor-chinoline und 2-Chlor-4-amino-chinoline
  • Beispiel 115
  • 4-Chlor-2-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin
  • Eine Lösung aus 2,4-Dichlorchinolin (0,2 g, 1 mmol) und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (0,282 ml, 2,2 mmol) in Toluol (2 ml) wurde während 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit einer gesättigten Lösung aus NaHCO3 gequencht. Die wässerige Phase wurde mit CH2Cl2 (2x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rest wurde über Kieselgel (Hexan-Ethylacetat, 97 : 3) chromatographiert, wodurch 4-Chlor-2-(3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-chinolin (0,235 g, 79 %) als ein gelbes Öl, MS: m/e = 295,3 (M+H+) bereitgestellt wurden.
  • Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 115 folgend wurde die Verbindung von Beispiel 116 hergestellt.
  • Beispiel 116
  • 4-Chlor-2-(1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-chinolin
  • Die Titelverbindung,Srnp. 172 bis 173 °C, MS: m/e = 281,1 (M+H+), wurde aus 2,3-Dihydro-1H-isoindol hergestellt.
  • Beispiel 117
  • 2-Chlor-4-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin
  • Ein Gemisch aus 2,4-Chinolindiol (1 g, 6,2 mmol) und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (1,57 ml, 12,4 mmol) wurde über Nacht unter Argon bei 200 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit MeOH verdünnt, für 30 min gerührt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde über Nacht in Gegenwart von POCl3 (3 ml) unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in ein 0 °C rührendes Gemisch aus 5N NaOH (50 ml) und CH2Cl2 (50 ml) gegossen. Nach 15 min wurde die wässerige Phase mit CH2Cl2 (2x) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rest wurde über Kieselgel (Hexan-Ethylacetat, 97 : 3 dann 9 : 1) chromatographiert, wodurch 2-Chlor-4-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin (0,1 g, 5 %) als ein farbloses Öl, MS: m/e = 295,3 (M+H+) bereitgestellt wurde.
  • 4-Chlor-chinolin-2-ylamin, Präkursor von Beispiel 111, ist eine bekannte Verbindung und ist hergestellt worden, wie in der folgenden Referenz: R. Hardman, M.W. Partridge, J.C.S., 1958, 614 beschrieben.
  • b) Herstellung von 2-unsubstituierten-; 2-Styryl-; 2-Alkyl-; 2-Aryl- oder 2-Heteroaryl-4-chlor-chinolinen
    (E)-4-Chlor-2-styryl-chinolin, Präkursor von Beispiel 15, ist eine bekannte Verbindung und ist hergestellt worden, wie in der folgenden Referenz: LG. Farbenind; DE 440008 beschrieben.
  • Herstellung von hydroxylierten 4-Chlor-chinolinen
  • 4-Chlor-chinolin-6-ol ist eine bekannte Verbindung und ist hergestellt worden, wie in der folgenden Referenz: C. Ramsey; J. Am. Chem. Soc.; 69; 1947; 1659 bis 1660 beschrieben.
  • Beispiel 118
  • 4-Chlor-2-phenyl-chinolin-6-ol
  • Zu einer –78 °C Lösung aus 4-Chlor-6-methoxy-2-phenyl-chinolin (1,0 g, 3,7 mmol) in CH2Cl2 (25 ml) wurden tropfenweise BBr3 (11,1 ml, 11,1 mmol, 1M in CH2Cl2) zugegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 4,5 Stunden wurde das Gemisch auf –10 °C abgekühlt und langsam mit einer gesättigten Lösung aus NaHCO3 (70 ml) gequencht. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Feststoffrest wurde während 1 Stunde in Ethylacetat (30 ml) unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und über Kieselgel (Hexan-Ethylacetat, 4 : 1) chromatographiert, wodurch 4-Chlor-2-phenyl-chinolin-6-ol (0,375 g, 40 %) als ein gelber Feststoff, Smp. 180 bis 181 °C, MS: m/e = 225 (M+), bereitgestellt wurde.
  • Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 118 folgend wurde die Verbindung von Beispiel 119 hergestellt.
  • Beispiel 119
  • 4-Chlor-2-phenyl-chinolin-7-ol
  • Die Titelverbindung, Smp. 190 bis 192 °C, MS: m/e = 255 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-7-methoxy-2-phenyl-chinolin hergestellt.
  • Herstellung von 4-Chlor-chinolinen durch die Reaktion eines Aryllithiums an einem 4-Chlor-2-unsubstituiertem-Chinolin
  • Beispiel 120
  • 4-Chlor-2-m-tolyl-chinolin
  • Zu einer –25 °C Lösung aus 3-Brom-toluol (2,1 ml, 17,4 mmol) in Et2O (20 ml) wurde tropfenweise nBuLi (13,4 ml, 21,4 mmol, 1,6M in Hexan) zugegeben. Nach 30 min Rühren bei –20 °C und 30 min bei 0 °C wurde das Reaktionsgemisch auf –20 °C abgekühlt. Eine Suspension aus 4-Chlorchinolin (2,5 g, 15,3 mmol) in Et2O (15 ml) wurde langsam (15 min) zugegeben. Nach 10 min bei –20 °C und 20 min bei 10 °C wurde das Reaktionsgemisch langsam mit H2O (4 ml) gequencht. I2 (3,9 g, 15,3 mmol) wurde dann portionsweise zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch nacheinander mit 2N NaOH (18 ml) und H2O (50 ml) behandelt. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rest wurde über Kieselgel (Hexan-Ethylacetat, 9 : 1) chromatographiert, wodurch 3,4 g eines gelben Öls bereitgestellt wurden. Die Zugabe von n-Pentan stellte 4-Chlor-2-m-tolyl-chinolin (1,58 g, 41 %) als einen weißen Feststoff, Smp. 75 bis 77 °C, MS: m/e = 253 (M+), bereit.
  • Die folgenden 4-Chlorchinoline, die in der Literatur bekannt sind, sind gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 120 hergestellt worden:
    • 4-Chlor-2-p-tolyl-chinolin; 4-Chlor-2-(4-methoxy-phenyl)-chinolin;
    • 4-Chlor-2-(4-methoxy-phenyl)-7-methyl-chinolin;
    • 4-Chlor-7-methoxy-2-phenyl-chinolin;
    • 4-Chlor-2-(4-chlor-phenyl)-chinolin;
    • 4-Chlor-2-naphthalin-2-yl-chinolin;
    • 4-Chlor-7-methyl-2-phenyl-chinolin; und
    • 4,7-Dichlor-2-phenyl-chinolin.
  • Die folgenden Verbindungen der Beispiele 121 bis 137, die in der Literatur nicht bekannt sind, sind gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 120 hergestellt worden.
  • Beispiel 121
  • 4-Chlor-2-(4-methoxy-3-methylphenyl)-chinolin
  • Die Titelverbindung, Smp. 90 bis 92 °C, MS: m/e = 283 (M+), wurde aus 4-Chlor-chinolin und 4-Brom-1-methoxy-2-methyl-benzol hergestellt.
  • 4-Brom-1-methoxy-2-methyl-benzol ist eine bekannt Verbindung und ist hergestellt worden, wie in der folgenden Referenz: M.J.S. Dewar; N.A. Puttnam, J. Chem. Soc. 1960, 959 – 963 beschrieben.
  • Beispiel 122
  • 4-Chlor-7-methyl-2-p-tolyl-chinolin
  • Die Titelverbindung, Smp. 110 bis 111 °C, MS: m/e = 267 (M+), wurde aus 4-Chlor-7-methyl-chinolin und 4-Bromtoluol hergestellt.
  • 4-Chlor-7-methyl-chinolin ist eine bekannte Verbindung und ist hergestellt worden, wie in der folgenden Referenz: Breslow; J. Am. Chem. Soc., 68, 1946, 1232 – 1236 beschrieben.
  • Beispiel 123
  • 4-Chlor-2-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-chinolin
  • Die Titelverbindung, Smp. 115 bis 116 °C, MS: m/e = 288 (M+), wurde aus 4-Chlorchinolin und 2-Chlor-4-iod-toluol hergestellt.
  • Beispiel 124
  • 4-Chlor-7-methoxy-2-(4-methxoxy-phenyl)-chinolin
  • Die Titelverbindung, Smp. 99 bis 101 °C, MS: m/e = 299 (M+), wurde aus 4-Chlor-7-methoxy-chinolin und 4-Bromanisol hergestellt.
  • 4-Chlor-7-methyl-chinolin ist eine bekannte Verbindung und ist hergestellt worden, wie in der folgenden Referenz: Lauer; J. Am. Chem. Soc., 68, 1946, 1268 beschrieben.
  • Beispiel 125
  • 4-Chlor-7-methoxy-2-p-tolyl-chinolin
  • Die Titelverbindung, Smp. 129 bis 131 °C, MS: m/e = 283 (M+), wurde aus 4-Chlor-7-methoxy-chinolin und 4-Bromtoluol hergestellt.
  • Beispiel 126
  • 4-Chlor-2-(4-chlor-phenyl)-7-methoxy-chinolin
  • Die Titelverbindung, Smp. 153 bis 155 °C, MS: m/e = 305 (M+H+), wurde aus 4-Chlor-7-methoxy-chinolin und 1-Brom-4-chlorbenzol hergestellt.
  • Beispiel 127
  • 4-Chlor-2-(3-chlor-4-methoxy-phenyl)-chinolin
  • Die Titelverbindung, Smp. 113 bis 116 °C, MS: m/e = 304 (M+), wurde aus 4-Chlor-chinolin und 4-Brom-2-chlor-1-methoxy-benzol hergestellt.
  • 4-Brom-2-chlor-1-methoxy-benzol ist eine bekannte Verbindung und ist hergestellt worden, wie in der folgenden Referenz: E.A. Nodiff J. Het. Chem; 5, 1968, 165 – 167 beschrieben.
  • Beispiel 128
  • 4-Chlor-2-(3,4-dimethyl-phenyl)-chinolin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 267 (M+), wurde aus 4-Chlor-chinolin und 4-Brom-o-xylol hergestellt.
  • Beispiel 129
  • 4-Chlor-2-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-chinolin
  • Die Titelverbindung, Smp. 130 bis 132 °C, MS: m/e = 281 (M+), wurde aus 4-Chlor-chinolin und 5-Jod-2,3-dihydrobenzofuran hergestellt.
  • 5-Jod-2,3-dihydrobenzofuran ist eine bekannte Verbindung und ist hergestellt worden, wie in der folgenden Referenz: A. Walser, T. Flynn, C. Mason. H. Crowley, C. Maresca, M. O'Donnel, J. Med. Chem., 34, 4, 1991, 1440 – 1446 beschrieben.
  • Beispiel 130
  • 4-Chlor-2-(3,4-dichlor-phenyl)-chinolin
  • Die Titelverbindung, Smp. 138 bis 140 °C, MS: m/e = 308 (M+), wurde aus 4-Chlor-chinolin und 3,4-Dichloriodbenzol hergestellt.
  • Beispiel 131
  • 4-Chlor-2-(3,4-dichlor-phenyl)-7-methoxy-chinolin
  • Die Titelverbindung, Smp. 122 bis 131 °C, MS: m/e = 338 (M+), wurde aus 4-Chlor-7-methoxychinolin und 3,4-Dichloriodbenzol hergestellt.
  • Beispiel 132
  • 4-Chlor-2-chroman-6-yl-chinolin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 295 (M+), wurde aus 4-Chlor-chinolin und 6-Brom-chroman hergestellt. 6-Brom-chroman ist eine bekannte Verbindung und ist hergestellt worden, wie in der folgenden Referenz: Maitte, Ann. Chim. (Paris), 9, 1954, 431, 446, 450 beschrieben.
  • Beispiel 133
  • 4-Chlor-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-chinolin
  • Die Titelverbindung, Smp. 53 bis 55 °C, MS: m/e = 307 (M+), wurde aus 4-Chlor-chinolin und 4-Brom-benziotrifluorid hergestellt.
  • Beispiel 134
  • 2-Benzofuran-2-yl-4-chlor-chinolin
  • Die Titelverbindung, Smp. 148 bis 149 °C, MS: m/e = 279 (M+), wurde aus 4-Chlor-chinolin und Benzofuran hergestellt.
  • Beispiel 135
  • [4-(4-Chlor-chinolin-2-yl)-phenyl]-dimethyl-amin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 282 (M+), wurde aus 4-Chlor-chinolin und 4-Brom-N,N-dimethylanilin hergestellt.
  • Beispiel 136
  • 2-Benzo[b]thionhen-2-yl-4-chlor-chinolin
  • Die Titelverbindung, Smp. 142 bis 145 °C, MS: m/e = 295 (M+), wurde aus 4-Chlor-chinolin und 1-Benzothiophen hergestellt.
  • Beispiel 137
  • 4-Chlor-2-thiophen-3-yl-chinolin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 245 (M+), wurde aus 4-Chlor-chinolin und 3-Bromthiophen hergestellt.
  • Umsetzung eines Chinolin-4-ons mit Phosphorox chlorid
  • Beispiel 138
  • 2-Indan-5-yl-1H-chinolin-4-on
  • Ein Gemisch aus 2-Indan-5-yl-1H-chinolin-4-on (4,2 g, 16,1 mmol) und POCl3 (6,3 ml, 67,5 mmol) wurde während 30 min unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und langsam auf 2N NaOH (210 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren wurde Ethylacetat zugegeben. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Feststoffrest wurde bei 0 °C in Gegenwart von Et2O (10 ml) gerührt und dann filtriert, wodurch (2,0 g, 45 %) als ein hellgrüner Feststoff, Smp. 92 bis 93 °C, MS: m/e = 279 (M+) bereitgestellt wurden.
  • Die folgenden 4-Chlor-chinoline, die in der Literatur bekannt sind, sind gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 138 hergestellt worden.
    • 4-Chlor-8-methoxy-2-phenyl-chinolin: D. Bangdiwalla; J. Indian Chem. Soc.; 31; 1954; 43 – 46;
    • 4-Chlor-6-methoxy-2-phenyl-chinolin: Staskun; J. S. Afr. Chem. Inst.; 9; 1956; 89;
    • 4-Chlor-6-methoxy-chinolin: Riegel; J. Am. Chem. Soc.; 68; 1946; 2685;
    • 4-Chlor-7-methoxychinolin und 4-Chlor-8-methoxy-chinolin: Lauer; J. Am. Chem. Soc.; 68; 1946; 1268;
    • 4-Chlor-7-methyl-chinolin: Breslow; J. Am. Chem. Soc.; 68, 1946; 1232 – 1236;
    • 4-Chlor-6-fluorchinolin: Snyder; J. Am. Chem. Soc.; 69; 1947; 371 – 373;
    • 4-Chlor-8-fluorchinolin: Renault; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.; 11; 1976; 555 – 559;
    • 4-Chlor-6-nitro-2-phenyl-chinolin: I. Stasku; J. Org. Chem; 26; 1961; 3191
  • Die folgenden Verbindungen von Beispiel 139 bis 140, die nicht in der Literatur bekannt sind, sind gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 138 hergestellt worden.
  • Beispiel 139
  • 4-Chlor-2-(5,6,7,8-tetrahdydro-naphthalin-2-yl)-chinolin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 293 (M+), wurde aus 2-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-1H-chinolin-4-on hergestellt.
  • Beispiel 140
  • (RS)-4-Chlor-2-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-chinolin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 293 (M+), wurde aus (RS)-2-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-1H-chinolin-4-on hergestellt.
  • Herstellung von Chinolin-4-onen
  • Durch Kondensation von Derivaten von Anthranilsäure und Acetophenon
  • Beispiel 141
  • 2-Indan-5-yl-1H-chinolin-4-on
  • Zu einem Gemisch aus 5-Acetylindan (3,0 g, 18,7 mmol) und Anthranilsäureethylester (2,8 ml, 18,7 mmol) in Diphenylether (47 g) wurde portionsweise AlCl3 (3,5 g, 26,2 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 200 °C für 2,5 Stunden gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Hexan (100 ml) und MeOH (3 ml) wurden dann zugegeben. Der so erhaltene Feststoff wurde filtriert, mit Hexan gewaschen und in Gegenwart von 5N HCl (85 ml) und Aceton (10 ml) gerührt. Nach der Filtration wurde der Feststoff erneut mit H2O gewaschen und mit MeOH (15 ml) für 30 min gerührt. Die Filtration stellte 2-Indan-5-yl-1H-chinolin-4-on (4,35 g, 89 %) als einen hellgelben Feststoff, MS: m/e = 261 (M+) bereit.
  • Die folgenden Chinolin-4-one, die in der Literatur bekannt sind, sind gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 141 hergestellt worden:
    • 2-p-Tolyl-1 H-chinolin-4-on;
    • 2-(4-Methoxy-phenyl)-1H-chinolin-4-on.
  • Die Verbindung von Beispiel 142 ist gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 141 hergestellt worden.
  • Beispiel 142
  • 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-yl)-1H-chinolin-4-on
  • Die Titelverbindung, Smp. 241 bis 250 °C, MS: m/e = 276,3 (M+H+), wurde aus 6-Acetyltetralin hergestellt.
  • Durch Kondensation eines Anilins mit einen β-Ketoester
  • Beispiel 143
  • (RS)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalin-2-yl)-1H-chinolin-4-on
  • Ein Gemisch, das Anilin (0,7 ml, 7,7 mmol), p-Toluolsulfonsäure (0,037 g, 0,19 mmol) und (RS)-3-Oxo-3-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propionsäureethylester (1,9 g, 7,7 mmol) in Toluol(10 ml) enthält, wurde für 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und Wasser wurde azeotrop entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, mit Diphenylether (8 ml) verdünnt, für 45 min unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Et2O (150 ml) verdünnt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Et2O und CH2Cl2 gewaschen, wodurch (RS)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalin-2-yl)-1H-chinolin-4-on (0,67 g, 32 %) als ein hellgelber Feststoff, Smp. > 300 °C, MS: m/e = 275 (M+) bereitgestellt wurde.
  • Die folgenden Chinolin-4-one, die in der Literatur bekannt sind, sind gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 143 hergestellt worden:
    • 7-Methoxy-2-phenyl-1H-chinolin-4-on;
    • 8-Methoxy-2-phenyl-1H-chinolin-4-on;
    • 2-Phenyl-1H-chinolin-4-on;
    • 6-Fluor-2-phenyl-1H-chinolin-4-on und
    • 6-Methoxy-2-phenyl-1 H-chinolin-4-on.
  • Herstellung anderer Zwischenprodukte
  • Beispiel 144
  • (2RS,5RS) und (2RS,5SR)(3-Methyl-2-phenyl-oxazolidin-5-yl)-methanol
  • Ein Gemisch, das Benzaldeyhd (21,2 g, 0,2 Mol) und (RS)-3-Methylamino-1,2-propandiol (17,6 g, 0,167 Mol) in Toluol (110 ml) enthält, wurde für 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, konzentriert und der Rest wurde bei 135 °C unter 0,7 mbar Druck destilliert, wodurch ein Gemisch aus (2RS,5RS) und (2RS,5SR)(3-Methyl-2-phenyl-oxazolidin-5-yl)-methanol (28,7 g, 89 %) als ein farbloses Öl, MS: m/e = 193 (M+), bereitgestellt wurde.
  • Beispiel 45
  • (RS)-3-Oxo-3-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propionsäureethylester
  • Eine Lösung aus Malonsäuremonoethylester (3,8 g, 29 mmol) in THF (80 ml) wurde auf –78 °C abgekühlt. nBuLi (36 ml, 58 mmol, 1,6M in Hexan) wurde tropfenweise zugegeben, so daß die Temperatur des Reaktionsgemi schensam Ende der Zugabe –5 °C betrug. Nach 5 min Rühren bei –5 °C wurde das Reaktionsgemisch auf –65 °C abgekühlt und mit einer Lösung aus (RS)-1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalin-2-carbonylchlorid (3,2 g, 16,5 mmol) in THF behandelt. Das Gemisch wurde für 10 min bei –65 °C gerührt und dann zu einem rührenden Gemisch, das Et2O (200 ml) und 1N HCl (100 ml) enthält, zugegeben. Die wässerige Phase wurde mit Et2O (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit einer gesättigten Lösung aus NaHCO3 (100 ml) und NaCl (100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, wodurch (RS)-3-Oxo-3-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propionsäureethylester (3,8 g, 93 %) als ein hellbraunes Öl, MS: m/e = 246 (M+), bereitgestellt wurden.
  • (RS)-1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalin-2-carbonylchlorid ist eine bekannte Verbindung und ist hergestellt worden, wie in der folgenden Referenz: J. C. Morris; L. N. Mander; D. C. R. Hockless; Synthesis; 1998; 455 – 467 beschrieben.
  • Beispiel A Tablettenformulierung (Naßgranulation)
    Figure 00370001
  • Herstellungsverfahren
    • 1. Mischen der Punkte 1, 2, 3 und 4 und Granulieren mit gereinigtem Wasser.
    • 2. Trocknen der Granulation bei 50 °C.
    • 3. Leiten der Granulation durch eine geeignete Mahlvorrichtung.
    • 4. Hinzufügen von Punkt 5 und Mischen für drei Minuten; Komprimieren auf einer geeigneten Presse.
  • Beispiel B Kapselformulierung
    Figure 00370002
  • Herstellungsverfahren
    • 1. Mischen der Punkte 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 30 Minuten.
    • 2. Hinzufügen der Punkte 4 und 5 und Mischen für 3 Minuten.
    • 3. Füllen in eine geeignete Kapsel.
    • 4. Hinzufügen von Punkt 5 und Mischen für drei Minuten; Komprimieren auf einer geeigneten Presse.

Claims (11)

  1. Verbindungen der Formel
    Figure 00390001
    worin R1 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, C1-4-Alkyl-amino, Di-C1-4-alkyl-amino oder Halogen ist; R2 Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, C1-4-Alkyl-amino oder Di-C1-4-alkyl-amino, oder 2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl, Chroman-6-yl, Naphthalin-2-yl, Indan-5-yl, C2-4-Alkenylen-phenyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalenyl, 2,3-Dihydro-isoindol-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalenyl, Benzofuran-2-yl, Benzo[b]thiophen-2-yl, C1-4-Alkylen-phenyl, 3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl oder Thiophen-3-yl ist; R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-4-Alkyl sind; R5 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, -CH2OH oder -CH2NR6R7 ist; R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-4-Alkyl, -(CH2)n Phenyl, Cycloalkyl, -(CH2)m-Morpholinyl sind oder zusammen mit dem N-Atom einen gesättigten Ring mit 4 bis 6 C-Atomen bilden; n 0 bis 3 ist; m 2 oder 3 ist; X -NR8- oder -O- ist; oder X und R5 zusammen > N(CH2)2- sind; oder X und R3 zusammen >N(CH2)3- sind; und R8 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist; und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon, mit der Ausnahme der folgenden Verbindungen (6-Chlor-2-phenyl-4-chinolinyl)-(+)-2-aminobutanol, (6-Methyl-2-phenyl-4-chinolinyl)-(+)-2-aminobutanol, (6-Methoxy-2-phenyl-4-chinolinyl)-(+)-2-aminobutanol und (8-Methoxy-2-phenyl-4-chinolinyl)-(+)-2-aminobutanol.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei X -NH- ist.
  3. Verbindungen nach Anspruch 2, die sind 2-[2-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin-4-ylamino]-ethanol, (RS)-1-Amino-3-(2-p-tolyl-chinolin-4-ylamino)-propan-2-ol, (RS)-1-Amino-3-[2-(4-methoxy-phenyl)-chinolin-4-ylamino]-propan-2-ol, S(+)-1-[2-(4-Methoxy-phenyl)-chinolin-4-ylamino]-propan-2-ol, 2-[2-(4-Methoxy-phenyl)-7-methyl-chinolin-4-ylamino]-ethanol, (S)-1-[2-(4-Methoxy-3-methyl-phenyl)-chinolin-4-ylamino]-propan-2-ol, 2-(7-Methyl-2-p-tolyl-chinolin-4-ylamino)-ethanol, (S)-1-[2-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-chinolin-4-ylamino]-propan-2-ol, (RS)-3-[2-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin-4-ylamino]-propan-1,2-diol, (RS)-1-Amino-3-[2-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin-4-ylamino]-propan-2-ol, 2-[7-Methoxy-2-(4-methoxy-phenyl)-chinolin-4-ylamino]-ethanol, (RS)-1-Amino-3-[7-methoxy-2-(4-methoxy-phenyl)-chinolin-4-ylamino]-propan-2-ol, oder (RS)-1-Amino-3-(7-methoxy-2-p-tolyl-chinolin-4-ylamino)-propan-2-ol.
  4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei X -O- ist.
  5. Verbindungen nach Anspruch 4, die sind (RS)-1-(7-Methoxy-2-phenyl-chinolin-4-yloxy)-3-methylamino-propan-2-ol, (RS)-1-Amino-3-(2-phenyl-chinolin-4-yloxy)-propan-2-ol, (RS)-1-Isopropylamino-3-(2-phenyl-chinolin-4-yloxy)-propan-2-ol, (RS)-1-Cyclopentylamino-3-(2-phenyl-chinolin-4-yloxy)-propan-2-ol, (RS)-1-Isopropylamino-3-(7-methoxy-2-phenyl-chinolin-4-yloxy)-propan-2-ol, (RS)-1-Methylamino-3-(2-p-tolyl-chinolin-4-yloxy)-propan-2-ol, (RS)-1-Cyclobutylamino-3-(2-phenyl-chinolin-4-yloxy)-propan-2-ol, (RS)-1-[2-(4-Methoxy-phenyl)-chinolin-4-yloxy]-3-methylamino-propan-2-ol, (RS)-1-Methylamino-3-(7-methyl-2-phenyl-chinolin-4-yloxy)-propan-2-ol, (RS)-1-(7-Methoxy-2-p-tolyl-chinolin-4-yloxy)-3-methylamino-propan-2-ol, (RS)-1-[7-Methoxy-2-(4-methoxy-phenyl)-chinolin-4-yloxy]-3-methylamino-propan-2-ol oder (RS)-1-[2-(4-Methoxy-phenyl)-7-methyl-chinolin-4-yloxy]-3-methylamino-propan-2-ol.
  6. Medikament, enthaltend ein oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen inerten Träger zur Behandlung von Krankheiten.
  7. Medikament nach Anspruch 6 zur Behandlung von Krankheiten, basierend auf therapeutischen Indikationen für NMDA-Rezeptor-Subtyp-spezifische Blocker, die akute Formen von Neurodegeneration, die beispielsweise durch Schlaganfall und Gehirntrauma verursacht werden, und chronische Formen von Neurodegeneration, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, ALS (amyotrophe laterale Sklerose), und Neurodegeneration, die mit bakterieller Sklerose verbunden ist, und Neurodegeneration, die mit bakteriellen oder Vireninfektionen verbunden ist, umfassen.
  8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei das Verfahren: a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00400001
    mit einem Amin der Formel
    Figure 00400002
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00410001
    worin R5 bis R6 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder b) das Reduzieren einer Verbindung der Formel
    Figure 00410002
    mit einem Reduktionsmittel zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00410003
    worin R' bis R4 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder c) das Reduzieren einer Verbindung der Formel
    Figure 00410004
    worin R' bis R4 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und R6 -(CH2)n Phenyl, -(CH2)m-Morpholino oder C1-4-Alkyl ist, zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00410005
    d) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00410006
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00420001
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00420002
    worin R1 bis R4 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder e) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00420003
    mit einer Verbindung der Formel H-NR6 zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00420004
    worin R1 bis R4 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder, wenn gewünscht, das Modifizieren eines oder mehrerer Substituenten innerhalb der oben angegebenen Definitionen oder, wenn gewünscht, das Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch akzeptables Salz, umfaßt.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, hergestellt durch ein Verfahren nach Anspruch 8 oder durch ein äquivalentes Verfahren.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Krankheiten.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, basierend auf therapeutischen Indikationen für NMDA-Rezeptor-Subtyp-spezifische Blocker, die akute Formen von Neurodegeneration, die beispielsweise durch Schlaganfall und Gehirntrauma verursacht werden, und chronische Formen von Neurodegeneration, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, ALS (amyotrophe laterale Sklerose), und Neurodegeneration, die mit bakteriellen oder viralen Infektionen verbunden ist, und chronischen oder akuten Schmerz umfassen.
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