CZ20003575A3 - Chinolin-4-yl deriváty - Google Patents

Chinolin-4-yl deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ20003575A3
CZ20003575A3 CZ20003575A CZ20003575A CZ20003575A3 CZ 20003575 A3 CZ20003575 A3 CZ 20003575A3 CZ 20003575 A CZ20003575 A CZ 20003575A CZ 20003575 A CZ20003575 A CZ 20003575A CZ 20003575 A3 CZ20003575 A3 CZ 20003575A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
quinolin
ylamino
propan
methoxy
chloro
Prior art date
Application number
CZ20003575A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Alanine
Serge Burner
Bernd Buettelmann
Neidhart Marie-Paule Heitz
Georg Jaeschke
Emmanuel Pinard
René Wyler
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ20003575A3 publication Critical patent/CZ20003575A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

Chinolin-4-yl deriváty
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce
kde
R·*· je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, amino, nitro, kyano, nižší alkylamino, di-nižší alkylamino nebo halogen;
R2 je fenyl, případně substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, halogenem, trifluormethylem, amino, nižším alkylamino nebo di-nižší alkylamino,
2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, chroman-6-yl, naftalen-2-yl, indan-5-yl, nižší alkenylfenyl,
5,6,7,8-tetrahydronaftalenyl, 2,3-dihydroisoindol-2-yl,
1.2.3.4- tetrahydronaftalenyl, benzofuran-2-yl, benzo[b]thiofen-2-yl, nižší alkylfenyl,
3.4- dihydro-lH-isochinolin-2-yl nebo thiofen-3-yl;
R2 a R4 jsou nezávisle navzájem vodík nebo nižší alkyl;
R5 je vodík, nižší alkyl, -CH2OH nebo -CH2NR6R7;
R6 a R7 jsou nezávisle navzájem vodík, nižší alkyl,
-(CH2)n-fenyl, cykloalkyl, -(CH2)m-morfolinyl nebo tvoří společně s N-atomem nasycený kruh se 4 až 6 atomy uhlíku;
n je 0 až 3;
m j e 2 nebo 3 ;
X je -NR8- nebo -0-; nebo
X a R5 jsou společně >N(CH2)2-» nebo X a R2 jsou společně >N(CH2)3-; a R8 je vodík nebo nižší alkyl;
··· ·· · · · · · · • · · · · · · · · · a jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí.
Neomezujíce sloučeniny obecného vzorce I, specifickými sloučeninami jsou sloučeniny popsané v Indián Journal of Chemistry, díl 35B, 1996, 871-873 a mající antibakteriální účinnost.
(6-Chlor-2-fenyl-4-chinolinyl)-(+)-2-aminobutanol;
(6-methyl-2-fenyl-4-chinolinyl)-(+)-2-aminobutanol;
(6-methoxy-2-fenyl-4-chinolinyl) - ( + ) -2-aminobutanol; a (8-methoxy-2-fenyl-4-chinolinyl) - ( + ) -2-aminobutanol;
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli se vyznačují cennými terapeutickými vlastnostmi. Sloučeniny podle vynálezu jsou N-methyl-D-asparátovými (NMDA) receptorovými subtypově selektivními blokátory, které mají klíčovou funkci v modulaci neuronální aktivity a plasticity, pro kterou mají klíčovou úlohu při zprostředkování procesů podléhajících vývoji centrální nervové soustavy (CNS) včetně vytváření a funkce schopnosti učení a paměti.
Za patologických podmínek akutních a chronických forem neurodegenerační superaktivita NMDA receptorů je klíčovou okolností zaměřenou na smrt neuronových buněk. NMDA receptory jsou složeny ze členů dvou subjednotkových rodů, jmenovitě NR-1 (8 různých spojových variant) a NR-2 (A až D) pocházejících z různých genů. Členy dvou subjednotkových rodů vykazují odlišné rozdělení v různých oblastech mozku. Heteromerní kombinace NR-1 členů s odlišnými NR-2 subjednotkami vedou k NMDA receptorům majícím různé farmakologické Vlastnosti. Možná terapeutická indikace pro NMDA receptorové specifické blokátory zahrnuje akutní formy neurodegenerace způsobené například mrtvicí nebo mozkovým traumatem a chronickými formami neurodegenerace, jako jsou například
Alzheimrova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc nebo ALS (amyotropní laterální skleróza) a neurodegenerace spojená s bakteriálními nebo virovými infekcemi a dále chronická a akutní bolest.
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, příprava sloučenin obecného vzorce I a jejich soli, léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl, příprava takových léčiv a použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí při regulaci nebo prevenci nemocí, zejména nemocí a chorob uvedených shora a pro přípravu odpovídajících léčiv.
Předkládaný vynález zahrnuje racemické směsi a jejich odpovídající enantiomery.
Pro obecné výrazy používané v popise se používají následující definice, bez ohledu na to, zda se tyto výrazy používají samotné nebo v kombinaci.
Výraz nižší alkyl znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl a podobně.
Výraz halogen znamená chlor, jod, fluor nebo brom.
Výraz nižší alkoxy znamená skupinu, kde alkylový zbytek má význam uvedený shora.
Výraz farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli zahrnuje soli s anorganickými a organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina
mravenčí, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová a podobně.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou ty sloučeniny, kde X je -NH- a R5 je vodík, -CH2NH2,
-CH3 nebo -CH2OH. Jedná se o následující sloučeniny:
2-[2-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolin-4-ylamino]ethanol, (RS)-l-amino-3-(2-p-tolylchinolin-4-ylamino)-propan-2-ol, (RS)-l-amino-3-[2-(4-methoxyfenyl)chinolin-4-ylamino]propan-2-ol,
S(+)-1-[2-(4-methoxyfenyl)chinolin-4-ylamino]propanol-2-ol,
2-[2-(4-methoxyfenyl)-7-methylchinolin-4-ylamino]ethanol, (S)-1-[2-(4-methoxy-3-methylfenyl)chinolin-4-ylamino]propan-2-ol,
-(7-methyl-2-p-tolylchinolin-4-ylamino)ethanol, (S)-1-[2-(3-chlor-4-methylfenyl)chinolin-4-ylamino]propan-2-ol, (RS)-3-(2-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolin-4-ylamino]propan-1,2-diol, (RS)-l-amino-3-[2-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)chinolin-4-ylamino]propan-2-ol,
2- [7-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)chinolin-4-ylamino]ethanol, (RS)-l-amino-3-[7-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)chinolin-4-ylamino]propan-2-ol nebo (RS)-l-amino-3-(7-methoxy-2-p-tolylchinolin-4-ylamino)propan-2-ol.
Sloučeniny podle vynálezu, kde X je -0- a R5 je -CH2NHCH3, -CHNH2, -CH2NHCH(CH3)2 nebo -CH2NH-cykloalkyl jsou také výhodné, například následující sloučeniny:
(RS) -1- (7-methoxy-.2-fenylchinolin-4-yloxy) -3-methylaminopropan-2-ol, (RS)-l-amino-3-(2-fenylchinolin-4-yloxy)propan-2-ol, (RS)-l-isopropylamino-3-(2-fenylchinolin-4-yloxy)propan-2-ol, • · • · • · (RS) -1-cyklopentylamino-3 -(2 -fenylchinolin-4-yloxy)propan-2-ol, (RS)-l-isopropylamino-3-(7-methoxy-2-fenylchinolin-4-yloxy) propan-2-ol, (RS)-l-methylamino-3-(2-p-tolylchinolin-4-yloxy)propan-2-ol, (RS)-l-cyklobutylamino-3-(2-fenylchinolin-4-yloxy)propan-2-ol, (RS)-1-[2-(4-methoxyfenyl)chinolin-4-yloxy]-3-methylaminopropan-2-ol, (RS)-l-methylamino-3-(7-methyl-2-fenylchinolin-4-yloxy) propan-2-ol, (RS)-1-(7-methoxy-2-p-tolylchinolin-4-yloxy)-3-methylaminopropan-2-ol, (RS)-1-[7-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)chinolin-4-yloxy] -3-methylaminopriopan-2-ol nebo (RS)-1-[2-(4-methoxyfenyl)-7-methylchinolin-4-yloxy] -3-methylaminopropan-2-ol.
Shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit podle vynálezu
a) reakcí sloučeniny obecného vzorce Cl
R
s aminem obecného vzorce
R'
OH
III na sloučeninu obecného vzorce
Ν'
R'
1-1 • * kde R1 až R5 a R8 mají význam uvedený shora, nebo
b) redukcí sloučeniny obecného vzorce
kde R1 až R4 a R8 mají význam uvedený shora, nebo
c) redukcí sloučeniny obecného vzorce
kde R1 až R4 a R8 mají význam uvedený shora a R8 je nižší alkylfenyl, nižší alkylmorfolino nebo nižší alkyl, na sloučeninu obecného vzorce
1-13 nebo
d) reakcí sloučeniny obecného vzorce
Cl
se sloučeninou obecného vzorce
na sloučeninu obecného vzorce
kde R1 až R4 a R8 mají význam uvedený shora, nebo
e) reakcí sloučeniny obecného vzorce
se sloučeninou obecného vzorce
H-NR6 na sloučeninu obecného vzorce • ·
kde R3- až R4 a R^ mají význam uvedený shora, nebo je-li to žádoucí, provede se modifikace jednoho nebo více substituentů v rámci definicí uvedených shora, nebo je-li to žádoucí, provede se konverze získané sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Dále je popsána příprava sloučenin obecného vzorce I podrobněj i:
• · · · ·
1. Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde X je -NR8-:
Schéma 1
Cl
Aminoskupina v poloze 4 se zavede za použití známých postupů1, například reakcí při 150 °C odpovídajícího 4-chlorchinolinu s primárním nebo sekundárním aminem za použití čistého aminu jako rozpouštědla (schéma 1).
Zavedení methylových nebo vyšších alkylových skupin na • · • «« primární skupinu postranního řetězce se provede za použití známých metod redukcí oxazolidin-2-onu nebo amidu (schéma 1). Sloučeniny nesoucí fenethylové substituenty v poloze 2 se připraví hydrogenací odpovídajících styrylových derivátů.
LField, G. F.; Zally, W. J. (Hoffmann-La Roche, lne., USA) . US 4560692 .
2. Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde X je -0-:
Schéma 2
Sloučeniny se připraví za použití známých postupů reakcí aminu s epoxidem nebo reakcí oxazolidinu s
4-chlorchinolinem v přítomnosti hydridu sodného2. Epoxidy se připraví za použití známého postupu rekcí čhinolin-4-onu s chlorepoxidem3 (schéma 2).
• · · · · · · ··· • ·«· · · · «· ·· · · · · · · · · • · · · 9 ··» ··· ·· ··· ··· 99 2Baldwin, J. J.; Lumma, W. C., Jr; Lundell, G. F.;
Ponticello, G. S.; Raab, A. W.; Engelhardt, E. L.;
Hirschmann, R.; Sweet, C. S.; Scriabine, A.; J. Med. Chem. (1979), 22 (11), 1284-1290.
3Asthana, P.; Prasad, M. R.; Shri N.; Indián J. Chem. Séct. B; 26; 1987; 330-334
Příprava meziproduktů obecného vzorce II
Schéma 3
XVII
Φ φ • φ φ <
φ φ φ <
φφ φ
φφφ
2-Amino-4-chlorchinolin se připraví reakcí 2,4-dichlorchinolinu s dialkylaminem v refluxujícím tolueu. Tato reakce probíhá zcela regioselektivně (schéma 3).
Příprava 2-alkyl; 2-aryl nebo 2-heteroaryl-4-chlorchinolinů (schéma 3):
Použijí se známé postupy:
- adice aryl nebo heteroaryllithia na 4-chlor-2-nesubstituovaný chinolin a následně zpracování s oxidačním činidlem, jako je jod1
- konverze chinolin-4-onu na odpovídající 4-chlorderivát v přítomnosti chloračního činidla jako je oxychlorid fosforečný1
Příprava 2-styryl-4-chlorchinolinů (schéma 3):
Podle známého způsobu reaguje 2-methyl-4-chlorchinolin s benzaldehydem .
Příprava hydroxy-4-chlorchinolinů (schéma 3):
Reakcí methoxysubstituovaného 4-chlorchinolinů s BBr3.
-J-Field, G. F.; Zally, W. J. (Hoffmann-La Roche, lne. , USA).
US 4560692 2I.G. Farbenid.; DE 440008
Příprava chinolin-4-onů (schéma 3):
Použijí se známé postupy
- kondenzace anilinu s E-ketoesterem4 nebo
- kondenzace derivátů antranilové kyseliny a acetofenonů5 4Hauser, C. R.; Reynolds, G. A.; J. Am. Chem. Soc. 1948, 70,
2402; Hauser, C. R.; Murray, J. G.; J. Am. Chem. Soc. 1975,
77, 2851.
5Jones G.; Quinolines, The Chemistry of Heterocyclic
Compounds, díl 32, Wiley, New York, 1977, 181-191, 195-207
Farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravit podle způsobů známých odborníkům. Kyselé adiční soli sloučenin obecného vzorce i jsou zvlášť, vhodné pro farmaceutické použití.
Ve schématech 1 až 3 jsou popsány postupy přípravy sloučenin obecného vzorce I, vycházeje ze známých sloučenin, z komerčních produktů nebo ze sloučenin, které se mohou připravit konvenčním způsobem.
Příprava sloučenin obecného vzorce I je popsána podrobněji v pracovních příkladech 1 až 103.
Jak bylo uvedeno shora, sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné kyselé adiční soli vykazují cenné farmakologické vlastnosti. Jsou NMDA receptorovými subtypově selektivními blokátory, které mají klíčovou funkci v modulaci neuronální aktivity a plasticity, pro kterou mají klíčovou úlohu při zprostředkování procesů podléhajících vývoji centrální nervové soustavy (CNS) včetně vytváření a funkce schopnosti učení a paměti.
Účinnost sloučenin podle vynálezu se zkoumá následujícím testem.
Způsob 3H-Ro 25-6981 vázání (Ro 25-6981) je [R-(R*,S*]-a-(4-hydroxyfenyl)-b-methyl-4-(fenylmethyl)-1-piperidinpropanol
Pro test se použije sameček albína krysy Fůllinsdorf o hmotnosti 150 až 200 g. Připraví se membrány homogenizací celého mozku bez cerebella a medulla oblongata Polytronem (otáčky 10000/min, zpracování 30 sekund), ve 25 objemech studeného Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, hodnota pH pufru 7,1.
• ·* • · · • · ·· φ · ·· ·· ·· ·· · · · · • · · · · · • · · · · · ··· ·«· »φ ·«
Homogenizát se odstřeďuje při 48000 g po dobu 10 minut při teplotě 4 °C. Peleta se resuspenduje za použití Polytronu v témže objemu pufru a homogenizát se inkubuje při teplotě 37 °C po dobu 10 minut. Po odstředění se peleta homogenizuje v témže pufru a mrazí se při teplotě -80 °C po dobu alespoň 16 hodin, nikoliv však déle než 10 dní. Pro zkoušku vázání se homogenizát nechá roztát při teplotě 37 °C, odstředí se a peleta se promyje třikrát shora uvedeným pufrem Tris-HCl 5 mM, hodnota pH pufru 7,4. Konečná peleta se resuspenduje v témže pufru a používá se v konečné koncentraci 200 /zg proteinu/ml.
Zkouška 3H-Ro 25-6981 vázání se provádí za použití pufru Tris-HCl 50 mM o hodnotě pH 7,4. Pro vytěsňovací zkoušky se používá 5nM 3H-Ro 25-6981 a nespescifické vázání se měří za použití 10 μΜ tetrahydroisochinolinu a zpravidla obnáší 10 % vztaženo na celek. Doba inkubace je dvě hodiny při teplotě 4 °C a test se zastaví filtrací na skleněných vláknových filtrech Whatmann GF/B (Unifilter-96, Packard, Zůrich, Švýcarsko). Filtry se promyjí pětkrát studeným pufrem. Radioaktivita na filtru se čítá na mikrodestičkovém scintilačním čítači Packard Top-count po přidání 40 ml mikroscintu 40 (Canberra Packard S.A., Zurich, Švýcarsko).
Účinky sloučenin podle vynálezu se měří za použití minimálně osmi koncentrací a měření se alespoň jednou opakuje. Shromážděné normalizované hodnoty se analyzují za použití nelineárního regresního výpočtového programu, který poskytuje hodnoty IC5q s relativními horními a spodními 95% konfidenčními mezemi (RS1, BBN, USA).
Hodnoty IC50 (μΜ) výhodných sloučenin podle vynálezu jsou v rozsahu 0,01 až 0,0,15.
V následující tabulce jsou uvedeny některé hodnoty IC50 (μΜ) pro výhodné sloučeniny:
• 9 9 0
0 0 0 • 0 0 0
0 0 9
0 9 <
99
0
0 • 0 9
000 0 0
Sloučenina IC50 (μΜ)
(RS)-l-amino-3-(2-p-tolylchinolin-4-ylamino)propan-2-ol hydrochlorid 0,02
(RS)-l-amino-3-3-[2-(3,4-dihydro-1Hisochinolin-2-yl)chinolin-4-ylamino]propan-2-ol hydrochlorid 0,03
2- [2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)chinolin-4-ylamino]ethanol hydrochlorid 0,04
(RS)-1-[2-(4-methoxyfenyl)chinolin-4-ylamino]-3-methylaminopropan-2-ol hydrochlorid 0,058
(RS)-3-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)chinolin-4-ylamino]propan-1,2-diol hydrochlorid 0,066
2-{[2-(4-methoxyfenyl)chinolin-4-yl]methylamino}ethanol hydrochlorid 0,13
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jak jsou zde popsány se mohou zpracovávat na farmaceutické dávkovači formy například pro orální nebo parenterální podávání s běžnými farmaceutickými pomocnými činidly, jako jsou například anorganické nebo organické inertní nosiče jako voda, želatina, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, klovatiny a polyalkylenglykoly. Jakožto příklady farmaceutických prostředků v pevné formě se uvádějí tablety, čípky a kapsle, jako farmaceutické prostředky v tekuté formě roztoky, suspenze nebo emulze. Jakožto pomocná farmaceutická činidla se uvádějí například činidla
• ·· » 9 ·4 44
· ·· • 4 • · 4 4
• ·»· • ' · · • *
Φ · · · • 4 9 4 4 • ·
• · · • 4 4 4 • ·
··» ·· 449 44 4 44 49
konzervační, stabilizační, smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku nebo působící jako pufry. Farmaceutické prostředky také mohou obsahovat jiné terapeuticky účinné látky.
Denní dávka se mění v širokém rozsahu a bude stanovena podle požadavků v každém jednotlivém případě. V případě orálního podání leží v rozsahu 0,1 mg na dávku až 1000 mg na dávku denně sloučeniny obecného vzorce I, ačkoliv se může použít i vyšší dávka.
Následující příklady ilustrují předkládaný vynález podrobněji, tyto příklady mají pouze informativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu. Všechny teploty jsou uváděny ve stupních Celsia.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-[2-(3,4-Dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolin-4-ylamino] ethanol hydrochlorid
4-Chlor-2-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolin (0,5 g, 1,7 mmol) a ethanolamin (0,61 ml, 10,2 mmol) se smísí a zahřívají se na 150 až 160 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se voda (20 ml). Po dekantaci vodou se gumovitý zbytek rozpustí v ethalacetátu, suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (CH2Cl2~MeOH, 9:1 a poté 4:1) a získá se bílá pěna, která se rozpustí v MeOH (5 ml). Přidá se HCl-Et2O a získá se 2-[2-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl) chinolin-4-ylamino]ethanol hydrochlorid (0,16 g, 27 %) jako bílá pevná látka, teplota tání 130 až 140 °C a MS: m/e =
320,3 (M+H+).
• · • · · · • · · «
Podle postupu přikladu 1 se připraví sloučeniny příkladů 2 až 74.
Příklad 2 (RS) -l-Amino-3- (2-p-tolylchinolin-4-ylamino)propan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 264 až 272 °C a MS: m/e = 308,3 (M+H+), se připraví z 4-chlor-2-p-tolylchinolinu a 1,3-diamino-2-propanolu.
Příklad 3 (RS) - l-Amino-3 - [2 - (4-methoxyfenyl) chinolin-4-ylamino] propan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 260 až 264 °C a MS: m/e = 324,3 (M+H+) se připraví z 4-chlor-2-(4-methoxyfenyl)chinolinu a 1,3-diamino-2-propanolu.
Příklad 4
S( + ) -1-[2-(4-Methoxyfenyl)chinolin-4-ylamino]propan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 226 až 227 °C, [ο;]0 2θ = +18,1° (c = 0,1, methanol) a MS: m/e = 309,2 (M+H+) se připraví z 4-chlor-2-(4-methoxyfenyl)chinolinu a S(+)-1-amino-2-propanolu.
Příklad 5
2- [2- (4-Methoxyfenyl) -7-methylchinolin-4-ylamino] ethanol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 233 až 238 °C a MS: m/e = 309,2 (M+H+) se připraví z 4-chlor-2-(4-methoxyfenyl)-7-methylchinolinu a ethanolaminu.
Příklad 6
S-l-[2-(4-Methoxy-3-methylfenyl)chinolin-4-ylamino]propan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 266 až 267 °C, [oí]d 20 = +12,6° (c = 0,29, methanol) a MS: m/e = 322 (M+) se připraví z 4-chlor-2-(4-methoxy-3-methylfenyl)chinolinu a S(+)-1-amino-2-propanolu.
Příklad 7
2-(7-Methyl-2-p-tolylchinolin-4-ylamino)ethanol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 260 až 263 °C, MS: m/e = 293,3 (M+H+) se připraví z 4-chlor-7-methyl-2-p-tolylchinolinu a ethanolaminu.
Příklad 8 (S)-1-[2-(3-Chlor-4-methylfenyl)chinolin-4-ylamino]-propan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 249 až 252 °C, MS: m/e = 326 (M+) se připraví z 4-chlor-2-(3-chlor-4-methylfenyl)chinolinu a S(+)-l-amino-2-propanolu.
Příklad 9 (RS)-3-[2-(3,4-Dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolin-4-ylamino]propan-l,2-diol
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 349 (M+) se připraví z 4-chlor-2-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolinu a (RS)-3-amino-l,2-propandiolu.
Příklad 10 (RS)-l-Amino-3-[2-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolin-4-ylamino]propan-2-ol hydrochlorid
· · · ·« «·
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 265 až 275 °C, MS: m/e = 348 (M+) se připraví z 4-chlor-2-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolinu a 1,3-diamino-2-propanolu.
Příklad 11
2r[7-Methoxy-2-(4-methoxyfenyl)chinolin-4-ylamino]ethanol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 244 až 245 °C a MS: m/e = 325,3 (M+H+) se připraví z 4-chlor-7-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)chinolinu a ethanolaminu.
Příklad 12 (RS)-l-Amino-3-[7-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)chinolin-4-ylamino] propan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 190 až 205 °C a MS: m/e = 353 (M+) se připraví z 4-chlor-7-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)chinolinu a 1,3-diamino-2-propanolu.
Příklad 13 (RS)-l-Amino-3-(7-methoxy-2-p-tolylchinolin-4-ylamino)propan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 337 (M+) se připraví z 4-chlor-7-methoxy-2-p-tolylchinolinu a 1,3-diamino-2 -propanolu.
Příklad 14 (S)-1-[2-(4-Methoxyfenyl)-7-methylchinolin-4-ylamino]propan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 189 až 192 °C, MS: m/e = 323,3 (M+H+) se připraví z 4-chlor-2-(4-methoxyfenyl)-7-methylchinolinu a S(+)-1-amino-2-propanolu.
• · • ·
Příklad 15 (Ε)-(RS)-3-(2-Styrylchinolin-4-ylamino)propan-l, 2-diol fumarát
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 220 až 222 °C a MS: m/e = 321,2 (M+H+) se připraví z (E)-4-chlor-2-styrylchinolinu a (RS)-3-amino-l,2-propandiolu.
Příklad 16
2-(7-Methoxy-2-fenylchinolin-4-ylamino)ethanol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 197 °C a MS: m/e = 294 (M+) se připraví z 4-chlor-7-methoxy-2-fenylchinolinu a ethanolaminu.
Příklad 17
2-[2-(4-Methoxyfenyl)chinolin-4-ylamino]ethanol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 211 až 213 °C a MS: m/e = 294 (M+) se připraví z 4-chlor-2-(4-methoxyfenyl) chinolinu a ethanolaminu.
Příklad 18
2- [2- (5,6,7,,8-Tetrahydronaftalen-2-yl) chinolin-4-ylamino] ethanol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 250 až 252 °C a MS: m/e = 319,4 (M+H+) se připraví z 4-chlor-2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)chinolinu a ethanolaminu.
Příklad 19 (S)-1-(7-Methyl-2-p-tolylchinolin-4-ylamino)propan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 264 až 267 °C a MS: m/e = 307,3 (M+H+) se připraví z 4-chlor-7-methyl-2-pΦ *
Φ ·♦ · ·
• · • ··* • e · « • · · β e • • • • ·
• · · · • · · • ·
-tolylchinolinu a S(+)-1-amino-2-propanolu.
Příklad 20 (RS) -3-[2-(3-Chlor-4-methylfenyl)chinolin-4-ylamino]propan-1,2-diol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 230 až 231 °C a MS: m/e = 343,1 (M+H+) se připraví z 4-chlor-2-(3-chlor-4-methylfenyl)chinolinu a (RS)-3-amino-l,2-propandiolu.
Příklad 21 (S) -1-(2-p-Tolylchinolin-4-ylamino)propan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 280 až 281 °C, [alj-)20 = +17,0° (c = 0,43, methanol) a MS: m/e = 292 (M+) se připraví z 4-chlor-2-p-tolylchinolinu a S(+)-l-amino-2-propanolu.
Příklad 22 (RS) -3-[2-(4-Methoxyfenyl)chinolin-4-ylamino]propan-1,2-diol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 216 až 218 °C a MS: m/e = 324 (M+) se připraví z 4-chlor-2 -(4-methoxyfenyl)chinolinu a (RS)-3-amino-l,2-propandiolu.
Příklad 23 (RS) -l-Amino-3-[2-(4-chlorfenyl)-7-methoxychinolin-4-ylamino]propan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 269 až 271 °C a MS: m/e = 358,1 (M+H+) se připraví z 4-chlor-2-(4-chlorfenyl) -7-methoxychinolinu a 1,3-diamino-2-propanolu.
Příklad 24
2-(7-Methoxy-2-p-tolylchinolin-4-ylamino)ethanol hydrochlorid »
C4
4 4 *
«44
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 254 až 255 °C a MS: m/e = 309,2 (M+H+) se připraví z 4-chlor-7-methoxy-2-p-tolylchinolinu a ethanolaminu.
Příklad 25 (S)-1-[2-(3 -Chlor-4-methoxyfenyl)chinolin-4-ylamino]propan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 249 až 251 °C, MS: m/e = 342 (M+) se připraví z 4-chlor-2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)chinolinu a S(+)-l-amino-2-propanolu.
Příklad 26
2-(2-p-Tolylchinolin-4-ylamino)ethanol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 274 až 276 °C a MS: m/e = 278 (M+) se připraví z 4-chlor-2-p-tolylchinolinu a ethanolaminu.
Příklad 27 (RS)-3-[2-(3,4-Dimethylfenyl)chinolin-4-ylamino]propan-1,2-diol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 248 °C a MS: m/e = 322 (M+) se připraví z 4-chlor-2-(3,4-dimethylfenyl)chinolinu a (RS)-3-amino-l,2-propandiolu.
Příklad 28 (RS)-3-(2-p-Tolylchinolin-4-ylamino]propan-1,2-diol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 255 až 257 °C a MS: m/e = 308 (M+) se připraví z 4-chlor-2-p-tolylchinolinu a (RS)-3-amino-l,2-propandiolu.
Příklad 29 (RS) -l-Amino-3- (7-methoxy-2-fenylchinolin~4-ylamino)propan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 184 až 186 °C a MS: m/e = 323 (M+) se připraví z 4-chlor-7-methoxy a 1,3-diamino-2-propanolu.
Příklad 30 (RS) -3-[2-(5,6,7,8-Tetrahydroanftalen-2-yl)chinolin-4-ylamino]propan-1,2-diol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 210 až 230 °C a MS: m/e = 348 (M+) se připraví z 4-chlor-2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)chinolinu a (RS)-3-amino-l,2-propandiolu.
Příklad 31 (S)-1-[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)chinolin-4-ylamino]propan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 236 až 242 °C a MS: m/e = 321,3 (M+H+) se připraví z 4-chlor-2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)chinolinu a S(+)-l-amino-2-propanolu.
Příklad 32 (RS)-3-[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)chinolin-4-ylamino] propan-1,2-diol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 267 až 270 °C a MS: m/e = 336 (M+) se připraví z 4-chlor-2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)chinolinu a (RS)-3-amino-l,2-propandiolu.
Příklad 33 (S)-1-(7-Methoxy-2-fenylchinolin-4-ylamino)propan-2-ol hydrochlorid • · · ·>
• · ♦ * · · » • · • ··
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 139 až 141 °C, [o;]D 20 = +19,7° (c = 0,5, methanol) a MS: m/e = 308 (M+) se připraví z 4-chlor-7-methoxy-2-fenylchinolinu a S(+)-l-amino-2-propanolu.
Příklad 34 (RS) -3- [2- (4-Methoxy-3-methylfenyl) chinolin-4-ylamino] propan-1,2-diol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 166 až 171 °C a MS: m/e = 338 (M+) se připraví z 4-chlor-2-(4-methoxy-3^•3-methylfenyl) chinolinu a (RS)-3-amino-l,2-propandiolu.
Příklad 35 (RS) - 3- (7-Methoxy-2-f enylchinolin-4-ylamino)propan-1,2-diol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 218 až 222 °C a MS: m/e = 325,3 (M+H+) se připraví z 4-chlor-7-methoxy-2-fenylchinolinu a (RS)-3-amino-l,2-propandiolu.
Příklad 36 (RS)-3-[2-(3,4-Dichlorfenyl)chinolin-4-ylamino] propan-1,2-diol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 234 až 236 °C a MS: m/e = 362 (M+) se připraví z 4-chlor-2-(3,4-dichlorfenyl)chinolinu a (RS)-3-amino-l,2-propandiolu.
Příklad 37
3- [2- (4-Chlorfenyl) -7-methoxychinolin-4-ylamino] ethanol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 271 až 272 °C a MS: m/e = 328 (M+) se připraví z 4-chlor-2-(4-chlorfenyl) -7-methoxychinol inu a ethanolaminu.
* · · • · a a a a
aa · • · a · • · a •
• · aa • ♦ « · • a
•
• · a • a i a • a
• a a · a a a a • · a a* a ·
Příklad 38 (RS)-3-[2-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)chinolin-4-ylamino]propan1,2-diol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 205 až 210 °C a MS: m/e = 358 (M+) se připraví z 4-chlor-2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)chinolinu a (RS)-3-amino-l,2-propandiolu.
Příklad 39
2-[2-(4-Chlorfenyl)chinolin-4-ylamino]ethanol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 262 až 264 °C a MS: m/e = 299,2 (M+H+) se připraví z 4-chlor-2-(4-chlorfenyl) chinolinu a ethanolaminu.
Příklad 40 (RS)-l-Amino-3- [2-(3,4-dichlorfenyl)chinolin-4-ylamino]propan -2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 230 až 240 °C a MS: m/e = 362,1 (M+H+) se připraví z 4-chlor-2-(3,4-dichlorfenyl)chinolinu a 1,3-diamino-2-propanolu.
Příklad 41
2-[2-(3,4-Dichlorfenyl)-7-methoxychinolin-4-ylamino]ethanol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 268 až 270 °C a MS: m/e = 363,0 (M+H+) se připraví z 4-chlor-2-(3,4-dichlor fenyl)-7-methoxychinolinu a ethanolaminu.
Příklad 42 (RS) -l-Amino-3-[2-(3,4-dichlorfenyl)-7-methoxychinolin-4-ylamino]propan-2-ol hydrochlorid • · ·
99 ♦ * 4 ♦
9 9 9 • 4 4 4
4 4 4 · 4 4
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 230 až 233 °C a MS: m/e = 391 (M+) se připraví z 4-chlor-2-(3,4-dichlorfenyl)-7-methoxychinolinu a 1,3-diamino-2-propanolu.
Příklad 43 (R)-1-[2-(4-Methoxyfenyl)chinolin-4-yl]pyrrolidin-3-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 266 až 267 °C a MS: m/e = 321,3 (M+H+) se připraví z 4-chlor-2-(4-methoxyfenyl)chinolinu a (R)-3-hydroxypyrrolidinu.
Příklad 44 (RS)-1-Amino-3-[[2-(chlorfenyl)-4-chinolinyl]amino]-2-propanol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 283 až 287 °C a MS: m/e = 328,2 (M+H+) se připraví z 4-chlor-2-(4-chlorfenyl)chinolinu a 1,3-diamino-2-propanolu.
Příklad 45 (RS)-3-(2-Chroman-6-ylchinolin-4-ylamino)propan-l,2-diol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 351,3 (M+H+) se připraví z 4-chlor-2-chroman-6-ylchinolinu a (RS)-3-amino-1,2-propandiolu.
Příklad 46
2-{[2-(4-Methoxyfenyl)chinolin-4-yl]methylamino}ethanol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 201 až 204 °C a MS: m/e = 309,2 (M+H+) se připraví z 4-chlor-2-(4-methoxyfenyl)chinolinu a 2-(methylamino)ethanolu.
« · · · • · *
Přiklad 47 (RS)-l-Amino-3-(2-naftalen-2-ylchinolin-4-ylamino)propan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 288 až 291 °C, MS: m/e = 343 (M+) se připraví z 4-chlor-2-naftalen-2-ylchinolinu a 1,3-diamino-2-propanolu.
Příklad 48 (RS)-3-(2-Indan-5-ylchinolin-4-ylamino)propan-1,2-diol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 157 až 160 °C, MS: m/e = 334 (M+) se připraví z 4-chlor-2-indan-5-ylChinolinu a (RS)-3-amino-l,2-propandiolu.
Příklad 49
2-(7-Methyl-2-fenylchinolin-4-ylamino)ethanol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 234 až 236 °C, MS: m/e = 278 (M+) se připraví z 4-chlor-7-methyl-2-fenylchinolinu a ethanolaminu.
Příklad 50 (R) - {l- [2- (4-Methoxyfenyl) chinolin-4-yl]pyrrolidin-2-yl}methanol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 148 až 160 °C, [α]β 2θ = -62,6° (c = 0,51, methanol) a MS: m/e = 334 (M+) se připraví z 4-chlor-2-(4-methoxyfenyl)chinolinu a
D-prolinolu.
Příklad 51
2-(8-Methoxy-2-fenylchinolin-4-ylamino)ethanol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 205 až 209 * 9 0 9
0 0 · « 0 · 0 0 • » « 0 °C, MS: m/e = 295,3 (M+H+) se připraví z 4-chlor-8-methoxy-2-fenylchinolinu a ethanolaminu.
Příklad 52
2-[2-(3,4-Dichlorfenyl)chinolin-4-ylamino)ethanol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 255 až 258 °C, MS: m/e = 333,1 (M+H+) se připraví z 4-chlor-2-(3,4-dichlorfenyl)fenylchinolinu a ethanolaminu.
Příklad 53 (RS)-1-(Dimethylamino-3- [2-(4-methoxyfenyl)chinolin-4-ylamino] propan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 226 až 228 °C, MS: m/e = 352,3 (M+H+) se připraví z 4-chlor-2-(4-methoxyfenyl)chinolinu a (RS)-l-amino-3-dimethylaminopropan-2-olu.
(RS)-l-amino-3-dimethylaminopropanol-2-ol je známá sloučenina a připraví se jak je popsáno v následujícím odkaze: I.G. Farbenid. DE 479354.
Příklad 54 (RS) -3-[2-(1,3-Dihydroisoindol-2-yl)chinolin-4-ylamino]propan-1,2-diol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 295 až 301 °C, MS: m/e = 336,2 (M+H+) se připraví z 4-chlor-2-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)chinolinu a (RS)-3-amino-l,2-propandiolu
Příklad 55 (RS) -l-Amino-3-(2-fenylchinolin-4-ylamino)propan-2-ol hydrochlorid
• · ♦ • · * • · φ * · φ
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 291 až 294 °C, MS: m/e = 294,3 (M+H+) se připraví z 4-chlor-2-fenylchinolinu a 1,3-diamino-2-propanolu.
Příklad 56 (RS)-3-[2-(4-Trifluormethylfenyl)chinolin-4-ylamino]propan-1,2-diol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 243 až 247 °C, MS: m/e = 362 (M+) se připraví z 4-chlor-2-(4-trifluormethylfenyl)chinolinu a (RS)-3-amino-l,2-propandiolu.
Příklad 57 (S)-1-(2-Fenylchinolin-4-ylamino)propan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 251 až 252 °C, [a]D 20 = +20,3° (c = 0,43, methanol) a MS: m/e = 278 (M+) se připraví z 4-chlor-2-fenylchinolinu a S(+)-l-amino-2-propanolu.
Příklad 58 (RS)- a (SR)-3-[2-[(RS)-1,2,3,4-Tetrahydronaftalen-2-yl]chinolin-4-ylamino]propan-1,2-diol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 212 až 218 °C, MS: m/e = 348 (M+) se připraví z (RS)-4-chlor-2-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)chinolinu a (RS)-3-amino-l,2-propandiolu.
Příklad 59 (RS)-3-[2-(4-Chlorfenyl)chinolin-4-ylamino]propan-1,2-diol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 232 až 236 °C, MS: m/e = 328 (M+) se připraví z 4-chlor-2-(4-chlorfenyl) chinolinu a (RS)-3-amino-l,2-propandiolu.
φφ « φ ♦ φ · ·
Μ Φ φ « * φ φ ♦ * «
φφφ · φφ » φ φ φ ·*
Příklad 60
2-(2-Feny1chinolin-4-ylamino)ethanol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 258 až 260 °C, MS: m/e = 264 (M+) se připraví z 4-chlor-2-fenylchinolinu ethanolaminu.
Příklad 61 (RS)-3-(8-Methoxy-2-fenylchinolin-4-ylaminoj propan-1,2-diol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 110 až 116 °C, MS: m/e = 325,3 (M+H+) se připraví z 4-chlor-8-methoxy-2-fenylchinolinu a (RS)-3-amino-1,2-propandiolu.
Příklad 62 (RS)-3-(7-Hydroxy-2-fenylchinolin-4-ylamino]propan-1,2-diol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 267 až 268 °C, MS: m/e = 310 (M+) se připraví z 4-chlor-2-fenylchinolin-7-olu a (RS)-3-amino-1,2-propandiolu.
Příklad 63 (RS)-3-(2-Benzofuran-2-ylchinolin-4-ylamino]propan-1,2-diol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 263 až 265 °C, MS: m/e = 335,2 (M+H+) se připraví z 2-benzofuran-2-yl-4-chlorchinolinů a (RS)-3-amino-1,2-propandiolu.
Příklad 64 (RS)-3-(2-m-Tolylchinolin-4-ylamino]propan-1,2-diol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 208 až 215 φφ φφ φ φ φ φ φ φ « · • φ φ · φ · φ φ • Φ φφ • φ φ • φφ °C, MS: m/e = 309,2 (Μ+Η+) se připraví z 4-chlor-2-m-tolylchinolinu a (RS)-3-amino-l,2-propandiolu.
Příklad 65 (RS) -l-Amino-3- [ [2- (4-chlorfenyl) -4-chinolinyl] amino] -2-propanol
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 283 až 287 °C, MS: m/e = 328,2 (M+H+) se připraví z 4-chlor-2-(4-chlorfenyl)chinolinu a 1,3-diamino-2-propanolu.
Příklad 66 (S) -1-[2-(4-Methoxyfenyl)chinolin-4-yl]pyrroliodin-3-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 270 až 271 °C, MS: m/e = 321,3 (M+H+) se připraví z 4-chlor-2-(4-methoxyfenyl)chinolinu a (S)-3-hydroxypyrrolidinu.
Příklad 67 (RS) -3- [2- (4-Dimethylaminofenyl) chinolin-4-ylamino]propan-1,2-diol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 250 až 260 °C, MS: m/e = 338,2 (M+H+) se připraví z [4-(4-chlorchinolin-2-yl) fenyl]dimethylaminu a (RS)-3-amino-l,2-propandiolu.
Příklad 68 (RS) -3- (6-Hydroxy-2-fenylchinolin-4-ylamino)propan-l, 2-diol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 303 až 304 °C, MS: m/e = 310 (M+) se připraví z 4-chlor-2-fenylchinolin-6-olu a (RS)-3-amino-l,2-propandiolu.
Příklad 69 (RS)-3-(2-Fenylchinolin-4-ylamino)propan-1,2-diol hydrochlorid
4
44
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 225 až 227 °C, MS: m/e = 295,3 (M+H+) se připraví z 4-chlor-2-fenylchinolinu a (RS)-3-amino-l,2-propandiolu.
Příklad 70 (RS) -1-(2-Fenylchinolin-4-ylamino)propan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 251 až 253 °C, MS: m/e = 279,2 (M+H+) se připraví z 4-chlor-2-fenylchinolinu a (RS)-l-amino-2-propanolu.
Příklad 71
R-( + ) -1-(2-Fenylchinolin-4-yl)pyrrolidin-3-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 291 až 293 °C, [a]D 20 = +54,4° (c = 0,11, methanol) a MS: m/e = 291,2 (M+H+) se připraví z 4-chlor-2-fenylchinolinu a (R)-3-hydroxypyrrolidinu.
Příklad 72 (RS)-3-(2-Benzo[b]thiofen-2-ylchinolin-4-ylamino)propan-1,2 hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 253 až 255 °C, MS: m/e = 386 (M+) se připraví z 2-benzo[b]thiofen-2-yl -4-chlorchinolinu a (RS)-3-amino-l,2-propandiolu.
Příklad 73 (RS)-3-(7-Chlor-2-fenylchinolin-4-ylamino)propan-1,2-diol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 234 až 236 °C, MS: m/e = 328 (M+) se připraví z 4,7-dichlor-2-fenylchinolinu a (RS)-3-amino-l,2-propandiolu.
diol • · • · • * • · · ·
99 • 99 • 9 9 • ·
99
Příklad 74 (RS)-1-[2-(4-Methoxyfenyl)chinolin-4-ylamino]-3-piperidin-l-ylpropan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 269 až 272 °C, MS: m/e = 392,3 (M+H+) se připraví z 4-chlor-2-(4-methoxyfenyl)chinolinu a (RS)-l-amino-3-piperidin-l-ylpropan-2-olu.
(RS)-l-Amino-3-piperidin-l-ylpropan-2-ol je známá sloučenina a připraví se podle následujícího odkazu: I. G. Farbenid.; DE 479354.
Příklad 75 (RS)-3-(2-Fenethylchinolin-4-ylamino)propan-1,2-diol hydrochlorid (E)-(RS)-3-(2-Styrylchinolin-4-ylamino)-propan-1,2-diol (0,23 g, 0,718 mmol) se rozpustí v MeOH (25 ml) a okyselí se HCl/Et2O. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny v přítomnosti 10% Pd/C (0,02 g) pod atmosférickým tlakem vodíku. Směs se ochladí na teplotu místnosti, katalyzátor se odfiltruje a filtrát se koncentruje. Přidáním EtOH se získá (RS)-3-(2-fenethylchinolin-4-ylamino)propan-1,2-diol hydrochlorid (0,075 g, 29 %) jako světle žlutá pevná látka, teploty tání 143 až 145 °C, MS: m/e = 323,3 (M+H+)
Podle postupu příkladu 75 se připraví sloučenina příkladu 76.
Příklad 76 (RS)-3-(6-Amino-2-fenylchinolin-4-ylamino)propan-1,2-diol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 239 až 241 °C, MS: m/e = 309 (M+) se připraví z (RS)-3-(6-nitro-2-fenylφ φ ♦ φ φ φ φ φ φ φ · φ φφ φφ φ φ
ΦΦ φ
φφφ chinolin-4-ylamino)propan-1,2-diolu hydrochloridu.
(RS)-3-(6-Nitro-2-fenylchinolin-4-ylamino)propan-l, 2diol hydrochlorid se připraví podle obecného postupu popsaném v příkladu 1 z 4-chlor-6-nitro-2-fenylchinolinu a (RS)-3-amino-1,2-propandiolu.
Příklad 77 (RS)-1-[2-(4-Methoxyfenyl)chinolin-4-ylamino]-3-methylaminopropan-2-ol hydrochlorid (RS)-5-{[2-(4-Methoxyfenyl)chinolin-4-ylamino]methyl}oxazolidin-2-on (0,1 g, 0,286 mmol) v THF (3 ml) se přidá po kapkách k suspenzi LiAlH4 (0,054 g, 1,43 mmol) v THF při teplotě 0 °C. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu, ochladí se na 0 °C, zpracuje se postupně H2O (50 μΐ) , 5N NaOH (50 μΐ), H2O (150 μΐ), filtruje a koncentruje. Zbytek se chromatografuje přes silikagel (CH2Cl2-MeOH, 9:1 potom 4:1 +1% vodný ΝΗβ) a získá se olej, který se rozpustí v MeOH. Přidá se HCl-Et2O a získá se (RS)-1-[2-(4-methoxyfenyl)chinolin-4-ylamino]-3-methylaminopropan-2-ol hydrochlorid (0,085 g, 72 %) jako bílá pěna, MS: m/e = 337 (M+) .
Podle obecného postupu příkladu 77 se připraví sloučeniny příkladu 78 až příkladu 82.
Příklad 78 (RS)-1-(7-Methoxy-2-p-tolylchinolin-4-ylamino)-3-methylaminopropan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 352,3 (M+H+) se připraví z (RS)-5-[ (7-methoxy-2-p-tolyl chinol in-4-ylamino) methyl]oxazolidin-2-onu.
Příklad 79 (RS)-1-[2-(4-Chlorfenyl)-7-methoxychinolin-4-ylamino) -3I * « <
t· ·· m/e = 372,2 (M+H+) se
-methylaminopropan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, MS připraví z (RS)-5-{ [2-(4-chlorfenyl)-7-methoxychinolin-4-ylamino]methyl}oxazolidin-2-onu.
Příklad 80 (RS) -l-Methylamino-3- (2-fenylchinolin-4-ylamino)propan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 256 až 259 °C, MS: m/e = 307 (M+) se připraví z (RS)-5-[(2-fenylchinolin-4 -ylamino]methyl]oxazolidin-2-onu.
Přiklad 81 (RS) -l-Fenethylamino-3- (2-fenylchinolin-4-ylamino)propan-2-ol
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 398 (M+H+) se připraví z (RS)-N-[2-hydroxy-3-(2-fenylchinolin-4-ylamino)propyl]-2 -fenylacetamidu.
Příklad 82 (RS)-1-(3-Fenylpropylamino)-3- (2-fenylchinolin-4-ylamino)propan -2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 412,3 (M+H+) se připraví z (RS)-N-[2-hydroxy-3-(2-fenylchinolin-4-ylamino)propyl]-3-fenylpropionamidu.
Příklad 83 (RS) -1- (7-Methoxy-2-fenylchinolin-4-yloxy) -3-methylaminopropan-2-ol hydrochlorid (RS) -7-Methoxy-4-oxiranylmethoxy-2-fenylchinolin (0,2 g, 0,65 mmol) v MeOH (4 ml) se zahřívá při zpětném toku 1,2 hodiny v přítomnosti 33% roztoku methylaminu v EtOH (0,4 ml, • ·· • · ♦ • * • · • · • « • ·
3,3 mmol). Reakční směs se koncentruje a zbytek se chromatografuje přes silikagel (CH2Cl2-MeOH, 9:1 potom 4:1 +
1% vodný NH^) a získá se pěna, která se rozpustí v MeOH.
Přidá se HCl-EtO2 a získá se (RS)-1-(7-methoxy-2-fenylchinolin-4-yloxy)-3-methylaminopropan-2-ol hydrochlorid (0,120 g, 45 %ú jako bílá pevná látka, teploty tání 175 až 185 °C, MS: m/e = 338 (M+).
Podle obecné metody příkladu 83 se připraví sloučeniny příkladu 84 až příkladu 95.
Příklad 84 (RS)-l-Amino-3-(2-fenylchinolin-4-yloxy)propan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 175 až 178 °C, MS: m/e = 294 (M+) se připraví z (RS)-4-oxiranylmethoxy-2-fenylchinolinu a 25% roztoku NH3 v H2O.
Příklad 85 (RS)-l-Isopropylamino-3-(2-fenylchinolin-4-yloxy)propan-2-ol
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 109 až 111 °C, MS: m/e = 337,2 (M+H+) se připraví z (RS)-4-oxiranylmethoxy -2-fenylchinolinu a isopropylaminu.
Příklad 86 (RS)-l-Cyklopentylamino-3-(2-fenylchinolin-4-yloxy)propan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 109 až 111 °C, MS: m/e = 363,2 (M+H+) se připraví z (RS)-4-oxiranylmethoxy -2-fenylchinolinu a cyklopentylaminu.
Příklad 87 (RS)-l-Isopropylamino-3-(7-methoxy-2-fenylchinolin-4-yloxy)0 0
0 0 0 · · ·
0 0 0 ·0 0
00 propan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 115 až 125 °C, MS: m/e = 366 (M+) se připraví z (RS)-7-methoxy-4-oxiranylmethoxy-2-fenylchinolinu a isopropylaminu.
Příklad 88 (RS)-1-Methylamino-3 -(2-p-tolylchinolin-4-yloxy)propan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 203 až 208 °C, MS: m/e = 322 (M+) se připraví z (RS)-4-oxiranylmethoxy-2 -p-tolylchinolinu a 33% roztoku methylaminu v EtOH.
Příklad 89 (RS)-l-Cyklobutylamino-3-(2-fenylchinolin-4-yloxy)propan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 190 až 195 °C, MS: m/e = 349,4 (M+H+) se připraví z (RS)-4-oxiranylmethoxy-2-fenylchinolinu a cyklobutylaminu.
Příklad 90 (RS)-1-[2-(4-Methoxyfenyl)chinolin-4-yloxy]-3-methylaminopropan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 230 až 232 °C, MS: m/e = 338 (M+) se připraví z (RS)-2-(4-methoxyfenyl)-4-oxiranylmethoxy-2-fenylchinolinu a 33% roztoku methylaminu v EtOH.
Příklad 91
1-(6-Fluor-2-fenylchinolin-4-yloxy]-3-methylaminopropan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 218 až 219 • 4 • 4
44 °C, MS: m/e = 326 (M+) se připraví z (RS)-6-fluor-4-oxiranylmethoxy-2-fenylchinolinu a 33% roztoku methylaminu v EtOH.
Příklad 92 (RS) - (3-Morfolin-4-ylpropylamino) -3- (2-fenylchinolin-4-yloxy)propan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 151 až 154 °C, MS: m/e = 422,4 (M+H+) se připraví z (RS)-4-oxiranylmethoxy-2-fenylchinolinu a 4-(3-aminopropyl)morfolinu.
Příklad 93 (RS)-l-Ethylamino-3-(2-fenylchinolin-4-yloxy)propan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 170 až 174 °C, MS: m/e = 323,3 (M+H+) se připraví z (RS)-4-oxiranylmethoxy-2-fenylchinolinu a ethylaminu.
Příklad 94 (RS) -1 - Cykl opr opy 1 amino - 3 - (2 - f enyl chinolin-4-yl oxy) propan - 2 - ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 145 až 152 °C, MS: m/e = 334 (M+H+) se připraví z (RS)-4-oxiranylmethoxy-2-fenylchinolinu a cyklopropylaminu.
Příklad 95 (RS) -l-Butylamino-3- (2-fenylchinolin-4-yloxy)propan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 351 (M+H+) se připraví z (RS)-4-oxiranyl-methoxy-2-fenylchinolinu a n-butylaminu.
Příklad 96 • 44
4 4 • 4 44 «4 4 · • 4 4
44» 44 » • 44 44 • 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4
444 44 44 (RS)-l-Methylamino-3-(7-methyl-2-fenylchinolin-4-yloxy)propan-2-ol hydrochlorid
K 0 °C suspenzi NaH (0,11 g, 2,5 mmol, 55% v minerálním oleji) v DMF (3 ml) se přidá po kapkách DMF roztok (3 ml) směsi (2RS,5RS) a (2RS,5SR) (3-methyl-2-fenyloxazolidin -5-yl)methanolu (0,46 g, 2,4 mmol) v DMF (3 ml). Po 15 minutách při 0 °C a 2 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs ochladí na 0 °C a zpracuje se s roztokem 4-chlor-7-methylfenylchinolinu (0,3 g, 1,2 mmol) v DMF (3 ml). Po 5 minutách při 0 °C a 21 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs ochladí na 0 °C, zchladí se H2O a koncentruje. Zbytek se zpracuje IN HCI (6 ml). Takto získaný žlutý vodný roztok se extrahuje CH2C12 (3 x 20 ml). Organická fáze se promyje IH HCI (2 x 10 ml). Spojené vodné fáze se alkalizují na pH 11 s 2N NaOH a extrahuje se s CH2C12 (3 x 20 ml).
Spojené organické fáze se suší nad Na2SO4 a koncentrují.
Zbytek se krystalizuje s Et2O a po filtraci se získá 95 mg bílé pevné látky, která se rozpustí v MeOH. Přidá se HCl-Et2O a získá se (RS)-l-methylamino-3-(7-methyl-2-fenylchinolin-4-yloxy)propan-2-ol hydrochlorid (0,075 g, 16 %) jako bílá pevná látka, MS: m/e = 323,3 (M+H+).
Podle obecné metody příkladu 96 se připraví sloučeniny příkladu 97 až příkladu 103.
Příklad 97 (RS)-1-(7-Methoxy-2-p-tolylchinolin-4-yloxy)-3-methylaminopropan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 240 °C, MS: m/e = 352 (M+) se připraví z 4-chlor-7-methoxy-2-p-tolylchinolinu.
Příklad 98 (RS)-1-[7-Methoxy-2-(4-methoxyfenyl)chinolin-4-yloxy)-340
• ·· • Φ ·»
·· * ·· ·· • • • •
• ··· • • • Φ •
•
• · · • • • • • •
··· ·· *·· ··· ·· • t
-methylaminopropan-2 -ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 245 °C, MS: m/e = 368 (M+) se připraví z 4-chlor-7-methoxy-2-(4-methoxyfenyl) chinolinu.
Příklad 99 (RS) -1-[2-(4-Methoxyfenyl)-7-methylchinolin-4-yloxy)-3-methylaminopropan-2-ol
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 140 až 142 °C, MS: m/e = 353,3 (M+H+) se připraví z 4-chlor-2-(4-methoxyfenyl)-7-methylchinolinu.
Příklad 100 (RS) -l-Methylamino-3-(7-methy-2-p-tolylchinolin-4-yloxy)propan-2-ol
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 146 až 150 °C, MS: m/e = 337,2 (M+H+) se připraví z 4-chlor-7-methyl-2-p-tolylchinolinu.
Příklad 101 (RS) -1-[2-(3,4-Dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolin-4-yloxy]-3-methylaminopropan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 364,2 (M+H+) se připraví z 4-chlor-2-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolinu.
Příklad 102 (RS) -1-(7-Chlor-2-fenylchinolin-4-yloxy)-3-methylaminopropan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 192 až 193 °C, MS: m/e = 343,2 (M+H+) se připraví z 4,7-dichlor-2-fenylchinolinu.
» ·
Příklad 103 (RS)-l-Methylamino-3-(2-thiofen-3-ylchinolin-4-yloxy)propan-2-ol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 236 až 238 °C, MS: m/e =315,2 (M+H+) se připraví z 4-chlor-2-thiofen-3-ylchinolinu.
Příprava meziproduktů
Příprava oxazolidin-2-onů, prekurzorů příkladů 77 až 80
Příklad 104 (RS) -5“{[2-(4-Methoxyfenyl)chinolin-4-ylamino]-methyl}oxazolidin-2-on
K 0 °C roztoku (RS)-l-amino-3-[2-(4-methoxyfenyl)chinolin-4-ylamino]propan-2-olu (0,139 g, 0,429 mmol) v DMF (2,5 ml) se přidá po kapkách roztok 1,1-karbonyldiimidazolu (0,076 g, 0,472 mmol) v DMF (1 ml). Po 20 minutách při 0 °C a
1,5 hodině při 60 °C se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a koncentruje se. Přidání H2O poskytuje (RS)-5-{[2-(4-methoxyfenyl)chinolin-4-ylamino]methyl}oxazolidin-2on (0,110 g, 73 %) jako nažloutlá pevná látka, MS: m/e = 349 (M+) .
Podle obecné metody příkladu 104 se připraví sloučeniny příkladu 105 až příkladu 107.
Příklad 105 (RS)-5-[(7-Methoxy-2-p-tolylchinolin-4-ylamino)methyl]oxazolidin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 364,1 (M+H+) se připraví z (RS)-l-amino-3-(7-methoxy-2-p-tolylchinolin-4-ylamino)-propan-2-olu.
- 42 Příklad 106 (RS) -5-{ [2- (4-Chlorfenyl) -7-methoxychinolin-4-ylamino] -methyl}oxazolidin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 383 (M+) se připraví z (RS)-l-amino-3-[2-(4-chlorfenyl)-7-methoxychinolin-4-ylamino]propan-2-olu.
Příklad 107 (RS)-5-[(2-Fenylchinolin-4-ylamino)methyl]oxazolidin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 320,3 (M+H+) se připraví z (RS)-l-amino-3-(2-fenylchinolin-4-ylamino)propan-2 -olu.
Příprava amidů, prekurzorů příkladů 81 až 82
Příklad 108 (RS) -N- [2-Hydroxy-3- (2-fenylchinolin-4-ylamino)propyl-2-fenylacetamid hydrochlorid
K roztoku (RS)-l-amino-3-(2-fenylchinolin-4-ylamino)propan-2-olu (0,293 g, 1 mmol) a triethylaminu (0,42 ml, 3 mmol) v dioxanu (6 ml) teploty místnosti se přidá roztok fenylacetylchloridu (0,198 ml, 1,5 mmol) v dioxanu (1 ml). Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, potom se ochladí H20 a IN NaOH. Vodná fáze se extrahuje s ΟΗ2Ο12 (5 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší nad Na2SO4, koncentrují a chromatografuji se přes silikagel (CH2C12-MeOH, 19:1 potom 9:1) a získá se žlutý olej, který se rozpustí v MeOH. Přidá se HCl-Et2O a získá se (RS)-N-[2-hydroxy-3-(2-fenylchinolin-4-ylamino)propyl-2-fenylacetamid hydrochlorid (0,113 g, 25%) jako světle žlutá pěna, MS: m/e = 412,3 (M+H+).
Podle obecné metody příkladu 108 se připraví sloučenina příkladu 109.
Příklad 109 (RS)-N-[2-Hydroxy-3-(2-fenylchinolin-4-ylamino)propyl-3-fenylpropionamid
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 426,4 (M+H+) se připraví z (RS)-l-amino-3-(2-fenylchinolin-4-ylamino)propan-2-olu.
Příprava epoxidů, prekurzorů příkladů 83 až 95
Příklad 110 (RS)-7-Methoxy-4-oxiranylmethoxy-2 -fenylchinolin
K roztoku 7-methoxy-2-fenyl-lH-chinolin-4-onu (1,5 g, 6 mmol) v DMF (11 ml) se přidá postupně K2CO3 (1,66 g, 12 mmol) a (RS)-epichlorhydrin (1,9 ml, 24 mmol). Reakční směs se míchá při 65 °C po dobu 3 hodin, potom se ochladí na teplotu místnosti a zředí se CH2C12 (25 ml). Pevná látka se odfiltruje a filtrát se koncentruje. Zbytek se chromatografuje přes silikagel (hexan-ethylacetát, 4:1) a získá se (RS)-7-methoxy-4-oxiranylmethoxy-2-fenylchinolin (1,05 g, 57 %) jako bezbarvý olej, MS: m/e = 307 (M+).
Podle obecné metody příkladu 110 se připraví sloučeniny příkladu 111 až 114.
Příklad 111 (RS)-4 -Oxi ranylmethoxy-2-f enylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 277 (M+) se připraví z 2-fenyl-lH-chinolin-4-onu.
Příklad 112
(RS)-4-Oxiranylmethoxy-2-p-tolylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 100 až 102 °C, MS: m/e = 292,2 (M+H+) se připraví z 2-p-tolyl-lH-chinolin- 4 -onu.
Příklad 113 (RS)-2-(4-Methoxyfenyl)-4-oxiranylmethoxychinolin
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 100 až 106 °C, MS: m/e = 307 (M+) se připraví z 2-(4-methoxyfenyl)-1Hchinolin-4 -onu.
Příklad 114 (RS)-6-Fluor-4-oxiranylmethoxy-2-fenylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 118 až 120 °C, MS: m/e = 295,9 (M+) se připraví z 6-fluor-2-fenyl-lHchinolin-4-onu.
Příprava 4- a 2-chlorchinolinů, prekurzoru příkladů 1 až 74 a 96 až 103
a) Příprava 2-amino-4-chlorchinolinů a 2-chlor-4-aminochinolinů
Příklad 115
4-Chlor-2-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolin
Roztok 2,4-dichlorchinolinu (0,2 g, 1 mmol) a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (0,282 ml, 2,2 mmol) v toluenu (2 ml) se zahřívá při zpětném toku 18 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí CH2C12 a ochladí se nasyceným roztokem NaHCO-j. Vodná fáze se extrahuje s CH2C12 (2 x). Spojené organické fáze se promyjí H20, suší se nad Na2SO4 a koncentrují. Zbytek se chromatografuje přes silikagel (hexan-ethylacetát, 97:3) a získá se 4-chlor-2-(3,4-dihydro-lH-isochinolín-2-yl)chinolin (0,235 g, 79 %)
jako žlutý olej, MS: m/e = 295,3 (M+H+).
Podle obecné metody příkladu 115 se připraví sloučenina příkladu 116.
Příklad 116
4-Chlor-2-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)chinolin
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 172 až 173 °C, MS: m/e = 281,1 (M+H+) se připraví z 2,3-dihydro-lH-isoindolu.
Příklad 117
2-Chlor-4-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolin
Směs 2,4-chinolindiolu (1 g, 6,2 mmol) a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (1,52 ml, 12,4 mmol) se zahřívá přes noc pod argonem na 200 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se MeOH, míchá se 30 minut a filtruje se. Získaná pevná látka se zahřívá při zpětném toku přes noc v přítomnosti POC13 (3 ml). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vlije se do 0 °C míchané směsi 5N NaOH (50 ml) a CH2Cl2 (50 ml). Po 15 minutách se vodná fáze extrahuje s CH2C12 (2 χ) , spojené organické fáze se promyjí s H2O, suší se nad Na2SO4 a koncentrují. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (hexan-ethylacetát, 97:3, potom 9:1) a získá se 2-chlor-4-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-ylchinolin (0,1 g, 5 %) jako bezbarvý olej, MS: m/e = 295,3 (M+H+).
4-Chlorchinolin-2-ylamin, prekurzor příkladu 111 je známá sloučenina a může se připravit jak je popsáno v následujícím odkaze: R. Hardman, M.W. Partridge, J.C.S, 1958,614.
b) Příprava 2-nesubstituovaných; 2-styryl; 2-alkyl; 2-aryl; nebo 2 -heteroary1-4-chlorchinolinů • · · · · · · · · · · ···· · · 9 9 9 9 (E)-4-Chlor-2-styrylchinolin, prekurzor příkladu 15 je známá sloučenina a může se připravit jak je popsáno v následujícím odkazu: I.G. Farbenid.; DE 440008.
Příprava hydroxy1ováných 4-chlorchinolinů
4-Chlorchinolin-6-ol je známá sloučenina a může se připravit jak je popsáno v následujícím odkazu: C. Ramsey; J. Am. Chem. Soc.; 69; 1947; 1659-1660
Příklad 118
4-Chlor-2 -fenylchinolin-6-ol
K -78 °C roztoku 4-chlor-6-methoxy-2-fenylchinolinu (1,0 g, 3,7 mmol) v CH2C12 (25 ml) se přidá po kapkách BBr3 (11,1 ml, 11,1 mmol, 1M v CH2C12). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 4,5 hodinách se reakční směs ochladí na -10 °C a pomalu se zchladí nasyceným roztokem NaHCO3 (70 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml) . Spojené organické fáze se suší nad Na2SO4 a koncentrují. Pevný zbytek se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu v ethylacetátu (30 ml), ochladí se na teplotu místnosti a filtruje se. Filtrát se koncentruje a chromatografuje se přes silikagel (hexan-ethylacetát, 4:1) a získá se 4-chlor-2-fenylchinolin-6-ol (0,375 g, 40 %) jako žlutá pevná látka, teploty tání 180 až 181 °C, MS: m/E = 255 (M+) .
Podle obecného postupu příkladu 118 se připraví sloučenina 119 .
Příklad 119
4-Chlor-2-fenylchinolin-7-ol
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 190 až 192
°C, MS: m/e = 255 (M+H+) se připraví ze 4-chlor-7-methoxy-2-fenylchinolinu.
Příprava 4-chlorchinolinu reakcí aryllithia na 4-chlor-2-nesubstituovaném chinolinu
Příklad 120
4-Chlor-2-m-tolylchinolin
K -25 °C roztoku 3-bromtoluenu (2,1 ml, 17,4 mmol) v Et2O (20 ml) se přidá po kapkách nBuLi (13,4 ml, 21,4 mmol,
1,6 M v hexanu). Po 30 minutách míchání při 20 °C a 30 minutách při 0 °C se reakční směs ochladí na -20 °C. Pomalu, během 15 minut se přidá suspenze 4-chlorchinolinu (2,5 g,
15,3 mmol) v Et2O (15 ml). Po 10 minutách při -20 °C a 20 minutách při 10 °C se reakční směs pomalu zchladí H20 (4 ml) Potom se přidá po částech I2 (3,9 g, 15,3 mmol). Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs zpracuje postupně 2N NaOH (18 ml) a H2O (50 ml). Vodná fáze se extrahuje s ethylacetátem (3 x 80 ml). Spojené organické fáze se suší nad Na2SO4 a koncentrují. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (hexan-ethylacetát, 9:1) a získá se 3,4 g žlutého oleje. Přidání n-pentanu poskytuje 4-chlor-2-m-tolylchinolin (1,58 g, 41 %) a jako bílá pevná látka, teploty tání 75 až 77 °C, MS: m/e = 253 (M+).
Následující 4-chlorchinoliny, které jsou známé v literatuře se připraví podle obecné metody příkladu 120:
4-chlor-2-p-tolylchinolin; 4-chlor-2-(4-methoxyfenyl) chinolin;
4-chlor-2-(4-methoxyfenyl)-7-methylchinolin;
4-chlor-7-me thoxy-2-f enylchinolin;
4-chlor-2-(4-chlorfenyl)chinolin;
4-chlor-2-naftalen-2-ylchinolin;
4-chlor-7-methyl-2-fenylchinolin; a
000 0 0 0 0 0
000 00 • 0
90 0 «0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
000 000 00 00
4,7-dichlor-2-fenylchinolin.
Podle obecné metody příkladu 120 se připraví následující sloučeniny příkladu 121 až 137, které nejsou popsány v literatuře.
Příklad 121
4-Chlor-2-(4-methoxy-3-methylfenyl)chinolin
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 90 až 92 °C, MS: m/e = 283 (M+) se připraví z 4-chlorchinolinu a 4-brom-l-methoxy-2-methylbenzenu.
4-Brom-l-methoxy-2-methylbenzen je známá sloučenina a připraví se jak je popsáno v následujícím odkazu: M. J. S. Dewar; N. A. Puttnam, J. Chem. Soc. 1960, 959-963.
Příklad 122
-Chlor-7-methyl-2-p-tolylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 110 až 111 °C, MS: m/e = 267 (M+) se připraví z 4-chlor-7-methylchinolinu a 4-bromtoluenu.
4-Chlor-7-methylchinolin je známá sloučenina a připraví se jak je popsáno v následujícím odkazu: Breslow; J. Am. Chem. Soc, 68, 1946, 1232-1236.
Příklad 123
4-Chlor-2-(3-chlor-4-methylfenyl)chinolin
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 115 až 116 °C, MS: m/e = 288 (M+) se připraví z 4-chlorchinolinu a
-chlor-4-j odtoluenu.
Příklad 124 ·* • · 4 • ··»
4 ·
4*4 44 ·* »· «4 ·4 » 4 · * • 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4
444 Λ·· 4« 44
4-Chlor-7-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)chinolin
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 99 až 101 °C, MS: m/e = 299 (M+) se připraví z 4-chlor-7-methoxychinolinu a 4-bromanisolu.
4-Chlor-7-methoxychinolin je známá sloučenina a může se připravit jak je popsáno v následujícím odkazu: Lauer; J. Am. Chem. Soc, 68, 1946, 1268.
Příklad 125
4-Chlor-7-methoxy-2-p-tolylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 129 až 131 °C, MS: m/e = 283 (M+) se připraví z 4-chlor-7-methoxychinolinu a 4-bromtoluenu.
Příklad 126
4-Chlor-2-(4-chlorfenyl)-7-methoxychinolin
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 153 až 155 °C, MS: m/e = 305 (M+H+) se připraví z 4-chlor-7-methoxychino linu a l-brom-4-chlorbenzenu.
Příklad 127
4-Chlor-2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)chinolin
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 113 až 116 °C, MS: m/e = 304 (M+) se připraví z 4-chlorchinolinu a 4-brom-2 -chlor-1-methoxybenzenu.
4-Brom-2-chlor-l-methoxybenzen je známá sloučenina a připraví se jak je popsáno v následujícím odkazu: E. A.
Nodiff; J. Het. Chem.; 5, 1968, 165-167.
Příklad 128
4-Chlor-2-(3,4-dimethylfenyl)chinolin
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 267 (M+) se připraví z 4-chlorchinolinu a 4-brom-o-xylenu.
Příklad 129
4-Chlor-2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)chinolin
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 130 až 132 °C, MS: m/e = 281 (M+) se připraví z 4-chlorchinolinu a 5-jod-2,3-dihydrobenzofuranu.
5-Jod-2,3-dihydrobenzofuran je známá sloučenina a připraví se jak je popsáno v následujícím odkazu: A. Walser,
T. Flynn, C. Mason, H. Crowley, C. Maresca, M. 0'Donnell, J. Med. Chem., 34, 4, 1991, 1440-1446.
Příklad 130
4-Chlor-2-(3,4-dichlorfenyl)chinolin
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 138 až 140 °C, MS: m/e = 308 (M+) se připraví z 4-chlorchinolinu a 3,4-dichlorjodbenzenu.
Příklad 131
4-Chlor-2-(3,4-dichlorfenyl)-7-methoxychinolin
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 122 až 131 °C, MS: m/e = 338 (M+) se připraví z 4-chlor-7-methoxychinolinu a 3,4-dichlorjodbenzenu.
Příklad 132
4-Chlor-2 -chroman-6-ylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 295 (M+) se připraví z 4-chlorchinolinu a 6-bromchromanu.
• ·
6-Bromchroman je známá sloučenina a připraví se jak je popsáno v následujícím odkazu: Maitte, Ann. Chim. (Paris), 9, 1954, 431, 446, 450.
Příklad 133
4-Chlor-2-(4-trifluormethylfenyl)chinolin
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 53 až 55 °C,
MS: m/e = 307 (M+) se připraví z 4-chlorchinolinu a 4-brombenzotrifluoridu.
Příklad 134
2-Benzofuran-2-yl-4-chlorchinolin
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 148 až 149 °C, MS: m/e = 279 (M+) se připraví z 4-chlorchinolinu a benzofuranu
Příklad 135 [4-(4-Chlorchinolin-2-yl)fenyl]dimethylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 282 (M+) se připraví z 4-chlorchinolinu a 4-brom-N,N-dimethylanilinu.
Příklad 136
2-Benzo[b]thiofen-2-yl-4-chlorchinolin
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 142 až 145 °C, MS: m/e = 295 (M+) se připraví z 4-chlorchinolinu a 1-benzothiofenu.
Příklad 137
4-Chlor-2-thiofen-3-ylchinolin
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 245 (M+) se připraví z 4-chlorchinolinu a 3-bromthiofenu.
··· * · · · · ♦ • · · · ······
Reakcí chinolin-4-onu s oxychloridem fosforečným
Příklad 138
-Indan-5-yl-1H-chinolin-4-on
Směs 2-indan-5-yl-lH-chinolin-4-onu (4,2 g, 16,1 mmol) a POCl^ (6,3 ml, 67,5 mmol) se zahřívá při zpětném toku 30 minut. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a pomalu se přidá k 2N NaOH (210 ml). Po 2 hodinovém míchání se přidá ethylacetát. Vodná fáze se extrahuje s ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické fáze se suší nad Na2S04 a koncentrují se. Pevný zbytek se míchá při 0 °C v přítomnosti Et2O (10 ml) a potom se filtruje a získá se (2,0 g, 45 %) světle zelené pevné látky, teploty tání 92 až 93 °C, MS: m/e = 279 (M+).
Podle obecné metody příkladu 138 se připraví následující 4-chlorchinoliny, které jsou známé v literatuře:
4-Chlor-8-methoxy-2-fenylchinolin: D. Bangdiwala; J. Indián Chem. Soc.; 31; 1954; 43-46;
4-Chlor-6-methoxy-2-fenylchinolin: Staskun; J. S. Afr. Chem. Inst.; 9; 1956; 89;
4-Chlor-6-methoxychinolin: Riegel; J. Am. Chem. Soc.; 68; 1946; 2685;
4-Chlor-7-methoxychinolin a 4-chlor-8-methoxychinolin: Lauer,· J. Am. Chem. Soc.; 68; 1946; 1268;
4-Chlor-7-methylchinolin: Breslow; J. Am. Chem. Soc.; 68; 1946; 1232-1236;
4-Chlor-6-fluorchinolin: Snyder; J. Am. Chem. Soc.; 69; 1947; 371-373;
• · ·
4-Chlor-8-fluorchinolin: Renault; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.; 11; 1976; 555-559;
4-Chlor-6-nitro-2-fenylchinolin: I. Stasku; J. Org. Chem.;
26; 1961; 3191.
Podle obecné metody příkladu 138 se připraví následující sloučeniny příkladu 139 až 140, které nejsou známé v literatuře.
Příklad 139
4-Chlor-2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)chinolin
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 293 (M+) se připraví z 2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-lH-chinolin-4onu.
Příklad 140 (RS)-4-Chlor-2-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)chinolin
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 293 (M+) se připraví z (RS)-2-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-1Hchinolin-4-onu.
Příprava chinolin-4-onů
Kondenzací derivátů kyseliny antranilové a acetofenonu
Příklad 141
2-Indan-5-yl-1H-chinolin-4-on
Ke směsi 5-acetylindanu (3,0 g, 18,7 mmol) a ethylesteru kyseliny antranilové (2,8 ml, 18,7 mmol) v difenyletheru se přidá po částech AICI3 (3,5 g, 26,2 mmol).
Reakční směs se míchá při 200 °C po dobu 2,5 hodin a ochladí • · · • · · · · 0
0 0
0·. 4 se na teplotu místnosti. Potom se přidá hexan (100 ml) a MeOH (3 ml). Takto získaná pevná látka se filtruje, promyje se hexanem a míchá se v přítomnosti 5N HC1 (85 ml) a acetonu (10 ml) . Po filtraci se pevná látka opět promyje H2O a míchá se s MeOH (15 ml) po dobu 30 minut. Filtrací se získá 2-indan-5-yl-lH-chinolin-4-on (4,35 g, 89 %) jako světle žlutá pevná látka, MS: m/e = 261 (M+).
Podle obecné metody příkladu 141 se získají následující chinolin-4-ony, které jsou známé v literatuře.
2-p-Tolyl-lH-chinolin-4-on;
2-(4-Methoxyfenyl)-lH-chinolin-4-on;
Sloučenina příkladu 142 se připraví podle obecné metody příkladu 141.
Příklad 142
2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-lH-chinolin-4-on
Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 241 až 250 °C, MS: m/e = 276,3 (M+H+) se připraví z 6-acetyltetralinu.
Kondenzací anilinu s β-ketoesterem.
Příklad 143 (RS) -2-(1,2,3,4-Tetrahydronaftalen-2-yl)-lH-chinolin-4-on
Směs obsahující anilin (0,7 ml, 7,7 mmol), p-toluensulfonové kyseliny (0,037 g, 0,19 mmol) a ethylesteru (RS)-3-oxo-3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)propionové kyseliny (1,9 g, 7,7 mmol) v toluenu (10 ml) se zahřívá při zpětném toku 2,5 hodiny a azeotropicky se odstraní voda. Reakční směs se koncentruje, zředí se difenyletherem (8 ml), zahřívá se při zpětném toku 45 minut, ochladí se na teplotu místnosti a zředí se Et2O (150 ml). Vzniklá pevná látka se odfiltruje,
• * · • · · • • · • • · 9 • · • • 0 • 0
• · ·· • • • • • ·
• · · • • • 0 0
• · · · · • * · • · · • · 0 0
promyje se Et2O a CH2CI2 a získá se (RS)-2-(1,2,3,4-tetrahydronaf talen-2-yl) -lH-chinolin-4-on 0,67 g, 32 %) jako světle žlutá pevná látka, teploty tání >300 °C, MS: m/e =275 (M+) .
Podle obecné metody příkladu 143 se připraví následující chinolin-4-ony, které jsou známé v literatuře:
7- Methoxy-2 -fenyl-1H-chinolin-4-on;
8- methoxy-2-fenyl-lH-chinolin-4-on;
2-fenyl-lH-chinolin-4-on;
6-fluor-2-fenyl-1H-chinolin-4-on; a
6-methoxy-2-fenyl-lH-chinolin-4-on.
Příprava dalších meziproduktů
Příklad 144 (2RS,5RS) a (2RS,5SR) (3-Methyl-2-fenyloxazolidin-5-yl)methanol
Směs obsahující benzaldehyd (21,2 g, 0,2 mol) a (RS)-3-methylamino-l,2-propandiol (17,6 g, 0,167 mol) v toluenu (110 ml) se zahřívá při zpětném toku 3,5 hodiny. Směs se potom ochladí na teplotu místnosti, koncentruje se a zbytek se destiluje při 135 °C a tlaku 0,0007 MPa a získá se směs (2RS,5RS) a (2RS,5SR) (3-methyl-2-fenyloxazolidin-5-yl)methanolu (28,7 g, 89 %) jako bezbarvý olej, MS: m/e = 193 (M+) .
Příklad 145
Ethylester (RS)-3-oxo-3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl) propionové kyseliny
Roztok monoethylesteru malonové kyseliny (3,8 g, 29 mmol) v THF (80 ml) se ochladí na -78 °C. Po kapkách se přidá n-BuLi (36 ml, 58 mmol, 1,6 M v hexanu) tak, aby teplota reakčni směsi ke konci přidávání byla -5 °C. Po 5 minutách míchání při -5 °C se reakčni směs ochladí na -65 °C a zpracuje se roztokem (RS)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karbonylchloridu (3,2 g, 16,5 mmol) v THF. Směs se míchá 10 minut při -65 °C a potom se přidá k míchané směsi obsahující Et2O (200 ml) a IN HC1 (100 ml). Vodná fáze se extrahuje s Et2O (2 x 150 ml). Spojené organické fáze se promyjí postupně nasyceným roztokem NaHCO^ (100 ml) a NaCl (100 ml), suší se nad Na2SC>4 a koncentrací se získá ethylester (RS)-3-oxo-3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)propionové kyseliny (3,8 g, 93 %) jako světle hnědý olej, MS: m/e = 246 (M+).
(RS)-1,2,3,4-Tetrahydronaftalen-2-karbonylchlorid je známá sloučenina a připraví se jak je popsáno v následujícím odkazu: J. C. Morris; L. N. Mander; D. C. R. Hockless; Synthesis; 1998; 455-467.
Příklad A
Formulace tablet (granulace za mokra)
Položka Složky mg/tabletu
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1. Sloučenina vzorce I 5 25 100 500
2 . Bezvodá laktóza DTG 125 105 30 150
3 . Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4 . Mikrokrystalická celulóza 30 30 30 150
5 . Stearát hořečnatý 1 1 1 1
Celkem 167 167 167 831
Postup přípravy
1. Smísí se položky 1, 2, 3 a 4 a granulují se čištěnou vodou.
2. Granulát se suší při 50 °C.
• · • ·· •· ·
3. Granulát se převede přes vhodné mlecí zařízení.
4. Přidá se položka 5 a směs se mísí tři minuty a následuje lisování na vhodném lisu.
Příklad B
Formulace kapslí
Položka Složky mg/kapsli
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1. Sloučenina vzorce I 5 25 100 500
2 . Vodná laktóza 159 123 148 -
3 . Kukuřičný škrob 25 35 40 70
4 . Talek 10 15 10 25
5 . Stearát hořečnatý 1 2 2 5
Celkem 200 200 300 600
Postup přípravy
1. Položky 1, 2 a 3 se mísí ve vhodném mixéru 30 minut.
2. Přidají se položky 4 a 5 a směs se mísí 3 minuty.
3. Směs se naplní do vhodných kapslí.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁRO
    1. Sloučeniny obecného vzorce kde
    R1 je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, amino, nitro, kyano, nižší alkylamino, di-nižší alkylamino nebo halogen;
    R2 je fenyl, případně substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, halogenem, trifluormethylem, amino, nižším alkylamino nebo di-nižší alkylamino,
  2. 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, chroman-6-yl, naftalen-2-yl, indan-5-yl, nižší alkenylfenyl,
    5,6,7,8-tetrahydronaftalenyl, 2,3-dihydroisoindol-2-yl,
    1.2.3.4- tetrahydronaftalenyl, benzofuran-2-yl, benzo[b]thiofen-2-yl, nižší alkylfenyl,
  3. 3.4- dihydro-lH-isochinolin-2-yl nebo thiofen-3-yl;
    R3 a R4 jsou nezávisle navzájem vodík nebo nižší alkyl;
    R5 je vodík, nižší alkyl, -CH2OH nebo -CH2NR6R7;
    R6 a R7 jsou nezávisle navzájem vodík, nižší alkyl,
    -(CH2)n~fenyl, cykloalkyl, -(CH2)m-morfolinyl nebo tvoří společné s N-atomem nasycený kruh se 4 až 6 atomy uhlíku;
    n je 0 až 3;
    m j e 2 nebo 3;
    X je -NR8- nebo -0-; nebo
    X a R5 jsou společně >N(CH2) 2“ »* nebo X a R3 jsou společně >N(CH2 )3-,- a R8 je vodík nebo nižší alkyl;
    a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, s • ·· 4 4 · 4 · 4 •·· 4 4 44·· • 44 4 444 44 4 výjimkou následujících sloučenin (6-Chlor-2-fenyl-4-chinolinyl)-(+)-2-aminobutanol;
    (6-methyl-2-fenyl-4-chinolinyl)-(+)-2-aminobutanol;
    (6-methoxy-2-fenyl-4-chinolinyl) - ( + ) - 2-aminobutanol; a (8-methoxy-2-fenyl-4-chinolinyl) - ( + ) - 2-aminobutanol.
    2. Sloučeniny podle nároku 1, kde X je -NH-.
    3. Sloučeniny podle nároku 2, kterými jsou
    2-[2-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolin-4-ylamino]ethanol, (RS)-l-amino-3-(2-p-tolylchinolin-4-ylamino)-propan-2-ol, (RS) -l-amino-3- [2- (4-methoxyfenyl) chinolin-4-ylamino] propan-2-ol,
    S( + ) -1-[2-(4-methoxyfenyl)chinolin-4-ylamino]propanol-2-ol,
    2- [2- (4-methoxyfenyl) -7-methylchinolin-4-ylamino] ethanol, (S) -1- [2- (4-methoxy-3-methylfenyl) chinolin-4-ylamino] propan-2-ol,
    2-(7-methyl-2-p-tolylchinolin-4-ylamino)ethanol, (S) -1-[2-(3-chlor-4-methylfenyl)chinolin-4-ylamino] propan-2-ol, (RS) -3-[2-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolin-4-ylamino]propan-1,2-diol, (RS)-l-amino-3- [2-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl) chinolin-4-ylamino]propan-2-ol,
    2- [7-methoxy-2- (4-methoxyfenyl) chinolin-4-ylamino] ethanol, (RS)-l-amino-3-[7-methoxy-2- (4-methoxyfenyl)chinolin-4-ylamino]propan-2-ol nebo (RS) -l-amino-3- (7-methoxy-2-p-tolylchinolin-4-ylamino)propan-2-ol.
  4. 4. Sloučeniny podle nároku 1, kde X je -0-.
    4 ·
    4 44
    444 44 4·4 4
    44 44 • 44 4
    4 4 4 4
    4 4 4 4
    4 4 4 4
    44 44
  5. 5. Sloučeniny podle nároku 4, kterými jsou (RS)-1-(7-methoxy-2-fenylchinolin-4-yloxy)-3-methylaminopropan-2-ol, (RS)-l-amino-3-(2-fenylchinolin-4-yloxy)propan-2-ol, (RS)-l-isopropylamino-3-(2-fenylchinolin-4-yloxy)propan-2-ol, (RS)-1-cyklopenty1amino-3 -(2-f enylchinolin-4-y1oxy)propan-2-ol, (RS)-l-isopropylamino-3-(7-methoxy-2-fenylchinolin-4-yloxy) propan-2-ol, (RS)-l-methylamino-3-(2-p-tolylchinolin-4-yloxy)propan-2-ol, (RS)-1-cyklobutylamino-3 -(2 -fenylchinolin-4-yloxy)propan-2-ol, (RS)-1-[2-(4-methoxyfenyl)chinolin-4-yloxy]-3-methylaminopropan-2-ol, (RS)-l-methylamino-3-(7-methyl-2-fenylchinolin-4-yloxy) propan-2-ol, (RS)-1-(7-methoxy-2-p-tolylchinolin-4-yloxy)-3-methylaminopropan-2-ol, (RS)-1-[7-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)chinolin-4-yloxy]-3-methylaminopriopan-2-ol nebo (RS)-1-[2-(4-methoxyfenyl)-7-methylchinolin-4-yloxy]-3-methylaminopropan-2-ol.
  6. 6. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až
    5 nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl a inertní nosič pro léčbu nemocí.
  7. 7. Léčivo podle nároku 6 pro léčbu nemocí založených na terapeutických indikacích pro NMDA receptorové subtypově specifické blokátory zahrnující akutní formy neurodegenerace způsobené například mrtvicí a mozkovým traumatem a chronickými formami neurodegenerace, jako jsou například Alzheimrova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc nebo ALS (amyotropní laterální skleróza) a neurodegenerace spojená s bakteriální sklerózou a neurogenerace spojená bakteriálními nebo virovými infekcemi.
  8. 8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, jak je definována v nároku 1,vyznačují se tím, že způsob zahrnuje
    a) reakci sloučeniny obecného vzorce
    II s aminem obecného vzorce na sloučeninu obecného vzorce kde R1 až R^ a R8 mají význam uvedený shora, nebo
    b) redukci sloučeniny obecného vzorce
    IV • 4 s redukčním činidlem na sloučeninu obecného vzorce ·· ·· 4 · · 4
    4 4 4 4 4 4
    4 4 · 4 4 4 4
    4 4 · 4 4 4
    444 444 · 4 ·4 kde R1 až R4 a R8 mají význam uvedený shora, nebo
    c) redukci sloučeniny obecného vzorce kde R1 až R4 a R8 mají význam uvedený shora a R6 je nižší alkylfenyl, nižší alkylmorfolino nebo nižší alkyl, na sloučeninu obecného vzorce nebo
    d) reakci sloučeniny obecného vzorce
    Cl,
    R2
    II • · se sloučeninou obecného vzorce
    VI na sloučeninu obecného vzorce
    1-2 kde R1 až R4 a R6 mají význam uvedený shora, nebo
    e) reakci sloučeniny obecného vzorce
    IX se sloučeninou obecného vzorce
    H-NR6 na sloučeninu obecného vzorce
    1-2 kde R1 až R4 a R6 mají význam uvedený shora, nebo
  9. 9 ·9
    99 9 9 9
    9 9 9 9 • · » • ·· • * * ·
    9 9 9
    9 9 9 999
    9 9 9 9
    9 99 99 je-li to žádoucí, provede se modifikace jednoho nebo více substituentů v rámci definicí uvedených shora, nebo je-li to žádoucí, provede se konverze získané sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl.
    9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, připravená podle postupu jak je nárokováno v nároku 8 nebo ekvivalentní metodou.
  10. 10. Použiti sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro léčení nemocí.
  11. 11. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro přípravu léčiva pro léčbu nemocí založených na terapeutických indikacích pro NMDA receptorové subtypově specifické blokátory, zahrnující akutní formy neurodegenerace způsobené například mrtvicí a mozkovým traumatem a chronickými formami neurodegenerace, jako jsou například Alzheimrova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc nebo ALS (amyotropní laterální skleróza) a neurogenerace spojená bakteriálními nebo virovými infekcemi a chronickou nebo akutní bolestí.
CZ20003575A 1999-10-01 2000-09-27 Chinolin-4-yl deriváty CZ20003575A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99119539 1999-10-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20003575A3 true CZ20003575A3 (cs) 2001-11-14

Family

ID=8239107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003575A CZ20003575A3 (cs) 1999-10-01 2000-09-27 Chinolin-4-yl deriváty

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6440995B1 (cs)
JP (1) JP3523174B2 (cs)
KR (1) KR100398561B1 (cs)
CN (1) CN1181059C (cs)
AR (1) AR025882A1 (cs)
AT (1) ATE281436T1 (cs)
AU (1) AU774363B2 (cs)
BR (1) BR0004548A (cs)
CA (1) CA2321324A1 (cs)
CO (1) CO5200789A1 (cs)
CZ (1) CZ20003575A3 (cs)
DE (1) DE60015471T2 (cs)
ES (1) ES2230017T3 (cs)
HR (1) HRP20000639A2 (cs)
HU (1) HUP0003861A3 (cs)
ID (1) ID27525A (cs)
IL (1) IL138777A0 (cs)
MA (1) MA26752A1 (cs)
NO (1) NO20004892L (cs)
NZ (1) NZ507141A (cs)
PE (1) PE20010648A1 (cs)
PL (1) PL342876A1 (cs)
PT (1) PT1088818E (cs)
SG (1) SG164268A1 (cs)
TR (1) TR200002831A2 (cs)
ZA (1) ZA200005239B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6831087B2 (en) * 2001-11-09 2004-12-14 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine substituted isoquinoline derivatives
AU2003206834B2 (en) * 2002-02-13 2006-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridine- and quinoline-derivatives
EP1773343A4 (en) * 2004-07-13 2009-05-13 Glaxo Group Ltd ANTIBACTERIAL AGENTS
AU2008304231A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 Albany Molecular Research, Inc. Isoindoline compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
CA2987978C (en) * 2014-06-16 2022-08-16 Fundacion Para La Investigacion Medica Aplicada Novel compounds as dual inhibitors of histone methyltransferases and dna methyltransferases
JP6899323B2 (ja) * 2014-10-14 2021-07-07 ラ ホーヤ インスティテュート オブ アレルギー アンド イミュノロジー 低分子量タンパク質チロシンホスファターゼの阻害剤、及びその使用
KR20170074178A (ko) * 2015-12-21 2017-06-29 제이엔씨 주식회사 중합성 액정 화합물, 조성물, 그 액정 중합막류 및 이들의 용도
CN105646462B (zh) * 2016-01-19 2019-04-05 河南大学 芸香宁碱衍生物、其制备方法及应用
EP3619210A4 (en) 2017-05-01 2020-12-02 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute LOW MOLECULAR PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASE (LMPTP) INHIBITORS AND USES THEREOF

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE440008C (de) 1924-03-29 1927-05-04 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Chinolinderivaten
US4560692A (en) 1984-07-18 1985-12-24 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Piperidino-2-phenylquinolines
GB9125515D0 (en) 1991-11-29 1992-01-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5441963A (en) 1991-12-20 1995-08-15 Merrell Dow Pharmaceuticals Potentiation of NMDA antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
US6440995B1 (en) 2002-08-27
CO5200789A1 (es) 2002-09-27
PL342876A1 (en) 2001-04-09
KR100398561B1 (ko) 2003-09-19
AR025882A1 (es) 2002-12-18
DE60015471T2 (de) 2005-10-27
ES2230017T3 (es) 2005-05-01
HUP0003861A2 (hu) 2001-10-28
KR20010050738A (ko) 2001-06-15
NZ507141A (en) 2002-05-31
HRP20000639A2 (en) 2001-06-30
AU6132400A (en) 2001-04-05
SG164268A1 (en) 2010-09-29
CN1181059C (zh) 2004-12-22
IL138777A0 (en) 2001-10-31
TR200002831A3 (tr) 2001-04-20
TR200002831A2 (tr) 2001-04-20
NO20004892D0 (no) 2000-09-29
DE60015471D1 (de) 2004-12-09
ATE281436T1 (de) 2004-11-15
HUP0003861A3 (en) 2002-09-30
PT1088818E (pt) 2005-03-31
CA2321324A1 (en) 2001-04-01
BR0004548A (pt) 2001-05-29
JP2001097952A (ja) 2001-04-10
CN1290698A (zh) 2001-04-11
PE20010648A1 (es) 2001-06-13
ZA200005239B (en) 2001-04-16
NO20004892L (no) 2001-04-02
HU0003861D0 (en) 2000-12-28
ID27525A (id) 2001-04-12
MA26752A1 (fr) 2004-12-20
AU774363B2 (en) 2004-06-24
JP3523174B2 (ja) 2004-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4383870B2 (ja) 線維芽細胞増殖因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
EP1153920B1 (en) Quinoline derivatives and quinazoline derivatives
NO177095B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(l-piperazinyl)-4-fenylcycloalkanopyridin-derivater
JPH02191256A (ja) カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤
DK158225B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater
CA2400657A1 (en) Derivatives of quinoline as alpha-2 antagonists
WO2011120604A1 (en) &#34;trpv1 vanilloid receptor antagonists with a bicyclic portion&#34;
EP1025097B1 (en) 1-(2-naphthyl) and 1-(2-azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl)piperazines being dopamine d 4? receptor subtype ligands
JP2005527542A (ja) キノリンおよびアザインドール誘導体およびその５−ｈｔ６リガンドとしての使用
CZ20003575A3 (cs) Chinolin-4-yl deriváty
EP1088818B1 (en) Quinolin-4-yl derivatives
CA2784527A1 (en) 7-chloro-quinolin-4-amine compounds and uses thereof for the prevention or treatment of diseases involving formation of amyloid plaques and/or where a dysfunction of the app metabolism occurs
RU2384572C2 (ru) Соли арипипразола
EP0900789A2 (en) Substituted quinolone derivatives and pharmaceuticals containing the same
US6384224B2 (en) Certain 1-(2-naphthyl) and 1-(2-azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines; dopamine receptor subtype specific ligands
JP2005527500A (ja) ５ｈｔ１−型受容体でのアフィニティーを有するヘテロサイクリック化合物および治療におけるその使用
MXPA00009584A (en) Quinolin-4-yl derivatives
US10973831B2 (en) Fluoropiperidine compounds as pure 5-HT 6 receptor antagonists
JPH07165720A (ja) カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤
EA040294B1 (ru) Фторопиперидиновые соединения в качестве чистых антагонистов 5-ht6-рецептора
CZ20003630A3 (cs) 4-Chinolinové deriváty
JPH07304741A (ja) カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤
Luca PCT WORLD) INTELLECTUAL PROPERTY ORGANIZATION