ES2230017T3 - Derivados de quinolin-4-ilo. - Google Patents
Derivados de quinolin-4-ilo.Info
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Abstract
Compuestos de la fórmula en donde R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, hi- droxilo, amino, nitro, ciano, alquil-amino C1-4, di-alquil-amino C1-4 o halógeno; R2 es fenilo, opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, halógeno, trifluorometilo, amino, alquil-amino C1-4 o di-alquil-amino C1-4, 2, 3-dihidro-benzofuran-5-ilo, croman-6-ilo, naftalen- 2- -ilo, indan-5-ilo, alquenilen-fenilo C2-4, 5, 6, 7, 8- tetrahidro-naftalenilo, 2, 3-dihidro-isoindol-2-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalenilo, benzofuran-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, alquil-fenilo C1-4, 3, 4-di- hidro-1H-isoquinolin-2-ilo o tiofen-3-ilo; R3 y R4 son, independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo C1-4; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, -CH2OH o -CH2NR6R7; R6 y R7 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo C1-4, -(CH2)n-fenilo, cicloalquilo, -(CH2)m-morfoli- nilo o forman junto con el átomo de N un anillo saturado con 4-6 átomos de C; n es O-3; m es 2 - 3; X es -NR8- u -O-; o X y R5 son, conjuntamente, >N(CH2)2-; o X y R3 son, conjuntamente, >N(CH2)3-; y R8 es hidrógeno o alquilo C1-4; y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, con la excepción de los compuestos siguientes (6-cloro-2-fenil-4-quinolinil)-(+)-2-aminobutanol; (6-metil-2-fenil-4-quinolinil)-(+)-2-aminobutanol; (6-metoxi-2-fenil-4-quinolinil)-(+)-2-aminobutanol; y (8-metoxi-2-fenil-4-quinolinil)-(+)-2-aminobutanol.
Description
Derivados de
quinolin-4-ilo.
El presente invento se refiere a compuestos de la
fórmula general
en
donde
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, hidroxilo, amino, nitro, ciano, alquil-amino C_{1-4}, di-alquil-amino C_{1-4} o halógeno;
R^{2} es fenilo, opcionalmente
sustituido por alquilo C_{1-4}, alcoxilo
C_{1-4}, halógeno, trifluorometilo, amino,
alquil-amino C_{1-4} o
di-alquil-amino
C_{1-4},
2,3-dihidro-benzofuran-5-ilo,
croman-6-ilo,
naftalen-2-ilo,
indan-5-ilo,
alquenilen-fenilo C_{2-4},
5,6,7,8-tetrahidro-naftalenilo,
2,3-dihidro-isoindol-2-ilo,
1,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo,
benzofuran-2-ilo,
benzo[b]tiofen-2-ilo,
alquil-fenilo C_{1-4},
3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-ilo
o
tiofen-3-ilo;
R^{3} y R^{4} son,
independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
- R^{5}
- es hidrógeno, alquilo inferior, -CH_{2}OH o -CH_{2}NR^{6}R^{7};
R^{6} y R^{7} son,
independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo
C_{1-4},
-(CH_{2})_{n}-fenilo, cicloalquilo,
-(CH_{2})_{m}-morfolinilo o forman junto
con el átomo de N un anillo saturado con 4-6 átomos
de
C;
- n
- es O-3;
- m
- es 2-3;
- X
- es -NR^{8}- u -O-; o
X y R^{5} son, conjuntamente,
>N(CH_{2})_{2}-;
o
X y R^{3} son, conjuntamente,
>N(CH_{2})_{3}-;
y
- R^{8}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
y a sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos específicos siguientes no están
abarcados por los compuestos de la fórmula I, los cuales se
describen en Indian Journal of Chemistry, Vol. 35B,1996,
871-873 y que tienen una actividad
antibacteriana.
(6-cloro-2-fenil-4-quinolinil)-(+)-2-aminobutanol;
(6-metil-2-fenil-4-quinolinil)-(+)-2-aminobutanol;
(6-metoxi-2-fenil-4-quinolinil)-(+)-2-aminobutanol;
y
(8-metoxi-2-fenil-4-quinolinil)-(+)-2-aminobutanol;
Los compuestos de fórmula I y sus sales se
distinguen por valiosas propiedades terapéuticas. Los compuestos del
presente invento son bloqueadores selectivos de NMDA
(N-metil-D-aspartato)-receptor-subtipo,
que tienen una función clave en la modulación de actividad y
plasticidad neuronal que los hace actores clave en procesos de
inducción que son fundamentales en el desarrollo de CNS incluyendo
el aprendimiento y formación de la memoria.
Bajo condiciones patológicas de formas agudas y
crónicas de sobreactivación de neurodegeneración de receptores de
NMDA es un evento clave para disparar la muerte celular neuronal.
Los receptores de NMDA están constituidos por miembros de dos
familias de subunidades, o sea NR-1 (8 variantes
diferentes de unión) y NR-2 (A a D) que se originan
de genes diferentes. Miembros de las dos familias de subunidades
muestran una distribución distinta en diferentes áreas del cerebro.
Las combinaciones heteroméricas de miembros NR-1 con
diferentes subunidades NR-2 resulta en aceptores de
NMDA, exhibiendo diferentes propiedades farmacológicas. Posibles
indicaciones terapéuticas para bloqueadores específicos de subtipos
receptores de NMDA incluyen formas agudas de neurodegeneración
causado por, por ejemplo, infarto o trauma cerebral; formas crónicas
de neurodegeneración tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Huntington o ALS (esclerosis lateral
amiotrófica) y neurodegeneración asociada con infecciones
bacteriales o virales y en adición dolor crónico y agudo.
Objetos del invento son los compuestos de la
fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables, la preparación de los compuestos de fórmula I y sus
sales, medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una
sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable respectiva, la
preparación de estos medicamentos y el empleo de los compuestos de
fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables en el control o
prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades y
trastornos del tipo antes referido y, respectivamente, para la
preparación de los medicamentos correspondientes.
El presente invento abarca mezclas racémicas y
todos sus enantiómeros correspondientes.
Las definiciones de los términos generales
utilizados en la presente descripción se aplican independientemente
de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
Como aquí se utiliza el término "alquilo
inferior" denota un grupo de alquilo de cadena lineal o
ramificada conteniendo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y similares.
El término "halógeno" denota cloro, yodo,
fluoro y bromo.
El término "alcoxilo inferior" denota un
grupo en donde el radical de alquilo es como se ha definido
antes.
El término "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables" abarcan sales con ácidos
inorgánicos y orgánicos, tal como ácido clorhídrico, ácido nítrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico,
ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido metan-sulfónico, ácido
p-toluensulfónico y similares.
Los compuestos preferidos de la fórmula I en el
alcance del presente invento son aquellos en donde X es -NH- y
R^{5} es hidrógeno, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{3} o -CH_{2}OH.
Estos son los compuestos siguientes:
2-{2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-quinolin-4-ilamino]-etanol,
(RS)-1-amino-3-(2-p-tolil-quinolin-4-ilamino)-propan-2-ol,
(RS)-1-amino-3-[2-(4-metoxi-fenil)-quinolin-4-ilamino]-propan-2-ol,
S(+)-1-[2-(4-metoxi-fenil)-quinolin-4-ilamino]-propan-2-ol,
2-[2-(4-metoxi-fenil)-7-metil-quinolin-4-ilamino]-etanol,
(S)-1-[2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-quinolin-4-ilamino]-propan-2-ol,
2-(7-metil-2-p-tolil-quinolin-4-ilamino)-etanol,
(S)-1-[2-(3-cloro-4-metil-fenil)-quinolin-4-ilamino]-propan-2-ol,
(RS)-3-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-quinolin-4-ilamino]-propan-l,2-diol,
(RS)-1-amino-3-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-quinolin-4-ilamino]-propan-2-ol,
2-[7-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-quinolin-4-ilamino]-etanol,
(RS)-1-amino-3-[7-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-quinolin-4-ilamino]-propan-2-ol
o
(RS)-1-amino-3-(7-metoxi-2-p-tolil-quinolin-4-ilamino)-propan-2-ol.
Los compuestos del presente invento, en donde X
es -O- y R^{5} es -CH_{2}NHCH_{3}, -CH_{2}NH_{2},
-CH_{2}NHCH(CH_{3})_{2} o
-CH_{2}NH-cicloalquilo, son adicionalmente
preferidos, por ejemplo los compuestos siguientes:
(RS)-1-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-3-metilamino-propan-2-ol,
(RS)-1-amino-3-(2-fenil-quinolin-4-iloxi)-propan-2-ol,
(RS)-1-isopropilamino-3-(2-fenil-quinolin-4-iloxi)-propan-2-ol,
(RS)-1-ciclopentilamino-3-(2-fenil-quinolin-4-iloxi)-propan-2-ol,
(RS)-1-isopropilamino-3-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-propan-2-ol,
(RS)-1-metilamino-3-(2-p-tolil-quinolin-4-iloxi)-propan-2-ol,
(RS)-1-ciclobutilamino-3-(2-fenil-quinolin-4-iloxi)-propan-2-ol,
(RS)-1-[2-(4-metoxi-fenil)-quinolin-4-iloxi]-3-metilamino-propan-2-ol,
(RS)-1-metilamino-3-(7-metil-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-propan-2-ol,
(RS)-1-(7-metoxi-2-p-tolil-quinolin-4-iloxi)-3-metilamino-propan-2-ol,
(RS)-1-[7-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-quinolin-4-iloxi]-3-metil-amino-propan-2-ol
o
(RS)-1-[2-(4-metoxi-fenil)-7-metil-quinolin-4-iloxi]-3-metil-amino-propan-2-ol.
Los compuestos antes citados de la fórmula I
pueden prepararse de conformidad con el invento
a) haciendo reaccionar un compuesto de la
fórmula
con una amina de la
fórmula
a un compuesto de la
fórmula
en donde
R^{1}-R^{5} y R^{8} tienen el significado
antes indicado,
o
b) reduciendo un compuesto de la fórmula
con un agente reductor a un
compuesto de la
fórmula
en donde
R^{1}-R^{4} y R^{8} tienen el significado
antes
indicado,
o bien
c) reduciendo un compuesto de la fórmula
en donde
R^{1}-R^{4} tienen el significado antes indicado
y R^{6} es -(CH_{2})_{n}-fenilo,
-(CH_{2})_{m}-morfolino o alquilo
C_{1-4},
a un compuesto de la fórmula
o
bien
d) haciendo reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
a un compuesto de la
fórmula
en donde
R^{1}-R^{4} y R^{6} tienen el significado
antes
indicado,
o bien
e) haciendo reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
H-NR^{6}
a un compuesto de la
fórmula
en donde
R^{1}-R^{4} y R^{6} tienen el significado
antes indicado,
o,
si se desea, modificando uno o mas sustituyentes
dentro de las definiciones antes indicadas, o
si se desea, convirtiendo el compuesto de fórmula
I obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.
A continuación se describe con mayor detalle la
preparación de los compuestos de la fórmula I:
\newpage
en donde X es
-NR^{8}-
Esquema
1
El grupo amino en posición 4 se introduce
utilizando procedimientos conocidos^{1}, por ejemplo mediante
reacción a 150ºC de una
4-cloro-quinolina correspondiente
con una amina primaria o secundaria utilizando la amina pura como
disolvente (esquema 1).
^{1}Field, G.F.; Zally, W.J.
(haffmann-La Roche, Inc., USA).US 4560692
\newpage
en donde X es
-O-
Esquema
2
Los compuestos se obtuvieron utilizando
procedimientos conocidos haciendo reaccionar una amina con un
epóxido o haciendo reaccionar una oxazolidina con una
4-cloro-quinolina en presencia de
hidruro sódico^{2}. Se prepararon epóxidos utilizando un
procedimiento conocido haciendo reaccionar una
quinolin-4-ona con un cloro
epóxido^{3} (esquema 2).
^{2}Baldwin, J.J.; Lumma, W.C., Jr.; Lundell,
G.F.; Ponticello, G.S.; Raab, A. W.; Engelhardt, E.L.; Hirschmann,
R.; Sweet, C. S.; Scriabine, A.; J. Med. Chem. (l979),
22(11), 1284-1290.
^{3}Asthana, P.; Prasad, M.; R.; R., Shri N.;
Indian J. Chem. Sect. B; 26; l987; 330-334.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
3
se prepara
2-amino-4-cloro-quinolina
haciendo reaccionar
2,4-dicloro-quinolina con una
dialquilamina en tolueno en reflujo. Esta reacción resultó ser
completamente regioselectiva (esquema
3).
se utilizan procedimientos conocidos:
- adicionando un aril o heteroaril litio a una
4-cloro-2-insustituida-quinolina
seguido de tratamiento con un oxidante como yodo^{1}
- conviritiendo una
quinolin-4-ona en el derivado
4-cloro correspondiente en presencia de un agente
clorante como oxicloruro de fósforo^{1}
Con procedimiento conocido se utiliza reacción de
una
2-metil-4-cloro-quinolina
con benzaldehido^{2}.
Mediante reacción de metoxi
sustituido-4-cloro-quinolina
con BBr_{3}.
^{1}Field, G.F.; Zally, W.J.
(Hoffmann-La Roche, Inc., USA). US 4560692
^{2}I.G. Farbenind.; DE 440008
- mediante condensación de una anilina con un
beta-cetoéster^{4} o
- mediante condensación de derivados de ácido
antranílico y aceto fenonas^{5}.
^{4}Hauser, C.R.; Reynolds, G.A.; J. Am. Chem.
Soc. l948, 70, 2402; Hauser, C.R.; Murray, J. G.; J. Am. Chem. Soc.
l955,77,2851.
^{5}Jones G.; Quinolines, The Chemistry
of Heterocyclic Compounds, Vol 32, Wiley, New Kork, l977,
181-191, 195-207.
De conformidad con métodos que son conocidos de
por si y familiares a cualquier experto en el arte pueden prepararse
sales farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido de
compuestos de la fórmula I son especialmente bien apropiadas para
uso farmacéutico.
En los esquemas 1-3 se describen
procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula I, a
partir de compuestos conocidos, a partir de productos comerciales o
a partir de compuestos, que pueden prepararse en forma
convencional.
La preparación de compuestos de fórmula I se
describe con mayor detalle en los ejemplos operativos
1-103.
Como se ha indicado antes los compuestos de
fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
utilizables poseen propiedades farmacodinámicas valiosas. Son
bloqueadores selectivos de subtipos receptores del NMDA, que tienen
una función clave en modular actividad y plasticidad neuronal que
los hace actores clave en procesos de inducción que son
fundamentales en el desarrollo de CNS, así como aprendimiento y
formación de la memoria.
Los compuestos se investigaron de conformidad con
la prueba que se ofrece a continuación.
Unión 3H-Ro
25-6981 (Ro 25-6981 es
[R-R^{*},S^{*})]-alfa-(4-hidroxi-fenil)-beta-metil-4-(fenil-metil)-1-piperidin
propanol)
Se utilizaron ratas albino macho Füllinsdorf con
un peso entre 150-200 g. Se prepararon membranas
mediante homogenización del cerebro en conjunto menos cerebelo y
medulla oblongata con un Polytron (10.000 rpm, 30 segundos), en 25
volumenes de 50 mM de Tris-HCl 50 frio, 10 mM
deEDTA, tampón pH 7,1. Se centrifugó el homogenato a 48.000 g
durante 10 minutos a 4ºC. Se resuspendió la pella utilizando el
Polytron en el mismo volumen de tampón y se incubó el homogenato a
37ºC durante 10 minutos. Después de centrifugación se homogenizó la
pella en el mismo tampón y se congeló a -80ºC durante por lo menos
16 horas pero no mas de 10 días. Para el ensayo de unión se
descongeló a 37ºC, centrifugó y se lavó la pella tres veces como
antes en un Tris-HCl 5 mM, tampón frio pH 7,4. La
pella final se resuspendió en el mismo tampón y se utilizó a una
concentración final de 200 mg de proteina/ml.
Los experimentos de unión 3H-Ro
25-6981 se llevaron a cabo utilizando un tampón pH
7,4 Tris-HCl 50 mM. Para experimentos de
desplazamiento se utilizó 5 nM de
3H-RO-6981 y se midió la unión no
especifica utilizando 10 mM de tetrahidroisoquinolina y usualmente
asciende al 10% del total. El tiempo de incubación fue de 2 horas a
4ºC y el ensayo se detuvo por filtración sobre filtros de fibra de
vidrio Whatmann GF/B (Unifilter-96, Packard, Zürich,
Suiza). Se lavaron los filtros 5 veces con tampón frio. La
radioactividad sobre el filtro se contó sobre un contador de
escintilación de microplaca Packard Top-count
después de la adición de 40 mL de microscint 40 (Canberra Packard
S.A., Zürich, Suiza).
Los efectos de los compuestos se midieron
utilizando un mínimo de 8 concentraciones y se repitió por lo menos
una vez. Los valores normalizados agrupados se analizaron utilizando
un programa de cálculo de regresión no lineal que proporcionó
CI_{50} con sus relativos límites de confidencia superior e
inferior del 95% (RS1, BBN, USA).
El IC_{50} (\muM) de los compuestos
preferidos probados de conformidad con los métodos antes citados se
encuentran en la gama de alrededor de 0,01-0,15.
En la Tabla que sigue se ofrecen algunos
IC_{50} (\muM) para compuestos preferidos:
| Compuesto | IC_{50}(\muM) |
| clorhidrato de (RS)-1-amino-3-(2-p-tolil-quinolin-4-ilamino)-propan-2-ol | |
| clorhidrato de (RS)-1-amino-3-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-quinolin-4-ilamino]-propan-2-ol | 0,03 |
| clorhidrato de 2-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-quinolin-4-ilamino]-etanol | 0,04 |
| clorhidrato de (RS)-1-[2-(4-metoxi-fenil)-quinolin-4-ilamino]-3-metilamino-propan-2-ol | 0,058 |
| clorhidrato de (RS)-3-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-quinolin-4-ilamino]-propan-1,2-diol | 0,066 |
| clorhidrato de 2-{[2-(4-metoxi-fenil)-quinolin-4-il]-metil-amino}-etanol | 0,13 |
Los compuestos de fórmula I y sus sales, como
aquí se ha descrito, pueden incorporarse en formas de dosificación
farmacéuticas corrientes, por ejemplo, para aplicación oral o
parenteral con los materiales coadyuvantes farmacéuticos usuales,
por ejemplo materiales de vehículos inertes orgánicos o inorgánicos,
tal como, agua, gelatina, lactosa, almidón, estearato de magnesio,
talco, aceites vegetales, gomas, polialquilenglicoles y similares.
Los preparados farmacéuticos pueden utilizarse en forma sólida, por
ejemplo como comprimidos, supositorios, cápsulas o en forma líquida,
por ejemplo como soluciones, suspensiones o emulsiones. Pueden
adicionarse materiales coadyuvantes farmacéuticos e incluyen
conservantes, estabilizantes, humectantes o agentes emulgentes,
sales para modificar la presión osmótica o para actuar como
tampones. Los preparados farmacéuticos pueden contener también otras
sustancias terapéuticamente activas.
Las dosis pueden variar dentro de amplios límites
y se ajustarán, evidentemente, a las exigencias inidividuales en
cada caso particular. En el caso de administración oral la dosis se
encuentra en la gama de alrededor de 0,1 mg por dosis a alrededor de
1000 mg por día de un compuesto de la fórmula general I, si bien el
límite superior puede también excederse cuando se considere
indicado.
Los ejemplos que siguen ilustran el presente
invento con mayor detalle. Sin embargo no tienen por objeto limitar
su alcance en modo alguno. Todas las temperaturas se ofrecen en
grados celsius.
Se mezcló
4-cloro-2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-quinolina
(0,5 g, l,7 mmol) y etanolamina (0,61 ml, 10,2 mmol) y se calentó a
150-160ºC durante 16 horas. Se enfrió la mezcla
reaccional hasta temperatura ambiente y se adicionó agua (20 ml).
Después de decantación de agua se disolvió el residuo gomoso en
acetato de etilo, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó el
disolvente. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}-MeOH, 9:1 luego 4:1) para
proporcionar una espuma blanca que se disolvió en MeOH (5 ml). Se
adicionó HCl-Et_{2}O para proporcionar clorhidrato
de
2-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-quinolin-4-ilamino]-etanol
(0,16 g, 27%) en forma de un sólido blanco, punto de fusión
130-140ºC y MS: m/e = 320,3 (M+H^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo l se
prepararon los compuestos del ejemplo 2 al ejemplo 74.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 264-272ºC y MS: m/e = 308,3 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-2-p-tolil-quinolina
y
1,3-diamino-2-propanol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 260-264ºC y MS: m/e = 324,3 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-2-(4-metoxi-fenil)-quinolina
y
1,3-diamino-2-propanol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 226-227ºC [alfa]^{20}_{D} = 18,1º
(c = 0,1, metanol) y MS:m/e = 309,2 (M+H^{+}), a partir de
4-cloro-2-(4-metoxi-fenil)-quinolina
y
S(+)-1-amino-2-propanol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 233-238ºC y MS: m/e = 309,2 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-2-(4-metoxi-fenil)-7-metil-quinolina
y etanolamina.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 266-267ºC [alfa]^{20}_{D} = 12,6º
(c = 0,29, metanol) y MS:m/e = 322 (M^{+}), a partir de
4-cloro-2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-quinolina
y
S(+)-1-amino-2-propanol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 260-263ºC y MS: m/e = 293,3 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-7-metil-2-p-tolil-quinolina
y etanolamina.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 249-252ºC y MS: m/e = 326 (M^{+}), a partir
de
4-cloro-4-metil-fenil)-quinolina
y
S(+)-1-amino-2-propanol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
349 (M+), a partir de
4-cloro-2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-quinolina
y
(RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 265-275ºC y MS: m/e = 348 (M^{+}), a partir
de
4-cloro-2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-quinolina
y
1,3-diamino-2-propanol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 244-245ºC y MS: m/e = 325,3 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-7-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-quinolina
y etanolamina.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 190-205ºC y MS: m/e = 353 (M^{+}), a partir
de
4-cloro-7-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-quinolina
y
1,3-diamino-2-propanol.
\newpage
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
337 (M^{+}), a partir de
4-cloro-7-metoxi-2-p-tolil-quinolina
y
1,3-diamino-2-propanol.
Se preparó compuesto del epígrafe, punto de
fusión 189-192ºC, MS: m/e = 323,3 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-2-(4-metoxi-fenil)-7-metil-quinolina
y
S(+)-1-amino-2-propanol.
Se preparó compuesto del epígrafe, punto de
fusión 220-222ºC y MS: m/e = 321,2 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-2-estiril-quinolina
y
(RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Se preparó compuesto del epígrafe, punto de
fusión y MS: m/e = 294 (M^{+}), a partir de
4-cloro-7-metoxi-2-fenil-quinolina
y etanolamina.
Se preparó compuesto del epígrafe, punto de
fusión 211-213ºC, MS: m/e = 294 (M^{+}), a partir
de
4-cloro-2-(4-metoxi-fenil)-quinolina
y etanolamina.
Se preparó compuesto del epígrafe, punto de
fusión 250-252ºC y MS: m/e = 319,4 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-quinolina
y etanolamina.
Se preparó compuesto del epígrafe, punto de
fusión 264-267ºC, MS: m/e = 307,3 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-7-metil-2-p-tolil-quinolina
y
S(+)-1-amino-2-propanol.
Se preparó compuesto del epígrafe, punto de
fusión 230-231ºC y MS: m/e = 343,1 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-2-(3-cloro-4-metil-fenil)-quinolina
y
(RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 280-281ºC, [alfa]^{20}_{D} =
+17,0º (c = 0,43, metanol) y MS: m/e = 292 (M^{+}), a partir de
4-cloro-2-p-tolil-quinolina
y
S(+)-1-amino-2-propanol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 216-218ºC y MS: m/e = 324 (M^{+}), a partir
de
4-cloro-2-(4-metoxi-fenil)-quinolina
y
(RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 269-271ºC y MS: m/e = 358,1 (M^{+}), a
partir de
4-cloro-2-(4-cloro-fenil)-7-metoxi-quinolina
y
1,3-diamino-2-propanol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 254-255ºC y MS: m/e = 309,2 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-7-metoxi-2-p-tolil-quinolina
y etanolamina.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 249-251ºC y MS: m/e = 342 (M^{+}), a partir
de
4-cloro-2-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-quinolina
y
(S(+)-1-amino-2-propanol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 274-276ºC y MS: m/e = 278 (M^{+}), a partir
de
4-cloro-2-p-tolil-quinolina
y etanolamina.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 248ºC y MS: m/e = 322 (M^{+}), a partir de
4-cloro-2-(3,4-dimetil-fenil)-quinolina
y
(RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 255-257ºC y MS: m/e = 308 (M^{+}), a partir
de
4-cloro-2-p-tolil-quinolina
y
(RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 184-186ºC y MS: m/e = 323 (M^{+}), a partir
de
4-cloro-7-metoxi-2-fenil-quinolina
y
1,3-diamino-2-propanol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 210-230ºC y MS: m/e = 348 (M^{+}), a partir
de
4-cloro-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-quinolina
y
(RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 236-242ºC y MS: m/e = 321,3 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-quinolina
y
S(+)-1-amino-2-propanol.
\newpage
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 267-270ºC y MS: m/e = 336 (M^{+}), a partir
de
4-cloro-2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-quinolina
y
(RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 139-141ºC, [alfa]^{30}D = +19,7º (c
= 0,5, metanol) y MS: m/e = 308 (M^{+}), a partir de
4-cloro-7-metoxi-2-fenil-quinolina
y
S(+)-1-amino-2-propanol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 166-171ºC y MS: m/e = 338 (M^{+}), a partir
de
4-cloro-2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-quinolina
y
(RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 218-222ºC y MS: m/e = 325,3 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-7-metoxi-2-fenil-quinolina
y
(RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 234-236ºC y MS: m/e = 362 (M^{+}), a partir
de
4-cloro-2-(3,4-dicloro-fenil)-quinolina
y
(RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 271-272ºC y MS: m/e = 328 (M^{+}), a partir
de
4-cloro-2-(4-cloro-fenil)-7-metoxi-quinolina
y etanolamina.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 205-210ºC y MS: m/e = 358 (M^{+}), a partir
de
4-cloro-2-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-quinolina
y
(RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 262-264ºC y MS: m/e = 299,2 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-2-(4-cloro-fenil)-quinolina
y etanolamina.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 230-240ºC y MS: m/e = 362,1 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-2-(3,4-dicloro-fenil)-quinolina
y
1,3-diamino-2-propanol.
\newpage
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 268-270ºC y MS: m/e = 363,0 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-2-(3,4-dicloro-fenil)-7-metoxi-quinolina
y etanolamina.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 230-233ºC y MS: m/e = 391 (M^{+}), a partir
de
4-cloro-2-(3,4-dicloro-fenil)-7-metoxi-quinolina
y
1,3-diamino-2-propanol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 266-267ºC y MS: m/e = 321,3 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-2-(4-metoxi-fenil)-quinolina
y (R)-3-hidroxipirrolidina.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 283-287ºC y MS: m/e = 328,2 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-2-(4-cloro-fenil)-quinolina
y
1,3-diamino-2-propanol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
351,3 (M+H^{+}), a partir de
4-cloro-2-croman-6-il-quinolina
y
(RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 201-204ºC y MS: m/e = 309,2 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-2-(4-metoxi-fenil)-quinolina
y 2-(metilamino)-etanol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 288-291ºC y MS: m/e = 343 (M^{+}), a partir
de
4-cloro-2-naftalen-2-il-quinolina
y
1,3-diamino-2-propanol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 157-160ºC y MS: m/e = 334 (M^{+}), a partir
de
4-cloro-2-indan-5-il-quinolina
y
(RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 234-236ºC y MS: m/e = 278 (M^{+}), a partir
de
4-cloro-7-metil-2-fenil-quinolina
y etanolamina.
\newpage
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 148-160ºC, [alfa]^{20}_{D} =
-62,6º (c = 0,51, metanol) y MS: m/e = 334 (M^{+}), a partir de
4-cloro-2-(4-metoxi-fenil)-quinolina
y D-prolinol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 205-209ºC y MS: m/e = 295,3 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-8-metoxi-2-fenil-quinolina
y etanolamina.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 256-258ºC y MS: m/e = 333,1 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-2-(3,4-dicloro-fenil)-quinolina
y etanolamina.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 226-228ºC y MS: m/e = 352,3 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-2-(4-metoxi-fenil)-quinolina
y
(RS)-1-amino-3-dimetilamino-propan-2-ol.
(RS)-1-amino-3-dimetilamino-propan-2-ol
es un compuesto conocido y se ha preparado como se describe en la
referencia siguiente: I.G. Farbenind. DE 479354.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 295-301ºC y MS: m/e = 336,2 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-2-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-quinolina
y
(RS)-3-amino-1,2-propan-diol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 291-294ºC y MS: m/e = 294,3 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-2-fenil-quinolina
y
1,3-diamino-2-propanol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 243-247ºC y MS: m/e = 362 (M^{+}), a partir
de
4-cloro-2-(4-trifluorometil-fenil)-quinolina
y
(RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 251-252ºC, [alfa]^{20}_{D} = +20,3
(c = 0,43, metanol) y MS: m/e = 278 (M^{+}), a partir de
4-cloro-2-fenil-quinolina
y
S(+)-1-amino-2-propanol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 212-218ºC y MS: m/e = 348 (M^{+}), a partir
de
(RS)-4-cloro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-quinolina
y
(RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 232-236ºC y MS: m/e = 328 (M^{+}), a partir
de
4-cloro-2-(4-cloro-fenil)-quinolina
y
(RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 258-260ºC y MS: m/e = 264 (M^{+}), a partir
de
4-cloro-2-fenil-quinolina
y etanolamina.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 110-116ºC y MS: m/e = 325,3 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-8-metoxi-2-fenil-quinolina
y
(RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 267-268ºC y MS: m/e = 310 (M^{+}), a partir
de
4-cloro-2-fenil-quinolin-7-ol
y
(RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 263-265ºC, y MS:m/e = 335,2 (M+H^{+}), a
partir de
2-benzofuran-2-il-4-cloro-quinolina
y
(RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 208-215ºC, y MS: m/e = 309,2 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-2-m-tolil-quinolina
y
(RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 283-287ºC, y MS: m/e = 328,2 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-2-(4-cloro-fenil)-quinolina
y
1,3-diamino-2-propanol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 270-271ºC, y MS: m/e = 321,3 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-2-(4-metoxi-fenil)-quinolina
y (S)-3-hidroxipirrolidina.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 250-260ºC, y MS: m/e = 338,2 (M+H^{+}), a
partir de
[4-(4-cloro-quinolin-2-il)-fenil]-dimetil-amina
y
(RS)-3-amino-1,2-propandiol.
\newpage
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 303-304ºC, y MS: m/e = 310 (M^{+}), a
partir de
4-cloro-2-fenil-quinolin-6-ol
y
(RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 225-227ºC, y MS: m/e = 295,3 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-2-fenil-quinolina
y
(RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 251-253ºC, y MS: m/e = 279,2 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-2-fenil-quinolina
y
(RS)-1-amino-2-propanol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 291-293ºC, [alfa]^{20}_{D}= +54,4º
(c = 0,11, metanol), y MS: m/e = 291,2 (M+H^{+}), a partir de
4-cloro-2-fenil-quinolina
y (R)-3-hidroxipirrolidina.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 253-255ºC, y MS: m/e = 386 (M+H^{+}), a
partir de
2-benzo[b]tiofen-2-il-4-cloro-quinolina
y
(RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 234-236ºC, y MS: m/e = 328 (M+H^{+}), a
partir de
4,7-dicloro-2-fenil-quinolina
y
(RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 269-272ºC, y MS: m/e = 392,3 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-2-(4-metoxi-fenil)-quinolina
y
(RS)-1-amino-3-piperidin-1-il-propan-2-ol.
(RS)-1-amino-3-piperidin-1-il-propan-2-ol
es un compuesto conocido y se ha preparado como se describe en la
referencia siguiente: I.G. Farbenind.; DE 479354.
Se disolvió
(E)-(RS)-3-(2-estiril-quinolin-4-ilamino)-propan-1,2-diol
(0,23 g, 0,718 mmol) en MeOH (25 ml) y se acidificó con
HCl/Et_{2}O. Se sometió a reflujo la mezcla reaccional durante 2
horas en presencia de Pd/C al 10% (0,02 g) bajo una presión
atmosférica de hidrógeno. Se enfrió la mezcla hasta temperatura
ambiente, se filtró el catalizador, y se concentró el filtrado. La
adición de EtOH proporcionó clorhidrato de
(RS)-3-(2-fenetil-quinolin-4-ilaminino)-propan-l,2-diol
(0,075 g, 29%) en forma de un sólido amarillo claro, punto de fusión
143-145ºC, MS: m/e = 323,3 (M+H^{+}).
Siguiendo el método del ejemplo 75 se preparó el
compuesto del ejemplo 76.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 239-241ºC, MS: m/e = 309 (M^{+}), a partir
de clorhidrato de
(RS)-3-(6-nitro-2-fenil-quinolin-4-ilamino)-propan-1,2-diol.
Se preparó clorhidrato de
(RS)-3-(6-nitro-2-fenil-quinolin-4-ilamino)-propan-1,2-diol
de conformidad con el procedimiento general descrito en el ejemplo 1
a partir de
4-cloro-6-nitro-2-fenil-quinolina
y
(RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Se adicionó a gotas
(RS)-5-{[2-(4-metoxi-fenil)-quinolin-4-ilamino]-metil}-oxazolidin-2-ona
(0,1 g, 0,286 mmol) en THF (3 ml) a una suspensión de LiAlH_{4}
(0,054 g, 1,43 mmol) en THF a 0ºC. Se sometió a reflujo la mezcla
reaccional durante l hora, se enfrió hasta 0ºC, se trató
sucesivamente con H_{2}O (50 \mul), H_{2}O (150 \mul), se
filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de
sílice (CH_{2}Cl_{2}-MeOH, 9:1, luego 4:1 + 1%
de NH_{3} acuoso) para proporcionar un aceite que se disolvió en
MeOH. Se adicionó HCl-Et_{2}O para proporcionar
clorhidrato de
(RS)-1-[2-(4-metoxi-fenil)-quinolin-4-ilamino]-3-metilaminopropan-2-ol
(0,085 g, 72%) en forma de una espuma blanca, MS: m/e = 337
(M^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 77 se
prepararon los compuestos del ejemplo 78 al ejemplo 82.
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
352,2 (M+H^{+}), a partir de
(RS)-5-[(7-metoxi-2-p-tolil-quinolin-4-ilamino)-metil]-oxazolidin-2-ona.
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
372,2 (M+H^{+}), a partir de
(RS)-5-{[2-(4-cloro-fenil)-7-metoxi-quinolin-4-ilamino]-metil}oxazolidin-2-ona.
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
256-259ºC MS: m/e = 307 (M^{+}), a partir de
(RS)-5-[(2-fenil-quinolin-4-ilamino)-metil]-oxazolidin-2-ona.
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
398 (M+H^{+}), a partir de
(RS)-B-[2-hidroxi-3-(2-fenil-quinolin-4-ilamino)-propil]-2-fenil-acetamida.
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
412,3 (M+H^{+}), a partir de
(RS)-N-[2-hidroxi-3-(2-fenil-quinolin-4-ilamino)-propil]-3-fenil-propionamida.
Se sometió a reflujo durante l,2 hora en
presencia de una solución al 33% de metilamina en EtOH (0,4 ml, 33
mmol)
(RS)-7-metoxi-4-oxiranilmetoxi-2-fenil-quinolina
(0,2 g, 0,65 mmol) en MeOH (4 ml). Se concentró la mezcla reaccional
y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}-MeOH, 9:1 luego 4:1 + NH^{3}
acuoso al 1%) para proporcionar una espuma que se disolvió en MeOH .
Se adicionó HCl-Et_{2}O para proporcionar
clorhidrato de
(RS)-1-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-3-metilamino-propan-2-ol
(0,120 g, 45%) en forma de un sólido blanco, punto de fusión
178-185ºC, MS: M/e = 338 (M^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 83 se
prepararon los compuestos del ejemplo 84 al ejemplo 95.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 175-178ºC, MS: m/e = 294 (M^{+}), a partir
de
(RS)-4-oxiranilmetoxi-2-fenil-quinolina
y una solución al 25% de NH_{3} en H_{2}O.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 109-111ºC, MS: m/e = 337,2 (M+H^{+}), a
partir de
(RS)-4-oxiranilmetoxi-2-fenil-quinolina
e isopropilamina.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 109-111ºC, MS: m/e = 363,2 (M+H^{+}), a
partir de
(RS)-4-oxiranilmetoxi-2-fenil-quinolina
y ciclopentilamina.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 115-125ºC, MS: m/e = 366 (M^{+}), a partir
de
(RS)-7-metoxi-4-oxiranilmetoxi-2-fenil-quinolina
e isopropilamina.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 203-208ºC, MS: m/e = 322 (M^{+}), a partir
de
(RS)-4-oxiranilmetoxi-2-p-tolil-quinolina
y una solución al 33% de metilamina en EtOH.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 190-195ºC, MS: m/e = 349,4 (M+H^{+}), a
partir de
(RS)-4-oxiranilmetoxi-2-fenil-quinolina
y ciclobutilamina.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 230-232ºC, MS: m/e = 338 (M^{+}), a partir
de
(RS)-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxiranilmetoxi-quinolina
y una solución al 33% de metilamina en EtOH.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 218-219ºC, MS: m/e = 326 (M^{+}), a partir
de
(RS)-6-fluoro-4-oxiranilmetoxi-2-fenil-quinolina
y una solución al 33% de metilamina en EtOH.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 151-154ºC, MS: m/e = 422,4 (M+H^{+}), a
partir de
(RS)-4-oxiranilmetoxi-2-fenil-quinolina
y 4-(3-aminopropil)-morfolina.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 170-174ºC, MS: m/e = 323,3 (M+H^{+}), a
partir de
(RS)-4-oxiranilmetoxi-2-fenil-quinolina
y etilamina.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 145-152ºC, MS: m/e = 334 (M+H^{+}), a
partir de
(RS)-4-oxiranilmetoxi-2-fenil-quinolina
y ciclopropilamina.
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
351 (M+H^{+}), a partir de
(RS)-4-oxiranilmetoxi-2-fenil-quinolina
y n-butilamina.
A una suspensión a 0ºC de NaH (0,11 g, 2,5 mmol,
55% en aceite mineral) en DMF (3 ml) se adicionó a gotas una
solución de DMF (3 ml) de una mezcla de (2RS,5RS) y (2RS,5SR)
(3-metil-2-fenil-oxazolidin-5-il)-metanol
(0,46 g, 2,4 mmol) en DMF (3 ml). Después de 15 minutos a 0ºC y 2
horas a temperatura ambiente se enfrió la mezcla reaccional hasta
0ºC y se trató con una solución de
4-cloro-7-metil-2-fenil-quinolina
(0,3 g, 1,2 mmol) en DMF (3 ml). Después de 5 minutos a 0ºC y 21
horas a temperatura ambiente se enfrió la mezcla reaccional hasta
0ºC, se enfrió con H_{2}O (0,5 ml), y se concentró. Se trató el
residuo con HCl 1N (6 ml). La solución acuosa amarilla así obtenida
se extrajo con CH_{2}-Cl_{2} (3 x 20 ml). Se
lavaron las fases orgánicas con HCl 1N (2 x 10 ml). Se basificaron
las fases acuosas combinadas hasta pH 11 con NaOH 2N y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre Na_{2}So_{4} y se concentraron. Se cristalizó el
residuo con Et_{2}O para dar después de filtración 95 mg de un
sólido blanco que se disolvió en MeOH. Se adicionó
HCl-Et_{2}O para dar clorhidrato de
(RS)-1-metilamino-3-(7-metil-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-propan-2-ol
(0,075 g, 16%) en forma de un sólido blanco, MS: m/e = 323,3
(M+H^{+}).
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 240ºC, MS: m/e = 352 (M^{+}), a partir de
4-cloro-7-metoxi-2-p-tolil-quinolina.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 245ºC, MS: m/e = 368 (M^{+}), a partir de
4-cloro-7-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-quinolina.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 140-142ºC, MS: m/e = 353,3 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-2-(4-metoxi-fenil)-7-metil-quinolina.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 146-150ºC, MS: m/e = 337,2 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-7-metil-2-p-tolil-quinolina.
Se preparó el compuesto del epígrafe MS: m/e =
364.2 (M+H^{+}), a partir de
4-cloro-2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-quinolina.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 192-193ºC, MS: m/e = 343,2 (M+H^{+}), a
partir de
4,7-dicloro-2-fenil-quinolina.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 236-238ºC, MS: m/e = 315,2 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-2-tiofen-3-il-quinolina.
A una solución a 0ºC de
(RS)-1-amino-3-[2-(4-metoxi-fenil)-quinolin-4-ilamino]-propan-2-ol
(0,139 g, 0,429 mmol) en DMF (2,5 ml) se adicionó a gotas a una
solución de l,l-carbonildiimidazol (0,076 g, 0472
mmol) en DMF (1 ml). Después de 20 minutos a 0ºC y l,5 horas a 60ºC
se enfrió la mezcla reaccional hasta temperatura ambiente y se
concentró. La adición de H_{2}O proporcionó
(RS)-5-{[2-(4-metoxi-fenil)-quinolin-4-ilamino]-metil}-oxazolidin-2-ona
(0,110 g, 73%) en forma de sólido amarillento, MS: m/e = 349
(M^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 104 se
prepararon los compuestos del ejemplo 105 al ejemplo 107.
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
364,1 (M+H^{+}), a partir de
(RS)-1-amino-3-(7-metoxi-2-p-tolil-quinolin-4-ilamino)-propan-2-ol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
383 (M+H^{+}), a partir de
(RS)-1-amino-3-[2-(4-cloro-fenil)-7-metoxi-quinolin-4-ilamino]-propan-2-ol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
320,3 (M+H^{+}), a partir de
(RS)-1-amino-3-(2-fenil-quinolin-4-ilamino)-propan-2-ol.
A una solución a temperatura ambiente de
(RS)-1-amino-3-(2-fenil-quinolin-4-ilamino)-propan-2-ol
(0,293 g, 1 mmol) y trietilamina (0,42 ml, 3 mmol) en dioxano (6 ml)
se adicionó una solución de cloruro de fenilacetilo (0,198 ml, 1,5
mmol) en dioxano (1 ml). Después de agitación durante 3 horas a
temperatura ambiente se enfrió la mezcla reaccional con H_{2}O y
NaOH 1N. Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (5 x 10 ml).
Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, se
concentró y cromatografió sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}-MeOH, 19:1 luego 9:1) para dar un
aceite amarillo que se disolvió en MeOH. Se adicionó
HCl-Et_{2}O, lo que dió clorhidrato de
(RS)-N-[2-hidroxi-3-(2-fenil-quinolin-4-ilamino)-propil]-2-fenil-acetamida
(0,113 g, 25%) en forma de una espuma amarillo clara, MS: m/e =
412,3 (M+H^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 108 se
preparó el compuesto del ejemplo 109.
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
426,4 (M+H^{+}), a partir de
(RS)-1-amino-3-(2-fenil-quinolin-4-ilamino)-propan-2-ol.
A una solución de
7-metoxi-2-fenil-1H-quinolin-4-ona
(1,5 g, 6 mmol) en DMF (11 ml) se adicionaron sucesivamente
K_{2}CO_{3} (1,66 g, 12 mmol) y
(RS)-epiclorhidrina (1,9 ml, 24 mmol). Se agitó la
mezcla reaccional a 65ºC durante 3 horas, luego se enfrió hasta
temperatura ambiente y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Se
filtró el sólido, y se concentró el filtrado. Se cromatografió el
residuo sobre gel de sílice (hexano-acetato de
etilo, 4:1), lo que dió
(RS)-7-metoxi-4-oxiranilmetoxi-2-fenil-quinolina
(1,05 g, 57%) en forma de un aceite incoloro, MS: m/e =
307 (M^{+}).
307 (M^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 110 se
prepararon los compuestos del ejemplo 111 a 114.
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
277 (M^{+}), a partir de
2-fenil-1H-quinolin-4-ona.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 100-102ºC, MS: m/e = 292,2 (M+H^{+}), a
partir de
2-p-tolil-1H-quinolin-4-ona.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 100-106ºC, MS: m/e = 307 (M^{+}), a partir
de
2-(4-metoxi-fenil)-1H-quinolin-4-ona.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 118-120ºC, MS: m/e = 295,9 (M^{+}), a
partir de
6-fluoro-2-fenil-1H-quinolin-4-ona.
a) Preparación de las
2-amino-4-cloro-quinolinas
y
2-cloro-4-amino-quinolinas.
Una solución de
2,4-dicloroquinmolina (0,2 g, l mmol) y
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,282 ml, 2,2 mmol)
en tolueno (2 ml) se sometió a reflujo durante l8 horas, luego se
enfrió hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla reaccional
con CH_{2}Cl_{2} y se enfrió con una solución saturada de
NaHCO_{3}. Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}(2
x). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O, se secó
sobre Na_{2}So_{4}, y se concentró. Se cromatografió el residuo
sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo, 97:3),
lo que dió
4-cloro-2-(3,4-dihidro-2H-isoquinolin-2-il)-quinolina
(0,235 g, 79%) en forma de un aceite amarillo, MS: m/e = 295,3
(M+H^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 115 se
preparó el compuesto del ejemplo 116.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 172-173ºC, MS: m/e = 281,1 (M+H^{+}), a
partir de
2,3-dihidro-1H-isoindol.
Una mezcla de 2,4-quinolindiol (1
g, 6,2 mmol) y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,57
ml, 12,4 mmol) se calentó durante la noche bajo argón a 200ºC. Se
enfrió la mezcla reaccional hasta temperatura ambiente, se diluyó
con MeOH, se agitó durante 30 minutos y se filtró. El sólido
obtenido se sometió a reflujo durante la noche en presencia de
POCl_{3} (3 ml). Se enfrió la mezcla reaccional hasta temperatura
ambiente y se virtió en una mezcla en agitación a 0ºC de NaOH 5N y
CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Después de 15 minutos se extrajo la fase
acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x), se lavaron las fases orgánicas
combinadas con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice
(hexano-acetato de etilo, 97:3 luego 9:1), lo que
dió
2-cloro-4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-quinolina
(0,1 g, 5%) en forma de un aceite incoloro, MS: m/e = 295,3
(M+H^{+}).
La
4-cloro-quinolin-2-ilamina,
precursor del ejemplo III, es un compuesto conocido y se ha
preparado como se describe en la referencia siguiente: R. Hardman,
M.W. Partridge, J.C.S., l958, 614.
b) Preparación de 2-insustituido;
2-estiril; 2-alquil;
2-aril o
2-heteroaril-4-cloro-quinolinas
(E)-4-cloro-2-estiril-quinolina,
precursor del ejemplo 15, es un compuesto conocido y se ha preparado
como se describe en la referencia siguiente: I.G. Farbenind.; DE
440008.
El
4-cloro-quinolin-6-ol
es un compuesto conocido y se ha preparado como se describe en la
referencia siguiente: C. Ramsey; J. Am. Chem. Soc.; 69; l947;
1659-1660
A una solución a -78ºC de
4-cloro-6-metoxi-2-fenil-quinolina
(1,0 g, 3,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se adicionó a gotas
BBr_{3} (11,1 ml, ll,l mmol, 1M en CH_{2}Cl_{2}. Luego se dejó
calentar la mezcla reaccional hasta temperatura ambiente. Después
de 4 horas y media se enfrió la mezcla hasta -10ºC y se enfrió
lentamente con una solución saturada de NaHCO_{3} (70 ml). Se
extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 100 ml). se secaron
las fases orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró. El residuo sólido se sometió a reflujo durante l hora en
acetato de etilo (30 ml), se enfrió hasta temperatura ambiente, y se
filtró. Se concentró el filtrado y se cromatografió sobre gel de
sílice (hexano-acetato de etilo, 4:1) lo que dió
4-cloro-2-fenil-quinolin-6-ol
(0,375 g, 40%) en forma de un sólido amarillo, punto de fusión
180-181ºC, MS: m/e = 255 (M^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 118 se
preparó el compuesto del ejemplo 119.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 190-192ºC, MS: m/e = 255 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-7-metoxi-2-fenil-quinolina.
A una solución a -25ºC de
3-bromo-tolueno (2,1 ml, 17,4 mmol)
en Et_{2}O (20 ml) se adicionó a gotas n-BuLi
(13,4 ml, 21,4 mmol, l,6 M en hexano). Después de 30 minutos de
agitación de 20ºC y 30 minutos a 0ºC se enfrió la mezcla reaccional
hasta -20ºC. Se adicionó lentamente una suspensión de
4-cloroquinolina (2,5 g, 15,3 mmol) en Et_{2}O (15
ml) (15 min.). Después de 20 minutos a -20ºC, y 20 min. a 10ºC, se
templó la mezcla reaccional lentamente con H_{2}O (4 ml). Luego se
adicionó en porciones I_{2} (3,9 g, 15,3 mmol). Después de 2 horas
de agitación a temperatura ambiente se trató la mezcla reaccional
sucesivamente con NaOH 2N (18 ml) y H_{2}O (50 ml). Se extrajo la
fase acuosa con acetato de etilo (3 x 80 ml). Se secaron las fases
orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. Se
cromatografió el residuo sobre gel de sílice
(hexano-acetato de etilo, 9:1), lo que dió 3,4 g de
un aceite amarillo. La adición de n-pentano dió
4-cloro-2-m-tolil-quinolina
(1,58 g, 41%) en forma de un sólido blanco, punto de fusión
75-77ºC, MS: m/e = 253 (M^{+}).
De conformidad con el método general del ejemplo
120 se prepararon las 4-cloroquinolinas siguientes
que son conocidas en la literatura:
4-cloro-2-p-tolil-quinolina;
4-cloro-2-(4-metoxi-fenil)-quinolina;
4-cloro-7-metoxi-2-fenil-quinolina;
4-cloro-2-(4-cloro-fenil)-quinolina;
4-cloro-2-naftalen-2-il-quinolina;
4-cloro-7-metil-2-fenil-quinolina,
y
4,7-dicloro-2-fenil-quinolina.
De conformidad con el método general del ejemplo
120 se prepararon los compuestos siguientes del ejemplo 121 a 137,
que no se conocen en la literatura.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 90-92ºC, MS: m/e = 283 (M^{+}), a partir de
4-cloro-quinolina y
4-bromo-1-metoxi-2-metilbenceno.
El
4-bromo-1-metoxi-2-metil-benceno
es un compuesto conocido y se ha preparado como se describe en la
referencia siguiente: M. J. S. Dewar; N.A. Puttnam, J. Chem. Soc.
l960, 959-963.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 110-111ºC, MS: m/e = 267 (M^{+}), a partir
de
4-cloro-7-metil-quinolina
y 4-bromotolueno.
La
4-cloro-7-metil-quinolina
es un compuesto conocido y se prepara como se describe en la
referencia siguiente: J. Am. Chem. Soc, 68, 1946,
1232-1236.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 115-116ºC, MS: m/e = 288 (M^{+}), a partir
de 4-cloroquinolina y
2-cloro-4-yodo-tolueno.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 99-101ºC, MS: m/e = 299 (M^{+}), a partir
de
4-cloro-7-metoxi-quinolina
y 4-bromoanisol.
La
4-cloro-7-metoxi-quinolina
es un compuesto conocido y se prepara como se describe en la
referencia siguiente: Lauer; J. Am. Chem. Soc., 68, 1946, 1268.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 129-131ºC, MS: m/e = 283 (M^{+}), a partir
de
4-cloro-7-metoxi-quinolina
y 4-bromotolueno.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 153-155ºC, MS: m/e = 305 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-7-metoxi-quinolina
y
1-bromo-4-clorobenceno.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 113-116ºC, MS: m/e = 304 (M^{+}), a partir
de 4-cloroquinolina y
4-bromo-2-cloro-1-metoxi-benceno.
El
4-bromo-2-cloro-1-metoxi-benceno
es un compuesto conocido y se ha preparado como se describe en la
referencia siguiente: E.A. Nodiff; J. Het. Chem.; 5, 1968,
165-167.
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
267 (M^{+}), a partir de
4-cloro-quinolina y
4-bromo-o-xileno.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 130-132ºC, MS: m/e = 281 (M^{+}), a partir
de 4-cloro-quinolina y
5-yodo-2,3-dihidrobenzofurano.
El
5-yodo-2,3-dihidrobenzofurano
es un compuesto conocido y se prepara como se describe en la
referencia siguiente: A. Walser, T. Flynn, C. Mason, H. Crowley, C.
Maresca, M. O'Donnell, J. Med. Chem., 34,4, 1991,
1440-1446.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 138-140ºC, MS: m/e = 308 (M^{+}), a partir
de 4-cloro-quinolina y
3,4-dicloroyodobenceno.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 122-131ºC, MS: m/e = 338 (M^{+}), a partir
de
4-cloro-7-metoxi-quinolina
y 3,4-dicloroyodobenceno.
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
295 (M^{+}), a partir de
4-cloro-quinolina y
6-bromo-croman.
El 6-bromo-croman
es un compuesto conocido y se ha preparado como se describe en la
referencia siguiente: Maitte, Ann. Chim. (Paris), 9, 1954, 431, 446,
450.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 53-55ºC, MS: m/e = 307 (M^{+}), a partir de
4-cloro-quinolina y
4-bromo-benzotrifluoruro.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 148-149ºC, MS: m/e = 279 (M^{+}), a partir
de 4-cloro-quinolina y
benzofurano.
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
282 (M^{+}), a partir de
4-cloro-quinolina y
4-bromo-N,N-dimetil-anilina.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 142-145ºC, MS: m/e = 295 (M^{+}), a partir
de 4-cloro-quinolina y
1-benzotiofeno.
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
245 (M^{+}), a partir de
4-cloro-quinolina y
3-bromotiofeno.
Una mezcla de
2-indan-5-il-1H-quinolin-4-ona
(4,2 g, 16,1 mmol) y POCl_{3} (6,3 ml, 67,5 mmol) se sometió a
reflujo durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla reaccional hasta
temperatura ambiente y se adicionó lentamente a NaOH 2N (210 ml).
Después de 2 horas de agitación se adicionó acetato de etilo. Se
extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se secaron
las fases orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró. Se agitó el residuo sólido a 0ºC en presencia de
Et_{2}O (10 ml) y luego se filtró, lo que dió (2,0 g, 45%) en
forma de un sólido verde claro, punto de fusión
92-93ºC, MS: m/e = 279 (M^{+}).
De conformidad con el método general del ejemplo
138 se prepararon las
4-cloro-quinolinas siguientes, que
se conocen en la literatura:
4-cloro-8-metoxi-2-fenil-quinolina:
D. Bangdiwala; J. Indian Chem. Soc.; 31; 1954;
43-46;
4-cloro-6-metoxi-2-fenil-quinolina:
Staskun; J. S.Afr. Chem. Inst.; 9; 1956; 89;
4-cloro-6-metoxi-quinolina:
Riegel; J. Am. Chem. Soc.; 68; 1946; 2685);
4-cloro-7-metoxiquinolina
y
4-cloro-8-metoxi-quinolina:
Lauer; J. Am. Chem. Soc.; 68; 1946; 1268);
4-cloro-7-metil-quinolina:
Breslow; J. Am. Chem. Soc.; 68; l946;
1232-1236);
4-cloro-6-fluoroquinolina:
Snyder; J. Am. Chem. Soc.; 69; 1947; 371-373);
4-cloro-8-fluoroquinolina:
Renault; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.; ll; l976;
555-559
4-cloro-6-nitro-2-fenil-quinolina:
I. Stasku; J. Org. Chem.; 26; 1961; 3191
De conformidad con el método general del ejemplo
138 se preparan los compuestos del ejemplo 139-140
siguientes, que no son conocidos en la literatura.
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
293 (M^{+}) a partir de
2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1H-quinolin-4-ona.
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
293 (M^{+}) a partir de
(RS)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-1H-quino-lin-4-ona.
A una mezcla de 5-acetilindano
(3,0 g, 18,7 mmol) y éster etílico de ácido antranílico (2,8 ml,
l8,7 mmol) en difenileter (47 g) se adicionó en porciones AlCl_{3}
(3,5 g, 26,2 mmol).Se agitó la mezcla reaccional a 200ºC durante 2
horas y media y se enfrió hasta temperatura ambiente. Luego se
adicionó hexano (100 ml) y MeOH (3 ml). Se filtró el sólido así
obtenido, se lavó con hexano y se agitó en presencia de HCl 5N (85
ml) y acetona (10 ml). Después de filtración se lavó de nuevo el
sólido con H_{2}O, y se agitó con MeOH (15 ml) durante 30 minutos.
La filtración proporcionó
2-indan-5-il-1H-quinolin-4-ona
(4,35 g, 89 %) en forma de un sólido amarillo claro, MS: m/e
=
261(M^{+}).
261(M^{+}).
De conformidad con el método general del ejemplo
141 se prepararon las
quinolin-4-onas siguientes, que son
conocidas en la literatura:
2-p-tolil-1H-quinolin-4-ona;
2-(4-metoxi-fenil)-1H-quinolin-4-ona;
El compuesto del ejemplo 142 se ha preparado de
conformidad con el método general del ejemplo 141.
A partir de 6-acetiltetralina se
preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión
241-250ºC, MS: m/e = 276,3 (M+H^{+}).
Una mezcla conteniendo anilina (0,7 ml, 7,7
mmol), ácido p-toluensulfónico (0,037 g, 0,19 mmol)
y éster etílico del ácido
(RS)-3-oxo-3-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-propiónico
(1,9 g, 7,7 mmol) en tolueno (10 ml) se sometió a reflujo durante 2
horas y media, y se separó el agua azeotrópicamente. Se concentró la
mezcla reaccional, diluyó con difeniléter (8 ml), se sometió a
reflujo durante 45 minutos, se enfrió hasta temperatura ambiente y
diluyó con Et_{2}O (150 ml). Se filtró el sólido resultante, se
lavó con Et_{2}O y CH_{2}Cl_{2}, lo que dió
(RS)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-1H-quinolin-4-ona
(0,67 g, 32%) en forma de un sólido amarillo claro, punto de fusión
>300ºC, MS: m/e =
275 (M^{+}).
275 (M^{+}).
De conformidad con el método general del ejemplo
143 se preparan las quinolin-4-onas
siguientes, que son conocidas en la literatura:
7-metoxi-2-fenil-1H-quinolin-4-ona;
8-metoxi-2-fenil-1H-quinolin-4-ona;
2-fenil-1H-quinolin-4-ona;
6-fluoro-2-fenil-1H-quinolin-4-ona;
y
6-metoxi-2-fenil-1H-quinolin-4-ona.
Una mezcla conteniendo benzaldehido (21,2 g, 0,2
mol) y
(RS)-3-metilamino-1,2-propandiol
(17,6 g, 0,167 mol) en tolueno (110 ml) se sometió a reflujo durante
3 horas y media. Luego se enfrió la mezcla hasta temperatura
ambiente, se concentró y se destiló el residuo a 135ºC bajo presión
de 0,7 mbar para proporcionar una mezcla de (2RS,5RS) y
(2RS,5SR)(3-metil-2-fenil-oxazolidin-5-il)-metanol
(28,7 g, 89%) en forma de un aceite incoloro, MS: m/e = 193
(M^{+}).
Una solución de éster monoetílico de ácido
malónico (3,8 g, 29 mmol) en THF (80 ml) se enfrió hasta -78ºC. Se
adicionó a gotas n-BuLi (36 ml, 58 mmol, 1,6 M en
hexano) de modo que la temperatura de la mezcla reaccional al final
de la adición fuese de -5ºC. Después de 5 minutos de agitación a
-5ºC se enfrió la mezcla reaccional hasta -65ºC y se trató con una
solución de cloruro de
(RS)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carbonilo
(3,2 g, 16,5 mmol) en THF. Se agitó la mezcla durante 10 minutos a
-65ºC y luego se adicionó a una mezcla en agitación conteniendo
Et_{2}O (200 ml) y HCl 1N (100 ml). Se extrajo la fase acuosa con
Et_{2}O (2 x 150 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas
sucesivamente con una solución saturada de NaHCO_{3} (100 ml) y
NaCl (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para
proporcionar éster etílico del ácido
(RS)-3-oxo-3-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-propiónico
(3,8 g, 93%) en forma de un aceite pardo claro, MS: m/e = 246
(M^{+}).
El cloruro de
(RS)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carbonilo
es un compuesto conocido y se prepara como se describe en la
referencia siguiente: J.C. Morris; L.N. Mander; D.C.R. Hockless;
Synthesis; 1998; 455-467.
| Producto | Ingredientes | mg/comprimido | |||
| 5 mg | 25 mg | 100 mg | 500 mg | ||
| 1. | Compuesto de fórmula I | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2. | Lactosa anhidra DTG | 125 | 105 | 30 | 150 |
| 3. | Sta-Rx 1500 | 6 | 6 | 6 | 30 |
| 4. | Celulosa microcristalina | 30 | 30 | 30 | 150 |
| 5. | Estearato de magnesio | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Total | 167 | 167 | 167 | 831 |
- 1.
- Se mezcla los productos 1, 2, 3 y 4 y se granula con agua purificada.
- 2.
- Se seca el granulado a 50ºC.
- 3.
- Se pasa el granulado a través de equipo de molturación apropiado.
- 4.
- Se adiciona el producto 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime con una prensa apropiada.
| Producto | Ingredientes | mg/cápsula | |||
| 5 mg | 25 mg | 100 mg | 500 mg | ||
| 1. | Compuesto de fórmula I | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2. | Lactosa hidra | 159 | 123 | 148 | --- |
| 3. | Almidón de maíz | 25 | 35 | 40 | 70 |
| 4. | Talco | 10 | 15 | 10 | 25 |
| 5. | Estearato de magnesio | 1 | 2 | 2 | 5 |
| Total | 200 | 200 | 300 | 600 |
- 1.
- Se mezclan los productos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos.
- 2.
- Se adicionan los productos 4 y 5 y se mezcla durante 3 minutos.
- 3.
- Se envasa en una cápsula apropiada.
- 4.
- Se adiciona el producto 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime sobre una prensa apropiada.
Claims (11)
1. Compuestos de la fórmula
en
donde
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, hidroxilo, amino, nitro, ciano, alquil-amino C_{1-4}, di-alquil-amino C_{1-4} o halógeno;
- R^{2}
- es fenilo, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, halógeno, trifluorometilo, amino, alquil-amino C_{1-4} o di-alquil-amino C_{1-4}, 2,3-dihidro-benzofuran-5-ilo, croman-6-ilo, naftalen-2-ilo, indan-5-ilo, alquenilen-fenilo C_{2-4}, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalenilo, 2,3-dihidro-isoindol-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo, benzofuran-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, alquil-fenilo C_{1-4}, 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-ilo o tiofen-3-ilo;
R^{3} y R^{4} son,
independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
- R^{5}
- es hidrógeno, alquilo inferior, -CH_{2}OH o -CH_{2}NR^{6}R^{7};
R^{6} y R^{7} son,
independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo
C_{1-4},
-(CH_{2})_{n}-fenilo, cicloalquilo,
-(CH_{2})_{m}-morfolinilo o forman junto
con el átomo de N un anillo saturado con 4-6 átomos
de
C;
- n
- es O-3;
- m
- es 2-3;
- X
- es -NR^{8}- u -O-; o
X y R^{5} son, conjuntamente,
>N(CH_{2})_{2}-;
o
X y R^{3} son, conjuntamente,
>N(CH_{2})_{3}-;
y
- R^{8}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
y sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables, con la excepción de los compuestos
siguientes
(6-cloro-2-fenil-4-quinolinil)-(+)-2-aminobutanol;
(6-metil-2-fenil-4-quinolinil)-(+)-2-aminobutanol;
(6-metoxi-2-fenil-4-quinolinil)-(+)-2-aminobutanol;
y
(8-metoxi-2-fenil-4-quinolinil)-(+)-2-aminobutanol.
2. Compuestos, de conformidad con la
reivindicación 1, en donde X es -NH-.
3. Compuestos, de conformidad con la
reivindicación 2, que son
2-{2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-quinolin-4-ilamino]-etanol,
(RS)-1-amino-3-(2-p-tolil-quinolin-4-ilamino)-propan-2-ol,
(RS)-1-amino-3-[2-(4-metoxi-fenil)-quinolin-4-ilamino]-propan-2-ol,
S(+)-1-[2-(4-metoxi-fenil)-quinolin-4-ilamino]-propan-2-ol,
2-[2-(4-metoxi-fenil)-7-metil-quinolin-4-ilamino]-etanol,
(S)-1-[2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-quinolin-4-ilamino]-propan-2-ol,
2-(7-metil-2-p-tolil-quinolin-4-ilamino)-etanol,
(S)-1-[2-(3-cloro-4-metil-fenil)-quinolin-4-ilamino]-propan-2-ol,
(RS)-3-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-quinolin-4-ilamino]-propan-l,2-diol,
(RS)-3-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-quinolin-4-ilamino]-propan-1,2-diol,
(RS)-1-amino-3-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-quinolin-4-ilamino]-propan-2-ol,
2-[7-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-quinolin-4-ilamino]-etanol,
(RS)-1-amino-3-[7-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-quinolin-4-ilamino]-propan-2-ol
o
(RS)-1-amino-3-(7-metoxi-2-p-tolil-quinolin-4-ilamino)-propan-2-ol.
4. Compuestos, de conformidad con la
reivindicación 1, en donde X es -O-.
5. Compuestos, de conformidad con la
reivindicación 4, que son
(RS)-1-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-3-metilamino-propan-2-ol,
(RS)-1-amino-3-(2-fenil-quinolin-4-iloxi)-propan-2-ol,
(RS)-1-isopropilamino-3-(2-fenil-quinolin-4-iloxi)-propan-2-ol,
(RS)-1-ciclopentilamino-3-(2-fenil-quinolin-4-iloxi)-propan-2-ol,
(RS)-1-isopropilamino-3-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-propan-2-ol,
(RS)-1-metilamino-3-(2-p-tolil-quinolin-4-iloxi)-propan-2-ol,
(RS)-1-ciclobutilamino-3-(2-fenil-quinolin-4-iloxi)-propan-2-ol,
(RS)-1-[2-(4-metoxi-fenil)-quinolin-4-iloxi]-3-metilamino-propan-2-ol,
(RS)-1-metilamino-3-(7-metil-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-propan-2-ol,
(RS)-1-(7-metoxi-2-p-tolil-quinolin-4-iloxi)-3-metilamino-propan-2-ol,
(RS)-1-[7-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-quinolin-4-iloxi]-3-metilamino-propan-2-ol
o
(RS)-1-[2-(4-metoxi-fenil)-7-metil-quinolin-4-iloxi]-3-metilamino-propan-2-ol.
6. Un medicamento que contiene uno o mas
compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o sus sales
farmacéuticamente aceptables y un vehículo inerte para el
tratamiento de enfermedades.
7. Un medicamento, de conformidad con la
reivindicación 6 para el tratamiento de enfermedades basadas en
indicaciones terapéuticas para bloqueadores específicos de subtipos
receptores de NMDA que incluyen formas agudas de neurodegeneración
causado por, por ejemplo, infarto o trauma cerebral y formas
crónicas de neurodegeneración tal como enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o ALS (esclerosis
lateral amiotrófica) y neurodegeneración asociada con infecciones
bacteriales o virales.
8. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I, como se ha definido en la reivindicación 1,
cuyo procedimiento comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con una amina de la
fórmula
a un compuesto de la
fórmula
en donde
R^{1}-R^{5} y R^{8} tienen el significado
antes indicado,
o
b) reducir un compuesto de la fórmula
con un agente reductor a un
compuesto de la
fórmula
en donde
R^{1}-R^{4} y R^{8} tienen el significado
antes
indicado,
o bien
c) reducir un compuesto de la fórmula
en donde
R^{1}-R^{4} tienen el significado antes indicado
y R^{6} es -(CH_{2})_{n}-fenilo,
-(CH_{2})_{m}-morfolino o alquilo
C_{1-4},
a un compuesto de la fórmula
o
bien
d) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
a un compuesto de la
fórmula
en donde
R^{1}-R^{4} y R^{6} tienen el significado
antes
indicado,
o bien
e) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
H-NR^{6}
a un compuesto de la
fórmula
en donde
R^{1}-R^{4} y R^{6} tienen el significado
antes indicado,
o,
si se desea, modificar uno o mas sustituyentes
dentro de las definiciones antes indicadas, o
si se desea, convertir el compuesto de fórmula I
obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto, de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones l-5 siempre que se preparen con
un procedimiento de conformidad con la reivindicación 8 o mediante
un método equivalente.
10. El empleo de un compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades.
11. El empleo de un compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades a
base de indicaciones terapéuticas para bloqueadores específicos de
subtipos receptores de NMDA que incluyen formas agudas de
neurodegeneración causado por, por ejemplo, infarto o trauma
cerebral y formas crónicas de neurodegeneración tal como enfermedad
de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o
ALS (esclerosis lateral amiotrófica) y neurodegeneración asociada
con infecciones bacteriales o virales y dolor crónico o agudo.
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