HRP20000639A2 - Quinolin-4yl derivatives i - Google Patents

Quinolin-4yl derivatives i Download PDF

Info

Publication number
HRP20000639A2
HRP20000639A2 HR20000639A HRP20000639A HRP20000639A2 HR P20000639 A2 HRP20000639 A2 HR P20000639A2 HR 20000639 A HR20000639 A HR 20000639A HR P20000639 A HRP20000639 A HR P20000639A HR P20000639 A2 HRP20000639 A2 HR P20000639A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
phenyl
quinolin
methoxy
propan
ylamino
Prior art date
Application number
HR20000639A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Alanine
Serge Burner
Bernd Buettelmann
Marie-Paule Heitz Neidhart
Georg Jaeschke
Emmanuel Pinard
Rene Wyler
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HRP20000639A2 publication Critical patent/HRP20000639A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

Predloženi izum odnosi se na spojeve opće formule
[image]
u kojoj
R1 predstavlja vodik, niži alkil, niži alkoksi, hidroksi, amino, nitro, cijano, niži alkil-amino, di-niži alkil-amino ili halogen;
R2 je fenil, prema potrebi supstituiran s nižim alkilom, nižim alkoksi, halogenim, trifluormetilom, amino, nižim alkil-amino, ili di-nižim alkil-amino, 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, kroman-6-il, naftalen-2-il, indan-5-il, niži alkenil-fenil, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalenil, 2,3-dihidro-izoindol-2-il, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenil, benzofuran-2-il, benzo[b]tiofen-2-il, niži alkil-fenil, 3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il ili tiofen-3-il;
R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju vodik ili niži alkil;
R5 je vodik, niži alkil, -CH2OH ili -CH2NR6R7;
R6 i R7 međusobno neovisno predstavljaju vodik, niži alkil, -(CH2)n-fenil, cikloalkil, -(CH2)m-morfolinil ili zajedno s dušikovim atomom tvore zasićen prsten koji ima 4 - 6 C atoma;
n je 0 - 3;
m je 2 ili 3;
X je -NR8- ili -O-; ili
X i R5 zajedno tvore =N(CH2)2-; ili
X i R3 zajedno tvore =N(CH2)3-; i
R8 je vodik ili niži alkil;
i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli.
Od spojeva formule I nisu obuhvaćeni slijedeći specifični spojevi, koji su opisani u Indian Journal of Chemistry, Vol. 35B, 1996, 871-873 i koji imaju antibakterijsko djelovanje:
(6-klor-2-fenil-4-kinolinil)-(+)-2-aminobutanol;
(6-metil-2-fenil-4-kinolinil)-(+)-2-aminobutanol;
(6-metoksi-2-fenil-4-kinolinil)-(+)-2-aminobutanol; i
(8-metoksi-2-fenil-4-kinolinil)-(+)-2-aminobutanol.
Spojevi formule I i njihove soli odlikuju se vrijednim terapeutskim svojstvima. Spojevi predloženog izuma su selektivni blokeri podtipa NMDA (N-metil-D-aspartat) -receptora, koji imaju ključnu funkciju u modulaciji djelovanja i plastičnosti neurona, koja im dalje ključnu ulogu u posrednim procesima na kojima se temelji razvoj središnjeg nervnog sistema, kao i učenje i stvaranje pamćenja.
Pod patološkim stanjima akutnih i kroničnih oblika neurodegeneracije, ključni događaj koji uzrokuje smrt neuronske stanice je prekomjerno aktiviranje NMDA receptora. NMDA receptori se sastoje od članova dviju podskupina, naime NR-1 (8 različito povezanih inačica) i NR-2 (A do D) koje potječu od različitih gena. Članovi tih dviju podskupina pokazuju različitu razdiobu u različitim područjima mozga. Heteromerne kombinacije NR-1 članova s različitim NR-2 podskupinama imaju za posljedicu NMDA receptore koji pokazuju različita farmaceutska svojstva. Moguće terapeutske indikacije za specifične blokere podtipa NMDA receptora uključuje akutne oblike neurodegeneracije uzrokovane npr. udarom kapi i traumom mozga, i kronične oblike neurodegeneracija, kao što je Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, ALS (aminotrofna lateralna skleroza) i neurodegeneraciju povezanu s bakterijskim ili virusnim infekcijama.
Predmet izuma su spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli, pripravljanje spojeva formule I i njihovih soli, lijekovi koji sadrže spoj formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicijsku sol, proizvodnja takovih lijekova i upotreba spojeva formule I i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli za suzbijanje ili prevenciju bolesti, posebno bolesti ili poremećaja gore navedene vrste, i, odnosno, za proizvodnju odgovarajućih lijekova.
Predloženi izum obuhvaća racemične smjese i sve njihove odgovarajuće enantiomere.
Slijedeće definicije općih pojmova, koji se koriste u predloženom opisu, primjenjuju se bez obzira da li se dotični pojam pojavljuje sam ili u kombinaciji.
Kako se ovdje rabi, pojam "niži alkil" označava alkilnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca koja ima 1 do 4 ugljikova atoma, na primjer metil, etil, propil, izopropil, butil i slično.
Pojam "halogen" označava klor, jod, fluor i brom.
Pojam "niži alkoksi" označava skupinu u kojoj je alkilni ostatak definiran kao gore.
Pojam "farmaceutski prihvatljiva kiselinska adicijska soli" obuhvaća soli s anorganskim i organskim kiselinama kao što su solna kiselina, dušična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, octena kiselina, sukcinska kiselina, vinska kiselina, metan-sulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično.
Prednosni spojevi formule I u svrhu predloženog izuma su oni u kojima X predstavlja -NH- i R5 je vodik, -CH2NH2-, -CH3 ili -CH2OH. To su slijedeći spojevi:
2-[2-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin-4-ilamino]-etanol,
(R,S)-1-amino-3-(2-p-tolil-kinolin-4-ilamino)-propan-2-ol,
(R,S)-1-amino-3-[2-(4-metoksi-fenil)-kinolin-4-ilamino]-propan-2-ol,
S(+)-1-[2-(4-metoksi-fenil)-kinolin-4-ilamino]-propan-2-ol,
2-[2-(4-metoksi-fenil)-7-metil-kinolin-4-ilamino]-etanol,
(S)-1-[2-(4-metoksi-3-metil-fenil)-kinolin-4-ilamino]-propan-2-ol,
2-(7-metil-2-p-tolil-kinolin-4-ilamino)-etanol,
(S)-1-[2-(3-klor-4-metil-fenil)-kinolin-4-ilamino]-propan-2-ol,
(RS)-3-[2-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin-4-ilamino]-propan-1,2-diol,
(RS)-1-amino-3-[2-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin-4-ilamino]-propan-2-ol,
2-[7-metoksi-2-(4-metoksi-fenil)-kinolin-4-ilamino]-etanol,
(RS)-1-amino-3-[7-metoksi-2-(4-metoksi-fenil)-kinolin-4-ilamino]-propan-2-ol, ili
(RS)-1-amino-3-(7-metoksi-2-p-tolil-kinolin-4-ilamino)-propan-2-ol.
Spojevi predloženog izuma u kojima X predstavlja -O- i R5 je -CH2NHCH3, -CH2NH2-, -CH2NHCH(CH3)2 ili -CH2NH-cikloalkil su daljnji prednosni, na primjer slijedeći spojevi:
(RS)-1-(7-metoksi-2-fenil-kinolin-4-iloksi)-3-metil-amino)-propan-2-ol,
(RS)-1-amino-3-(2-fenil-kinolin-4-iloksi)-propan-2-ol,
(RS)-1-izopropilamino-3-(2-fenil-kinolin-4-iloksi)-propan-2-ol,
(RS)-1-ciklopentilamino-3-(2-fenil-kinolin-4-iloksi)-propan-2-ol,
(RS)-1-izopropilamino-3-(7-metoksi-2-fenil-kinolin-4-iloksi)-propan-2-ol,
(RS)-1-metilamino-3-(2-p-tolil-kinolin-4-iloksi)-propan-2-ol,
(RS)-1-ciklobutilamino-3-(2-fenil-kinolin-4-iloksi)-propan-2-ol,
(RS)-1-[2-(4-metoksi-fenil)-kinolin-4-iloksi]-3-metil-amino-propan-2-ol,
(RS)-1-metilamino-3-(7-metil-2-fenil-kinolin-4-iloksi)-propan-2-ol,
(RS)-1-(7-metoksi-2-p-tolil-kinolin-4-iloksi)-3-metil-amino-propan-2-ol,
(RS)-1-[7-metoksi-2-(4-metoksi-fenil)-4-iloksi]-3-metilamino-propan-2-ol, ili
(RS)-142-(4-metoksi-fenil)-7-metil-kinolin-4-iloksi]-3-metilamino-propan-2-ol.
Gore spomenuti spojevi formule I mogu se proizvesti prema izumu
a) reakcijom spoja formule
[image]
s aminom formule
[image]
u spoj formule
[image]
u kojoj R1-R5 i R8 imaju gore navedena značenja, ili
b) redukcijom spoja formule
[image]
s redukcijskim sredstvom, u spoj formule
[image]
u kojoj R1-R4 i R8 imaju gore navedena značenja, ili
c) redukcijom spoja formule
[image]
u kojoj R1-R4 i R8 imaju gore navedena značenja, a R6 je niži alkil-fenil, niži alkil-morfolino ili niži alkil, u spoj formule
[image]
ili
d) reakcijom spoja formule
[image]
sa spojem formule VI
[image]
u spoj formule
[image]
u kojoj R1-R4 i R6 imaju gore navedena značenja, ili
e) reakcijom spoja formule
[image]
sa spojem formule
H-NR6
u spoj formule
[image]
u kojoj R1-R4 i R6 imaju gore navedena značenja, ili
po želji, modifikacijom jednog ili više supstituenata u okviru gore datih definicija, ili
po želji, pretvorbom dobivenog spoja formule I u farmaceutski prihvatljivu sol.
U nastavku su priprave spojeva formule I opisane s više pojedinosti.
1. Priprava spojeva formule I u kojoj X je -NR8-:
Shema 1
[image]
Amino skupinu u položaju 4 uvodi se poznatim postupcima1), na primjer reakcijom pri 150°C odgovarajućeg 4-klor-kinolina s primarnim ili sekundarnim aminom, upotrebom čistog amina kao otapala (shema 1).
Uvođenje metilne ili viših alkilnih skupina na primarne skupine bočnog lanca provedeno je redukcijom oksazolidin-2-ona ili amida (shema 1). Spojevi koji nose fenetilne supstituente u položaju 2 proizvedeni su hidrogeniranjem odgovarajućih stirilnih derivata.
1)Field, G.F., Zally, W.J., (Hoffmann-La Roche inc., USA), US 4560692.
2. Priprava spojeva formule I u kojoj X je -O-:
[image]
Spojevi su proizvedeni poznatim postupcima reakcijom amina s epoksidom ili reakcijom oksazolidina sa 4-klor-kinolinom u prisutnosti natrijevog hidrida2). Epoksidi su proizvedeni primjenom poznatih metoda reakcijom kinolin-4-ona s klor epoksidom3) (shema 2).
3)Baldwin, J.J.; Lumma, W.C. Jr.; Lundell, G.F.; Ponticello, G.S.; Raab, A.W.; Engelhardt, E.L.; Hirschmann, R.; Sweet, C.S.; Scriabine, A.; J. Med. Chem. (1979), 22(11), 1284-1290.
3)Asthana, P.; Prasad, M.; R., Shri N.; Indian J. Chem. Sect. B; 26; 1987; 330-334.
3. Priprava intermedijata formule II
[image]
2-amino-4-klor-kinolin je proizveden reakcijom 2,4-diklor-kinolina s dialkilaminom u toluenu pod refluksom. Nađeno je da je ta reakcija potpuno regioselektivna (shema 3).
Pripravljanje 2-alkil-, 2-aril- ili 2-heteroaril-4-klor-kinolina (shema 3)
Primijenjen je poznati postupak:
dodatak aril ili heteroaril litija k 4-klor-2-nesupstituiranom kinolinu i zatim obrada s oksidantom kao što je jod1),
pretvorba kinolin-4-ona u odgovarajući 4-klor derivat u prisutnosti sredstva za kloriranje, kao što je fosforni oksiklorid1).
Pripravljanje 2-stiril-4-klor-kinolina (shema 3)
Poznatim postupkom primijenjena je reakcija 2-metil-4-klor-kinolina s benzaldehidom2).
Pripravljanje hidroksi-4-klor-kinolina (shema 3)
Reakcijom metoksi supstituiranog 4-klor-kinolina s BBr3.
1)Field, G.F.; Zally, W.J., (Hoffmann-La Roche inc., USA), US 4560692.
2)I.G. Farbenind, DE 44008.
Pripravljanje kinolin-4-ona (shema 3)
Primijenjeni su poznati postupci:
kondenzacija anilina s β-ketoesterom4) ili
kondenzacija derivata antranilne kiseline i aceto fenona5).
4)Hauser, C.R.; Reynolds, G.A.; J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 2402; Hauser, C.R.; Murray, J.G.; J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2851.
5)Jones.G.; Quinolines, The Chemistry of Hetrocyclic Compounds, Vol. 32, Wiley, New York, 1977, 181-191, 195-207.
Farmaceutski prihvatljive soli mogu se proizvesti u skladu s metodama koje su kao takove poznate i bliske svakom stručnjaku. Kiselinske adicijske soli spojeva formule I posebno su prikladne za farmaceutsku upotrebu.
U shemama 1-3 opisani su postupci za pripravljanje spojeva formule I koji polaze od poznatih spojeva, komercijalnih proizvoda ili od spojeva koji se mogu proizvesti na uobičajeni način.
Pripravljanje spojeva formule I opisano je s više pojedinosti u radnim primjerima 1 - 103.
Kako je ranije spomenuto, spojevi formule I i njihove farmaceutski upotrebljive kiselinske adicijske soli imaju vrijedna farmakodinamička svojstva. Oni su selektivni blokeri podtipa NMDA receptora, koji ima ključnu funkciju u modulaciji djelovanja i plastičnosti neurona, koja im daje ključnu ulogu u posrednim procesima na kojima se temelji razvoj CNS-a kao i učenje i stvaranje pamćenja.
Spojevi su istraženi u skladu s ispitivanjima koja su opisana u nastavku.
Metoda ispitivanja
Vezanje 3H-Ro-6981 (Ro 25-6981 je [R-(R*, S*)]-a-(4-hidroksi-fenil)-b-metil-4-(fenil-metil)-1-piperidin propanol)
Upotrijebljeni su mužjaci Fullinsdorf albino štakora težine između 150 i 200 grama. Membrane su pripravljane homogenizacijom čitavog mozga umanjenog za cerebelum i medulu oblongatu s Polytronom (10.000 okr./min, 30 sekundi) u 25 volumena hladnog pufera Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1. Homogenat je centrifugiran 10 minuta pri 4°C i pri 48.000 g. Talog je ponovno suspendiran pomoću Polytrona u istom volumenu pufera i homogenat je inkubiran 10 minuta pri 37°C. Nakon centrifugiranja, talog je homogeniziran u istom puferu i smrznut pri -80°C najmanje 16 sati, ali ne dulje od 10 dana. Za ispitivanje vezanja, homogenat od odmrznut pri 37°C, centrifugiran i talog je ispran tri puta kao gore u hladnom puferu Tris-HCl 5 mM, pH 7,4. Krajnji talog je ponovno suspendiran u istom puferu i upotrijebljen pri krajnjoj koncentraciji od 200 mg proteina/ml.
Pokusi vezanja 3H-Ro 25-6981 provedeni su upotrebom pufera Tris-HCl 50 mM, pH 7,4. Za pokuse premještanja upotrijebljen je 5 nM 3H-Ro 25-6981, a nespecifično vezanje izmjereno je upotrebom 10 mM tetrahidrokinolina i to uobičajeno iznosi 10% od ukupnog. Vrijeme inkubacije bilo je 2 sata pri 4°C i pokus je zaustavljen filtracijom kroz Whatmann GF/B filtere od staklenih vlakana (Unifilter-96, Packard, Zurich, Švicarska). Filteri su isprani 5 puta s hladnim puferom. Radioaktivnost na filteru izračunata je na Packard Top-count scintilacijskom brojaču za mikrotitarske pločice nakon dodatka 40 ml mikroscinta 40 (Canberra Packard S.A., Zurich, Švicarska).
Učinci spojeva izmjereni su upotrebom najmanje 8 koncentracija i s najmanje jednim ponavljanjem. Skupljene normalizirane vrijednosti su analizirane upotrebom računalnog programa za ne-linearnu regresiju koji daje IC50 s njenom relativnom gornjom i dolnjom granicom pouzdanosti od 90% (RS1, BBN, USA).
Vrijednosti IC50 (μM) prednosnih spojeva, ispitanih u skladu s gore opisanim metodama, kreću se od pribl. 0,01 do 0,15.
U dolnjoj tablici date su neke vrijednosti IC50 (μM) za prednosne spojeve:
[image]
Spojevi formule I i njihove soli, kako su ovdje opisani, mogu se ugraditi u standardne farmaceutske oblike doziranja, na primjer za oralnu ili parenteralnu aplikaciju s uobičajenim farmaceutskim pomoćnim materijalima, na primjer organskim ili anorganskim inertnim nosećim materijalima, kao što je voda, želatina, laktoza, škrob, magnezijev stvarat, talk, biljna ulja, gume, polialkilen-glikoli i slično. Farmaceutski pripravci mogu se upotrijebiti u krutom obliku, na primjer kao tablete, čepići, kapsule, ili u tekućem obliku, na primjer kao otopine, suspenzije ili emulzije. Mogu se dodati i farmaceutski pomoćni materijali koji uključuju konzervanse, stabilizatore, sredstva za kvašenje ili emulgiranje, soli za podešavanje osmotskog tlaka ili soli koje djeluju kao puferi. Farmaceutski pripravci mogu također sadržavati i druge terapeutski aktivne tvari.
Doziranje se može mijenjati u širokim granicama i podešava se, naravno, prema pojedinačnim zahtjevima u svakom posebnom slučaju. U slučaju oralnog davanja, doza se kreće u području od pribl. 0,1 mg po dozi do pribl. 1000 mg dnevno spoja opće formule I, iako se gornju granicu može prekoračiti ako se to pokaže indikativnim.
Slijedeći primjeri ilustriraju predloženi izum s više pojedinosti. Međutim, oni nisu predviđeni za ograničenje njegove svrhe ni na koji način. Sve temperature su navedene u stupnjevima Celsiusa.
Primjer 1
2-[2-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin-4-ilamino]-etanol hidroklorid
4-klor-2-(3, 4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin (0, 5 g, 1,7 mmola) i etanolamin (0,61 ml 10,2 mmolova) miješaju se i griju 16 sati pri 150-160°C. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i doda se vodu (20 ml). Vodu se
odstrani dekantiranjem, a gumeni ostatak se otopi u etil acetatu, osuši preko Na2SO4 i otapalo se ispari. Ostatak se kromatografira preko silika gela (CH2Cl2-MeOH, 9:1 i zatim 4:1), čime se dobije bijelu pjenu koju se otopi u MeOH (5
ml). Doda se HCl-Et2O, čime se dobije 2-[2-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin-4-ilamino]-etanol hidroklorid (0,16 g, 27%) kao bijelu krutu tvar, talište 130-140°C i MS: m/e = 320,3 (M+H+).
Po općoj metodi iz primjera 1 proizvedeni su spojevi iz primjera 2 do primjera 74.
Primjer 2
(RS)-1-amino-3-(p-tolil-kinolin-4-ilamino)-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 264-272°C i MS: m/e = 308,3 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-2-p-tolil-kinolina i 1,3-diamino-2-propanola.
Primjer 3
(RS)-1-amino-3-[2-(4-metoksi-fenil)-kinolin-4-ilamino]-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 260-264°C i MS: m/e = 324,3 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-2-(4-metoksi-fenil)-kinolina i 1,3-diamino-2-propanola.
Primjer 4
S(+)-1-[2-(4-metoksi-fenil)-kinolin-4-ilamino]-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 226-227°C, [α]20D = +18,1° (c = 0,1, metanol) i MS: m/e = 309,2 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-2-(4-metoksi-fenil)-kinolina i S(+)-1-amino-2-propanola.
Primjer 5
2-[2-(4-metoksi-fenil)-7-metil-kinolin-4-ilamino]-etanol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 233-238°C, i MS: m/e = 309,2 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-2-(4-metoksi-fenil)-7-metil-kinolina i etanolamina.
Primjer 6
(S)-1-[2-(4-metoksi-3-metil-fenil)-kinolin-4-ilamino]-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 266-267°C, [α]20D = +12,6° (c = 0,29, metanol) i MS: m/e = 322 (M+), proizveden je iz 4-klor-2-(4-metoksi-3-metil-fenil)-kinolina i S(+)-1-amino-2-propanola.
Primjer 7
2-(7-metil-2-p-tolil-kinolin-4-ilamino)-etanol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 260-263°C i MS: m/e = 293,3 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-7-metil-2-p-tolil-kinolina i etanolamina.
Primjer 8
(S)-1-[2-(3-klor-4-metil-fenil)-kinolin-4-ilamino]-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 249-252°C, MS: m/e = 326 (M+), proizveden je iz 4-klor-2-(3-klor-4-metil-fenil)-kinolina i S(+)-1-amino-2-propanola.
Primjer 9
(RS)-3-[2-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-1-il)-kinolin-4-ilamino]-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, MS: m/e = 349 (M+), proizveden je iz 4-klor-2-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolina i (RS)-3-amino-1,2-propandiola.
Primjer 10
(RS)-1-amino-3-[2-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-1-il)-kinolin-4-ilamino]-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 265-275°C, MS: m/e = 348 (M+), proizveden je iz 4-klor-2-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolina i 1,3-diamino-2-propanola.
Primjer 11
2-[7-metoksi-2-(4-metoksi-fenil)-kinolin-4-ilamino]-etanol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 244-245°C i MS: m/e = 325,3 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-7-metoksi-2-(4-metoksi-fenil)-kinolina i etanolamina.
Primjer 12
(RS)-1-amino-3-[7-metoksi-2-(4-metoksi-fenil)-kinolin-4-ilamino]-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 190-205°C i MS: m/e = 353 (M+), proizveden je iz 4-klor-7-metoksi-2-(4-metoksi-fenil)-kinolina i 1,3-diamino-2-propanola.
Primjer 13
(RS)-1-amino-3-(7-metoksi-2-p-tolil-kinolin-4-ilamino)-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, MS: m/e = 337 (M+), proizveden je iz 4-klor-7-metoksi-2-p-tolil-kinolina i 1,3-diamino-2-propanola.
Primjer 14
(S)-1-[2-(4-metoksi-fenil)-7-metil-kinolin-4-ilamino]-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 189-192°C, MS: m/e = 323,3 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-2-(4-metoksi-3-fenil)-7-metil-kinolina i S(+)-1-amino-2-propanola.
Primjer 15
(E)-(RS)-3-(2-stiril-kinolin-4-ilamino)-propan-1,2-diol fumarat
Naslovni spoj, talište 220-222°C i MS: m/e = 321,2 (M+H+), proizveden je iz (E)-4-klor-2-stiril-kinolina i (RS)-3-amino-1,2-propandiola.
Primjer 16
2-(7-metoksi-2-fenil-kinolin-4-ilamino)-etanol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 197°C, i MS: m/e = 294 (M+), proizveden je iz 4-klor-7-metoksi-2-fenil-kinolina i etanolamina.
Primjer 17
2-[2-(4-metoksi-fenil)-kinolin-4-ilamino]-etanol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 211-213°C, i MS: m/e = 294 (M+), proizveden je iz 4-klor-2-(4-metoksi-fenil)-kinolina i etanolamina.
Primjer 18
2-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-kinolin-4-ilamino]-etanol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 250-252°C, i MS: m/e = 319,4 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-kinolina i etanolamina.
Primjer 19
(S)-1-(7-metil-2-p-tolil-kinolin-4-ilamino)-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 264-267°C, i MS: m/e = 307,3 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-7-metil-p-tolil-kinolina i S(+)-1-amino-2-propanola.
Primjer 20
(RS)-3-[2-(3-klor-4-metil-fenil)-kinolin-4-ilamino]-propan-1,2-diol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 230-231°C, i MS: m/e = 343,1 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-2-(3-klor-4-metil-fenil)-kinolina i (RS)-3-amino-1,2-propandiola.
Primjer 21
(S)-1-(2-p-tolil-kinolin-4-ilamino)-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 280-281°C, [α]20D = +17,0° (c = 0,43, metanol) i MS: m/e = 292 (M+), proizveden je iz 4-klor-2-p-tolil-kinolina i S(+)-1-amino-2-propanola.
Primjer 22
(RS)-3-[2-(4-metoksi-fenil)-kinolin-4-ilamino]-propan-1,2-diol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 216-218°C i MS: m/e = 324 (M+), proizveden je iz 4-klor-2-(4-metoksi-fenil)-kinolina i (RS)-3-amino-1,2-propandiola.
Primjer 23
(RS)-1-amino-3-[2-(4-klor-fenil)-7-metoksi-kinolin-4-ilamino]-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 269-271°C i MS: m/e = 358,1 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-2-(4-klor-fenil)-7-metoksi-kinolina i 1,3-diamino-2-propanola.
Primjer 24
2-(7-metoksi-2-p-tolil-kinolin-4-ilamino)-etanol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 254-255°C, MS: m/e = 309,2 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-7-metoksi-2-p-tolil-kinolina i etanolamina.
Primjer 25
(S)-1-[2-(3-klor-4-metoksi-fenil)-kinolin-4-ilamino]-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 249-251°C i MS: m/e = 342 (M+), proizveden je iz 4-klor-2-(3-klor-4-metoksi-fenil)-kinolina i S(+)-1-amino-2-propanola.
Primjer 26
2-(2-p-tolil-kinolin-4-ilamino)-etanol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 274-276°C, i MS: m/e = 278 (M+), proizveden je iz 4-klor-2-p-tolil-kinolina i etanolamina.
Primjer 27
(RS)-3-[2-(3,4-dimetil-fenil)-kinolin-4-ilamino]-propan-1,2-diol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 248°C, i MS: m/e = 322 (M+), proizveden je iz 4-klor-2-(3,4-dimetoksi-fenil)-kinolina i (RS)-3-amino-1,2-propandiola.
Primjer 28
(RS)-3-(2-p-tolil-kinolin-4-ilamino)-propan-1,2-diol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 255-257°C, i MS: m/e = 308 (M+), proizveden je iz 4-klor-2-p-tolil-kinolina i (RS)-3-amino-1,2-propandiola.
Primjer 29
(RS)-1-amino-3-(7-metoksi-2-fenil-kinolin-4-ilamino)-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 184-186°C, i MS: m/e = 323 (M+), proizveden je iz 4-klor-7-metoksi-2-fenil-kinolina i 1,3-diamino-2-propanola.
Primjer 30
(RS)-3-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-kinolin-4-ilamino]-propan-1,2-diol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 210-230°Ci MS: m/e = 348 (M+), proizveden je iz 4-klor-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-kinolina i (RS)-3-amino-1,2-propandiola.
Primjer 31
(S)-1-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-kinolin-4-ilamino]-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 236-242°C, i MS: m/e = 321,3 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-kinolina i S(+)-1-amino-2-propanola.
Primjer 32
(RS)-3-[2-(2,3-dihidro-5-il)-kinolin-4-ilamino]-propan-1,2-diol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 267-270°C i MS: m/e = 336 (M+), proizveden je iz 4-klor-2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-kinolina i (RS)-3-amino-1,2-propandiola.
Primjer 33
(S)-1-(7-metoksi-2-fenil-kinolin-4-ilamino]-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 139-141°C, [α]20D = +19,7° (c = 0,5, metanol) i MS: m/e = 308 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-7-metoksi-2-fenil-kinolina i S(+)-1-amino-2-propanola.
Primjer 34
(RS)-3-[2-(4-metoksi-3-metil-fenil)-kinolin-4-ilamino]-propan-1,2-diol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 166-171°C i MS: m/e = 338 (M+), proizveden je iz 4-klor-2-(4-metoksi-3-metil-fenil)-kinolina i (RS)-3-amino-1,2-propandiola.
Primjer 35
(RS)-3-(7-metoksi-2-fenil-kinolin-4-ilamino)-propan-1,2-diol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 218-222°C, i MS: m/e = 325,3 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-7-metoksi-2-fenil-kinolina i (RS)-3-amino-1,2-propandiola.
Primjer 36
(RS)-3-[2-(3,4-diklor-fenil)-kinolin-4-ilamino]-propan-1,2-diol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 234-236°C i MS: m/e = 362 (M+), proizveden je iz 4-klor-2-(3,4-diklor-fenil)-kinolina i (RS)-3-amino-1,2-propandiola.
Primjer 37
2-[2-(4-klor-fenil)-7-metoksi-kinolin-4-ilamino]-etanol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 271-272°C, i MS: m/e = 328 (M+), proizveden je iz 4-klor-2-(4-klor-fenil)-kinolina i etanol-amina.
Primjer 38
(RS)-3-[2-(3-klor-4-metoksi-fenil)-kinolin-4-ilamino]-propan-1,2-diol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 205-210°C i MS: m/e = 358 (M+), proizveden je iz 4-klor-2-(3-klor-fenil)-kinolina i (RS)-3-amino-1,2-propandiola.
Primjer 39
2-[2-(4-klor-fenil)-kinolin-4-ilamino]-etanol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 262-264°C i MS: m/e = 299,2 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-2-(4-klor-fenil)-kinolina i etanolamina.
Primjer 40
(RS)-1-amino-3-[2-(3,4-diklor-fenil)-kinolin-4-ilamino]-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 230-240°C i MS: m/e = 362,1 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-2-(3,4-diklor-fenil)-kinolina i 1,3-diamino-2-propanola.
Primjer 41
2-[2-(3,4-diklor-fenil)-7-metoksi-kinolin-4-ilamino]-etanol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 268-270°C, i MS: m/e = 363,0 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-2-(3,4-dihidro-fenil)-7-metoksi-kinolina i etanolamina.
Primjer 42
(RS)-1-amino-3-[2-(3,4-diklor-fenil)-7-metoksi-kinolin-4-ilamino]-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 230-233°C i MS: m/e = 391 (M+), proizveden je iz 4-klor-2-(3,4-diklor-fenil)-7-metoksi-kinolina i 1,3-diamino-2-propanola.
Primjer 43
(R)-1-[2-(4-metoksi-fenil)-kinolin-4-il]-pirolidin-3-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 266-276°C, i MS: m/e = 321,3 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-2-(4-metoksi-fenil)-kinolina i (R)-3-hidroksipirolidina.
Primjer 44
(RS)-1-amino-3-[[2-(4-klor-fenil)-4-kinolinil]amino]-2-propanol dihidroklorid
Naslovni spoj, talište 283-287°C i MS: m/e = 328,2 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-2-(4-klor-fenil)-kinolina i 1,3-diamino-2-propanola.
Primjer 45
(RS)-3-(2-kroman-6-il-kinolin-4-ilamino)-propan-1,2-diol hidroklorid
Naslovni spoj, MS: m/e = 351,3 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-2-kroman-6-il-kinolina i (RS)-3-amino-1,2-propandiola.
Primjer 46
2-{[2-(4-metoksi-fenil)-kinolin-4-il]-metil-amino}-etanol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 201-204°C i MS: m/e = 309,2 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-2-(4-metoksi-fenil)-kinolina i 2-(metilamino)-etanola.
Primjer 47
(RS)-1-amino-3-(2-naftalen-2-il-kinolin-4-ilamino)-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 288-291°C, i MS: m/e = 343 (M+), proizveden je iz 4-klor-2-naftalen-2-il-kinolina i 1,3-diamino-2-propanola.
Primjer 48
(RS)-3-(2-indan-5-il-kinolin-4-ilamino)-propan-1,2-diol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 157-160°C i MS: m/e = 334 (M+), proizveden je iz 4-klor-2-indan-5-il-kinolina i (RS)-3-amino-1,2-propandiola.
Primjer 49
2-(7-metil-2-fenil-kinolin-4-ilamino)-etanol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 234-236°C i MS: m/e = 278 (M+), proizveden je iz 4-klor-7-metil-2-fenil-kinolina i etanol-amina.
Primjer 50
(RS)-{1-[2-(4-metoksi-fenil)-kinolin-4-il]-pirolidin-2-il}-metanol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 148-160°C, [α]20D = -62,6° (c = 0,51, metanol) i MS: m/e = 334 (M+), proizveden je iz 4-klor-2-(4-metoksi-fenil)-kinolina i D-prolinola.
Primjer 51
2-(8-metoksi-2-fenil-kinolin-4-ilamino)-etanol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 205-209°C, i MS: m/e = 295,3 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-8-metoksi-2-fenil-kinolina i etanolamina.
Primjer 52
2-[2-(3,4-diklor-fenil)-kinolin-4-ilamino]-etanol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 256-258°C i MS: m/e = 333,1 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-2-(3,4-diklor-fenil)-kinolina i etanolamina.
Primjer 53
(RS)-1-diemtilamino-3-[2-(4-metoksi-fenil)-kinolin-4-ilamino]-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 226-228°C, i MS: m/e = 352,3 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-2-(4-metoksi-fenil)-kinolina i (RS)-1-amino-3-dimetilamino-propan-2-ola.
(RS)-1-amino-3-dimetilamino-propan-2-ol je poznati spoj i proizveden je na način opisan u slijedećoj literaturi: I.G. Farbenind. DE 479345.
Primjer 54
(RS)-3-[2-(1,3-dihidro-izoindol-2-il)-kinolin-4-ilamino]-propan-1,2-diol dihidroklorid
Naslovni spoj, talište 295-301°C i MS: m/e = 336,2 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-2-(1,3 dihidro-izoindol-2-il)-kinolina i (RS)-3-amino-1,2-propandiola.
Primjer 55
(RS)-1-amino-3-(2-fenil-kinolin-4-ilamino)-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 291-294°C i MS: m/e = 294,3 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-2-fenil-kinolina i 1,3-diamino-2-propanola.
Primjer 56
(RS)-3-[2-(4-trifluormetil-fenil)-kinolin-4-ilamino]-propan-1,2-diol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 243-247°C i MS: m/e = 362 (M+), proizveden je iz 4-klor-2-(4-trifluormetil-fenil)-kinolina i (RS)-3-amino-1,2-propandiola.
Primjer 57
(S)-1-(2-fenil-kinolin-4-ilamino)-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 251-252°C, [α]20D = +20,3° (c -0,43, metanol) i MS: m/e = 278 (M+), proizveden je iz 4-klor-2-fenil-kinolina i S(+)-1-amino-2-propanola.
Primjer 58
(RS)-i (SR)-3-[2[(RS)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-kinolin-4-ilamino]-propan-1,2-diol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 212-218°C i MS: m/e = 348 (M+), proizveden je iz (RS)-4-klor-2-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-kinolina i (RS)-3-amino-1,2-propandiola.
Primjer 59
(RS)-3-[2-(4-klor-fenil)-kinolin-4-ilamino]-propan-1,2-diol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 232-236°C, i MS: m/e = 328 (M+), proizveden je iz 4-klor-2-(4-klor-fenil)-kinolina i (RS)-3-amino-1,2-propandiola.
Primjer 60
2-(2-fenil-kinolin-4-ilamino)-etanol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 258-260°C, i MS: m/e = 264 (M+), proizveden je iz 4-klor-2-fenil-kinolina i etanolamina.
Primjer 61
(RS)-3-(8-metoksi-2-fenil-kinolin-4-ilamino)-propan-1,2-diol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 110-116°C, i MS: m/e = 325,3 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-8-metoksi-2-fenil-kinolina i (RS)-3-amino-1,2-propandiola.
Primjer 62
(RS)-3-(7-hidroksi-2-fenil-kinolin-4-ilamino)-propan-1,2-diol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 267-268°C, i MS: m/e = 310 (M+), proizveden je iz 4-klor-2-fenil-kinolin-7-ola i (RS)-3- amino-1,2-propandiola.
Primjer 63
(RS)-3-(2-benzofuran-2-il-kinolin-4-ilamino)-propan-1,2-diol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 263-265°C, i MS: m/e = 335,2 (M+H+), proizveden je iz 2-benzofuran-2-il-4-klor-kinolina i (RS)-3-amino-1,2-propandiola.
Primjer 64
(RS)-3-(2-m-tolil-kinolin-4-ilamino)-propan-1,2-diol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 208-215°C, i MS: m/e = 309,2 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-2-m-tolil-kinolina i (RS)-3-amino-1,2-propandiola.
Primjer 65
(RS)-1-amino-3-[[2-(4-klorfenil)-4-kinolinil]-amino]-2-propanol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 283-287°C i MS: m/e = 328,2 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-2-(4-klor-fenil)-kinolina i 1,3-diamino-2-propanola.
Primjer 66
(S)-1-[2-(4-metoksi-fenil)-kinolin-4-il]-pirolidin-3-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 270-271°C i MS: m/e = 321,3 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-2-(4-metoksi-fenil)-kinolina i (S)-3-hidroksipirolidina.
Primjer 67
(RS)-3-[2-(4-dimetilamino-fenil)-kinolin-4-ilamino]-propan-1,2-diol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 250-260°C, i MS: m/e = 338,2 (M+H+), proizveden je iz [4-(4-klor-kinolin-2-il)-fenil]-dimetil-amina i (RS)-3-amino-1,2-propandiola.
Primjer 68
(RS)-3-(6-hidroksi-2-fenil-kinolin-4-ilamino)-propan-1,2-diol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 303-304°C i MS: m/e = 310 (M+), proizveden je iz 4-klor-2-fenil-kinolin-6-ola i (RS)-3-amino-1,2-propandiola.
Primjer 69
(RS)-3-(2-fenil-kinolin-4-ilamino)-propan-1,2-diol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 225-227°C, i MS: m/e = 295,3 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-2-fenil-kinolina i (RS)-3-amino-1,2-propandiola.
Primjer 70
(RS)-1-(2-fenil-kinolin-4-ilamino)-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 251-253°C, i MS: m/e = 279,2 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-2-fenil-kinolina i (RS)-1-amino-2-propanola.
Primjer 71
(R)-(+)-1-(2-fenil-kinolin-4-il)-pirolidin-3-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 291-293°C, [α]20D = +54,4° (c = 0,11, metanol) i MS: m/e = 291,2 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-2-fenil-kinolina i (R)-3-hidroksipirolidina.
Primjer 72
(RS)-3-(2-benzo[b]tiofen-2-il-kinolin-4-ilamino)-propan-1,2-diol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 253-255°C, i MS: m/e = 386 (M+), proizveden je iz 2-benzo[b]tiofen-2-il-kinolina i (RS)-3-amino-1,2-propandiola.
Primjer 73
(RS)-3-(7-klor-2-fenil-kinolin-4-ilamino)-propan-1,2-diol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 234-236°C, i MS: m/e = 328 (M+), proizveden je iz 4,7-diklor-2-fenil-kinolina i (RS)-3-amino-1,2-propandiola.
Primjer 74
(RS)-1-[2-(4-metoksi-fenil)-kinolin-4-ilamino]-3-piperidin-1-il-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 269-272°C, i MS: m/e = 392,3 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-2-(4-metoksi-fenil-kinolina i (RS)-1-amino-3-piperidin-1-il-propan-2-ola.
(RS)-1-amino-3-piperidin-1-il-propan-2-ol je poznati spoj i proizveden je na način opisan u slijedećoj literaturi: I.G. Farbenind. DE 479345.
Primjer 75
(RS)-3-(2-fenetil-kinolin-4-ilamino)-propan-1,2-diol hidroklorid
(E)-(RS)-3-(2-stiril-kinolin-4-ilamino)-propan-1,2-diol (0,23 g, 0,718 mmola) otopi se u MeOH (25 ml) i zakiseli se s HCl/Et2O. Reakcijsku smjesu se refluktira 2 sata u prisutnosti 10% Pd/C (0,02 g) pod atmosferskim tlakom vodika. Smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, katalizator se odfiltrira i filtrat se koncentrira. Dodatkom EtOH dobije se (RS)-3-(2-fenetil-kinolin-4-ilamino)-propan-1,2-diol hidroklorid (0,075 g, 29%) kao svjetlo žuta kruta tvar, talište 143-145°C, MS: m/e = 323,3 (M+H+).
Metodom opisanom u primjeru 75 proizveden je spoj iz primjera 76.
Primjer 76
(RS)-3-(6-amino-2-fenil)-kinolin-4-ilamino)-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 239-241°C, i MS: m/e = 309 (M+), proizveden je iz (RS)-3-(6-nitro-2-fenil-kinolin-4-ilamino)-propan-1,2-diol hidroklorida.
RS)-3-(6-nitro-2-fenil-kinolin-4-ilamino)-propan-1,2-diol hidroklorid je proizveden u skladu s općim postupkom opisanim u primjeru 1 iz 4-klor-6-nitro-2-fenil-kinolina i (RS)-3-amino-1,2-propandiola.
Primjer 77
(RS)-1-[2-(4-metoksi-fenil)-kinolin-4-ilamino]-3-metilamino-propan-2-ol hidroklorid
(RS)-5-{[2-(4-metoksi-fenil)-kinolin-4-ilamino]-metil}-oksazolidin-2-on (0,1 g, 0,286 mmola) u THF-u (3 ml) doda se kap po kap u suspenziju LiAlH4 (0,054 g, 1,43 mmola) u THF-u pri 0°C. Reakcijsku smjesu se refluktira 1 sat, ohladi se na 0°C, obradi uzastopce s vodom (50 μ1), 5N NaOH (50 μl), vodom (150 μl), profiltrira i koncentrira. Ostatak se kromatografira preko silika gela (CH2Cl2-MeOH, 9:1 i zatim 4:1 + 1% vodenog NH3), čime se dobije ulje koje se otopi u MeOH. Doda se HCl-Et2O, čime se dobije (RS)-1-[2-(4-metoksi-fenil)-kinolin-4-ilamino]-3-metilamino-propan-2-ol hidroklorid (0,085 g, 72%) kao bijela pjena, MS: m/e = 337 (M+).
Metodom opisanom u primjeru 77 proizvedeni su spojevi iz primjera 78 do 82.
Primjer 78
(RS)-1-(7-metoksi-2-p-tolil-kinolin-4-ilamino)-3-metil-amino-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, MS: m/e = 352,3 (M+H+), proizveden je iz (RS)-5-[(7-metoksi-2-p-tolil-kinolin-4-ilamino)-metil]-oksazolidin-2-ona.
Primjer 79
(RS)-1-[2-(4-klor-fenil)-7-metoksi-kinolin-4-ilamino]-3-metilamino-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, MS: m/e = 372,2 (M+H+), proizveden je iz (RS)-5-{[2-(4-klor-fenil)-7-metoksi-kinolin-4-ilamino]-metil}-oksazolidin-2-ona.
Primjer 80
(RS)-1-metilamino-3-(2-fenil-kinolin-4-ilamino)-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 256-259°C, MS: m/e = 307 (M+), proizveden je iz (RS)-5-[(2-fenil-kinolin-4-ilamino)-metil]-oksazolidin-2-ona.
Primjer 81
(RS)-1-fenetilamino-3-(2-fenil-kinolin-4-ilamino)-propan-2-ol
Naslovni spoj, MS: m/e = 398 (M+H+), proizveden je iz (RS)-N-[2-hidroksi-3-(2-fenil-kinolin-4-ilamino)-propil]-2-fenil-acetamida.
Primjer 82
(RS)-1-(3-fenil-propilamino)-3-(2-fenil-kinolin-4-ilamino)-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, MS: m/e = 412,3 (M+H+), proizveden je iz (RS)-N-[2-hidroksi-3-(2-fenil-kinolin-4-ilamino)-propil]-3-fenil-propionamida.
Primjer 83
(RS)-1-(7-metoksi-2-fenil-kinolin-4-iloksi)-3-metilamino-propan-2-ol hidroklorid
(RS)-(7-metoksi-4-oksiranilmetoksi-2-fenil-kinolin (0,2 g, 0,65 mmola) u MeOH (4 ml) refluktira se 1,2 sata u prisutnosti 33%-tne otopine metilamina u EtOH (0,4 ml, 3,3 mmola). Reakcijsku smjesu se koncentrira i ostatak se kromatografira preko silika gela (CH2Cl2-MeOH, 9:1 i zatim 4:1 + 1% vodenog NH3), čime se dobije pjenu koju se otopi u MeOH. Doda se HCl-Et2O, čime se dobije (RS)-1-(7-metoksi-2-fenil-kinolin-4-iloksi)-3-metilamino-propan-2-ol hidroklorid (0,120 g, 45%) kao bijela kruta tvar, talište 175-185°C, MS: m/e = 338 (M+H+).
Metodom opisanom u primjeru 83 proizvedeni su spojevi iz primjera 84 do 95.
Primjer 84
(RS)-1-amino-3-(2-fenil-kinolin-4-iloksi)-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 175-178°C, MS: m/e = 294 (M+), proizveden je iz (RS)-4-oksiranilmetoksi-2-fenil-kinolina i 25%-tne otopine NH3 u vodi.
Primjer 85
(RS)-1-izopropilamino-3-(2-fenil-kinolin-4-iloksi)-propan-2-ol
Naslovni spoj, talište 109-111°C, MS: m/e = 337,2 (M+H+), proizveden je iz (RS)-4-oksiranilmetoksi-2-fenil-kinolina i izopropilamina.
Primjer 86
(RS)-1-ciklopentilamino-3-(2-fenil-kinolin-4-iloksi)-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 109-111°C, MS: m/e = 363,2 (M+H+), proizveden je iz (RS)-4-oksiranilmetoksi-2-fenil-kinolina i ciklopentilamina.
Primjer 87
(RS)-1-izopropilamino-3-(7-metoksi-2-fenil-kinolin-4-iloksi)-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 115-125°C, MS: m/e = 366 (M+), proizveden je iz (RS)-7-metoksi-4-oksiranilmetoksi-2-fenil-kinolina i izopropilamina.
Primjer 88
(RS)-1-metilamino-3-(2-p-tolil-kinolin-4-iloksi)-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 203-208°C, MS: m/e = 322 (M+), proizveden je iz (RS)-4-oksiranilmetoksi-2-p-tolil-kinolina i 33%-tne otopine metilamina u EtOH.
Primjer 89
(RS)-1-ciklobutilamino-3-(2-fenil-kinolin-4-iloksi)-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 190-195°C, MS: m/e = 349,4 (M+H+), proizveden je iz (RS)-4-oksiranilmetoksi-2-fenil-kinolina i ciklobutilamina.
Primjer 90
(RS)-1-[2-(4-metoksi-fenil)-kinolin-4-iloksi]-3-metilamino-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 230-232°C, MS: m/e = 338 (M+), proizveden je iz (RS)-2-(4-metoksi-fenil)-4-oksiranil-metoksi-kinolina i i 33%-tne otopine metilamina u EtOH.
Primjer 91
1-(6-fluor-2-fenil-kinolin-4-iloksi)-3-metilamino-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 218-219°C, MS: m/e = 326 (M+), proizveden je iz (RS)-6-fluor-4-oksiranilmetoksi-2-fenil-kinolina i 33%-tne otopine metilamina u EtOH.
Primjer 92
(RS)-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3-(2-fenil-kinolin-4-iloksi)-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 151-154°C, MS: m/e = 422,4 (M+H+), proizveden je iz (RS)-4-oksiranilmetoksi-2-fenil-kinolina i 4-(3-aminopropil)-morfolina.
Primjer 93
(RS)-1-etilamino-3-(2-fenil-kinolin-4-iloksi)-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 170-174°C, MS: m/e = 323,3 (M+H+), proizveden je iz (RS)-4-oksiranilmetoksi-2-fenil-kinolina i etilamina.
Primjer 94
(RS)-1-ciklopropilamino-3-(2-fenil-kinolin-4-iloksi)-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 145-152°C, MS: m/e = 334 (M+H+), proizveden je iz (RS)-4-oksiranilmetoksi-2-fenil-kinolina i ciklopropilamina.
Primjer 95
(RS)-1-butilamino-3-(2-fenil-kinolin-4-iloksi)-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, MS: m/e = 351 (M+H+), proizveden je iz (RS)-4-oksiranilmetoksi-2-fenil-kinolina i n-butilamina.
Primjer 96
(RS)-1-metilamino-3-(7-metil-2-fenil-kinolin-4-iloksi)-propan-2-ol hidroklorid
K suspenziji NaH (0,11 g, 2,5 mmola, 55% u mineralnom ulju) u DMF (3 ml), temperature 0°C, doda se kap po kap otopinu mješavine (2RS,5RS) i (2RS,5SR) (3-metil-2-fenil-oksazolidin-5-il)-metanola (0,46 g, 2,4 mmola) u DMF-u (3 ml). Nakon 15 minuta pri 0°C i 2 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se ohladi na 0°C i pomiješa s otopinom 4-klor-7-metil-2-fenil-kinolina (0,3 g, 1,2 mmola) u DMF-u (3 ml). Nakon 5 minuta pri 0°C i 21 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se ohladi na 0°C, pogasi s vodom (0,5 ml) i koncentrira. Ostatak se pomiješa s 1N HCl (6 ml). Tako dobivenu žutu vodenu otopinu se ekstrahira sa CH2Cl2, (3 x 20 ml). Organsku fazu se ispere s 1N HCl (2 x 10 ml). Sjedinjene vodene faze se zaluže na pH 11 s 2N NaOH i ekstrahiraju sa CH2Cl2 (3 x 20 ml). Sjedinjene organske faze se osuše preko Na2SO4 i koncentriraju. Ostatak kristalizira s Et2O, čime se nakon filtracije dobije 95 mg bijele krute tvari koju se otopi u MeOH. Doda se HCl-Et2O, čime se dobije (RS)-1-metilamino-3-(7-metil-2-fenil-kinolin-4-iloksi)-propan-2-ol hidroklorid (0,075 g, 16%) kao bijela kruta tvar, MR: m/e = 323,3 (M+H+).
Općom metodom opisanom u primjeru 96 proizvedeni su spojevi iz primjera 97 do 103.
Primjer 97
(RS)-1-(7-metoksi-2-p-tolil-kinolin-4-iloksi)-3-metilamino-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 240°C, MS: m/e = 352 (M+), proizveden je iz 4-klor-7-metoksi-2-p-tolil-kinolina.
Primjer 98
(RS)-1-[7-metoksi-2-(4-metoksi-fenil)-kinolin-4-iloksi]-3-metilamino-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 245°C, MS: m/e = 368 (M+), proizveden je iz 4-klor-7-metoksi-2-(4-metoksi-fenil)-kinolina.
Primjer 99
(RS)-1-[2-(4-metoksi-fenil)-7-metil-kinolin-4-iloksi]-3-metilamino-propan-2-ol
Naslovni spoj, talište 140-142°C, MS: m/e = 353,3 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-2-(4-metoksi-fenil)-7-metil-kinolina.
Primjer 100
(RS)-1-metilamino-3-(7-metil-2-p-tolil-kinolin-4-iloksi)-propan-2-ol
Naslovni spoj, talište 146-150°C, MS: m/e = 337,2 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-7-metil-2-p-tolil-kinolina.
Primjer 101
(RS)-1-[2-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin-4-iloksi]-3-metilamino-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, MS: m/e = 364,2 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-2-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolina.
Primjer 102
(RS)-1-(7-klor-2-fenil-kinolin-4-iloksi)-3-metilamino-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 192-193°C, MS: m/e = 343,2 (M+H+), proizveden je iz 4,7-diklor-2-fenil-kinolina.
Primjer 103
(RS)-1-metilamino-3-(2-tiofen-3-il-kinolin-4-iloksi)-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 236-238°C, MS: m/e = 315,2 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-2-tiofen-3-il-kinolina.
PRIPRAVLJANJE INTERMEDIJATA
Pripravljanje oksazolidin-2-ona, predkurzora iz primjera 77-80
Primjer 104
(RS)-5-{[2-(4-metoksi-fenil)-kinolin-4-ilamno]-metil}-oksazolidin-2-on
K otopini (RS)-1-amino-3-[2-(4-metoksi-fenil)-kinolin-4-ilamno]-propan-2-ola (0,139 g, 0,429 mmola) u DMF-u (2,5 ml), temperature 0°C, doda se kap po kap otopinu 1,1-karbonildiimidazola (0,076 g, 0,472 mmola) u DMF-u (1 ml). Nakon 20 minute pri 0°C i 1,5 sata pri 60°C, reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i koncentrira. Dodatkom vode dobije se (RS)-5-{[2-(4-metoksi-fenil)-kinolin-4-ilamno]-metil}-oksazolidin-2-on (0,110 g, 73%) kao žućkasta kruta tvar, MS: m/e = 349 (M+).
Metodom opisanom u primjeru 104 proizvedeni su spojevi iz primjera 105 do 107.
Primjer 105
(RS)-5-[(7-metoksi-2-p-tolil-kinolin-4-ilamino)-metil]-oksazolidin-2-on
Naslovni spoj, MS: m/e = 364,1 (M+H+), proizveden je iz (RS)-1-amino-3-(7-metoksi-2-p-tolil-kinolin-4-ilamino)-propan-2-ol.
Primjer 106
(RS)-5-{[2-(4-klor-fenil)-7-metoksi-kinolin-4-ilamino]-metil}-oksazolidin-2-on
Naslovni spoj, MS: m/e = 383 (M+), proizveden je iz (RS)-1-amino-3-[2-(4-klor-fenil)-7-metoksi-kinolin-4-ilamino]-propan-2-ola.
Primjer 107
(RS)-5-[(2-fenil-kinolin-4-ilamino)-metil]-oksazolidin-2-on
Naslovni spoj, MS: m/e = 320,3 (M+H+), proizveden je iz (RS)-1-amino-3-(2-fenil-kinolin-4-ilamino)-propan-2-ola.
Pripravljanje amida, predkurzora iz primjera 81-82
Primjer 108
(RS)-N-[2-hidroksi-3-(2-fenil-kinolin-4-ilamno)-propil]-2-fenil-acetamid hidroklorid
K otopini (RS)-1-amino-3-(2-fenil-kinolin-4-ilamino)-propan-2-ona (0,293 g, 1 mmol) i trietilamina (0,42 ml, 3 mmola) u dioksanu (6 ml), sobne temperature, doda se otopinu fenilacetil klorida (0,198 ml, 1,5 mmola) u dioksanu (1 ml). Nakon miješanja 3 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se pogasi s vodom i 1N NaOH. Vodenu fazu se ekstrahira sa CH2Cl2 (5 x 10 ml). Sjedinjene organske faze se osuše preko Na2SO4, koncentriraju i kromatografiraju preko silika gela (CH2Cl2-MeOH, 9:1 i zatim 4:1), čime se dobije žuto ulje koje se otopi u MeOH. Doda se HCl-Et2O, čime se dobije (RS)-N-[2-hidroksi-3-(2-fenil-kinolin-4-ilamno)-propil]-2-fenil-acetamid hidroklorid (0,113 g, 25%) kao svjetlo žuta pjena, MS: m/e = 412,3 (M+H+).
Metodom opisanom u primjeru 108 proizveden je spoj iz primjera 109.
Primjer 109
(RS)-N-[2-hidroksi-3-(2-fenil-kinolin-4-ilamno)-propil]-3-fenil-propionamid
Naslovni spoj, MS: m/e = 426,4 (M+H+), proizveden je iz (RS)-1-amino-3-(2-fenil-kinolin-4-ilamino)-propan-2-ola.
Pripravljanje epoksida, predkurzora za primjere 83-95
Primjer 110
(RS)-7-metoksi-4-oksiranilmetoksi-2-fenil-kinolin
K otopini 7-metoksi-2-fenil-1H-kinolin-4-ona (1,5 g, 6 mmolova) u DMF-u (11 ml) da se postupno K2CO3 (1,66 g, 12 mmolova) i (RS)-epiklorhidrin (1,9 ml, 24 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa 3 sata pri 65°C, zatim se ohladi na sobnu temperaturu i razrijedi sa CH2Cl2 (25 ml). Krutu tvar se odfiltrira i filtrat se koncentrira. Ostatak se kromatografira preko silika gela (heksan-etil acetat, 4:1), čime se dobije (RS)-7-metoksi-4-oksiranilmetoksi-2-fenil-kinolin (10,5 g, 57%) kao bezbojno ulje, MS: m/e = 307 (M+).
Metodom opisanom u primjeru 110 proizvedeni su spojevi iz primjera 111 do 114.
Primjer 111
(RS)-4-oksiranilmetoksi-2-fenil-kinolin
Naslovni spoj, MS: m/e = 277 (M+), proizveden je iz 2-fenil-1H-kinolin-4-ona.
Primjer 112
(RS)-4-oksiranilmetoksi-2-p-tolil-kinolin
Naslovni spoj, talište 100-102°C, MS: m/e = 292,2 (M+H+), proizveden je iz 2-p-tolil-1H-kinolin-4-ona.
Primjer 113
(RS)-2-(4-metoksi-fenil)-4-oksiranilmetoksi-kinolin
Naslovni spoj, talište 100-106°C, MS: m/e = 307 (M+), proizveden je iz 2-(4-metoksi-fenil)-1H-kinolin-4-ona.
Primjer 114
(RS)-6-fluor-4-oksiranilmetoksi-2-fenil-kinolin
Naslovni spoj, talište 118-120°C, MS: m/e = 295,9 (M+), proizveden je iz 6-fluor-2-fenil-1H-kinolin-4-ona.
Pripravljanje 4- i 2-klor-kinolina, predkurzora iz primjera 1-74
a) Pripravljanje 2-amino-4-klor-kinolina i 2-klor-4-amino-kinolina
Primjer 115
4-klor-2-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin
Otopinu 2,4-diklorkinolina (0,2 g, 1 mmol) i 1,2,3,4-tetrahidroizokinolina (0,282 ml, 2,2 mmola) u toluenu (2 ml) refluktira se 18 sati i zatim se ohladi na sobnu temperaturu. Reakcijsku smjesu se razrijedi sa CH2Cl2 i pogasi sa zasićenom otopinom NaHCO3. Vodenu fazu se ekstrahira sa CH2Cl2 (2 x). Sjedinjene organske faze se isperu s vodom, osuše preko Na2SO4 i koncentriraju. Ostatak se kromatografira preko silika gela (heksan-etil aacetat, 97:3), čime se dobije 4-klor-2-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin (0,235 g, 79%) kao žuto ulje, MS: m/e = 295,3 (M+H+).
Metodom opisanom u primjeru 115 proizveden je spoj iz primjera 116.
Primjer 116
4-klor-2-(1,3-dihidro-izoindol-2-il)-kinolin
Naslovni spoj, talište 172-173°C, MS: m/e = 281,1 (M+H+), proizveden je iz 2,3-dihidro-1H-izoindola.
Primjer 117
2-klor-4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin
Mješavinu 2,4-kinolindiola (1 g, 6,2 mmolova) i 1,2,3,4-tetrahidroizokinolina (1,57 ml, 12,4 mmolova) grije se preko noći pri 200° i pod argonom. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, razrijedi s metanolom, miješa 30 minuta i profiltrira. Tako dobivenu krutu tvar se refluktira preko noći u prisutnosti POCl3 (3 ml). Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i prelije uz miješanje u mješavinu od 5N NaOH (50 ml) i CH2Cl2 (50 ml) temperature 0°C. Nakon 15 minuta ekstrahira se sa CH2Cl2 (2 x), sjedinjene organske faze se isperu s vodom, osuše preko Na2SO4 i koncentriraju. Ostatak se kromatografira preko silika gela (heksan-etil aacetat, 97:3 i zatim 9:1), čime se dobije 2-klor-4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin (0,1 g, 5%) kao bezbojno ulje, MS: m/e = 295,3 (M+H+).
4-klor-kinolin-2-ilamin, predkurzor iz primjera 111, je poznati spoj i proizveden je postupkom opisanim u slijedećoj publikaciji: R. Hardmann, M.W. Partridge, J.C.S., 1958, 614.
Pripravljanje 2-nezasićenog, 2-stiril-, 2-alkil-, 2-aril- ili 2-heteroaril-4-klorkinolina
(E)-4-klor-2-stiril-kinolin, predkurzor iz primjera 15, je poznati spoj i proizveden je postupkom opisanim u slijedećoj publikaciji: I.G. Farbenind, DE 440008.
Pripravljanje hidroksiliranih 4-klor-kinolina
4-klor-kinolin-6-ol je poznati spoj i proizveden je postupkom opisanim u slijedećoj publikaciji: C. Ramsey, J. Am. Chem. Soc., 69, 1947; 1659-1660.
Primjer 118
4-klor-2-fenil-kinolin-6-ol
K otopini 4-klor-6-metoksi-2-fenil-kinolina (1,0 g, 3,7 mmola) u CH2Cl2 (25 ml), temperature -78°C, doda se kap po kap BBr3 (11,1 ml, 11,1 mmolova, 1M u CH2Cl2. Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Nakon 4,5 sata smjesu se ohladi na -10°C i polako pogasi sa zasićenom otopinom NaHCO3 (70 ml). Vodenu fazu se ekstrahira s etil acetatom (3 x 100 ml). Sjedinjene organske faze se osuše preko Na2SO4 i koncentriraju. Kruti ostatak se refluktira 1 sat u etil acetatu (30 ml), ohladi se na sobnu temperaturu i profiltrira. Filtrat se koncentrira i kromatografira preko silika gela (heksan-etil aacetat, 4:1), čime se dobije 4-klor-2-fenil-kinolin-6-ol (0,375 g, 40%) kao bijela kruta tvar, talište 180-181°C, MS: m/e = 255 (M+).
Općom metodom opisanom u primjeru 118 proizveden je spoj iz primjera 119.
Primjer 119
4-klor-2-fenil-kinolin-7-ol
Naslovni spoj, talište 190-192°C, MS: m/e = 255 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-7-metoksi-2-fenil-kinolina.
Pripravljanje 4-klor-kinolina reakcijom aril litija na 4-klor-2-nesupstituiranom kinolinu
Primjer 120
4-klor-2-m-tolil-kinolin
K otopini 3-brom-toluena (2,1 ml, 17,4 mmolova u Et2O (20 ml), temperature -25°C, doda se kap po kap nBuLi (13,4
ml, 21,4 mmol, 1,6M u heksanu). Nakon 30 minuta miješanja pri -20°C i 30 minuta pri 0°C, reakcijsku smjesu se ohladi na -20°C. Polako, tijekom 15 minuta, doda se suspenziju 4-klor-kinolina (2,5 g, 15,3 mmolova) u Et2O (15 ml). Nakon 10 minuta pri -20°C i 20 minuta pri 10°C, reakcijsku smjesu se polako pogasi s vodom (4 ml). U obrocima se doda jod (3,9 g, 15,3 mmolova). Nakon 2 sata miješanja pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se obradi uzastopce s 2N NaOH (18 ml) i vodom (50 ml). Vodenu fazu se ekstrahira s etil acetatom (3 x 80 ml). Sjedinjene organske faze se osuše preko Na2SO4 i koncentriraju. Ostatak se kromatografira preko silika gela (heksan-etil acetat, 9:1), čime se dobije 3,4 g žutog ulja. Dodatkom n-pentana dobije se 4-klor-2-m-tolil-kinolin (1,58 g, 41%) kao bijela kruta tvar, talište 75-77°C, MS: m/e = 253 (M+).
Slijedeći 4-klorkinolini, koji su poznati iz literature, proizvedeni su u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 120:
4-klor-2-p-tolil-kinolin;
4-klor-2-(4-metoksi-fenil)-kinolin;
4-klor-2-(4-metoksi-fenil)-7-metil-kinolin;
4-klor-7-metoksi-2-fenil-kinolin;
4-klor-2-(4-klor-fenil)-kinolin;
4-klor-2-naftalen-2-il-kinolin;
4-klor-7-metil-2-fenil-kinolin; i
4,7-diklor-2-fenil-kinolin.
Slijedeći spojevi iz primjera 121 do 137, koji su poznati iz literature, proizvedeni su u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 120.
Primjer 121
4-klor-2-(4-metoksi-3-metil-fenil)-kinolin
Naslovni spoj, talište 90-92°C, MS: m/e = 283 (M+), proizveden je iz 4-klor-kinolina i 4-brom-1-metoksi-2-metil-benzena.
4-brom-1-metoksi-2-metil-benzen je poznati spoj i proizveden je u skladu s metodom opisanom u slijedećoj publikaciji: M.J.S. Dewar; N.A. Puttnam, J. Chem. Soc. 1960, 959-963.
Primjer 122
4-klor-7-metil-2-p-tolil-kinolin
Naslovni spoj, talište 110-111°C, MS: m/e = 267 (M+), proizveden je iz 4-klor-7-metil-kinolina i 4-bromtoluena.
4-klor-7-metil-kinolin je poznati spoj i proizveden je u skladu s metodom opisanom u slijedećoj publikaciji: Breslow; J. Chem. Soc. 68, 1946, 1232-1236.
Primjer 123
4-klor-2-(3-klor-4-metil-fenil)-kinolin
Naslovni spoj, talište 115-116°C, MS: m/e = 288 (M+), proizveden je iz 4-klor-kinolina i 2-klor-4-jod-toluena.
Primjer 124
4-klor-7-metoksi-2-(4-metoksi-fenil)-kinolin
Naslovni spoj, talište 99-101°C, MS: m/e = 299 (M+), proizveden je iz 4-klor-7-metoksi-kinolina i 4-bromanisola.
4-klor-7-metoksi-kinolin je poznati spoj i proizveden je u skladu s metodom opisanom u slijedećoj publikaciji: Lauer; J. Chem. Soc. 68, 1946, 1268.
Primjer 125
4-klor-7-metoksi-2-p-tolil-kinolin
Naslovni spoj, talište 129-131°C, MS: m/e = 283 (M+), proizveden je iz 4-klor-7-metoksi-kinolina i 4-brom-toluena.
Primjer 126
4-klor-2-(4-klor-fenil)-7-metoksi kinolin
Naslovni spoj, talište 153-155°C, MS: m/e = 305 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-7-metoksi-kinolina i 4-brom-2-klor-1-metoksi-benzena.
Primjer 127
4-klor-2-(3-klor-4-metoksi-fenil)-kinolin
Naslovni spoj, talište 113-116°C, MS: m/e = 304 (M+), proizveden je iz 4-klor-kinolina i 4-brom-2-klor-1-metoksi-benzena.
4-brom-2-klor-1-metoksi-benzen je poznati spoj i proizveden je u skladu s metodom opisanom u slijedećoj publikaciji: E.A. Nodiff; J. Het. Chem., 5, 1968, 165-167.
Primjer 128
4-klor-2-(3,4-dimetil-fenil)-kinolin
Naslovni spoj, MS: m/e = 267 (M+), proizveden je iz 4-klor-kinolina i 4-brom-o-ksilena.
Primjer 129
4-klor-2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-kinolin
Naslovni spoj, talište 130-132°C, MS: m/e = 281 (M+), proizveden je iz 4-klor-kinolina i 5-jod-2,3-dihidro-benzo-furana.
5-jod-2,3-dihidrobenzofuran je poznati spoj i proizveden je u skladu s metodom opisanom u slijedećoj publikaciji: A. Walser, T. Flynn, C. Mason, H. Crowley, C. Maresca, M. O'Donnell, J. Med. Chem., 34, 4, 1991, 1440-1446.
Primjer 130
4-klor-2-(3,4-diklor-fenil)-kinolin
Naslovni spoj, talište 138-140°C, MS: m/e = 308 (M+), proizveden je iz 4-klor-kinolina i 3,4-diklor-jod-benzena.
Primjer 131
4-klor-2-(3,4-diklor-fenil)-7-metoksi-kinolin
Naslovni spoj, talište 122-131°C, MS: m/e = 338 (M+), proizveden je iz 4-klor-7-metoksi-kinolina i 3,4-diklor-jod-benzena.
Primjer 132
4-klor-2-kroman-6-il-kinolin
Naslovni spoj, MS: m/e = 295 (M+), proizveden je iz 4-klor-kinolina i 6-brom-kromana.
6-brom-kroman je poznati spoj i proizveden je u skladu s metodom opisanom u slijedećoj literaturi: Maitte, Ann. Chim. (Paris), 9, 1954, 431, 446, 450.
Primjer 133
4-klor-2-(4-trifluormetil-fenil)-kinolin
Naslovni spoj, talište 53-55°C, MS: m/e = 307 (M+), proizveden je iz 4-klor-kinolina i 4-brom-benzotrifluorida.
Primjer 134
2-benzofuran-2-il-4-klor-kinolin
Naslovni spoj, talište 148-149°C, MS: m/e = 279 (M+), proizveden je iz 4-klor-kinolina i benzofurana.
Primjer 135
[4-(4-klor-kinolin-2-il)-fenil]-dimetil-amin
Naslovni spoj, MS: m/e = 282 (M+), proizveden je iz 4-klor-kinolina i 4-brom-N,N-dimetilanilina.
Primjer 136
2-benzo[b]tiofen-2-il-4-klor-kinolin
Naslovni spoj, talište 142-145°C, MS: m/e = 295 (M+), proizveden je iz 4-klor-kinolina i 1-benzotiofena.
Primjer 137
4-klor-2-tiofen-3-il-kinolin
Naslovni spoj, MS: m/e = 245 (M+), proizveden je iz 4-klor-kinolina i 3-bromtiofena.
Reakcija kinolin-4-ona s fosfornim oksikloridom
Primjer 138
2-indan-5-il-1H-kinolin-4-on
Mješavinu 2-indan-5-il-1H-kinolin-4-ona (4,2 g, 16,1 mmolova) i POCl3 (6,3 ml, 67,5 mmolova) refluktira se 30 minuta. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i polako se doda 2N NaOH (210 ml). Nakon 2 sata miješanja, doda se etil acetat. Vodenu fazu se ekstrahira s etil acetatom (3 x 100 ml). Sjedinjene organske faze se osuše preko Na2SO4 i koncentriraju. Kruti ostatak se miješa pri 0°C u prisutnosti Et2O (10 ml) i zatim se profiltrira, čime se dobije (2,0 g, 45%) svjetlo zelene krute tvari, talište 92-93°C, MS: m/e = 279 (M+).
Slijedeći 4-klor-kinolini, koji su poznati iz literature, proizvedeni su općom metodom iz primjera 138:
4-klor-8-metoksi-2-fenil-kinolin; D. Bangdiwala, J. Indian Chem. Soc.; 31; 1954; 43-46;
4-klor-6-metoksi-2-fenil-kinolin; Staskun, J.S., Afr. Chem. Inst.; 9, 1956, 89;
4-klor-6-metoksi-2-fenil-kinolin; Riegel, J., J. Am. Soc., 68; 1946; 2685;
7-klor-7-metoksikinolin i 4-klor-8-metoksi-kinolin: Lauer, J. Am. Chem. Soc., 68, 1946, 1268;
4-klor-7-metil-kinolin; Breslow; J. Am. Chem. Soc., 68, 1946, 1232-1236;
4-klor-6-fluor-kinolin; Snyder, J. Am. Chem. Soc., 69, 1947, 371-373;
4-klor-8-fluorkinolin; Renault; Eur. J. Med. Chem. Chim, Ther., 11, 1976, 555-559;
4-klor-6-nitro-2-fenil-kinolin; I. Stasku, J. Org. Chem., 26, 1961, 3191.
Slijedeći spojevi iz primjera 139 do 140, koji nisu poznati iz literature, proizvedeni su u skladu s općom metodom iz primjera 138.
Primjer 139
4-klor-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-kinolin
Naslovni spoj, MS: m/e = 293 (M+), proizveden je iz (RS)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1H-kinolin-4-ona.
Primjer 140
(RS)-4-klor-2-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-kinolin
Naslovni spoj, MS: m/e = 293 (M+), proizveden je iz (RS)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-1H-kinolin-4-ona.
Pripravljanje kinolin-4-ona
Kondenzacijom derivata antranilne kiseline i acetofenona
Primjer 141
2-indan-5-il-1H-kinolin-4-on
K mješavini 5-acetil-indana (3,0 g, 18,7 mmolova) i etil estera antranilne kiseline (2,8 ml, 18,7 mmolova) u difenil eteru (47 g) doda se u obrocima AlCl3 (3,5 g, 26,2 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa 2,5 sata pri 200°C i ohladi se na sobnu temperaturu. Zatim se dodaju heksan (100 ml) i MEOH (3 ml). Tako dobivenu krutu tvar se odfiltrira, ispere s heksanom i miješa se u prisutnosti 5N HCl (85 ml) i acetona (10 ml). Nakon filtracije, krutu tvar se ponovno ispere s vodom i miješa se 30 minuta s MeOH (15 ml). Filtracijom se dobije 2-indan-5-il-1H-kinolin-4-on (4,35 g, 89%) kao svjetlo žuta kruta tvar, MS: m/e = 261 (M+).
Slijedeći kinolin-4-oni, koji su poznati iz literature, proizvedeni su općom metodom iz primjera 141:
2-p-tolil-1H-kinolin-4-on;
2-(4-metoksi-fenil)-1H-kinolin-4-on.
Spoj iz primjera 142 proizveden je u skladu s općom metodom iz primjera 141.
Primjer 142
2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-kinolin-4-on
Naslovni spoj, talište 241-250°C, MS: m/e = 276,3 (M+H+), proizveden je iz 6-acetil-tetralina.
Kondenzacija anilina s P-ketoesterom
Primjer 143
(RS)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-1H-kinolin-4-on
Mješavinu koja sadrži anilin (0,7 ml, 7,7 mmolova), p-toluensulfonsku kiselinu (0,037 g, 0,19 mmola) i (RS)-3-okso-3-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-propionska kiselina etil ester (1,9 g, 7,7 mmolova) u toluenu (10 ml) refluktira se 2,5 sata, i azeotropno se odstrani vodu. Reakcijsku smjesu se koncentrira, razrijedi s difenil eterom (8 ml), refluktira 45 minuta, ohladi na sobnu temperaturu i razrijedi s Et2O (150 ml). Dobivenu krutu tvar se odfiltrira, ispere s Et2O i CH2Cl2 čime se dobije (RS)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-H-kinolin-4-on (0,67 g, 32%) kao svjetlo žuta kruta tvar, talište >300°C, MS: m/e = 275 (M+).
Slijedeći kinolin-4-oni, koji su poznati iz literature, proizvedeni su u skladu s općom metodom iz primjera 143:
7-metoksi-2-fenil-1H-kinolin-4-on;
8-metoksi-2-fenil-1H-kinolin-4-on;
2-fenil-1H-kinolin-4-on;
6-fluor-2-fenil-1H-kinolin-4-on; i 6-metoksi-2-fenil-1H-kinolin-4-on.
PRIRPAVLJANJE INTERMEDIJATA
Primjer 144
(2RS,5RS) i (2RS,5SR) (3-metil-2-fenil-oksazolidin-5-il)-metanol
Mješavinu koja sadrži benzaldehid (21,2 g, 0,2 mola) i (RS)-3-metilamino-1,2-propandiol (17,6 g, 0,167 mola) u toluenu (110 ml) refluktira se 3,5 sata. Zatim se mješavinu ohladi na sobnu temperaturu, koncentrira i ostatak se destilira pri 135°C pod tlakom od 0,7 mbara, čime se dobije mješavinu (2RS,5RS) i (2RS,5SR) (3-metil-2-fenil-oksazolidin-5-il)-metanola (28,7 g, 89%) kao bezbojno ulje, MS: m/e = 193 (M+).
Primjer 145
(RS)-3-okso-3-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-propionska kiselina etil ester
Otopinu monoetil estera malonske kiselina (3,8 g, 29 mmolova) u THF-u (80 ml) ohladi se na -78°C. Kap po kap doda se n-BuLi (36 ml, 58 mmolova, 1,6M u heksanu) tako da temperatura reakcijske smjese na kraju dodavanja bude -5°C. Nakon 5 minuta miješanja pri -5°C, reakcijsku smjesu se ohladi na -65°C i pomiješa s otopinom (RS)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-karbonil klorida (3,2 g, 16,5 mmolova) u THF-u. Smjesu se miješa 10 minuta pri -65°C i zatim se uz miješanje doda mješavinu koja sadrži Et2O (200 ml) i 1N HCl (100 ml). Vodenu fazu se ekstrahira s Et2O (2 x 150 ml). Sjedinjene organske faze se isperu uzastopce sa zasićenom otopinom NaHCO3 (100 ml) i NaCl (100 ml), osuše preko Na2SO4 i koncentriraju, čime se dobije (RS)-3-okso-3-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-propionska kiselina etil ester (3,8 g, 93%) kao svjetlo smeđe ulje, MS: m/e = 246 (M+).
(RS)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-karbonil klorid je poznati spoj i proizveden je postupkom opisanim u slijedećoj publikaciji: J.C. Morris, L.N. Mander, D.C.R. Hockless, Synthesis, 1998, 455-467.
Primjer A
Formulacija tableta (mokro granuliranje
[image] Proizvodni postupak
1. Miješanje sastojaka 1, 2, 3 i 4 i granuliranje s pročišćenom vodom.
2. Sušenje granulata pri 50°C.
3. Propuštanje granulata kroz prikladni mlin.
4. Dodavanje sastojka 5 i miješanje 5 minuta; prešanje na prikladnoj preši.
Primjer B
Formulacija za kapsule
[image] Proizvodni postupak
1. Miješanje sastojaka 1, 2 i 3 u prikladnoj miješalici 30 minuta.
2. Dodavanje sastojaka 4 i 5 i miješanje 3 minuta.
3. Punjenje prikladnih kapsula.
4. Dodavanje sastojka 5 i miješanje 5 minuta; prešanje na prikladnoj preši.

Claims (1)

1. Spojevi formule [image] naznačeni time, da R1 predstavlja vodik, niži alkil, niži alkoksi, hidroksi, amino, nitro, cijano, niži alkil-amino, di-niži alkil-amino ili halogen; R2 je fenil, prema potrebi supstituiran s nižim alkilom, nižim alkoksi, halogenim, trifluormetilom, amino, nižim alkil-amino, ili di-nižim alkil-amino, 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, kroman-6-il, naftalen-2-il, indan-5-il, niži alkenil-fenil, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalenil, 2,3-dihidro-izoindol-2-il, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenil, benzofuran-2-il, benzo[b]tiofen-2-il, niži alkil-fenil, 3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il ili tiofen-3-il; R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju vodik ili niži alkil; R5 je vodik, niži alkil, -CH2OH ili -CH2NR6R7; R6 i R7 međusobno neovisno predstavljaju vodik, niži alkil, -(CH2)n-fenil, cikloalkil, -(CH2)m-morfolinil ili zajedno s dušikovim atomom tvore zasićen prsten koji ima 4 - 6 C atoma; n je 0 - 3; m je 2 ili 3; X je -NR8- ili -O-; ili X i R5 zajedno tvore =N(CH2)2-; ili X i R3 zajedno tvore =N(CH2)3-; i R8 je vodik ili niži alkil; i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli, s izuzetkom slijedećih spojeva: (6-klor-2-fenil-4-kinolinil)-(+)-2-aminobutanol; (6-metil-2-fenil-4-kinolinil)-(+)-2-aminobutanol; (6-metoksi-2-fenil-4-kinolinil)-(+)-2-aminobutanol; i (8-metoksi-2-fenil-4-kinolinil)-(+)-2-aminobutanol. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, da X predstavlja -NH-. Spojevi prema zahtjevu 2, naznačeni time, da su to 2-[2-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin-4-ilamino]-etanol, (R,S)-1-amino-3-(2-p-tolil-kinolin-4-ilamino)-propan-2-ol, (R,S)-1-amino-3-[2-(4-metoksi-fenil)-kinolin-4-ilamino]-propan-2-ol, S(+)-1-[2-(4-metoksi-fenil)-kinolin-4-ilamino]-propan-2-ol, 2-[2-(4-metoksi-fenil)-7-metil-kinolin-4-ilamino]-etanol, (S)-1-[2-(4-metoksi-3-metil-fenil)-kinolin-4-ilamino]-propan-2-ol, 2-(7-metil-2-p-tolil-kinolin-4-ilamino)-etanol, (S)-1-[2-(3-klor-4-metil-fenil)-kinolin-4-ilamino]-propan-2-ol, (RS)-3-[2-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin-4-ilamino]-propan-1,2-diol, (RS)-1-amino-3-[2-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin-4-ilamino]-propan-2-ol, 2-[7-metoksi-2-(4-metoksi-fenil)-kinolin-4-ilamino]-etanol, (RS)-1-amino-3-[7-metoksi-2-(4-metoksi-fenil)-kinolin-4-ilamino]-propan-2-ol, ili (RS)-1-amino-3-(7-metoksi-2-p-tolil-kinolin-4-ilamino)-propan-2-ol. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, da X predstavlja -O-. Spojevi prema zahtjevu 4, naznačeni time, da su to (RS)-1-(7-metoksi-2-fenil-kinolin-4-iloksi)-3-metil-amino)-propan-2-ol, (RS)-1-amino-3-(2-fenil-kinolin-4-iloksi)-propan-2-ol, (RS)-1-izopropilamino-3-(2-fenil-kinolin-4-iloksi)-propan-2-ol, (RS)-1-ciklopentilamino-3-(2-fenil-kinolin-4-iloksi)-propan-2-ol, (RS)-1-izopropilamino-3-(7-metoksi-2-fenil-kinolin-4-iloksi)-propan-2-ol, (RS)-1-metilamino-3-(2-p-tolil-kinolin-4-iloksi)-propan-2-ol, (RS)-1-ciklobutilamino-3-(2-fenil-kinolin-4-iloksi)-propan-2-ol, (RS)-1-[2-(4-metoksi-fenil)-kinolin-4-iloksi]-3-metil-amino-propan-2-ol, (RS)-l-metilamino-3-(7-metil-2-fenil-kinolin-4-iloksi)-propan-2-ol, (RS)-1-(7-metoksi-2-p-tolil-kinolin-4-iloksi)-3-metil-amino-propan-2-ol, (RS)-1-[7-metoksi-2-(4-metoksi-fenil)-4-iloksi]-3-metilamino-propan-2-ol, ili (RS)-1-[2-(4-metoksi-fenil)-7-metil-kinolin-4-iloksi]-3-metilamino-propan-2-ol. Lijek, naznačen time, da sadrži jedan ili više spojeva prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 5, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, i nosač, za liječenje bolesti. Lijek prema zahtjevu 6, naznačen time, da se upotrebljava za liječenje bolesti koje se temelje na terapeutskim indikacijama za specifične blokere podtipa NMDA receptora, a koje uključuju akutne oblike neurodegeneracije uzrokovane npr. udarom kapi i traumom mozga, i kronične oblike neurodegeneracije, kao što je Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, ALS (amiotrofna lateralna skleroza) i neurodegeneracija povezana s bakterijskom sklerozom) i neurodegeneracija povezana s bakterijskim ili virusnim infekcijama. Postupak za proizvodnju spoja formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da uključuje reakciju spoja formule [image] s aminom formule [image] u spoj formule [image] u kojoj R1-R5 i R8 imaju gore navedena značenja, ili redukciju spoja formule [image] s redukcijskim sredstvom, u spoj formule [image] u kojoj R1-R4 i R8 imaju gore navedena značenja, ili redukciju spoja formule [image] u kojoj R1-R4 i R8 imaju gore navedena značenja, a R6 je niži alkil-fenil, niži alkil-morfolino ili niži alkil, u spoj formule [image] ili reakciju spoja formule [image] sa spojem formule VI [image] u spoj formule [image] u kojoj R1-R4 i R6 imaju gore navedena značenja, ili reakciju spoja formule [image] sa spojem formule H-NR6 u spoj formule [image] u kojoj R1-R4 i R6 imaju gore navedena značenja, ili po želji, modifikaciju jednog ili više supstituenata u okviru gore datih definicija, ili po želji, pretvorbu dobivenog spoja formule I u farmaceutski prihvatljivu sol. Spoj prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 5, naznačen time, da je proizveden postupkom prema zahtjevu 8 ili ekvivalentnom metodom. Upotreba spoja prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 5, naznačena time, da se on koristi za liječenje bolesti. Upotreba spoja prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 5, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje bolesti koje se temelje na terapeutskim indikacijama za specifične blokere podtipa NMDA receptora, a koje uključuju akutne oblike neurodegeneracije uzrokovane npr. udarom kapi i traumom mozga, i kronične oblike neurodegeneracije, kao što je Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, ALS (amiotrofna lateralna skleroza) i neurodegeneracija povezana s bakterijskim ili virusnim infekcijama, te akutni ili kronični bol. Izum, naznačen time, da je u skladu s gornjim opisom.
HR20000639A 1999-10-01 2000-09-28 Quinolin-4yl derivatives i HRP20000639A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99119539 1999-10-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20000639A2 true HRP20000639A2 (en) 2001-06-30

Family

ID=8239107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000639A HRP20000639A2 (en) 1999-10-01 2000-09-28 Quinolin-4yl derivatives i

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6440995B1 (hr)
JP (1) JP3523174B2 (hr)
KR (1) KR100398561B1 (hr)
CN (1) CN1181059C (hr)
AR (1) AR025882A1 (hr)
AT (1) ATE281436T1 (hr)
AU (1) AU774363B2 (hr)
BR (1) BR0004548A (hr)
CA (1) CA2321324A1 (hr)
CO (1) CO5200789A1 (hr)
CZ (1) CZ20003575A3 (hr)
DE (1) DE60015471T2 (hr)
ES (1) ES2230017T3 (hr)
HR (1) HRP20000639A2 (hr)
HU (1) HUP0003861A3 (hr)
ID (1) ID27525A (hr)
IL (1) IL138777A0 (hr)
MA (1) MA26752A1 (hr)
NO (1) NO20004892L (hr)
NZ (1) NZ507141A (hr)
PE (1) PE20010648A1 (hr)
PL (1) PL342876A1 (hr)
PT (1) PT1088818E (hr)
SG (1) SG164268A1 (hr)
TR (1) TR200002831A2 (hr)
ZA (1) ZA200005239B (hr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6831087B2 (en) * 2001-11-09 2004-12-14 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine substituted isoquinoline derivatives
AU2003206834B2 (en) * 2002-02-13 2006-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridine- and quinoline-derivatives
EP1773343A4 (en) * 2004-07-13 2009-05-13 Glaxo Group Ltd ANTIBACTERIAL AGENTS
AU2008304231A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 Albany Molecular Research, Inc. Isoindoline compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
CA2987978C (en) * 2014-06-16 2022-08-16 Fundacion Para La Investigacion Medica Aplicada Novel compounds as dual inhibitors of histone methyltransferases and dna methyltransferases
JP6899323B2 (ja) * 2014-10-14 2021-07-07 ラ ホーヤ インスティテュート オブ アレルギー アンド イミュノロジー 低分子量タンパク質チロシンホスファターゼの阻害剤、及びその使用
KR20170074178A (ko) * 2015-12-21 2017-06-29 제이엔씨 주식회사 중합성 액정 화합물, 조성물, 그 액정 중합막류 및 이들의 용도
CN105646462B (zh) * 2016-01-19 2019-04-05 河南大学 芸香宁碱衍生物、其制备方法及应用
EP3619210A4 (en) 2017-05-01 2020-12-02 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute LOW MOLECULAR PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASE (LMPTP) INHIBITORS AND USES THEREOF

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE440008C (de) 1924-03-29 1927-05-04 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Chinolinderivaten
US4560692A (en) 1984-07-18 1985-12-24 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Piperidino-2-phenylquinolines
GB9125515D0 (en) 1991-11-29 1992-01-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5441963A (en) 1991-12-20 1995-08-15 Merrell Dow Pharmaceuticals Potentiation of NMDA antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
US6440995B1 (en) 2002-08-27
CO5200789A1 (es) 2002-09-27
PL342876A1 (en) 2001-04-09
KR100398561B1 (ko) 2003-09-19
AR025882A1 (es) 2002-12-18
DE60015471T2 (de) 2005-10-27
ES2230017T3 (es) 2005-05-01
HUP0003861A2 (hu) 2001-10-28
KR20010050738A (ko) 2001-06-15
NZ507141A (en) 2002-05-31
AU6132400A (en) 2001-04-05
SG164268A1 (en) 2010-09-29
CN1181059C (zh) 2004-12-22
IL138777A0 (en) 2001-10-31
TR200002831A3 (tr) 2001-04-20
TR200002831A2 (tr) 2001-04-20
NO20004892D0 (no) 2000-09-29
DE60015471D1 (de) 2004-12-09
ATE281436T1 (de) 2004-11-15
HUP0003861A3 (en) 2002-09-30
PT1088818E (pt) 2005-03-31
CA2321324A1 (en) 2001-04-01
BR0004548A (pt) 2001-05-29
JP2001097952A (ja) 2001-04-10
CN1290698A (zh) 2001-04-11
PE20010648A1 (es) 2001-06-13
ZA200005239B (en) 2001-04-16
NO20004892L (no) 2001-04-02
HU0003861D0 (en) 2000-12-28
ID27525A (id) 2001-04-12
MA26752A1 (fr) 2004-12-20
CZ20003575A3 (cs) 2001-11-14
AU774363B2 (en) 2004-06-24
JP3523174B2 (ja) 2004-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100475796C (zh) 作为大麻素受体调制剂的噻唑衍生物
Oshiro et al. 3, 4-Dihydro-2 (1 H)-quinolinone as a novel antidepressant drug: synthesis and pharmacology of 1-[3-[4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl] propyl]-3, 4-dihydro-5-methoxy-2 (1 H)-quinolinone and its derivatives
JP6126233B2 (ja) 新たなキノリン類の化合物及びその使用
CA2400657A1 (en) Derivatives of quinoline as alpha-2 antagonists
MXPA94009601A (es) Compuestos de aril y heteroaril quinazolina que inhiben tirozina cinasa del receptor del factor de estimulacion de colonias-1.
BR112012003741B1 (pt) Derivados de cromona, um processo para seu preparo e suas aplicacoes terapêuticas
JPS59219260A (ja) 新規なナフタレン−およびアザナフタレン−カルボキサミド誘導体、それを含有する製薬学的組成物、並びにそれらの製造法
JP5719852B2 (ja) ７−クロロ−キノリン−４−アミン化合物、ならびにアミロイド斑の形成を含み、及び／又はａｐｐの代謝機能障害が生じる疾患の予防又は治療のためのそれらの使用
CN108558831A (zh) 取代吡咯-4-烷基胺类化合物及其用途
HRP20000639A2 (en) Quinolin-4yl derivatives i
Höglund et al. Structure− activity relationship of quinoline derivatives as potent and selective α2c-adrenoceptor antagonists
UA100192C2 (en) 1-(arylsulfonyl)-4-(piperazin-1-yl)-1h-benzimidazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
EP1088818B1 (en) Quinolin-4-yl derivatives
HRP20000652A2 (en) Quinolin -4-yl derivatives
US9174940B2 (en) TSH receptor antagonizing tetrahydroquinoline compounds
US6593324B2 (en) Dervatives of quinoline as alpha-2 antagonists
MXPA00009584A (en) Quinolin-4-yl derivatives
Stefanowicz et al. Synthesis and biological investigations of 3β-aminotropane arylamide derivatives with atypical antipsychotic profile
Kumar Design, Synthesis and Evaluation of Novel Multifunctional Ligands for Treatment of Alzheimer's Disease
CZ20003630A3 (cs) 4-Chinolinové deriváty
JPH06507643A (ja) Ｅｇｆおよび／又はｐｄｇｆ受容体チロシンキナーゼを阻害するビスモノ−および二環式アリールおよびヘテロアリール化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn