JP6126233B2 - 新たなキノリン類の化合物及びその使用 - Google Patents

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Description

本発明は、新たなキノリン類の化合物及びその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物又はそのプロドラッグ、それらの調製方法及び前記化合物を含有する薬物組成物に関する。本発明は、このような化合物及びその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物又はそのプロドラッグがc-Metキナーゼ異常高発現による病気を治療する薬物の調製への使用、特に癌を治療及び/又は予防する薬物の調製への使用にも関する。
背景技術
悪性腫瘍は人類の生命健康を厳しく脅かす病気であり、環境汚染等の外部要因の変化に伴って、全世界のがんの発症人数は年々増えている。だからこそ、腫瘍発生メカニズム及びその治療方法に対する研究もますます広く深まっている。
近年、腫瘍生物学及び相関学科の迅速な発展に伴って、悪性腫瘍細胞内のシグナル伝達、細胞アポトーシスの誘導などの細胞腫瘍の悪性転化の基本プロセスは次第に解明されつつあり、そこで抗腫瘍薬物の開発理念は大きく変化し、開発焦点は次第に細胞の生長周期を妨害することから、腫瘍細胞の攻撃に相関する酵素、上皮成長因子と血管内皮成長因子等の標的に転換し、腫瘍薬物治療のエントリーポイントを細胞レベルから分子レベルへと転移し、それに伴って多くの分子標的系の薬物も生じた。このような新型抗腫瘍標的薬物は、正常細胞と腫瘍細胞との間の差異に対して、選択的に腫瘍細胞の分化増殖に関係する特定なキナーゼに作用され、効率的、低毒性、特異性が強い等のメリットを有する。よって、キナーゼ標的薬物の研究は既に今の抗腫瘍薬物の研究開発の重要な方向になった。
現在、発見されたキナーゼ標的薬物において、タンパクキナーゼ類は最も研究された一種として知られている。タンパクキナーゼは、突然変異又は再配列により、シグナル伝達プロセス障害が引き起こされたり、異常が現れ、細胞生長、分化、代謝と生物挙動異常を生じるため、様々な腫瘍を誘発できる。
タンパクキナーゼ（Protein Kinases, PKs）は、ATPの末端ホスフェート転位により、タンパク質のチロシン、セリン及びトレオニン残基におけるヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素であり、主にタンパクチロシンキナーゼ（Protein tyrosine kinase, PTK）、及びセリン-トレオニンキナーゼ（Serine-threonine kinase, STK）を含む。シグナル伝達経路により、これらの酵素は細胞生長、分化と増殖等を調節する。PTKは成長因子リガンドと結合することにより、成長因子受容体を活性化形態に転化し、後者は細胞膜内表面のタンパクと相互作用する。これによって、受容体とその他のタンパクのチロシン残基がリン酸化されることになり、且つ様々な細胞質シグナル分子との複合体が細胞内で形成することになり、細胞分裂（増殖）、細胞分化、細胞生長、代謝作用等のような様々な細胞反応に影響する。
PTK活性を有する成長因子受容体は受容体チロシンキナーゼ（Receptor tyrosine kinase, RTK）と呼ばれ、それは大きなファミリーの多様性生物活性を有する膜貫通受容体を含む。c-Met（Mesenchymal epithelial transition factor）は、RTKファミリーRonサブファミリーのプロトタイプの一員であり、唯一の既知の肝細胞成長因子（Hepatocyte growth factor、HGF、Scatter因子とも呼ばれる）高親和力受容体である。ヒトのc-Met遺伝子は7番染色体長腕（7q31）に位置し、約110kbであり、21個のエクソンを含む。成熟なc-Metは5.0×104個のαサブユニットと1.4×105個のβサブユニットからイソダイマーを構成し、αサブユニットは細胞外部分に位置し、βサブユニットは細胞外領域、膜貫通領域、細胞内領域に分かれ、αサブユニットとβサブユニットの細胞外領域はリガンド認識部位としてHGFを結合する；一方、細胞内部位は、チロシンキナーゼ活性を有し、様々なシグナル分子が相互作用する部位である。HGF/c-Metシグナル伝達経路は様々な細胞に広く存在し、様々な組織器官の生長発育に対して重要な生理学的調節作用を有するが、細胞がHGF又はc-Metを過剰発現する時、しばしば腫瘍細胞の浸潤、転移を引き起こす（Israel Canadas, Federico Rojo, Montserrat Arumi-Uria, et al. Clin Transl Oncol. 2010, 12: 253-260）。
一種の癌遺伝子として、c-Metが過剰発現する又は突然変異がダウンレギュレートされた時、c-Met受容体チロシンキナーゼが腫瘍生長と浸潤を引き起こす。よって、c-Metの発現は初期腫瘍の生長と転移において作用を奏すると考えられている。c-MetはリガンドHGFの刺激で、細胞増殖、拡散、成形分化、血管新生、創傷治癒、組織再生と胚胎発育を含む様々な生理学的プロセスを開始させる。したがって、c-Metキナーゼは、腫瘍細胞の増殖の促進、腫瘍細胞の遷移の調節、腫瘍細胞の浸潤能力の増強及び腫瘍新生血管の生成の誘発などの面で、大事な作用を有し、このためにも、c-Metが抗癌薬物開発の重要な標的の一つとなった（Xiangdong Liu, Robert C. Newton, Peggy A. Scherle. Trends in Molecular Medicine. 2009, 16(1): 37-45）。
Foretinib（GSK1363089，XL880）はキノリン類の化合物に属し、経口的なc-MetとVEGFR/KDRキナーゼ阻害剤であり、それがc-MetキナーゼとKDRキナーゼに対するIC50値はそれぞれ0.4と0.8 nMであり、今は既に第II相臨床研究段階に入った（WO2010036831A1）。臨床研究により、Foretinibはヒト肺癌細胞、ヒト胃癌細胞等の様々なヒト腫瘍細胞株に対して顕著な増殖阻害作用を示し、そのIC50値が0.004μg/mLに達することがわかった。
Figure 0006126233
本発明者らは、参考文献を基にして、一連の新たなキノリン類の誘導体を設計して合成を行った。インビトロ活性スクリーニングにより、このような化合物は良好な抗腫瘍活性を有することがわかった。
発明の概要
本発明は、一般式Ｉの化合物及びその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグに関する。
Figure 0006126233
 式中、
XはO、S、NH、NCH3であり；
Yは、ハロゲン、トリハロゲンメチル、メチル、シアノ、ニトロから選ばれる1〜4個の置換基であり；
Mは
Figure 0006126233
 であり；
ZはO、Sであり；
nは1〜6の間の整数であり；
R1及びR2は同じ又は異なっており、それぞれ独立的に水素、(C1-C10)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C10)アルケニル及び(C2-C10)アルキニルから選ばれるものであり、それらは1〜3個の同じ又は異なるR3で置換されてもよく；
或いは、R1及びR2はそれらと連結する窒素原子とともに5〜10員の複素環基又は5〜10員のヘテロアリールを形成し、前記複素環基とヘテロアリールは、R1及びR2と連結する窒素原子以外、1〜4個のN、OとSから選ばれるヘテロ原子を含有してもよく、R1及びR2が連結する窒素原子以外、前記複素環基は0〜2つの炭素−炭素二重結合又は三重結合を含んでもよく、前記複素環基とヘテロアリールは1〜3個の同じ又は異なるR3で置換されてもよく；
R4は水素、(C1-C6)アルキルであり；
Arは(C6-C10)アリール、5〜10員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは1〜3個のN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を含有し、且つArは1〜3個の同じ又は異なるR5で置換されてもよく；
R5はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、任意にヒドロキシ、アミノ又はハロゲンで置換されてもよい(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルコキシ、1〜2個の(C1-C6)アルキルで置換されたアミノ、(C1-C6)アルキルアミド、遊離した、塩を形成した、エステル化した、及びアミド化したカルボキシ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、スルホニル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアシル、カルバミル、1〜2個の(C1-C6)アルキルで置換されたカルバミル、(C1-C3)アルキレンジオキシ、アリルである。
本発明は好ましく一般式Ｉで表される化合物及びその薬学的に許容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグに関し、
式中、
XはO、S、NH、NCH3であり、好ましくはO、Sであり；
Yは、ハロゲン、トリハロゲンメチル、メチル、シアノ、ニトロから選ばれる1〜2個の置換基であり；
Mは
Figure 0006126233
 であり；
ZはO、Sである。
nは1〜4の間の整数であり；
R1及びR2は同じ又は異なっており、それぞれ独立的に水素、C1-C6アルキル、C3-C5シクロアルキル、C2-C6アルケニル及びC2-C6アルキニルから選ばれるものであり、それらは1〜3個の同じ又は異なるR3で置換されてもよく；
或いは、R1及びR2はそれらと連結する窒素原子とともに5〜10員の複素環基を形成し、前記複素環基とヘテロアリールは、R1及びR2と連結する窒素原子以外、1〜4個のN、OとSから選ばれるヘテロ原子を含有してもよく、R1及びR2が連結する窒素原子以外、前記複素環基は0〜2つの炭素−炭素二重結合又は三重結合を含んでもよく、前記複素環基は1〜3個の同じ又は異なるR3で置換されてもよい。
R4は水素、(C1-C6)アルキルであり；
Arは(C6-C10)アリール、5〜10員のヘテロアリールであり、ただし、前記ヘテロアリールは1〜3個のN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を含有し、且つArは1〜3個の同じ又は異なるR5で置換されてもよく；
R5はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、任意にヒドロキシ、アミノ又はハロゲンで置換されてもよい(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルコキシ、1〜2個の(C1-C6)アルキルで置換されたアミノ、C1-C6アルキルアミド、遊離した、塩を形成した、エステル化した、及びアミド化したカルボキシ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアシル、カルバミル、1〜2個の(C1-C6)アルキルで置換されたカルバミル、(C1-C3)アルキレンジオキシ、アリルである。
本発明は、特に好ましく一般式IIで表される化合物及びその薬学的に許容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグに関し、
式中、
XはOであり；
Yはハロゲン、トリハロゲンメチル、メチル、シアノ、ニトロであり；
ZはO、Sであり；
nは3、4であり；
R1及びR2は同じ又は異なっており、それぞれ独立的に水素、(C1-C4)アルキル、(C3-C5)シクロアルキルから選ばれるものであり；
或いは、R1及びR2はそれらと連結する窒素原子とともに5〜6員の複素環基を形成し、前記複素環基は、R1及びR2と連結する窒素原子以外、1〜2個のN、OとSから選ばれるヘテロ原子を含有してもよく、R1及びR2が連結する窒素原子以外、前記複素環基は1〜2つの炭素−炭素二重結合又は三重結合を含んでもよく、前記複素環基は1〜3個の同じ又は異なるR3で置換されてもよく；
R3は(C1-C4)アルキルであり；
R4は水素、(C1-C6)アルキルであり；
Arは(C6-C10)アリール、5〜10員のヘテロアリールであり、ただし、前記ヘテロアリールは1〜3個のN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を含有し、且つArは1〜3個の同じ又は異なるR5で置換されてもよく；
R5はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、任意にヒドロキシ、アミノ又はハロゲンで置換されてもよい(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルコキシ、1〜2個の(C1-C6)アルキルで置換されたアミノ、C1-C6アルキルアミド、遊離した、塩を形成した、エステル化した、及びアミド化したカルボキシ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアシル、カルバミル、1〜2個の(C1-C6)アルキルで置換されたカルバミル、(C1-C3)アルキレンジオキシ、アリルである。
本発明は、さらに特に好ましく一般式IIで表される化合物及びその薬学的に許容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグに関し、
式中、
XはOであり；
YはFであり；
ZはO、Sであり；
nは3であり；
R1及びR2はそれらと連結する窒素原子とともにジメチルアミノ、ジエチルアミノ、1-ピペリジル、4-モルホリノ、4-メチル-1-ピペラジニル、1-ピペラジニル、4-メチル-1-ピペリジル、1-ピロリジニル、4-チオモルホリノであり；より好ましくは1-ピペリジル、4-モルホリノ、4-メチル-1-ピペラジニル、4-メチル-1-ピペリジル、1-ピロリジニルであり；
R4は水素、メチル、エチルであり、好ましくは水素であり；
Arは(C6-C10)アリール、5〜10員のヘテロアリールであり、ただし、前記ヘテロアリールは1〜3個のN、O又はSから選ばれるヘテロ原子を含有し、Arは好ましくフェニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、インドリル、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリミジニルである。Arはより好ましくフェニルであり；且つArは1〜3個の同じ又は異なるR5で置換されてもよく；
R5はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、任意にヒドロキシ、アミノ又はハロゲンで置換されてもよい(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルコキシ、1〜2個の(C1-C6)アルキルで置換されたアミノ、C1-C6アルキルアミド、遊離した、塩を形成した、エステル化した、及びアミド化したカルボキシ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアシル、カルバミル、1〜2個の(C1-C6)アルキルで置換されたカルバミル、(C1-C3)アルキレンジオキシ、アリル；R5は好ましくハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、アリル、ジメチルアミノ、メチルスルホニルである。
本発明の一般式Ｉの化合物及びその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグは以下の化合物が好ましいが、これらの化合物は本発明を何ら限製する趣旨はない。
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロ-フェニル]-N4-(ベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(ベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(ベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(ベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(ベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]3-フルオロフェニル]-N4-(3-メトキシベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3-メトキシベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3-メトキシベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3-メトキシベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-N4-フルオロフェニル]-1-(4-フルオロベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(4-フルオロベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-ニトロベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-N4-フルオロフェニル]-1-(2-ニトロベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-ニトロベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-ヒドロキシ-1-ナフタレンホルムアルデヒド)セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2,4-ジクロロベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2,4-ジクロロベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-ヒドロキシ-1-ナフタレンホルムアルデヒド)セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3,4-ジフルオロベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3,4-ジフルオロベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2, 4-ジフルオロベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3,5-ジメチル-4ヒドロキシベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-ヒドロキシ-1-ナフタレンホルムアルデヒド)セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3-アリル-2-ヒドロキシベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3-アリル-2-ヒドロキシベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3,4-ジフルオロベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-ニトロベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-ニトロベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-ニトロベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3-アリル-2-ヒドロキシベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(ベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(ベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(ベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(ベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2,4-ジクロロベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2,4-ジクロロベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(4-フルオロベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(4-フルオロベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン。
本発明は、さらに好ましく下記の一般式IIの化合物及びその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグに関する。
(E)-N1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N4-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン；
(E)-N1-(2-フルオロフェニル)-N4-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン；
(E)-N1-(3,5-ジクロロフェニル)-N4-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン；
(E)-N1-(3,5-ジメトキシフェニル)-N4-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン；
(E)-N1-(3-フルオロ-6-メチルフェニル)-N4-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン；
(E)-N1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N4-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン；
(E)-N1-フェニル-N4-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン；
(E)-N1-(4-クロロフェニル)-N4-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン；
(E)-N1-(3-ブロモフェニル)-N4-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン；
(E)-N1-フェニル-N4-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン；
(E)-N1-(3,5-ジフルオロフェニル)-N4-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン；
(E)-N1-(3,5-ジメトキシフェニル)-N4-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン；
(E)-N1-フェニル-N4-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン；
(E)-N1-(3,5-ジメトキシフェニル)-N4-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン；
(E)-N1-(2-フルオロフェニル)-N4-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン；
(E)-N1-(3,5-ジクロロフェニル)-N4-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]チオセミカルバゾン；
(E)-N1-(3,5-ジメトキシフェニル)-N4-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]チオセミカルバゾン；
(E)-N1-フェニル-N4-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]チオセミカルバゾン；
(E)-N1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N4-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]チオセミカルバゾン；
(E)-N1-(3-ブロモフェニル)-N4-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]チオセミカルバゾン；
(E)-N1-(3,5-ジフルオロフェニル)-N4-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]チオセミカルバゾン；
(E)-N1-フェニル-N4-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]チオセミカルバゾン；
(E)-N1-(4-クロロフェニル)-N4-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]チオセミカルバゾン。
それに、本発明が属する分野のいくつかの通常方法に従って、本発明において一般式Ｉのキノリン類の誘導体は酸と薬学的に許容できる塩を生成することができる。薬用可能な付加塩は無机酸付加塩と有機酸付加塩を含み、下記の酸：塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、安息香酸等と付加した塩が特に好ましい。
また、本発明はさらに本発明誘導体のプロドラッグを含む。本発明誘導体のプロドラッグは一般式Ｉの誘導体であり、それら自身が弱い活性を有するないし活性を有しないが、投与後、生理学的条件で（例えば代謝、溶媒分解又は他の方式により）対応する生物活性形式に転化される。
本発明において、「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。「アルキル」とは、直鎖又は分岐鎖のアルキルである。「アルキレン」とは、直鎖又は分岐鎖のアルキレンである。「シクロアルキル」とは、置換又は無置換のシクロアルキルである。「アリール」とは、置換基なし又は置換基が連結されているフェニル又はナフチルである。「ヘテロアリール」とは、N、O、Sから選ばれる一つ又は複数のヘテロ原子を含有する単環式又は多環式の環状システムであり、環状システムは芳香族性であり、例えば、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、(1,2,3)-と(1,2,4)-トリアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリルとベンゾオキサゾリル等である。「飽和又は部分飽和な複素環基」とは、N、O、Sから選ばれる一つ又は複数のヘテロ原子を含有する単環式又は多環式の環状システムであり、例えば、ピロリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニルとチアゾリニル等である。
発明者らは既に本発明の化合物がインビトロ腫瘍細胞生長を阻害する活性を有することを見出し、したがって、それは癌を治療及び/又は予防する薬物の調製に用いられ、例えば、乳腺、肺、肝臓、腎臓、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、膵臓、骨髄、睾丸、卵巣、リンパ、軟組織、頸部、甲状腺、食道の癌及び白血病、神経芽細胞腫等。
インビトロで肺癌細胞H460、結腸癌細胞HT-29、ヒト胃癌細胞MKN-45と肝癌細胞株SMMC-7721、ヒト乳癌細胞MDA-MB-231及びヒト悪性膠芽腫細胞U87MG活性を阻害する試験により、本発明の化合物は肺癌細胞、結腸癌細胞、及び胃癌細胞、乳癌肝癌及び悪性膠芽腫等に対して顕著な阻害作用を有し、特に肺癌、結腸癌、胃癌と乳癌を治療及び/又は予防する薬物の調製に用いられる。
c-Met酵素活性を測定することにより、本発明の化合物は顕著なc-Metキナーゼを阻害する活性を有し、c-Met高発現の肺癌細胞、結腸癌細胞、胃癌と乳癌等に対して強い阻害作用を有することを見出し、特に肺癌を治療及び/又は予防する薬物の調製に用いられる。
本発明の活性化合物又はその薬用可能な塩及びその溶媒和物は唯一の抗腫瘍薬物として単独で用いられ、又は既に発売された抗腫瘍薬物（例えば、プラチン系の薬物シスプラチン、カンプトテシン系の薬物イリノテカン、ビンブラスチン系の薬物ナベルビン、デオキシシチジン系の薬物ゲムシタビン、エトポシド、パクリタキセル等）と併用できる。併用療法はそれぞれの治療成分を同時に、順に又は分割して投与することにより実現される。
以下に提供される実施例と調製例はさらに例を挙げて本発明の化合物及びその調製方法を説明する。下記の実施例と調製例の範囲は本発明の範囲を何ら製限することはないと理解すべきである。
下記の合成スキーム（スキーム1、スキーム2）は本発明の式Ｉ誘導体の調製を纏めて説明し、すべての原料はこれらの概略図に記載されている方法で、有機化学分野の当業者が熟知する方法により調製又は購入したものである。本発明のすべての最終誘導体はいずれもこれらの概略図に記載されている方法又はそれと類似する方法により調製され、これらの方法は有機化学分野の当業者が熟知している。これらの概略図に応用されるすべての変動因子は以下の定義又は請求項における定義の通りである。
Figure 0006126233
本発明による式Ｉ誘導体は、いずれもスキーム1とスキーム2の方法に従って、対応する中間体Aとアルデヒド、対応する中間体Bと（チオ）セミカルバジドがイソプロパノールの中で、触媒量の氷酢酸を加え、約5 h還流し、縮合反応により得られる。ただし、化合物におけるR1、R2、X、Y、Zとnは請求項に定義される通りである。
ZがOである場合、中間体A-1の調製方法はスキーム3に参照する。
Figure 0006126233
ZがSである場合、中間体A-2の調製方法はスキーム4に参照する。
Figure 0006126233
中間体Bの調製方法はスキーム5に参照する。
Figure 0006126233
ZがOである場合、中間体W-2の調製方法はスキーム6に参照する。
Figure 0006126233
ZがSである場合、中間体W-4の調製方法はスキーム7に参照する。
Figure 0006126233
以上の7つのスキームにおけるすべての中間体の置換基R1、R2、X、Y、Zとnは請求項に定義される通りである。
発明の実施の形態
実施例は本発明を説明するものであって、その範囲を製限する趣旨ではない。化合物の核磁気共鳴水素スペクトルはBruker ARX-300で測定され、マススペクトルはAgilent 1100 LC/MSDで測定される。用いられる試薬はいずれも分析純又は化学純である。
Figure 0006126233
Figure 0006126233
Figure 0006126233
Figure 0006126233
Figure 0006126233
Figure 0006126233
実施例1：
ステップA 1-[4-(3-クロロプロポキシ)-3-メトキシ]アセトフェノン（III ）
600.0 g（3.61 mol）3-メトキシ-4-ヒドロキシアセトフェノン（市販、浙江東東薬業有限公司製）と698.0 g（5.06 mol）無水炭酸カリウムを2500 mL乾燥なN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）に加え、室温で30 min十分撹拌した後に795.9 g（1.4 mol）1,3-ブロモクロロプロパンをゆっくり滴下し、滴下終了後に、25℃で10 h撹拌した。吸引ろ過し、フィルターケーキを少量のDMFで溶出させ、ろ液を回収し、激しく撹拌しながら、ろ液をゆっくり氷水に注ぎ、30 min撹拌し、吸引ろ過し、フィルターケーキが乾燥した後に白色固体827.2 gが得られ、収率は93.8 %であった。
ステップB 1-[4-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシ-2-ニトロ]アセトフェノン（IV）
200.0 g（0.82 mol）中間体III を1000 mL CH2Cl2に加え、十分撹拌して中間体III を全部溶解させた。反応液温度を-20℃から-10℃の間に保ち、130.0 g（2.06 mol）発煙硝酸をゆっくり滴下し、滴下終了後に、この温度で2 h反応した。反応液を氷水に注ぎ、有機層を回収し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中性まで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発乾燥させ、黄色固体210.0 gが得られ、収率は89.0 %であった。
ステップC (E)-1-[4-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル]-3-(ジメチルアミノ)プロピル-2-エン-1-オン（Ｖ）
200.0 g（0.695 mol）中間体IVを1000 mLトルエンに加え、110℃まで加熱して完全に溶解させてから、414.2 g（3.476 mol）N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（DMF-DMA）を加え、16 h還流反応した。反応液を-10℃まで冷却し、固体を析出させ、吸引ろ過し、フィルターケーキが乾燥した後に黄色固体180.0 gが得られ、収率は75.8 %であった。
ステップD 7-(3-クロロプロポキシ)-6-メトキシ-4(1H)-キノリノン（VI）
150.0 g（0.44 mol）中間体Ｖを1200 mL氷酢酸に加え、40℃まで昇温し、中間体Ｖが完全に溶解した後に、123.1 g（2.20 mol）還元鉄粉を分けて加え、80℃で2 h反応した。熱いうちに吸引ろ過し、ろ液を冷却し、吸引ろ過し、黄土色固体が得られた。氷酢酸で再結晶した後、固体79.0 gが得られ、収率は65.0 %であった。
ステップE 6-メトキシ-7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ] -4(1H)-キノリノン（VII ）
62.0 g（0.232 mol）中間体VIと82.5 g（1.16 mol）テトラヒドロピロールを620 mLアセトニトリルに加え、8 h還流反応した。大部分の溶媒を蒸発させ、残留液を-10℃まで冷却し、固体を析出させ、吸引ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、固体66.7 gが得られ、収率は95.3 %であった。
ステップF 4-クロロ-6-メトキシ-7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]キノリン（VIII）
63.0 g（0.198 mol）中間体VII と315 mLオキシ塩化リンを315 mLアセトニトリルに加え、6 h還流反応した。減圧蒸発乾燥させ、激しく撹拌しながら、灰色の粘性液体を氷水に加え、10％KOH水溶液でpHを8まで調整し、CH2Cl2（3×200 mL）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾燥させ、冷却してグレーの固体58.1 gが得られ、収率は87.3 %であった。
ステップG 4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-6-メトキシ-7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]キノリン（IX）
36.7 g（0.234 mol）2-フルオロ-4-ニトロフェノールを250 mL乾燥なクロロベンゼンに加え、140℃まで加熱し、反応液に62.5 g（0.2 mol）中間体VIIIを加え、この温度で20 h反応した。溶媒を蒸発乾燥させ、灰色固体が得られ、それをCH2Cl2に溶解し、飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾燥させ、エタノールで再結晶させ、固体49.3 gが得られ、収率は71.4 %であった。
ステップH 3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]キノリン-4-オキシ]アニリン（Ｘ）
61.4 g（1.1 mol）還元鉄粉及び6 mL濃塩酸を1200 mL 90 % EtOH-H2Oに加え、80℃まで昇温して15 min撹拌し、反応液に48.4 g（0.11 mol）中間体IXを分けて加えた後に、2 h還流反応した。熱いうちに吸引ろ過し、ろ液を回収し、蒸発乾燥させ、黄色固体43.2 gが得られ、収率は95.1 %であった。
ステップI 3-フルオロ-4-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]フェニル]フェニルカーバメート（XI）
室温で、39.5 g（0.09 mol）中間体Ｘ及び24.8 g（0.18 mol）炭酸カリウムを500 mL乾燥なアセトンに加え、0℃で17.5 mL（0.14 mol）クロロギ酸フェニルを滴下し、滴下終了後に、室温で3 h撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させ、約500 mLジクロロメタンを加え、水洗し（3×100 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾燥させて黄色の油状液体45.1 gが得られ、収率は91.9 %であった。
ステップJ 3-フルオロ-4-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]フェニル]セミカルバジド(A-1)
45.1 g（0.08 mol）中間体XIを200 mLジオキサンに溶解し、それに300 mL 80 %水和ヒドラジンを加え、約8 h還流した。ジオキサンを蒸発させ、吸引ろ過し、淡黄色固体17.8 gが得られ、収率は46.1 %であった。
ステップK (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(ベンズアルデヒド)セミカルバゾン（実施例1）
0.2 g（0.41 mmol）A-1及び0.05 g（0.50 mmol）ベンズアルデヒドを2 mLイソプロパノールに加え、1滴の氷酢酸を加え、5 h還流した。吸引ろ過し、フィルターケーキは少量のイソプロパノールで溶出させ、白色固体0.16 gが得られ、収率は63.6 %であった。
ESI-MS [M+H] (m/z): 558.5；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.92 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.90-7.97 (dd, J1 = 13.5 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.86-7.89 (m, 2 H), 7.64-7.69 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.38-7.48 (m, 5 H), 6.46 (d, J = 5.1Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.58 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.41-2.50 (m, 4 H), 1.95-2.04 (m, 2 H), 1.63-1.74 (m, 4 H)
実施例1の方法に従って、異なる置換基中間体A-1を原料として様々なアルデヒドと縮合反応を行って、実施例2-30の化合物を調製した。
実施例2 (E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(ベンズアルデヒド)セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 586.8；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.91 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.90-7.95 (dd, J1 = 13.5 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.84-7.88 (m, 2 H), 7.64-7.70 (m, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.38-7.48 (m, 5 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.97 (br s, 2 H), 2.53-2.67 (m, 2 H), 1.92-2.14 (m, 4 H), 1.58-1.69 (m, 2 H), 1.39 (br s, 1 H), 1.11-1.27 (m, 2 H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3 H)
実施例3 (E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(ベンズアルデヒド)セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 574.7；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.93 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.91-7.96 (dd, J1 = 16.5 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.86-7.89 (m, 2 H), 7.65-7.68 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.39-7.48 (m, 5 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.68 (m, 4 H), 2.44-2.49 (m, 2 H), 2.35-2.43 (br s, 4 H), 1.94-2.03 (m, 2 H)
実施例4 (E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(ベンズアルデヒド)セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 587.6；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.98 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.92-7.98 (dd, J1 = 16.5 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.86-7.89 (m, 2 H), 7.64-7.70 (m, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.41-7.49 (m, 5 H), 6.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.29 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.38-3.47 (m, 10 H), 2.85 (s, 3 H), 2.39 (s, 2 H)
実施例5 (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(ベンズアルデヒド)セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 571.6；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.93 (s, 1 H), 9.24(s, 1 H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.90-7.95 (dd, J1 = 13.6 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.86-7.88 (m, 2 H), 7.65-7.68 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.38-7.48 (m, 5 H), 6.45 (d, J = 5.6Hz, 1 H), 4.19 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.43 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.29-2.39 (m, 4 H), 1.92-2.01 (m, 2 H), 1.45-1.55 (m, 4 H), 1.34-1.44 (m, 2 H)
実施例6 (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3-メトキシベンズアルデヒド)セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 587.7；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.94 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.90-7.94 (dd, J1 = 13.5 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.62-7.67 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.46-7.50 (m, 1 H), 7.32-7.44 (m, 4 H), 6.96-7.00 (m, 1 H), 6.45 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.53-2.62 (m, 4 H), 1.97-2.06 (m, 2 H), 1.69-1.76 (m, 4 H)
実施例7 (E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3-メトキシベンズアルデヒド)セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 616.6；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.03 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.89-7.94 (dd, J1 = 13.5 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.63-7.71 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.47-7.54 (m, 1 H), 7.34-7.44 (m, 4 H), 6.97-7.04 (m, 1 H), 6.45 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 2.95-2.99 (br s, 2 H), 2.53-2.69 (m, 2 H), 1.93-2.12 (m, 4 H), 1.61-1.69 (m, 2 H), 1.36-1.41 (br s, 1 H), 1.14-1.25 (m, 2 H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3 H)
実施例8 (E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-1-(3-メトキシベンズアルデヒド)セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 604.7；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.94 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.91-7.95 (dd, J1 = 13.5 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.62-7.69 (m, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.46-7.51 (m, 1 H), 7.33-7.45 (m, 4 H), 6.96-7.01 (m, 1 H), 6.44 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.55-3.63 (m, 4 H), 2.43-2.49 (m, 2 H), 2.33-2.43 (m, 4 H), 1.93-2.04 (m, 2 H)
実施例9 (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3-メトキシベンズアルデヒド)セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 602.6；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.93 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.91-7.95 (dd, J1 = 13.5 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.62-7.68 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.46-7.50 (m, 1 H), 7.32-7.44 (m, 4 H), 6.96-7.00 (m, 1 H), 6.44 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 2.41-2.47 (m, 2 H), 2.30-2.39 (m, 4 H), 1.90-2.01 (m, 2 H), 1.45-1.55 (m, 4 H), 1.34-1.44 (m, 2 H)
実施例10 (E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(4-フルオロベンズアルデヒド)セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 604.8；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.11 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.87-7.95 (m, 3 H), 7.61-7.68 (m, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.36-7.45 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.95-2.99 (br s, 2 H), 2.52-2.64 (m, 2 H), 1.95-2.13 (m, 4 H), 1.61-1.67 (m, 2 H), 1.36-1.44 (br s, 1 H), 1.14-1.22 (m, 2 H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3 H)
実施例11 (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(4-フルオロベンズアルデヒド)セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 590.7；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.74-11.11 (br s, 1 H), 9.14-9.45 (br s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.86-7.97 (m, 3 H), 7.61-7.68 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.36-7.45 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 6.46 (d, J = 5.4Hz, 1 H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.27-2.39 (br s, 4 H), 1.89-2.02 (m, 2 H), 1.44-1.56 (m, 4 H), 1.32-1.44 (m, 2 H)
実施例12 (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド)セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 611.0
実施例13 (E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド)セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 639.3；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.08 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.40-8.44 (m, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.88-7.93 (dd, J1 = 13.5 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.59-7.65 (m, 1 H), 7.48-7.56 (m, 2 H), 7.32-7.43 (m, 3 H), 6.44 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.20 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.93-2.98 (br s, 2 H), 2.52-2.61 (m, 2 H), 1.94-2.15 (m, 4 H), 1.63-1.68 (m, 2 H), 1.36-1.43 (br s, 1 H), 1.17-1.24 (m, 2 H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3 H)
実施例14 (E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド)セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 627.1；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.14 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.43-8.47 (m, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.88-7.93 (dd, J1 = 13.5 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1 H), 7.59-7.67 (m, 1 H), 7.50-7.56 (m, 2 H), 7.32-7.45 (m, 3 H), 6.46 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.58-3.63 (m, 4 H), 2.43-2.49 (m, 2 H), 2.35-2.43 (br s, 4 H), 1.94-2.03 (m, 2 H)
実施例15 (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-ニトロベンズアルデヒド)セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 603.8
実施例16 (E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-ニトロベンズアルデヒド)セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 631.8
実施例17 (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-アセトフェノンセミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 586.3。
実施例18 (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-ヒドロキシ-1-ナフタレンホルムアルデヒド)セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 623.8；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ9.84 (br s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.81-7.92 (m, 3 H), 7.52-7.63 (m, 2 H), 7.34-7.50 (m, 4 H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.22 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 2.56-2.75 (m, 6 H), 2.03-2.12 (m, 2 H), 1.54-1.66 (m, 4 H), 1.38-1.50 (m, 2 H)
実施例19 (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2,4-ジクロロベンズアルデヒド)セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 627.4；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.22 (s, 1 H), 9.37 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.87-7.92 (dd, J1 = 13.2 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.61-7.65 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39-7.45 (m, 2 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.24 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.76-2.98 (m, 6 H), 2.08-2.13 (m, 2 H), 1.78-1.84 (m, 4 H)
実施例20 (E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2,4-ジクロロベンズアルデヒド)セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 643.7；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.20 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.86-7.93 (dd, J1 = 13.5 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 761-7.67 (m, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.50-7.54 (dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.40-7.46 (m, 2 H), 6.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.24 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.64-3.74 (m, 4 H), 2.63-2.93 (br s, 6 H), 2.05-2.18 (m, 2 H)
実施例21 (E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-ヒドロキシ-1-ナフタレンホルムアルデヒド)セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 652.8；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.01 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.81-7.92 (m, 3 H), 7.52-7.63 (m, 2 H), 7.34-7.50 (m, 4 H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.22 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 2.93-2.99 (br s, 2 H), 2.52-2.59 (m, 2 H), 1.92-2.10 (m, 4 H), 1.65-1.69 (m, 2 H), 1.36-1.44 (br s, 1 H), 1.17-1.23 (m, 2 H), 0.97 (d, J = 6.3 Hz, 3 H)
実施例22 (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3,4-ジフルオロベンズアルデヒド)セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 594.8；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.18 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.11-8.18 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.89-7.94 (dd, J1 = 13.5 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.73-7.85 (m, 1 H), 7.61-7.67 (m, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.38-7.52 (m, 2 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.24 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.73-2.91 (m, 6 H), 2.06-2.15 (m, 2 H), 1.70-1.86 (m, 4 H)
実施例23 (E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3,4-ジフルオロベンズアルデヒド)セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 619.6；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.05 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.14-8.22 (m, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.89-7.94 (dd, J1 = 13.5 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.60-7.68 (m, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.40-7.52 (m, 3 H), 6.46 (d, J = 5.4 Hz,1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.58-3.62 (m, 4 H), 2.45-2.48 (m, 2 H), 2.35-2.43 (br s, 4 H), 1.95-2.04 (m, 2 H)
実施例24 (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド)セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 626.8
実施例25 (E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2, 4-ジフルオロベンズアルデヒド)セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 622.7
実施例26 (E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド)セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 642.8；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.10 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.90-7.95 (dd, J1 = 13.5 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.63-7.78 (m, 3 H), 7.55 (s, 1 H), 7.40-7.46 (m, 2 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.58-3.62 (m, 4 H), 2.44-2.48 (m, 2 H), 2.33-2.42 (br s, 4 H), 1.96-2.05 (m, 2 H)
実施例27 (E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3,5-ジメチル-4ヒドロキシベンズアルデヒド)セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 617.9；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.66 (s, 1 H), 9.11(s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.91-7.97 (dd, J1= 13.5 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.64-7.68 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.37-7.42 (m, 4 H), 6.45 (d, J = 5.1Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.58-3.61 (m, 4 H), 2.40-2.47 (m, 2 H), 2.34-2.44 (br s, 4 H), 2.21 (s, 6 H), 1.94-2.04 (m, 2 H)
実施例28 (E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-ヒドロキシ-1-ナフタレンホルムアルデヒド)セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 640.7
実施例29 (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル)-N4-(3-アリル-2-ヒドロキシベンズアルデヒド)セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 614.9；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.09 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.45-7.39 (m, 4 H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.88 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.93-6.07 (m, 1 H), 5.02-5.10 (m, 2 H), 4.28 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.25 (m, 2 H), 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.45-2.54 (m, 4 H), 1.99-2.07 (m, 2 H), 1.65-1.77 (m, 4 H)
実施例30 (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-プロピオフェノンセミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 600.3
ステップ L 3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]キノリン-4-オキシ]フェニルイソチオシアネート（XII）
室温で、10 g（23.5 mmol）中間体Ｘを100 mLジクロロメタンに溶解し、20 mL飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。0℃で2.2 mL（28.2 mmol）チオホスゲンを入れ、滴下終了後に、室温で6 h撹拌し、有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥して黄色の油状液体8.14 gが得られ、収率は74.1 %であった。
ステップM 3-フルオロ-4-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]フェニル]チオセミカルバジド（A-2）
室温で、6 g（12.8 mmol）中間体XIIを40 mLジクロロメタンに溶解し、30 mLの80 %水和ヒドラジンを加え、12 h撹拌した。有機層を分取し、水洗し（3×20 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥して黄色固体4.5 gが得られ、収率は69.5 %であった。
ステップ N (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3,4-ジフルオロベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン（実施例31）
0.2 g（0.40 mmol）A-7及び0.07 g（0.50 mmol）3,4-ジフルオロベンズアルデヒドを2 mLイソプロパノールに加え、1滴の氷酢酸を加え、6 h還流した。吸引ろ過し、フィルターケーキは少量のイソプロパノールで溶出させ、黄色固体0.13 gが得られ、収率は52.2 %であった。
ESI-MS [M+H] (m/z): 607.7；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.08 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.09-8.17 (m, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.86-7.92 (dd, J1 = 13.5 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.73-7.84 (m, 1 H), 7.60-7.66 (m, 2 H), 7.52 (s, 1 H), 7.38-7.50 (m, 2 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 2.41-2.45 (m, 2 H), 2.33-2.39 (m, 4 H), 1.90-1.98 (m, 2 H), 1.45-1.54 (m, 4 H), 1.34-1.42 (m, 2 H)
実施例31の方法に従って、異なる置換基中間体A-1を原料として様々なアルデヒドと縮合反応を行って実施例32-45の化合物を調製した。
実施例32 (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ)-3-フルオロフェニル]-N4-(2-ニトロベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 620.0
実施例33 (E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-ニトロベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 635.8；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.25 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 8.47-8.51 (m, 2 H), 8.40 (m, 1 H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.87-7.93 (dd, J1 = 13.5 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.78-7.84 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.61-7.63 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.42-7.46 (m, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.47 (d, J = 5.1 Hz,1 H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.55-3.61 (m, 4 H), 2.42-2.47 (m, 2 H), 2.32-2.41 (br s, 4 H), 1.95-2.05 (m, 2 H)
実施例34 (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-ニトロベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 635.6
実施例35 (E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3-アリル-2-ヒドロキシベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 630.6
実施例36 (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(ベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 574.5；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.89 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.88-7.95 (dd, J1 = 13.5 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.81-7.85 (m, 2 H), 7.64-7.68 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.39-7.48 (m, 5 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.20 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.55 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.41-2.52 (m, 4 H), 1.93-2.04 (m, 2 H), 1.61-1.70 (m, 4 H)
実施例37 (E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(ベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 602.8
実施例38 (E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(ベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 590.8；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.88 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.92-7.98 (dd, J1 = 13.5 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.84-7.88 (m, 2 H), 7.65-7.68 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.36-7.49 (m, 5 H), 6.46 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.20 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.59-3.62 (m, 4 H), 2.44-2.49 (m, 2 H), 2.33-2.42 (br s, 4 H), 1.94-2.02 (m, 2 H)
実施例39 (E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(ベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 603.6；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.93 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.88-7.95 (dd, J1 = 13.5 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.79-7.84 (m, 2 H), 7.63-7.71 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.41-7.47 (m, 5 H), 6.45 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.23 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.37-3.49 (m, 10 H), 2.88 (s, 3 H), 2.35 (s, 2 H)
実施例40 (E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2,4-ジクロロベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 672.6；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.96 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.35-8.42 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.83-7.91 (dd, J1 = 13.5 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.58-7.63 (m, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.45-7.51 (dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.36-7.42 (m, 2 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.35-3.44 (m, 10 H), 2.87 (s, 3 H), 2.33 (s, 2 H)
実施例41 (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2,4-ジクロロベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 641.6；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.05 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.39-8.43 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.86-7.93 (dd, J1 = 13.5 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.61-7.65 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.47-7.52 (dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.38-7.44 (m, 2 H), 6.45 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.38-2.45 (m, 2 H), 2.29-2.35 (m, 4 H), 1.90-1.99 (m, 2 H), 1.43-1.52 (m, 4 H), 1.32-1.41 (m, 2 H)
実施例42 (E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 655.9；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.01 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.39-8.44 (m, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.89-7.95 (dd, J1 = 13.5 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1 H), 7.58-7.70 (m, 1 H), 7.47-7.54 (m, 2 H), 7.35-7.43 (m, 3 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.20 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.37-3.47 (m, 10 H), 2.89 (s, 3 H), 2.36 (s, 2 H)
実施例43 (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 625.1；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.97 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.39-8.44 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.88-7.93 (dd, J1 = 13.5 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1 H), 7.57-7.68 (m, 1 H), 7.47-7.54 (m, 2 H), 7.32-7.41 (m, 3 H), 6.46 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.18 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 2.38-2.46 (m, 2 H), 2.30-2.37 (m, 4 H), 1.92-1.99 (m, 2 H), 1.43-1.55 (m, 4 H), 1.31-1.39 (m, 2 H)
実施例44 (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(4-フルオロベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 592.7；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.91 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.89-7.98 (m, 3 H), 7.63-7.66 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.23 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 2.60-2.85 (m, 6 H), 2.01-2.10 (m, 2 H), 1.70-1.85 (m, 4 H)
実施例45 (E)-N1-[4-[7-(3-[4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル)-N4-(4-フルオロベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 608.8
ステップ O 3-フルオロ-4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]ベンズアルデヒド（B）
37.6 g（0.27 mol）3-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドを240 mL乾燥なクロロベンゼンに加え、140℃まで加熱し、反応液に60 g（0.18 mol）中間体VII を加え、この温度で23 h反応した。溶媒を蒸発乾燥させ、薄茶色の固体が得られ、それをCH2Cl2に溶解し、飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発乾燥させ、エタノールで再結晶し、固体54.6 gが得られ、収率は69.6 %であった。
ステップ P (4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)フェニルカーバメート（W-1）
室温で、10 g（0.05 mol）4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリン及び14.1 g（0.10 mol）炭酸カリウムを100 mL乾燥なアセトンに加え、0℃で7.5 mL（0.06 mol）クロロギ酸フェニルを滴下し、滴下終了後に、室温で1.5 h撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させ、水洗し、吸引ろ過し、白色固体14.8 gが得られ、収率は93.7 %であった。
ステップ Q (4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)セミカルバジド（W-2）
4 g（13.6 mmol）中間体W-1を30 mLジオキサンに溶解し、その中に20 mLの80 %水和ヒドラジンを加え、4 h還流した。ジオキサンを蒸発させ、吸引ろ過し、白色固体3.0 gが得られ、収率は86.4 %であった。
ステップ R (E)-N1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N4-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン（実施例46）
0.2 g（0.46 mmol）B及び0.12 g（0.48 mmol）W-2を2 mLイソプロパノールに加え、1滴の氷酢酸を加え、7 h還流した。吸引ろ過し、フィルターケーキは少量のイソプロパノールで溶出させ、白色固体0.24 gが得られ、収率は74.8 %であった。
ESI-MS [M+H] (m/z): 675.1；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.17 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J1 = 12.0 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 8.02-8.06 (m, 2 H), 7.72-7.77 (m, 1 H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.49-7.54 (m, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 6.52 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.53-2.60 (m, 2 H), 2.39-2.48 (br s, 4 H), 1.97-2.06 (m, 2 H), 1.52-1.59 (m, 4 H), 1.36-1.46 (m, 2 H)
実施例46の方法に従って、異なる置換基中間体Bを原料として様々なセミカルバジドと縮合反応を行って実施例47-60の化合物を調製した。
実施例47 (E)-N1-(2-フルオロフェニル)-N4-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 590.7；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.08 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.72-7.76 (m, 1 H), 7.68 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 7.48-7.53 (m, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 7.22-7.30 (m, 1 H), 7.13-7.20 (m, 2 H), 6.53 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.53-2.71 (m, 6 H), 2.00-2.09 (m, 2 H), 1.52-1.65 (m, 4 H), 1.36-1.50 (m, 2 H)
実施例48 (E)-N1-(3,5-ジクロロフェニル)-N4-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 641.7；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.18 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J1 = 12.0 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.49-7.60 (m, 3 H), 7.30 (m, 1 H), 7.22 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.28 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.42-3.56 (m, 2 H), 3.16-3.25 (m, 2 H), 2.77-3.00 (br s, 2 H), 2.25-2.36 (m, 2 H), 1.74-1.86 (m, 4 H), 1.30-1.55 (br s, 2 H)
実施例49 (E)-N1-(3,5-ジメトキシフェニル)-N4-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 632.6；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.96 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.61 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J1 = 12.0 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.52-7.57 (m, 2 H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.67 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.19 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 4.30 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 3.73 (s, 6 H), 3.47-3.51 (m, 2 H), 3.18-3.22 (m, 2 H), 2.85-2.93 (m, 2 H), 2.29-2.39 (m, 2 H), 1.68-1.91 (m, 6 H)
実施例50 (E)-N1-(3-フルオロ-6-メチルフェニル)-N4-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 604.6
実施例51 (E)-N1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N4-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 690.1；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.05 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J1 = 12.0 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 8.00-8.05 (m, 2 H), 7.71-7.75 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.46-7.51 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.35-3.44 (m, 10 H), 2.87 (s, 3 H), 2.33 (s, 2 H)
実施例52 (E)-N1-フェニル-N4-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 587.6
実施例53 (E)-N1-(4-クロロフェニル)-N4-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 622.2
実施例54 (E)-N1-(3-ブロモフェニル)-N4-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 653.6
実施例55 (E)-N1-フェニル-N4-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 574.7
実施例56 (E)-N1-(3,5-ジフルオロフェニル)-N4-[4-[7-(3-(4-モルホリノ)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド)セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 610.5
実施例57 (E)-N1-(3,5-ジメトキシフェニル)-N4-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 634.8；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.13 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 8.81 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.42 (dd, J1 = 12.0 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.53-7.57 (m, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.77 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.39 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.76 (s, 6 H), 3.68 (m, 4 H), 2.41-2.47 (m, 2 H), 2.35-2.46 (br s, 4 H), 1.96-2.04 (m, 2 H)
実施例58 (E)-N1-フェニル-N4-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 586.6
実施例59 (E)-N1-(3,5-ジメトキシフェニル)-N4-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロアセトフェノン]セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 660.9
実施例60 (E)-N1-(2-フルオロフェニル)-N4-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 604.9；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.09 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J1 = 12.3 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.73-7.79 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.48-7.54 (m, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.23-7.31 (m, 1 H), 7.15-7.22 (m, 2 H), 6.54 (d, J = 5.1 Hz , 1 H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.05-3.10 (m, 2 H), 2.63-2.80 (br s, 2 H), 2.17-2.38 (br s, 2 H), 2.01-2.15 (m, 2 H), 1.60-1.71 (m, 2 H), 1.21-1.47 (m, 4 H)
ステップ S 3,5-ジクロロフェニルイソチオシアネート（W-3）
室温で、20 g（0.32 mol）3,5-ジクロロアニリンを150 mLジクロロメタンに加え、50 mL飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れた。0℃で29.2 mL（0.38 mol）チオホスゲンを滴下し、滴下終了後に、室温で2 h撹拌し、有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発して黄色の油状液体47.1 gが得られ、収率は72.1 %であった。
ステップ T (3,5-ジクロロフェニル)チオセミカルバジド（W-4）
室温で、10 g（49.0 mmol）中間体W-3を100 mLジクロロメタンに溶解させ、50 mLの80 %水和ヒドラジンを加え、10 h撹拌した。有機層を分取し、水洗し（3×20 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥して無水エチルエーテルで洗浄し、重量が一定になるまで乾燥して淡黄色固体8.2 gが得られ、収率は71.0 %であった。
ステップ U (E)-N1-(3,5-ジクロロフェニル)-N4-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]チオセミカルバゾン（実施例61）
0.2 g（0.46 mmol）B及び0.11 g（0.48 mmol）W-4を2 mLイソプロパノールに加え、1滴の氷酢酸を加え、8 h還流した。吸引ろ過し、フィルターケーキは少量のイソプロパノールで溶出させ、白色固体0.22 gが得られ、収率は73.1 %であった。
ESI-MS [M+H] (m/z): 641.7；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.12 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J1 = 12.0 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.49-7.57 (m, 3 H), 7.32 (m, 1 H), 7.24 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.25 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.41-3.54 (m, 2 H), 3.16-3.27 (m, 2 H), 2.77-2.95 (br s, 2 H), 2.25-2.37 (m, 2 H), 1.74-1.84 (m, 4 H), 1.33-1.51 (br s, 2 H)
実施例61の方法に従って、異なる置換基中間体Bを原料として様々なチオセミカルバジドと縮合反応を行って実施例62-68の化合物を調製した。
実施例62 (E)-N1-(3,5-ジメトキシフェニル)-N4-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]チオセミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 648.8
実施例63 (E)-N1-フェニル-N4-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]チオセミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 586.8；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.21 (s, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.92-7.99 (dd, J1 = 13.5 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.84-7.89 (m, 2 H), 7.66-7.73 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.38-7.48 (m, 5 H), 6.46 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.92-2.99 (br s, 2 H), 2.56-2.68 (m, 2 H), 1.92-2.14 (m, 4 H), 1.58-1.69 (m, 2 H), 1.39 (br s, 1 H), 1.11-1.27 (m, 2 H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3 H)
実施例64 (E)-N1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N4-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]チオセミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 705.4
実施例65 (E)-N1-(3-ブロモフェニル)-N4-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]チオセミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 669.7
実施例66 (E)-N1-(3,5-ジフルオロフェニル)-N4-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]チオセミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 625.8
実施例67 (E)-N1-フェニル-N4-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]チオセミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 602.9
実施例68 (E)-N1-(4-クロロフェニル)-N4-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]チオセミカルバゾン
ESI-MS [M+H] (m/z): 637.3
本発明生成物の抗腫瘍活性の研究
インビトロ抗腫瘍細胞活性
本発明による上式Ｉのキノリン類誘導体の一部に対して、インビトロ阻害肺癌細胞H460、結腸癌細胞HT-29、ヒト胃癌細胞MKN-45と肝癌細胞株SMMC-7721、ヒト乳癌細胞MDA-MB-231及びヒト悪性膠芽腫細胞U87MG活性スクリーニングを行った。
(1)細胞が回復して2〜3回継代して安定した後に、トリプシン溶液（0.25 %）で培養瓶の底部に消化させていく。細胞消化液を遠心管に注入した後に、消化を中止させるように培養液を加えた。遠心管を800 r/minで10 min遠心し、上澄みを捨てた後に5 mL培養液を加え、細胞を均一に混ぜ、10 μL細胞懸濁液を吸い取って細胞計算板に入れて計測し、細胞濃度を104個/孔に調整した。96ウェルプレートのうちA1ウェルが空白ウェルであって細胞を添加しない以外、他のものはいずれも100 μL細胞懸濁液を添加した。96ウェルプレートをインキュベーターの中に置いて24 hインキュベートした。
(2)50 μLジメチルスルホキシドで被験サンプルを溶解し、そして適量な培養液を加え、サンプルを2 mg/mL薬液に溶解した後、24ウェルプレートにサンプルをそれぞれ20、4、0.8、0.16、0.032 μg/mLに希釈した。
各濃度は3ウェルに入れ、周囲の二行二列の細胞成長は環境に大きく影響され、空白の細胞ウェルのみに使用される。96ウェルプレートをインキュベーターの中に置き、72 hインキュベートした。
(3)96ウェルプレートにおける薬のある培養液を捨て、リン酸緩衝溶液（PBS）で細胞を二回洗浄し、各ウェルに3-(4，5-ジメチルチアゾール-2)-2，5-ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（MTT）（0.5 mg/mL）100 μLを添加してインキュベーターの中に置き、4 h後にMTT溶液を捨て、ジメチルスルホキシド100 μLを加えた。磁気とう機で振とうし、生存細胞をMTT反応生成物であるホルマザンと十分溶解させ、マイクロプレートリーダーに入れて結果を測定した。Bliss法により薬物IC50値が求められる。
化合物の肺癌細胞H460、結腸癌細胞HT-29、ヒト胃癌細胞MKN-45和肝癌細胞株SMMC-7721、ヒト乳癌細胞MDA-MB-231及びヒト悪性膠芽腫細胞U87MG活性を阻害する結果は表1に参照する。
Figure 0006126233
Figure 0006126233
Figure 0006126233
c-Met酵素活性試験
c-Metキナーゼ活性の測定に用いられる試験は酵素結合免疫吸着試験（ELISA）に基づいた。具体的な操作は以下の通りである。
室温で、0.25 mg/mLプロスタグランジントランスポーター（Prostaglandin Transporter，PGT）が被覆しているプレートに、実施例の化合物、50 pM c-Met（His-tag組み換えたヒトMet（アミノ酸974-末端）、バキュロウイルスにより発現する）と5 μM ATPを試験緩衝液（25 mM MOPS、pH 7.4, 5 mM MgCl2、0.5 raM MnCl2、100 μMオルトバナジン酸ナトリウム、0.01 % Triton X-100，1 mMジチオトレイトール（DTT）、最後にジメチルスルホキシド（DMSO）濃度1 %（v/v））において20 minインキュベートした。洗い流すことで反応混合物を除去して0.2 μg/mL共役ホースラディッシュペルオキシダーゼ（HRP）のリン酸化チロシン特異性モノクローナル抗体（PY20）でリン酸化ポリマー基質を測定した。1 Mリン酸を加えて顕色を終わらせた後、450 nmで分光光度法により顕色した基質（TMB）の色を定量した。実施例の化合物のc-Metキナーゼに対する阻害データは表2に参照する。
Figure 0006126233
上記の試験結果から明らかにわかるように、本発明が保護請求している一般式Ｉの化合物は、良好なインビトロ抗腫瘍活性を有し、既に発売された抗腫瘍薬物シスプラチンに相当するかそれより優れている。
本発明において一般式Ｉの化合物は単独で使用してもいいが、一般的に薬用キャリアー混合物とともに投与し、前記薬用キャリアーの選択は所要する投与経路と標準薬物実践によるが、以下はこのような化合物の様々な薬物剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、注射剤、エアロゾル、座剤、膜剤、丸剤、外用塗布剤と軟膏剤の調製方法をそれぞれ用い、製薬分野における新たな使用を説明する。
実施例69：錠剤
請求項1における化合物を含有する化合物（実施例12化合物を例とする）10 gを用いて、薬剤学の一般的なペレット法に従って添加剤20 gを加えて均一に混合した後、100ペレットに圧縮し、各ペレットは300 mgである。
実施例70：カプセル剤
請求項1における化合物を含有する化合物（実施例36化合物を例とする）10 gを用いて、薬剤学のカプセル剤の要求に従って添加剤20 gを均一に混合した後、中空カプセルに入れ、各カプセルは300 mgである。
実施例71：注射剤
請求項1における化合物を含有する化合物（実施例1化合物を例とする）10 gを用いて、薬剤学の慣例的な方法に従って、活性炭吸着を行い、0.65 μmミリポアフィルターでろ過した後、窒素ガスタンクに充填して水注射剤とし、それぞれ2 mLを入れ、計100本充填した。
実施例72：エアロゾル
請求項1における化合物を含有する化合物（実施例22化合物を例とする）10 gを用いて、適量なプロピレングリコールで溶解させた後、蒸留水及びその他の添加剤を加えた後、500 mLの清澄溶液にして得られた。
実施例73：座剤
請求項1における化合物を含有する化合物（実施例19化合物を例とする）10 gを用いて、細かく研磨してグリセリンを適量加え、均一に研磨してから溶けたグリセロゼラチンを加え、均一に研磨し、潤滑剤を塗布した型に注ぎ、座剤50粒を調製した。
実施例74：膜剤
請求項1における化合物を含有する化合物（実施例13化合物を例とする）10 gを用いて、ポリビニルアルコール、薬用グリセリン、水などを撹拌膨張させた後に加熱溶解し、80メッシュの篩でろ過し、さらに実施例18の化合物をろ液に加えて撹拌溶解し、コーターで100枚製膜した。
実施例75：丸剤
請求項1における化合物を含有する化合物（実施例17化合物を例とする）10 gを用いて、ゼラチンなどの基質50 gと加熱溶解して均一に混合した後に、低温液体パラフィンに滴下し、丸薬を計1000粒を調製した。
実施例76：外用塗布剤
請求項1における化合物を含有する化合物（実施例31化合物を例とする）10 gを用いて、慣例的な薬剤学方法に従って乳化剤などの添加剤2.5 gと混合研磨し、さらに蒸留水を200 mLまで加えて調製した。
実施例77：軟膏剤
請求項1における化合物を含有する化合物（実施例47化合物を例とする）10 gを用いて、細かく研磨してからワセリンなどの油性基質500 gと均一に研磨して調製した。
特定の実施形態により本発明を説明したにもかかわらず、変更や等価変化は当該分野に精通する当業者にとって自明であって、それらはすべて本発明の範囲内に含まれる。

Claims (11)

  1. 一般式II：
    Figure 0006126233
     ［式中、
    XはOであり；
    Yは、Fであり；
    Mは
    Figure 0006126233
     であり；
    ZはO、Sであり；
    nは3であり；
    R1及びR2はそれらと連結する窒素原子とともにジメチルアミノ、ジエチルアミノ、1-ピペリジル、4-モルホリノ、4-メチル-1-ピペラジニル、1-ピペラジニル、4-メチル-1-ピペリジル、1-ピロリジニル又は4-チオモルホリノを形成し、；
    R4は水素、メチル又はエチルであり；
    Arは(C6-C10)アリール、5〜10員のヘテロアリールであり、ただし、前記ヘテロアリールはN、O又はSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有し、且つArは1〜3個の同じ又は異なるR5で置換されてもよく；
    R5はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、任意にヒドロキシ、アミノ又はハロゲンで置換されてもよい(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルコキシ、1〜2個の(C1-C6)アルキルで置換されたアミノ、C1-C6アルキルアミド、遊離した、塩を形成した、エステル化した、及びアミド化したカルボキシ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアシル、カルバミル、1〜2個の(C1-C6)アルキルで置換されたカルバミル、(C1-C3)アルキレンジオキシ、アリルである］
    の化合物、及びその薬学的に許容できる塩、水和物又は溶媒和物。
  2. Mは
    Figure 0006126233
     である、請求項1に記載の化合物及びその薬学的に許容できる塩、水和物又は溶媒和物。
  3. Mは
    Figure 0006126233
     である、請求項1に記載の化合物及びその薬学的に許容できる塩、水和物又は溶媒和物。
  4. Arはフェニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、インドリル、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリミジニルであり、且つArは1〜3個の同じ又は異なるR5で置換されてもよい、請求項1に記載の化合物及びその薬学的に許容できる塩、水和物又は溶媒和物。
  5. Arはフェニルであり、且つArは1〜3個の同じ又は異なるR5で置換されてもよく；
    R5はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、アリル、ジメチルアミノ、メチルスルホニルである、請求項4に記載の化合物及びその薬学的に許容できる塩、水和物又は溶媒和物。
  6. R1及びR2はそれらと連結する窒素原子とともに1-ピペリジル、4-モルホリノ、4-メチル-1-ピペラジニル、4-メチル-1-ピペリジル、1-ピロリジニルを形成し；
    R4は水素である、請求項5に記載の化合物及びその薬学的に許容できる塩、水和物又は溶媒和物。
  7. 一般式IIの化合物は、下記の化合物：
    (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロ-フェニル]-N4-(ベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(ベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(ベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(ベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(ベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]3-フルオロフェニル]-N4-(3-メトキシベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3-メトキシベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3-メトキシベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3-メトキシベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-N4-フルオロフェニル]-1-(4-フルオロベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(4-フルオロベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-ニトロベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-プロピオフェノンセミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-アセトフェノンセミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-ヒドロキシ-1-ナフタレンホルムアルデヒド)セミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2,4-ジクロロベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2,4-ジクロロベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-ヒドロキシ-1-ナフタレンホルムアルデヒド)セミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3,4-ジフルオロベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3,4-ジフルオロベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2, 4-ジフルオロベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3,5-ジメチル-4ヒドロキシベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-ヒドロキシ-1-ナフタレンホルムアルデヒド)セミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3-アリル-2-ヒドロキシベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3-アリル-2-ヒドロキシベンズアルデヒド)セミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3,4-ジフルオロベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-ニトロベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-ニトロベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-ニトロベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(3-アリル-2-ヒドロキシベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(ベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(ベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(ベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(ベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2,4-ジクロロベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2,4-ジクロロベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(4-フルオロベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロフェニル]-N4-(4-フルオロベンズアルデヒド)チオセミカルバゾン
    である、請求項1に記載の化合物及びその薬学的に許容できる塩、水和物又は溶媒和物。
  8. 一般式IIの化合物は、下記の化合物：
    (E)-N1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N4-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン；
    (E)-N1-(2-フルオロフェニル)-N4-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン；
    (E)-N1-(3,5-ジクロロフェニル)-N4-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン；
    (E)-N1-(3,5-ジメトキシフェニル)-N4-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン；
    (E)-N1-(3-フルオロ-6-メチルフェニル)-N4-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N4-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン；
    (E)-N1-フェニル-N4-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン；
    (E)-N1-(4-クロロフェニル)-N4-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン；
    (E)-N1-(3-ブロモフェニル)-N4-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン；
    (E)-N1-フェニル-N4-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン；
    (E)-N1-(3,5-ジフルオロフェニル)-N4-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン；
    (E)-N1-(3,5-ジメトキシフェニル)-N4-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン；
    (E)-N1-フェニル-N4-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン；
    (E)-N1-(3,5-ジメトキシフェニル)-N4-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン；
    (E)-N1-(2-フルオロフェニル)-N4-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]セミカルバゾン；
    (E)-N1-(3,5-ジクロロフェニル)-N4-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]チオセミカルバゾン；
    (E)-N1-(3,5-ジメトキシフェニル)-N4-[4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]チオセミカルバゾン；
    (E)-N1-フェニル-N4-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]チオセミカルバゾン；
    (E)-N1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N4-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペリジル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]チオセミカルバゾン；
    (E)-N1-(3-ブロモフェニル)-N4-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]チオセミカルバゾン；
    (E)-N1-(3,5-ジフルオロフェニル)-N4-[4-[7-[3-(4-モルホリノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]チオセミカルバゾン；
    (E)-N1-フェニル-N4-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]チオセミカルバゾン；
    (E)-N1-(4-クロロフェニル)-N4-[4-[7-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-オキシ]-3-フルオロベンズアルデヒド]チオセミカルバゾン
    である、請求項1に記載の化合物及びその薬学的に許容できる塩、水和物又は溶媒和物。
  9. 薬学的に許容できる賦形剤と、活性成分としての請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容できる塩、水和物又は溶媒和物とを含む、薬用組成物。
  10. 肺癌を予防又は治療するための薬物の調製における請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容できる塩、水和物又は溶媒和物の使用。
  11. 肺癌、肝癌、胃癌、結直腸癌、乳癌、悪性膠芽腫、膀胱癌、前立腺癌、卵巣癌及び食管癌を治療及び/又は予防する薬物の調製における、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容できる塩、水和物又は溶媒和物の使用。
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