WO2014067417A1 - 新的喹啉类化合物及其用途 - Google Patents
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- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Definitions
- the present invention relates to novel quinoline compounds and pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates or prodrugs thereof, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing said compounds.
- the present invention also relates to the use of such a compound, and a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or prodrug thereof, for the preparation of a medicament for treating a disease caused by abnormally high expression of c-Met kinase, particularly in the preparation of a treatment And/or use in drugs for the prevention of cancer.
- Protein kinases found in kinase target drugs are among the most studied. Protein kinases can cause a variety of tumors due to mutations or rearrangements, which can cause obstacles or abnormalities in signal transduction processes, leading to abnormal cell growth, differentiation, metabolism, and biological behavior.
- PKs Protein Kinases
- PTK protein tyrosine kinases
- STK Serine-threonine kinase
- a growth factor receptor with PTK activity is called a receptor tyrosine kinase (RTK), which includes a large family of transmembrane receptors with diverse biological activities.
- c-Met (Mesenchymal epithelial transition factor) is a prototypic member of the Ron subfamily of the RTK family and is the only known high affinity receptor for hepatocyte growth factor (HGF, also known as Scatter factor).
- HGF hepatocyte growth factor
- the human c-Met gene is located on the long arm of chromosome 7 (7q31), about 110 kb, and contains 21 exons.
- the mature c-Met consists of 5.0 ⁇ 10 4 ⁇ subunits and 1.4 ⁇ 10 5 ⁇ subunits.
- the ⁇ subunit is located in the extracellular part, and the ⁇ subunit is divided into the extracellular region, the transmembrane region,
- the extracellular region of the intracellular region, the ⁇ subunit and the ⁇ subunit serves as a ligand recognition site and binds to HGF; while the intracellular site has tyrosine kinase activity, which is a site in which various signaling molecules interact.
- HGF/c-Met signaling pathway is widely distributed in various cells and has important physiological regulation effects on the growth and development of various tissues and organs. However, when cells overexpress HGF or c-Met, they often cause invasion of tumor cells. Transfer (Israel Canadas, Federico Rojo, Montserrat Arumi-Uria, et al. Clin Transl Oncol. 2010, 12: 253-260).
- c-Met receptor tyrosine kinase causes tumor growth and invasion. Therefore, expression of c-Met is thought to play a role in initial tumor growth and metastasis.
- c-Met initiates a variety of physiological processes, including cell proliferation, dispersion, morphogenesis, angiogenesis, wound healing, tissue regeneration, and embryo development, under the stimulation of ligand HGF. Therefore, c-Met kinase plays an important role in promoting tumor cell proliferation, regulating tumor cell migration, enhancing tumor cell invasion and inducing tumor angiogenesis, which also makes c-Met an anticancer drug development.
- Xiangdong Liu Robert C. Newton, Peggy A. Scherle. Trends in Molecular Medicine. 2009, 16(1): 37-45.
- Foretinib GSK1363089, XL880 is a quinoline compound and is an oral c-Met and VEGFR/KDR kinase inhibitor with IC 5Q values of 0.4 and 0.8 nM for c-Met kinase and KDR kinase, respectively.
- WO2010036831Al Phase II clinical research phase
- Clinical studies have shown that Foretinib has a significant inhibitory effect on various human tumor cell lines such as human lung cancer cells and human gastric cancer cells, and its IC 50 value is 0.004 g/mL.
- the inventors designed and synthesized a series of new quinoline derivatives based on the references. After in vitro activity screening, the compounds showed good antitumor activity.
- the present invention relates to a compound of formula I, and pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates or prodrugs thereof,
- X is 0, S, H, NCH 3 ;
- Y is -4 or less substituents: halogen, trihalomethyl, methyl, cyano, nitro;
- ⁇ 0, S
- ⁇ is an integer between 1-6;
- Ri and R 2 are the same or different and are each independently selected from the group consisting of hydrogen, (Crdo)alkyl, (C 3 -C 7 )cycloalkyl, (C 2 -C 10 ) alkenyl and (C 2 -C 1() ;) alkynyl groups, which may be optionally substituted with from 1 to 3 identical or different R 3 ;
- heterocyclic group and heteroaryl group are in addition to a nitrogen atom bonded to the sum,
- heterocyclyl optionally including 0-2 carbon-carbon double or triple bonds, in addition to the nitrogen atom to which R ⁇ PR 2 is attached,
- the heterocyclic group and heteroaryl group are optionally substituted by 1 to 3 identical or different R 3 ; hydrogen, (CrC 6 )alkyl;
- Ar is (C 6 -C 1Q ;) aryl, 5-10 membered heteroaryl, the heteroaryl contains 1-3 heteroatoms selected from N, 0 or S, and Ar optionally 1-3 The same or different substitutions;
- R 5 is hydroxy, halogen, nitro, amino, cyano, (dC 6 )alkyl, (C 2 -C 6 )alkenyl, (C 2 -C 6 )alkynyl, (dC 6 )alkoxy, Optionally substituted by hydroxyl, amino or 3 ⁇ 4 (dC 6 )alkyl or (dC 6 )alkoxy, amino substituted by 1-2 (dC 6 )alkyl, (dC 6 )alkylamido, free , salt-forming, esterified and amidated carboxyl group, (dC 6 )alkylsulfinyl, sulfonyl, (dC 6 )alkoxy, (dC 6 )alkyl, (d
- the present invention preferably relates to a compound of the formula I and a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof, wherein
- X is 0, S, H, NCH 3 ; preferably 0, S
- Y is -2 or less substituents: halogen, trihalomethyl, methyl, cyano, nitro;
- ⁇ 0, S
- ⁇ is an integer between 1-4;
- the heterocyclic group and the heteroaryl group optionally containing from 1 to 4 selected from the group consisting of N and a hetero atom of 0, and S, in addition to the nitrogen atom to which it is attached, the heterocyclic group optionally includes 0-2 carbon-carbon double or triple bonds, and the heterocyclic group is optionally 1-3 identical Or different R 3 substitutions.
- Ar is (C 6 -C 1Q )aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein the heteroaryl contains 1-3 heteroatoms selected from N, 0 or S, and Ar is optionally 1-3 One or the same R 5 substitution;
- R 5 is hydroxy, halogen, nitro, amino, cyano, (dC 6 )alkyl, (C 2 -C 6 )alkenyl, (C 2 -C 6 )alkynyl, (dC 6 )alkoxy, Optionally substituted by hydroxyl, amino or 3 ⁇ 4 (dC 6 )alkyl or (dC 6 )alkoxy, amino substituted by 1-2 (dC 6 )alkyl, dC 6 alkylamido, free, Salt-forming, esterified and amidated carboxyl, (dC 6 )alkylsulfinyl, (dC 6 )alkylsulfonyl, (dC 6 )alkoxy, (dC 6 )alkyl, (dC 6 An alkyl acyl group, a carbamoyl group, a carbamoyl group substituted with 1-2 (dC 6 )alkyl groups, a (dC 3 )alkylened
- X is 0;
- ⁇ is halogen, trihalomethyl, methyl, cyano, nitro
- ⁇ 0, S
- ⁇ 3, 4;
- heterocyclic group optionally includes 1-2 carbon-carbon double bonds or hydrazone bonds, which are optionally substituted with 1-3 identical or different R 3 ;
- R 3 is (dC alkyl
- Ar is (C 6 -C 1Q )aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein the heteroaryl contains 1-3 heteroatoms selected from N, 0 or S, and Ar is optionally 1-3 One or the same R 5 substitution;
- R 5 is hydroxy, halogen, nitro, amino, cyano, (dC 6 )alkyl, (C 2 -C 6 )alkenyl, (C 2 -C 6 )alkynyl, (dC 6 )alkoxy, Optionally substituted by hydroxyl, amino or 3 ⁇ 4 (dC 6 )alkyl or (dC 6 )alkoxy, amino substituted by 1-2 (dC 6 )alkyl, dC 6 alkylamido, free, Salt-forming, esterified and amidated carboxyl, (dC 6 )alkylsulfinyl, (dC 6 )alkylsulfonyl, (dC 6 )alkoxy, (dC 6 )alkyl, (dC 6 An alkyl acyl group, a carbamoyl group, a carbamoyl group substituted with 1-2 (dC 6 )alkyl groups, a (dC 3 )alkylened
- the present invention also particularly preferably relates to a compound of the formula II, and a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof, wherein
- X is 0;
- Y is F
- n 3;
- 4-morpholinyl 4-methyl-1-piperazinyl, 1-piperazinyl, 4-methyl-1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, 4-thio Morpholinyl; more preferably 1-piperidinyl, 4-morpholinyl, 4-methyl-1-piperazinyl, 4-methyl-1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl;
- Ar is a (C 6 -C 1Q ) aryl group, a 5-10 membered heteroaryl group, wherein the heteroaryl group contains 1-3 hetero atoms selected from N, 0 or S, and Ar is preferably a phenyl group or a naphthalene group.
- quinolyl isoquinolyl, quinazolinyl, fluorenyl, pyridyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrimidinyl
- Ar is more preferably phenyl
- Ar is optionally 1-3
- R 5 is hydroxy, halogen, nitro, amino, cyano, (dC 6 )alkyl, (C 2 -C 6 )alkenyl, (C 2 -C 6 )alkynyl, (dC 6 )alkoxy, Optionally substituted by hydroxyl, amino or 3 ⁇ 4 (dC 6 )alkyl or (dC 6 )alkoxy, amino substituted by 1-2 (dC 6 )alkyl, dC 6 alkylamido, free, Salt-forming, esterified and amidated carboxyl, (dC 6 )alkylsulfinyl, (dC 6 )alkylsulfonyl, (dC 6 )alkoxy, (dC 6 )alkyl, (dC 6 An alkyl acyl group, a carbamoyl group, a carbamoyl group substituted with 1-2 (dC 6 ) alkyl groups, a (d-Cs) alkylened
- the compound of the formula I of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or prodrug thereof are preferably the following compounds, but these compounds are not meant to limit the invention:
- the present invention also preferably relates to the following compounds of the general formula II and pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates or prodrugs thereof:
- the quinoline derivatives of the formula I of the present invention may form pharmaceutically acceptable salts with acids in accordance with some conventional methods of the art to which the present invention pertains.
- the pharmaceutically acceptable addition salts include inorganic acids and organic acid addition salts, and salts with the following acids are particularly preferred: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid , benzenesulfonic acid, naphthalene disulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, citric acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, benzoic acid, and the like.
- the invention also includes prodrugs of the derivatives of the invention.
- Prodrugs of the derivatives of the invention are derivatives of formula I which may themselves have weak or even no activity, but after administration, under physiological conditions (for example by metabolism, solvolysis or otherwise) Converted to the corresponding biologically active form.
- halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodo
- alkyl means a straight or branched alkyl group
- alkylene means a straight or branched alkylene group
- Cycloalkyl means a substituted or unsubstituted cycloalkyl group
- aryl means an unsubstituted or substituted phenyl or naphthyl group
- heteroaryl means one or more selected a monocyclic or polycyclic ring system of ⁇ , 0, S heteroatoms, aromatic systems such as imidazolyl, pyridyl, pyrazolyl, (1,2,3)- and (1,2) , 4)-triazolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzimidazolyl and benzo
- the compound of the present invention has an activity of inhibiting tumor cell growth in vitro, and therefore, it can be used as a medicament for preparing a cancer for treating and/or preventing cancer, such as breast, lung, liver, kidney, colon, rectum, stomach, Prostate, bladder, uterus, pancreas, bone marrow, testis, ovary, lymph, soft tissue, head and neck, thyroid, esophageal cancer and leukemia, neuroblastoma, etc.
- cancer such as breast, lung, liver, kidney, colon, rectum, stomach, Prostate, bladder, uterus, pancreas, bone marrow, testis, ovary, lymph, soft tissue, head and neck, thyroid, esophageal cancer and leukemia, neuroblastoma, etc.
- the compound of the invention has significant inhibitory effects on lung cancer cells, colon cancer cells, gastric cancer cells, breast cancer liver cancer and glioblastoma multiforme, and is particularly useful for preparing for treating and/or preventing lung cancer, colon cancer, gastric cancer and breast cancer. drug.
- the c-Met enzyme activity test showed that the compound of the present invention has a significant inhibitory effect on c-Met kinase activity, and has strong inhibitory effects on lung cancer cells, colon cancer cells, gastric cancer and breast cancer, which have high expression of c-Met, particularly A medicament for the preparation of a medicament for the treatment and/or prevention of lung cancer.
- the active compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a solvate thereof can be used alone as the sole antitumor drug, or can be combined with an antitumor drug which has been marketed (for example, the platinum drug cisplatin, the camptothecin drug irinotene). Kang, vinca alkaloids noviben, deoxycytidine drugs gemcitabine, etoposide, paclitaxel, etc.). Combination therapy is achieved by administering the individual therapeutic components simultaneously, sequentially or separately.
- the corresponding intermediate A and the aldehyde, the corresponding intermediate B and the amino (thio)urea are added to the catalytic amount of ice according to the method of Scheme 1 and Route 2.
- Ri, R 2 , X, Y, ⁇ and ⁇ in the compound are as defined in the claims.
- Example 34 o Example 35
- Example 36 Example 37
- Example 38 Example 39 - N C ⁇ Example 53
- Example 63 Example 64 > Example 65
- Example 66 Example 66
- Step D 7-(3-Chloropropoxy)-6-methoxy-4(1H)-quinolinone (VI) 150.0 g (0.44 mol) of intermediate V was added to 1200 mL of glacial acetic acid, and the temperature was raised to 40 V. After the intermediate V was completely dissolved, 123.1 g (2.20 mol) of reduced iron powder was added in portions, and reacted at 80 °C for 2 h. . The mixture was filtered while hot, and the filtrate was cooled and filtered to give a pale yellow solid. After recrystallization from glacial acetic acid, a solid 79.0 g was obtained in a yield of 65.0%.
- Step G 4-(2-Fluoro-4-nitrophenoxy)-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinoline (IX) 36.7 g (0.234 Mol) 2-Fluoro-4-nitrophenol was added to 250 mL of dry chlorobenzene, heated to 140 V, and 62.5 g (0.2 mol) of intermediate Vffl was added to the reaction solution, and the reaction was carried out for 20 h at this temperature.
- Step H 3-Fluoro-4-[6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinoline-4-oxy]phenylamine (X) 61.4 g (1.1 mol)
- the reduced iron powder and 6 mL of concentrated hydrochloric acid were added to 1200 mL of 90% EtOH-H 2 0, the temperature was raised to 80 ° C and stirred for 15 min, and 48.4 g (0.11 mol) of intermediate IX was added in portions to the reaction liquid, and the addition was completed.
- the reaction was refluxed for 2 h.
- the mixture was filtered while hot, and the filtrate was collected and evaporated to dryness to give 43.2 g of a yellow solid.
- Example 2-30 was obtained by the condensation reaction of various substituent intermediates A-1 with various aldehydes according to the procedure of Example 1.
- Example 7 -N 4-[7-[3-(4-Methyl-1-piperidinyl)propoxy]-6-methoxyquinolin-4-yloxy]-3-fluorophenyl] _ ⁇ _( 3 _Methoxybenzoyl) semicarbazone
- Embodiment Example 13 - ⁇ ⁇ [4 _ [_ 7 [3 _ (4_ meth small-piperidinyl) propoxy] 6 _ _ _ 4-methoxy-quinolin-yloxy _] _ 3 - fluorophenyl] - (2-chloro-4-fluorobenzoic acid) semicarbazone
- Embodiment Example 25 - ⁇ ⁇ [4 _ [_ 7 [3 _ (4_ meth small-piperidinyl) propoxy] 6 _ _ _ 4-methoxy-quinolin-yloxy _] _ 3 - fluorophenyl] - -(2,4-difluorobenzamide) semicarbazone
- the compounds of Examples 32-45 were obtained by the condensation reaction of various substituent intermediates A-1 with various aldehydes according to the procedure of Example 31.
- Examples 62-68 were obtained by the condensation of various substituted thiosemicarbazides using different substituent intermediates B according to the procedure of Example 61.
- the partial quinoline derivative of the above formula I according to the present invention inhibits lung cancer cell H460, colon cancer cell line HT-29, human gastric cancer cell line MKN-45 and liver cancer cell line SMMC-7721, and human breast cancer cell MDA- in vitro. Screening of MB-231 and human malignant glioblastoma cells U87MG activity.
- test sample Dissolve the test sample with 50 dimethyl sulfoxide, then add the appropriate amount of the culture solution to dissolve the sample into 2 mg/mL solution, and then dilute the sample to 20, 4, 0.8, 0.16 in a 24-well plate. , 0.032 g/mL.
- the 96-well plate was placed in an incubator for 72 h.
- the compound inhibits the activity of lung cancer cell H460, colon cancer cell line HT-29, human gastric cancer cell line MKN-45 and liver cancer cell line SMMC-7721, human breast cancer cell MDA-MB-231 and human malignant glioblastoma cell line U87MG.
- Table 1 The compound inhibits the activity of lung cancer cell H460, colon cancer cell line HT-29, human gastric cancer cell line MKN-45 and liver cancer cell line SMMC-7721, human breast cancer cell MDA-MB-231 and human malignant glioblastoma cell line U87MG. Table 1.
- Example 2 0.15 0.17 0.18 0.43 0.12 0.31
- Example 3 0.11 0.42 0.12 2.1 0.13 0.33
- Example 4 0.084 0.093 0.11 0.23 0.066 0.25
- Example 5 0.012 0.0088 0.012 0.16 0.010 0.19
- Example 6 0.99 1.2 1.3 1.7 0.85 0.91
- Example 7 0.0012 0.00060 0.0021 0.13 0.011 0.10
- Example 8 1.4 6.1 3.7 4.9 0.90 2.7
- Example 9 0.12 0.20 0.14 0.50 0.11 0.42
- Example 10 0.0092 0.0015 0.038 0.16 0.011 0.019
- Example 11 0.17 0.069 0.13 0.42 0.15 0.13
- Example 12 0.33 0.15 0.62 1.0 0.40 0.95
- Example 13 0.097 0.16 0.27 0.29 0.16 0.33
- Example 14 1.2 0.81 0.65 1.5 0.90 1.4
- Example 15 1.5 0.93 1.1 2.7 1.1 3.2
- Example 16 0.019 0.0015 0.0092 0.10
- the assay used to measure c-Met kinase activity is based on an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).
- ELISA enzyme-linked immunosorbent assay
- the example compound 50 pM c-Met (His-labeled recombinant human Met (amino acid 974-end), expressed by baculovirus) and 5 ⁇ ATP in assay buffer (25) mM MOPS, pH 7.4, 5 mM MgCl 2 , 0.5 raM MnCl 2 , 100 ⁇ M sodium orthovanadate, 0.01 % Triton X-100, 1 mM dithiothreitol (DTT), and finally dimethyl sulfoxide (DMSO) ) Concentration 1% (v/v) ) for 20 min.
- assay buffer 2-5 mM MOPS, pH 7.4, 5 mM MgCl 2 , 0.5 raM MnCl 2 , 100 ⁇ M sodium orthovanadate, 0.01 % Triton X-100, 1 mM dithiothreitol (DTT), and finally dimethyl sulfoxide (DMSO)
- the reaction mixture was removed by rinsing and the phosphorylated polymer substrate was detected with a 0.2 g/mL conjugated horseradish peroxidase (HRP) phosphotyrosine-specific monoclonal antibody (PY20). After color development was stopped by adding 1 M phosphoric acid, the color of the colored substrate (TMB) was quantified spectrophotometrically at 450 nm.
- HRP horseradish peroxidase
- TMB colored substrate
- Example 9 0.15
- Example 30 0.00020
- Example 53 0.58
- Example 10 0.0070
- Example 32 0.39
- Example 55 0.50
- Example 12 0.30
- Example 33 0.20
- Example 56 0.47
- Example 15 0.67
- Example 35 0.012
- Example 59 0.51 From the above As is clear from the test results, the compound of the formula I to be protected by the present invention has good in vitro antitumor activity, and is comparable to or superior to the marketed antitumor drug cisplatin.
- the compounds of formula I in the present invention may be administered alone, but are usually administered in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier which is selected according to the desired route of administration and standard pharmaceutical practice.
- a pharmaceutically acceptable carrier which is selected according to the desired route of administration and standard pharmaceutical practice.
- dosage forms such as tablets, capsules, injections, aerosols, suppositories, films, pills, topical tinctures and ointments, illustrates their new applications in the pharmaceutical field.
- a compound containing the compound of claim 1 (exemplified by the compound of Example 31) 10 g, it was prepared by mixing and grinding with 2.5 g of an auxiliary agent such as an emulsifier according to a conventional pharmaceutical method, and adding distilled water to 200 mL.
- an auxiliary agent such as an emulsifier according to a conventional pharmaceutical method
Abstract
本发明涉及通式I所示的喹啉类衍生物及它们药学上可接受的盐、水合物或前药，其中取代基M、R1、R2、X、Y以及n具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式I的化合物具有抑制c-Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物在制备治疗由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
Description
新的喹啉类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及新的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或 其前药， 它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类 化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗由于 c-Met 激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途， 特别是在制备治疗和 /或预防癌症 的药物中的用途。
技术背景
恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，随着环境污染等外界因素的 变化， 全球癌症发病人数正在逐年上升。 正因为如此， 对肿瘤发生机制及其治疗 方法的研究也越来越广泛深入。
近年来， 随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展， 恶性肿瘤细胞内的信号转 导、细胞凋亡的诱导等一些细胞癌变的基本过程正逐渐被阐明， 由此抗肿瘤药物 研发理念发生了重大转变，研发焦点逐渐从干扰细胞的生长周期，转向针对肿瘤 细胞攻击相关的酶、表皮生长因子和血管内皮生长因子等靶位， 使肿瘤药物治疗 的切入点由细胞水平向分子水平过度， 随之也产生了许多分子靶点类药物。该类 新型抗肿瘤靶点药物针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，选择性作用于肿瘤细 胞分化增殖相关的特定激酶， 具有高效、 低毒、 特异性强等优点。 因此， 激酶靶 点药物的研究已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。
目前， 发现的激酶靶点药物中蛋白激酶类是已知研究最多的一类。蛋白激酶 由于突变或重排， 可引起信号转导过程障碍或出现异常， 导致细胞生长、 分化、 代谢和生物学行为异常， 因而可诱发多种肿瘤。
蛋白激酶 （Protein Kinases, PKs)， 是一种通过 ATP的末端磷酸酯转移催化 蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化的酶， 主要包括蛋白酪氨 酸激酶 （Protein tyrosine kinase, PTK) 和丝氨酸 -苏氨酸激酶 （Serine-threonine kinase, STK)。 通过信号转导途径， 这些酶调节细胞生长、 分化和增殖等。 PTK 通过和生长因子配体结合， 使生长因子受体转变为活化形式，后者与细胞膜内表 面的蛋白相互作用。这导致受体和其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化并且导致与多种 细胞质信号分子的复合物在细胞内形成， 从而影响诸如细胞分裂 （增殖）、 细胞
分化、 细胞生长、 代谢作用等多种细胞反应。
具有 PTK活性的生长因子受体称为受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase, RTK )， 其包括一个大家族的具有多样性生物活性的跨膜受体。 c-Met (Mesenchymal epithelial transition factor)是 RTK家族 Ron亚族中一个原型成员， 是唯一已知的肝细胞生长因子 （Hepatocyte growth factor, HGF, 也称为 Scatter因 子） 高亲和力受体。 人的 c-Met基因位于第 7号染色体长臂 （7q31 )， 约 110kb， 含 21个外显子。 成熟的 c-Met由 5.0χ 104个 α亚基和 1.4χ 105个 β亚基组成异二 聚体， α亚基位于胞外部分， β亚基分为胞外区、 跨膜区、 胞内区， α亚基和 β 亚基的胞外区作为配体识别部位并结合 HGF; 而胞内部位具有酪氨酸激酶活性， 是多种信号分子相互作用的部位。 HGF/c-Met信号传导通路广泛存在于各种细胞 中， 对多种组织器官的生长发育具有重要的生理调节作用， 但当细胞过度表达 HGF或 c-Met时，常常导致肿瘤细胞的侵袭、转移（Israel Canadas, Federico Rojo, Montserrat Arumi-Uria, et al. Clin Transl Oncol. 2010, 12: 253-260)。
作为一种癌基因， 当 c-Met过度表达或者突变被下调时， c-Met受体酪氨酸 激酶就会导致肿瘤生长和侵袭。 所以， c-Met的表达被认为在初期肿瘤生长和转 移中起作用。 c-Met在配体 HGF的剌激下， 会启动多种生理过程， 包括细胞增 殖、 弥散、成形分化、血管生成、伤口愈合、 组织再生和胚胎发育。 因此， c-Met 激酶在促进肿瘤细胞的增殖、调节肿瘤细胞的迁移、增强肿瘤细胞的侵袭能力并 诱发肿瘤新生血管的生成等方面都有着重要作用，这也使 c-Met成为抗癌药物开 发的重要革巴标之一 ( Xiangdong Liu, Robert C. Newton, Peggy A. Scherle. Trends in Molecular Medicine. 2009, 16(1): 37-45 )。
Foretinib ( GSK1363089, XL880 ) 属于喹啉类化合物， 是一种口服的 c-Met 和 VEGFR/KDR激酶抑制剂， 其对 c-Met激酶和 KDR激酶的 IC5Q值分别为 0.4 禾口 0.8 nM， 目前已进入 II期临床研究阶段（WO2010036831Al )。 临床研究表明， Foretinib对诸如人肺癌细胞、人胃癌细胞等多种人肿瘤细胞株表现出显著的抑制 增殖作用， 其 IC50值达 0.004 g/mL。
本发明人在参考文献的基础上， 设计并合成了一系列新的喹啉类衍生物。经 过体外活性筛选， 表明该类化合物具有良好的抗肿瘤活性。
发明内容
本发明涉及通式 I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前 药，
X为 0、 S、 H、 NCH3;
Y为 -4个以下取代基： 卤素、 三卤甲基、 甲基、 氰基、 硝基;
Μ为
；
Ζ为 0、 S;
η为 1-6之间的整数；
Ri和 R2相同或不同，分别独立地选自氢、 (Crdo)烷基、 (C3-C7)环烷基、 (C2-C10) 烯基和 (C2-C1();)炔基， 它们可以任选被 1-3个相同或不同的 R3取代；
或 1^和 R2与和它们所连接的氮原子一起形成 5-10元杂环基或 5-10元杂芳 基， 所述杂环基和杂芳基除了与 和 连接的氮原子外， 任选含有 1-4个选自 N、 0和 S的杂原子， 除了 R^P R2所连接的氮原子外， 所述杂环基任选包括 0-2 个碳碳双键或叁键， 所述杂环基和杂芳基任选被 1-3个相同或不同的 R3取代； 为氢、 （CrC6)烷基；
Ar为 (C6-C1Q;)芳基、 5-10元杂芳基， 所述杂芳基含有 1-3个选自 N、 0或 S 的杂原子， 并且 Ar任选 1-3个相同或不同的 取代；
R5为羟基、 卤素、 硝基、 氨基、 氰基、 （d-C6)烷基、 （C2-C6)烯基、 （C2-C6) 炔基、 （d-C6)烷氧基、 任选被羟基、 氨基或 ¾代的 (d-C6)烷基或 (d-C6)烷氧基、 被 1-2个 (d-C6)烷基取代的氨基、 （d-C6)烷基酰胺基、 游离的、 成盐的、 酯化的 和酰胺化的羧基、 （d-C6)烷基亚磺酰基、 磺酰基、 （d-C6)烷氧基、 （d-C6)烷基、 (d-C6)烷基酰基、 氨基甲酰基、 被 1-2个 (d-C6)烷基取代的氨基甲酰基、 （d-C3) 亚烷基二氧基、 烯丙基。
本发明优选涉及通式 I所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前 药， 其中，
X为 0、 S、 H、 NCH3 ; 优选 0、 S
Y为 -2个以下取代基： 卤素、 三卤甲基、 甲基、 氰基、 硝基；
Μ为
；
Ζ为 0、 S ;
η为 1-4之间的整数；
« 和 相同或不同， 分别独立地选自氢、 C C6烷基、 C3-C5环烷基、 C2-C6 烯基和 C2-C6炔基， 它们可以任选被 1-3个相同或不同的 R3取代；
或 和 R2与和它们所连接的氮原子一起形成 5-10元杂环基，所述杂环基和 杂芳基除了与 和 连接的氮原子外， 任选含有 1-4个选自 N、 0和 S的杂原 子， 除了 和 所连接的氮原子外， 所述杂环基任选包括 0-2个碳碳双键或叁 键， 所述杂环基任选被 1-3个相同或不同的 R3取代。
为氢、 （CrC6)烷基；
Ar为 (C6-C1Q)芳基、 5-10元杂芳基， 其中， 所述杂芳基含有 1-3个选自 N、 0 或 S的杂原子， 并且 Ar任选 1-3个相同或不同的 R5取代；
R5为羟基、 卤素、 硝基、 氨基、 氰基、 （d-C6)烷基、 （C2-C6)烯基、 （C2-C6) 炔基、 （d-C6)烷氧基、 任选被羟基、 氨基或 ¾代的 (d-C6)烷基或 (d-C6)烷氧基、 被 1-2个 (d-C6)烷基取代的氨基、 d-C6烷基酰胺基、 游离的、 成盐的、 酯化的 和酰胺化的羧基、 （d-C6)烷基亚磺酰基、 （d-C6)烷基磺酰基、 （d-C6)烷氧基、 (d-C6)烷基、 （d-C6)烷基酰基、 氨基甲酰基、 被 1-2个 (d-C6)烷基取代的氨基甲 酰基、 （d-C3)亚烷基二氧基、 烯丙基。
本发明特别优选涉及通式 π所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物 或前药， 其中，
X为 0;
Υ为卤素、 三卤甲基、 甲基、 氰基、 硝基；
Ζ为 0、 S;
η为 3、 4；
« 和 相同或不同， 分别独立地选自氢、 （CrC4)烷基、 （C3-C5)环烷基； 或 和 R2与和它们所连接的氮原子一起形成 5-6元杂环基， 所述杂环基除 了与 1^和1 2连接的氮原子外， 任选含有 1-2个选自 N、 0和 S的杂原子， 除了 和 所连接的氮原子外， 所述杂环基任选包括 1-2个碳碳双键或叁键， 所述 杂环基任选被 1-3个相同或不同的 R3取代；
R3为 (d-C烷基；
为氢、 （CrC6)烷基；
Ar为 (C6-C1Q)芳基、 5-10元杂芳基， 其中， 所述杂芳基含有 1-3个选自 N、 0 或 S的杂原子， 并且 Ar任选 1-3个相同或不同的 R5取代；
R5为羟基、 卤素、 硝基、 氨基、 氰基、 （d-C6)烷基、 （C2-C6)烯基、 （C2-C6) 炔基、 （d-C6)烷氧基、 任选被羟基、 氨基或 ¾代的 (d-C6)烷基或 (d-C6)烷氧基、 被 1-2个 (d-C6)烷基取代的氨基、 d-C6烷基酰胺基、 游离的、 成盐的、 酯化的 和酰胺化的羧基、 （d-C6)烷基亚磺酰基、 （d-C6)烷基磺酰基、 （d-C6)烷氧基、 (d-C6)烷基、 （d-C6)烷基酰基、 氨基甲酰基、 被 1-2个 (d-C6)烷基取代的氨基甲 酰基、 （d-C3)亚烷基二氧基、 烯丙基。
本发明还特别优选涉及通式 II所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化 物或前药， 其中，
X为 0;
Y为 F;
Z为 0、 S;
n为 3 ;
« 和 与和它们所连接的氮原子一起形成二甲氨基、 二乙氨基、 1-哌啶基、
4-吗啉基、 4-甲基 -1-哌嗪基、 1-哌嗪基、 4-甲基 -1-哌啶基、 1-吡咯烷基、 4-硫代
吗啉基； 更加优选为 1-哌啶基、 4-吗啉基、 4-甲基 -1-哌嗪基、 4-甲基 -1-哌啶基、 1-吡咯烷基；
为氢、 甲基、 乙基； 优选为氢；
Ar为 (C6-C1Q)芳基、 5-10元杂芳基， 其中， 所述杂芳基含有 1-3个选自 N、 0 或 S的杂原子， Ar优选为苯基、 萘基、 喹啉基、异喹啉基、 喹唑啉基、 吲哚基、 吡啶基、 呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 嘧啶基； Ar更加优选为苯基； 并且 Ar任选 1-3个相同或不同的 R5取代；
R5为羟基、 卤素、 硝基、 氨基、 氰基、 （d-C6)烷基、 （C2-C6)烯基、 （C2-C6) 炔基、 （d-C6)烷氧基、 任选被羟基、 氨基或 ¾代的 (d-C6)烷基或 (d-C6)烷氧基、 被 1-2个 (d-C6)烷基取代的氨基、 d-C6烷基酰胺基、 游离的、 成盐的、 酯化的 和酰胺化的羧基、 （d-C6)烷基亚磺酰基、 （d-C6)烷基磺酰基、 （d-C6)烷氧基、 (d-C6)烷基、 （d-C6)烷基酰基、 氨基甲酰基、 被 1-2个 (d-C6)烷基取代的氨基甲 酰基、 （d-Cs)亚烷基二氧基、 烯丙基； R5优选为卤素、 羟基、 硝基、 氰基、 三 氟甲基、 三氟甲氧基、 （d-C4)烷基、 （d-C4)烷氧基、 烯丙基、 二甲氨基、 甲磺酰 基。
本发明通式 I化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药优选 以下化合物， 但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
^-Λ^[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟-苯基] 苯 甲醛)缩氨基脲；
r^-N -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] 苯甲酸)缩氨基脲；
^-Λ^-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] (苯甲 醛;)缩氨基脲；
r^-N -[4-[7-[3-(4-甲基 - 1 -哌嗪基；)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] 苯甲酸)缩氨基脲；
^-Λ^-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - - (苯甲 醛;)缩氨基脲；
-^-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] 3-氟苯基] - -(3- 甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N'-[ -[l- i-(A-甲基 -1-哌啶基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] 甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
^-Λ^[4-[7-[3-(4-吗啉基;)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基 ]- -(3-甲 氧基苯甲醛)缩氨基脲；
^-Λ^-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(3-甲 氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(£)-^-[4-[1-[3-(4-甲基 -1-哌啶基;)丙氧基] -6-甲氧基喹啉 -4-氧基] 氟苯 基] -1-(4-氟苯甲醛)缩氨基脲；
^-Λ^-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(4-氟 苯甲醛；)缩氨基脲；
^-Λ^[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(2- 氯 -4-氟苯甲醛)缩氨基脲；
(Ε)-Ν' -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基 ]-3-氟苯 基]— -(2-氯 -4-氟苯甲醛)缩氨基脲；
-^-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(2-氯 -4-氟苯甲醛；)缩氨基脲；
^-Λ^-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基;)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(2- 硝基苯甲醛)缩氨基脲；
(Ε)-Ν' -[4-[7-[3-(4-甲基 - 1-哌啶基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] 氟苯 基; μ-(2-銷基苯甲醛)缩氨基脲；
^-Λ^-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(2-硝 基苯甲醛；)缩氨基脲；
^-Λ^-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(2- 羟基 -1-萘甲醛)缩氨基脲；
(Ε)-Ν' -[4-[7-[3-(1-吡咯烷基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基 ]-3-氟苯 基]— -(2,4-二氯苯甲酸)缩氨基脲；
^-Λ^-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(2,4- 二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(Ε)-Ν'-[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯
基] - -(2-羟基 -1-萘甲醛；)缩氨基脲；
r^-N -[4-[7-[3-(l-吡咯烷基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基 ]-3-氟苯 基]— -(3,4-二氟苯甲酸)缩氨基脲；
^-^-[4-[7-[3-C4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(；3,4- 二氟苯甲醛)缩氨基脲；
-^-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(3- 三氟甲基苯甲醛)缩氨基脲；
r^-N -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基]— -(2, 4-二氟苯甲醛)缩氨基脲；
^-Λ^-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(3-三 氟甲基苯甲醛)缩氨基脲；
-^-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(3,5- 二甲基 -4羟基苯甲醛)缩氨基脲；
-^-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(2-羟 基 -1-萘甲醛；)缩氨基脲；
-^-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(3- 烯丙基 -2-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
-^-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(3-烯 丙基 -2-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
-^-[4-[7-[3-(1-哌啶基;)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(3,4- 二氟苯甲醛)缩氨基硫脲；
-^-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(2- 硝基苯甲醛)缩氨基硫脲；
-^-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(2-硝 基苯甲醛；)缩氨基硫脲；
-^-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(2-硝 基苯甲醛；)缩氨基硫脲；
-^-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] -N"-p-烯 丙基 -2-羟基苯甲醛)缩氨基硫脲；
^-Λ^-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] 苯 甲醛)缩氨基硫脲；
r^-N -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] 苯甲醛)缩氨基硫脲；
^-Λ^-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] (苯甲 醛;)缩氨基硫脲；
r^-N -[4-[7-[3-(4-甲基 - 1 -哌嗪基；)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] 苯甲醛)缩氨基硫脲；
r^-N -[4-[7-[3-(4-甲基 - 1 -哌嗪基；)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] - -(2,4-二氯苯甲酸)缩氨基硫脲；
-^-[4-[7-[3-(1-哌啶基;)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(2,4- 二氯苯甲醛)缩氨基硫脲
r^-N -[4-[7-[3-(4-甲基 - 1 -哌嗪基；)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基]— -(2-氯 -4-氟苯甲醛)缩氨基硫脲；
-^-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(2-氯 -4-氟苯甲醛；)缩氨基硫脲；
-^-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(4- 氟苯甲醛；)缩氨基硫脲；
-^-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(4-氟 苯甲醛；)缩氨基硫脲。
本发明还优选涉及下列通式 II的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶 剂化物或前药：
-Λ^-[4-氯 -3- (三氟甲基)苯基] - -[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
-N -(2-氟苯基) - -[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟 苯甲醛]缩氨基脲；
^-N -(3,5-二氯苯基 )- -[4-[7-[3 1-哌啶基;)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧 基] -3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
-N -(3,5-二甲氧基苯基;) - -[4-[7-[3 1-哌啶基;)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧
基] -3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
E-N-p-氟 -6-甲基苯基) - -[4-[7-[3 1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧 基] -3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
-Λ^-[4-氯 -3- (三氟甲基)苯基] - -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基 ]-6-甲氧 基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
-N-苯基 - -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基；)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3- 氟苯甲醛]缩氨基脲；
- -(4-氯苯基) - -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧 基] -3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
-N-(3-溴苯基) - -[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟 苯甲醛]缩氨基脲；
¾-N-苯基 - -[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯甲醛: 缩氨基脲；
^-N-(3,5-二氟苯基 )- -[4-[7-[3-(4-吗啉基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧 基] -3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
-N-(3,5-二甲氧基苯基;) - -[4-[7-[3-(4-吗啉基;)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧 基] -3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
-N-苯基 - -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基；)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3- 氟苯甲醛]缩氨基脲；
-N-(3,5-二甲氧基苯基;) - -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基;)丙氧基 ]-6-甲氧基喹 啉 -4-氧基] -3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
^-N-(2-氟苯基) - -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧 基] -3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
^-N-(3,5-二氯苯基 )- -[4-[7-[3 1-哌啶基;)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧 基] -3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲；
-N-(3,5-二甲氧基苯基;) - -[4-[7-[3 1-哌啶基;)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧 基] -3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲；
-N-苯基 - -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基；)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3- 氟苯甲醛]缩氨基硫脲；
-Λ^-[4-氯 -3- (三氟甲基)苯基] - -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧 基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲；
-N -(3-溴苯基) - -[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟 苯甲醛]缩氨基硫脲；
^-N -(3,5-二氟苯基 )- -[4-[7-[3-(4-吗啉基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧 基] -3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲；
-N -苯基 - -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基；)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3- 氟苯甲醛 [缩氨基硫脲；
- -(4-氯苯基) - -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧 基] -3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲。
而且， 按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式 I的喹啉类衍生 物可以与酸生成药学上可接受的盐。 可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐， 与下列酸加成的盐是特别优选的： 盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 对甲苯磺酸、 苯磺酸、 萘二磺酸、 乙酸、 丙酸、 乳酸、 三氟乙酸、 马来酸、 柠檬 酸、 富马酸、 草酸、 酒石酸、 苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式 I的 衍生物， 它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性， 但是在给药后， 在生理条 件下 （例如通过代谢、 溶剂分解或另外的方式） 被转化成相应的生物活性形式。
本发明中 "卤素"是指氟、 氯、 溴或碘代； "烷基"是指直链或支链的烷基; "亚烷基"是指直链或支链的亚烷基； "环烷基"是指取代或未取代的环烷基； "芳基"是指无取代基或连有取代基的苯基或萘基； "杂芳基"是指含有一个或 多个选 § Ν、 0、 S杂原子的单环或多环的环状体系， 环状体系是芳香性的， 如 咪唑基、 吡啶基、 吡唑基、 （1,2,3)-和 (1,2,4)-三唑基、 呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 噻唑基、 苯并噻唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 喹啉基、 异喹啉基、 苯并咪唑基和苯 并噁唑基等； "饱和或部分饱和的杂环基 "是指含有一个或多个选自 Ν、 0、 S的 杂原子的单环或多环的环状体系， 如吡咯烷基、 吗啉基、 哌嗪基、 哌啶基、 吡唑 烷基、 咪唑烷基和噻唑啉基等。
我们已发现本发明化合物体外具有抑制肿瘤细胞生长活性， 因此， 它可以用 作制备治疗和 /或预防癌症的药物， 如乳腺、 肺、 肝脏、 肾脏、 结肠、 直肠、 胃、
前列腺、 膀胱、 子宫、 胰腺、 骨髓、 睾丸、 卵巢、 淋巴、 软组织、 头颈、 甲状腺、 食道的癌和白血病、 成神经细胞瘤等。
通过体外抑制肺癌细胞 H460、 结肠癌细胞 HT-29、 人胃癌细胞 MKN-45和 肝癌细胞株 SMMC-7721、 人乳腺癌细胞 MDA-MB-231及人恶性胶质母细胞瘤 细胞 U87MG活性试验， 本发明化合物对肺癌细胞、 结肠癌细胞、 及胃癌细胞、 乳腺癌肝癌及恶性胶质母细胞瘤等具有显著抑制作用， 特别用于制备治疗和 /或 预防肺癌、 结肠癌、 胃癌及乳腺癌的药物。
通过对 c-Met酶活性测试发现， 本发明化合物具有显著的抑制 c-Met激酶活 性， 对 c-Met高表达的肺癌细胞、 结肠癌细胞、 胃癌及乳腺癌等有较强的抑制作 用， 特别用于制备治疗和 /或预防肺癌的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗肿瘤药物 单独使用， 或者可以与现已上市的抗肿瘤药物（如铂类药物顺铂、喜树碱类药物 伊立替康、 长春花碱类药物诺维本、 脱氧胞苷类药物吉西他滨、 足叶乙苷、 紫杉 醇等） 联合使用。 联合治疗通过将各个治疗组分同时、 顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制 备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线 （路线 1、 路线 2 ) 概括并描述了本发明的式 I衍生物的制 备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方式、通过有机化学领域普通技术 人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些示意 图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技 术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中 的定义。
路线 1
路线 2
按照本发明的式 I衍生物，都可按照路线 1和路线 2的方法由相应的中间体 A和醛、 相应的中间体 B和氨基 （硫） 脲在异丙醇中， 加入催化量的冰乙酸， 回流约 5 h， 通过缩合反应制得。 其中， 化合物中的 Ri、 R2、 X、 Y、 Ζ和 η如权 利要求中所定义。
当 Ζ为 0时， 中间体 A-1的制备方法见路线 3:
当 Z为 S时， 中间体 A-2的制备方法见路线 4:
路线 4
中间体 Β的制备方法见 5:
路线
Z为 O时， 中间体 W-2 线 6:
W-1 W-2 路线 6 当 Z为 S时， 中间体 W-4的制备方法见路线 7:
Ar一 NH2 CSCI ' Ar.NCS N^N^^O ^ ^N^N^^
CH2CI2 S
W-3 W-4
路线
以上 7条路线中所有中间体的取代基 Ri、 R2、 X、 Y、 Ζ和 η如权利要求中 所定义。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用 Bruker
ARX-300测定， 质谱用 Agilent 1100 LC/MSD测定； 所用试剂均为分析纯或化学 纯。
实施例 13
实施例 14
实施例 15
实施例 16
实施例 17
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实施例 18 。 ΙΕΖ工 z工 z工 z ζ'
工工 ζ工 z工 z工 ζ 实施例 19
〇 ϋ 实施例 20
实施例 21
实施例 22
实施例 23
实施例 24
实施例 25
实施例 26
实施例 27
实施例 28 实施例 29 实施例 30
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实施例 31 if^工工
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\ 〇 ° 实施例 33 实施例 34 o 实施例 35 实施例 36 实施例 37 实施例 38 实施例 39 - NC^
实施例 53
实施例 56
实施例 57
工 z工 z工 z
工 z z工 z
实施例 58
工 z工 z工 z工 z工 z >。 >。工 z z工工 z > O O。。
工 z工 z工 z工 z工 z
工 z工 z工 z 实施例 59 > o o o 实施例 60 > 实施例 61
CI 实施例 62
实施例 67
实施例 68
实施例 1:
步骤 A l-[4-(3-氯丙氧基) -3-甲氧基]苯乙酮 （III)
工 z工 z工 z
将 600.0 g (3.61 mol) 3-甲氧基 -4-羟基苯乙酮工 z工 z （市售， 浙江东东药业有限公
工 z
司生产） 和 698.0 g ( 5.06 mol) 无水碳酸钾加入至 2500 mL干燥的 N，N-二甲基 甲酰胺 （DMF) 中， 室温下充分搅拌 30 min后缓慢滴入 7 ϋ95.9 g ( 1.4 mol) 1,3- 溴氯丙烷， 滴毕， 25 °C下搅拌 10 h。 抽滤， 滤饼用少量 DMF淋洗， 收集滤液， 剧烈搅拌下， 将滤液缓慢倒入冰水中， 搅拌 30 min， 抽滤， 滤饼干燥后得白色固 体 827.2 g， 收率 93.8 %。
步骤 B 1-[4-(3-氯丙氧基) -5-甲氧基 -2-硝基]苯乙酮 （IV)
将 200.0 g (0.82 mol)中间体 III加入至 1000 mL CH2C12中， 充分搅拌使中间 体 III全部溶解。保持反应液温度在 -20 °。至-10 °。间，缓慢滴加 130.0 g(2.06 mol) 发烟硝酸， 滴毕， 该温度下反应 2 h。 将反应液倒入冰水中， 收集有机层， 有机 层用饱和碳酸氢钠水溶液洗至中性， 无水硫酸钠干燥， 蒸干溶剂， 得黄色固体 210.0 g, 收率 89.0 %。
步骤 C (E)-l-[4-(3-氯丙氧基) -5-甲氧基 -2-硝基苯基] -3- (二甲氨基)丙基 -2-烯 -1-酮 ( V )
将 200.0 g (0.695 mol) 中间体 IV加入至 1000 mL甲苯中， 加热至 110 °。使 之完全溶解， 再加入 414.2 g ( 3.476 mol ) N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛 (DMF-DMA), 回流反应 16 h。 将反应液冷却至 -10 V， 析出固体， 抽滤， 滤 饼干燥后得黄色固体 180.0 g， 收率 75.8 %。
步骤 D 7-(3-氯丙氧基) -6-甲氧基 -4(1H)-喹啉酮 （VI)
将 150.0 g (0.44 mol) 中间体 V加入至 1200 mL冰乙酸中， 升温至 40 V， 待中间体 V完全溶解后， 分批加入 123.1 g (2.20 mol)还原铁粉， 80 °C反应 2 h。 趁热抽滤， 滤液冷却， 抽滤， 得土黄色固体。 冰乙酸重结晶后， 得固体 79.0 g， 收率 65.0 %。
步骤 E 6-甲氧基 -7-[3-(1-吡咯垸基)丙氧基] -4(1H)-喹啉酮 （VD
将 62.0 g (0.232 mol)中间体 VI和 82.5 g ( 1.16 mol)四氢吡咯加入至 620 mL 乙腈中， 回流反应 8 h。 蒸去大部分溶剂， 将残余液冷却至 -10 °C , 析出固体， 抽滤， 乙酸乙酯洗涤， 得固体 66.7 g， 收率 95.3 %。
步骤 F 4-氯 -6-甲氧基 -7-[3-(1-吡咯垸基)丙氧基]喹啉 （VID
将 63.0 g (0.198 mol) 中间体 VII和 315 mL氧氯化磷加入至 315 mL乙腈中， 回流反应 6 h。减压蒸干， 剧烈搅拌下， 将灰色粘稠液体加入到冰水中， 用 10 % KOH水溶液调 pH至 8， CH2C12萃取 （3 X 200 mL), 合并有机层， 无水硫酸钠 干燥， 蒸干溶剂， 冷却得灰白色固体 58.1 g， 收率 87.3 %。
步骤 G 4-(2-氟 -4-硝基苯氧基) -6-甲氧基 -7-[3-(1-吡咯垸基)丙氧基]喹啉（IX ) 将 36.7 g (0.234 mol) 2-氟 -4-硝基苯酚加入至 250 mL干燥的氯苯中， 加热 至 140 V， 向反应液中加入 62.5 g (0.2 mol) 中间体 Vffl， 此温度下反应 20 h。 蒸 干溶剂， 得灰色固体， 将其溶于 CH2C12中， 饱和碳酸钾水溶液洗涤， 有机层用 无水硫酸钠干燥， 蒸干溶剂， 乙醇重结晶， 得固体 49.3 g， 收率 71.4 %。
步骤 H 3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-吡咯垸基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯胺 （ X ) 将 61.4 g ( 1.1 mol)还原铁粉及 6 mL浓盐酸加入至 1200 mL 90 % EtOH-H20 中，升温至 80 °C搅拌 15 min, 向反应液中分批加入 48.4 g (0.11 mol)中间体 IX， 加毕， 回流反应 2 h。 趁热抽滤， 收集滤液， 蒸干， 得到黄色固体 43.2 g， 收率 95.1 %。
步骤 I 3-氟 -4-[4-[7-[3-(1-吡咯垸基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基]苯基]氨基 甲酸苯酯 ( XI)
室温下， 将 39.5 g (0.09 mol) 中间体 X及 24.8 g (0.18 mol) 碳酸钾加入至 500 mL干燥的丙酮中， 0 °C下滴入 17.5 mL ( 0.14 mol) 氯甲酸苯酯， 滴毕， 室 温搅拌 3 h。 蒸干溶剂， 加入约 500 mL二氯甲烷， 水洗（3x 100 mL)， 无水硫酸 钠干燥， 蒸干得黄色油状液体 45.1 g， 收率 91.9 %。
步骤 J 3-氟 -4-[4-[7-[3-(l-吡咯垸基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基]苯基]氨基 脲 (A-1)
将 45.1 g ( 0.08 mol)中间体 XI溶于 200 mL二氧六环中， 向其中加入 300 mL 80 %水合肼，回流约 8 h。蒸去二氧六环，抽滤，得淡黄色固体 17.8 g，收率 46.1 %。
步骤 K )-N -[4-[7-[3-(l-吡咯垸基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] (苯甲酵)缩氨基脲 （实施例 1 )
将 0.2 g ( 0.41 mmol) A-1及 0.05 g ( 0.50 mmol) 苯甲醛加入至 2 mL异丙 醇中， 加入 1滴冰乙酸， 回流 5 h。 抽滤， 滤饼用少量异丙醇淋洗， 得白色固体 0.16 g， 收率 63.6 %。
ESI-MS [M+H] (m/z): 558.5； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 510.92 (s, 1 Η), 9.23 (s, 1 Η), 8.49 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.90-7.97 (dd, J! = 13.5 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.86-7.89 (m, 2 H), 7.64-7.69 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.38-7.48 (m, 5 H), 6.46 (d, J = 5.1Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.58 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.41-2.50 (m, 4 H), 1.95-2.04 (m, 2 H), 1.63-1.74 (m, 4 H)
按照实施例 1的方法，以不同取代基中间体 A-1为原料与各种醛进行缩合反 应制备得到实施例 2-30的化合物。
实施例 2 ^ -Λ^-[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] (苯甲酵)缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 586.8； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 510.91 (s, 1 Η), 9.22 (s, 1 Η), 8.47 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.90-7.95 (dd, J! = 13.5 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.84-7.88 (m, 2 H), 7.64-7.70 (m, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.38-7.48 (m, 5 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.97 (br s, 2 H), 2.53-2.67 (m, 2 H), 1.92-2.14 (m, 4 H), 1.58-1.69 (m, 2 H), 1.39 (br s, 1 H), 1.11-1.27 (m, 2 H), 0.91 (d, J= 6.6 Hz, 3 H)
实施例 3 (E N -[4-[7-[3-(4-吗啉基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] (苯甲酵)缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 574.7; 1H- MR (300 MHz, DMSO) 510.93 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.91-7.96 (dd, J = 16.5 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.86-7.89 (m, 2 H), 7.65-7.68 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.39-7.48 (m, 5 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.68 (m, 4 H),
2.44-2.49 (m, 2 H), 2.35-2.43 (br s, 4 H), 1.94-2.03 (m, 2 H)
实施例 4 ^ -Λ^-[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] (苯甲酵)缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 587.6； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 510.98 (s, 1 Η), 9.29 (s, 1 Η), 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.92-7.98 (dd, J = 16.5 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.86-7.89 (m, 2 H), 7.64-7.70 (m, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.41-7.49 (m, 5 H), 6.47 (d, J= 5.1 Hz, 1 H), 4.29 (d, J= 5.9 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.38-3.47 (m, 10 H), 2.85 (s, 3 H), 2.39 (s, 2 H)
实施例 5 -N -[4-[7-[3-(l-哌啶基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] (苯甲酵)缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 571.6； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 510.93 (s, 1 Η), 9.24(s, 1 Η), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.90-7.95 (dd, J = 13.6 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.86-7.88 (m, 2 H), 7.65-7.68 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.38-7.48 (m, 5 H): 6.45 (d, J= 5.6Hz, 1 H), 4.19 (t, J= 6.9 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.43 (t, J= 6.9 Hz, 2 H), 2.29-2.39 (m, 4 H), 1.92-2.01 (m, 2 H), 1.45-1.55 (m, 4 H), 1.34-1.44 (m, 2 H) 实施例 6 (E N -[4-[7-[3-(l-吡咯垸基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] _Λ^_(3_甲氧基苯甲酵)缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 587.7； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 510.94 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 8.48 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.90-7.94 (dd, J = 13.5 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.62-7.67 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.46-7.50 (m, 1 H), 7.32-7.44 (m, 4 H):
6.96- 7.00 (m, 1 H), 6.45 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.53-2.62 (m, 4 H), 1.97-2.06 (m, 2 H), 1.69-1.76 (m, 4 H)
实施例 7 -N 4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] _Λ^_(3_甲氧基苯甲酵)缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 616.6； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 511.03 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.89-7.94 (dd, J! = 13.5 Hz, J2= 2.1 Hz, 1 H), 7.63-7.71 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.47-7.54 (m, 1 H), 7.34-7.44 (m, 4 H),
6.97- 7.04 (m, 1 H), 6.45 (d, J= 5.1 Hz, 1 H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 2.95-2.99 (br s, 2 H), 2.53-2.69 (m, 2 H), 1.93-2.12 (m, 4 H), 1.61-1.69
(m, 2 H), 1.36-1.41 (br s, 1 H), 1.14-1.25 (m, 2 H), 0.94 (d, J= 6.6 Hz, 3 H) 实施例 8 (E N -[4-[7-[3-(4-吗啉基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基 ]-1_(3-甲氧基苯甲酵)缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 604.7； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 510.94 (s, 1 Η), 9.28 (s, 1 Η), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.91-7.95 (dd, J! = 13.5 Hz, J2= 2.1 Hz, 1 H), 7.62-7.69 (m, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.46-7.51 (m, 1 H), 7.33-7.45 (m, 4 H), 6.96-7.01 (m, 1 H), 6.44 (d, J= 5.1 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.55-3.63 (m, 4 H), 2.43-2.49 (m, 2 H), 2.33-2.43 (m, 4 H), 1.93-2.04 (m, 2 H)
实施例 9 -N -[4-[7-[3-(l-哌啶基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] _Λ^_(3_甲氧基苯甲酵)缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 602.6； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 510.93 (s, 1 Η), 9.26 (s, 1 Η), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.91-7.95 (dd, J! = 13.5 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.62-7.68 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.46-7.50 (m, 1 H), 7.32-7.44 (m, 4 H), 6.96-7.00 (m, 1 H), 6.44 (d, J= 5.1 Hz, 1 H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 2.41-2.47 (m, 2 H), 2.30-2.39 (m, 4 H), 1.90-2.01 (m, 2 H), 1.45-1.55 (m, 4 H), 1.34-1.44 (m, 2 H)
实施例 10 ^ -Λ^_[4_[7_[3_(4_甲基小哌啶基)丙氧基 ]_6_甲氧基喹啉 _4_氧基] _3 -氟 苯基] _ _(4_氟苯甲酵)缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 604.8； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 511.11 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.87-7.95 (m, 3 H), 7.61-7.68 (m, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.36-7.45 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 6.46 (d, J= 5.1 Hz, 1 H), 4.22 (t, J= 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.95-2.99 (br s, 2 H), 2.52-2.64 (m, 2 H), 1.95-2.13 (m, 4 H), 1.61-1.67 (m, 2 H), 1.36-1.44 (br s, 1 H), 1.14-1.22 (m, 2 H), 0.97 (d, J= 6.6 Hz, 3 H)
实施例 11 -N -[4-[7-[3-(l-哌啶基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基 ]-N"_(4-氟苯甲酵)缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 590.7； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 510.74-11.11 (br s, 1 H), 9.14-9.45 (br s, 1 H), 8.48 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.86-7.97 (m, 3 H), 7.61-7.68 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.36-7.45 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 6.46 (d, J =
5.4Hz, 1 H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.27-2.39 (br s, 4 H), 1.89-2.02 (m, 2 H), 1.44-1.56 (m, 4 H), 1.32-1.44 (m, 2 H) 实施例 12 )-N -[4-[7-[3-(l-吡咯垸基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] - -(2-氯 -4-氟苯甲酵)缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 611.0
实施例 13 -Λ^[4_[7_[3_(4_甲基小哌啶基)丙氧基 ]_6_甲氧基喹啉 _4_氧基] _3 -氟 苯基] - -(2-氯 -4-氟苯甲酸)缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 639.3； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 511.08 (s, 1 Η), 9.28 (s, 1 Η), 8.47 (d, J= 5.1 Hz, 1 H), 8.40-8.44 (m, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.88-7.93 (dd, J = 13.5 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.59-7.65 (m, 1 H), 7.48-7.56 (m, 2 H), 7.32-7.43 (m, 3 H), 6.44 (d, J= 5.1 Hz, 1 H), 4.20 (t, J= 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.93-2.98 (br s, 2 H), 2.52-2.61 (m, 2 H), 1.94-2.15 (m, 4 H), 1.63-1.68 (m, 2 H), 1.36-1.43 (br s, 1 H), 1.17-1.24 (m, 2 H), 0.95 (d, J= 6.3 Hz, 3 H)
实施例 14 ^ -N -[4-[7-[3 4-吗啉基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] - -(2-氯 -4-氟苯甲酵)缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 627.1； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 511.14 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.48 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 8.43-8.47 (m, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.88-7.93 (dd, J = 13.5 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1 H), 7.59-7.67 (m, 1 H), 7.50-7.56 (m, 2 H), 7.32-7.45 (m, 3 H), 6.46 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.58-3.63 (m, 4 H ), 2.43-2.49 (m, 2 H), 2.35-2.43 (br s, 4 H), 1.94-2.03 (m, 2 H)
实施例 15 )-N -[4-[7-[3-(l-吡咯垸基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] _Λ^_(2-硝基苯甲酵)缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 603.8
实施例 16 ^ -Λ^_[4_[7_[3_(4_甲基小哌啶基)丙氧基 ]_6_甲氧基喹啉 _4_氧基] _3 -氟 苯基] - -(2-硝基苯甲酵)缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 631.8
实施例 17 (E N -[4-[7-[3-(l-哌啶基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] 苯乙酮缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 586.3。
实施例 18 )-N -[4-[7-[3-(l-吡咯垸基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] _Λ^_(2-羟基 -1-萘甲酵)缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 623.8； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 59.84 (br s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.48 (d, J= 5.1 Hz, 1 H), 8.40 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.81-7.92 (m, 3 H), 7.52-7.63 (m, 2 H), 7.34-7.50 (m, 4 H), 7.24 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.47 (d, J= 5.1 Hz, 1 H), 4.22 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 2.56-2.75 (m, 6 H), 2.03-2.12 (m, 2 H), 1.54-1.66 (m, 4 H), 1.38-1.50 (m, 2 H)
实施例 19 )-N -[4-[7-[3-(l-吡咯垸基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] - -(2,4-二氯苯甲酸)缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 627.4； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 511.22 (s, 1 Η), 9.37 (s, 1 Η), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.87-7.92 (dd, J = 13.2 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.61-7.65 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.39-7.45 (m, 2 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.24 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.76-2.98 (m, 6 H), 2.08-2.13 (m, 2 H), 1.78-1.84 (m, 4 H)
实施例 20 ^ -N -[4-[7-[3 4-吗啉基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] - -(2,4-二氯苯甲酸)缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 643.7； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 511.20 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.86-7.93 (dd, J = 13.5 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.70 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 761-7.67 (m, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.50-7.54 (dd, J = 8.7 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.40-7.46 (m, 2 H), 6.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.24 (t, J= 6.0 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.64-3.74 (m, 4 H), 2.63-2.93 (br s, 6 H), 2.05-2.18 (m, 2 H)
实施例 21 -Λ^[4_[7_[3_(4_甲基小哌啶基)丙氧基 ]_6_甲氧基喹啉 _4_氧基] _3 -氟 苯基〗 - -(2-羟基 -1-萘甲酵)缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 652.8； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 511.01 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.81-7.92 (m, 3 H), 7.52-7.63 (m, 2 H), 7.34-7.50 (m, 4 H), 7.24 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.22 (t, J= 5.7 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 2.93-2.99 (br s, 2 H), 2.52-2.59 (m, 2 H), 1.92-2.10 (m, 4 H), 1.65-1.69 (m, 2 H), 1.36-1.44 (br s, 1 H), 1.17-1.23 (m,
2 H), 0.97 (d, J= 6.3 Hz, 3 H)
实施例 22 )-N -[4-[7-[3-(l-吡咯垸基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] - -(3,4-二氟苯甲酸)缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 594.8； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 511.18 (s, 1 Η), 9.41 (s, 1 Η), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.11-8.18 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.89-7.94 (dd, J = 13.5 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.73-7.85 (m, 1 H), 7.61-7.67 (m, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.38-7.52 (m, 2 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.24 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.73-2.91 (m, 6 H), 2.06-2.15 (m, 2 H), 1.70-1.86 (m, 4 H)
实施例 23 ^ -N -[4-[7-[3 4-吗啉基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] - -(3,4-二氟苯甲酸)缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 619.6； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 511.05 (s, 1 Η), 9.27 (s, 1 Η), 8.49 (d, J= 5.1 Hz, 1 H), 8.14-8.22 (m, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.89-7.94 (dd, J = 13.5 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.60-7.68 (m, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.40-7.52 (m, 3 H), 6.46 (d, J = 5.4 Ηζ, Ι H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.58-3.62 (m, 4 H), 2.45-2.48 (m, 2 H), 2.35-2.43 (br s, 4 H), 1.95-2.04 (m, 2 H)
实施例 24 )-N -[4-[7-[3-(l-吡咯垸基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] _Λ^_(3_三氟甲基苯甲酸)缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 626.8
实施例 25 -Λ^[4_[7_[3_(4_甲基小哌啶基)丙氧基 ]_6_甲氧基喹啉 _4_氧基] _3 -氟 苯基] - -(2, 4-二氟苯甲酵)缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 622.7
实施例 26 ^ -N -[4-[7-[3 4-吗啉基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] _Λ^_(3_三氟甲基苯甲酸)缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 642.8； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 511.10 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.90-7.95 (dd, J = 13.5 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.63-7.78 (m, 3 H), 7.55 (s, 1 H), 7.40-7.46 (m, 2 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.58-3.62 (m, 4 H), 2.44-2.48 (m, 2 H), 2.33-2.42 (br s, 4 H), 1.96-2.05 (m, 2 H) 实施例 27 ^ -N -[4-[7-[3 4-吗啉基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯
基] - -(3,5-二甲基 -4羟基苯甲酵)缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 617.9； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 510.66 (s, 1 Η), 9.11(s, 1 Η), 8.64 (s, 1 Η), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.91-7.97 (dd, J尸 13.5 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.64-7.68 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.37-7.42 (m, 4 H), 6.45 (d, J = 5.1Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.58-3.61 (m, 4 H), 2.40-2.47 (m, 2 H), 2.34-2.44 (br s, 4 H), 2.21 (s, 6 H), 1.94-2.04 (m, 2 H)
实施例 28 ^ -N -[4-[7-[3 4-吗啉基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] _Λ^_(2-羟基 -1-萘甲酵)缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 640.7
实施例 29 )-N -[4-[7-[3-(l-吡咯垸基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基) - -(3-烯丙基 -2-羟基苯甲酵)缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 614.9； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 511.09 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.45-7.39 (m, 4 H), 7.14 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 6.88 (t, J= 7.2 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.93-6.07 (m, 1 H), 5.02-5.10 (m, 2 H), 4.28 (t, J= 5.7 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.25 (m, 2 H), 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.45-2.54 (m, 4 H), 1.99-2.07 (m, 2 H), 1.65-1.77 (m, 4 H)
实施例 30 (E N -[4-[7-[3-(l-哌啶基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基 苯丙酮缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 600.3
步骤 L 3-氟 -4-[6-甲氧基 -7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉 -4-氧基]苯基异硫氰酸酯
(ΧΠ)
室温下，将 10 g (23.5 mmol)中间体X溶于 100 mL二氯甲烷中，加入 20 mL 饱和碳酸氢钠水溶液。 0°C滴入 2.2 mL (28.2 mmol)硫光气， 滴毕， 室温搅拌 6 h， 分出有机相， 无水硫酸钠干燥， 蒸干得黄色油状液体 8.14 g， 收率 74.1 %。 步骤 M 3-氟 -4-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基]苯基]氨基硫脲 (A-2)
室温下， 将 6 g ( 12.8 mmol) 中间体 ΧΠ溶于 40 mL二氯甲烷中， 加入 30 mL 80 %水合肼， 搅拌 12 h。 分出有机层， 水洗 （3 x20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 蒸
干得黄色固体 4.5 g， 收率 69.5 %。
步骤 N (E N -[4-[7-[3-(l-哌啶基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] - -(3,4-二氟苯甲酵)缩氨基硫脲 （实施例 31 )
将 0.2 g ( 0.40 mmol) A-7及 0.07 g ( 0.50 mmol ) 3,4-二氟苯甲醛加入至 2 mL 异丙醇中， 加入 1滴冰乙酸， 回流 6 h。 抽滤， 滤饼用少量异丙醇淋洗， 得黄色 固体 0.13 g， 收率 52.2 %。
ESI-MS [M+H] (m/z): 607.7； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 511.08 (s, 1 Η), 9.34 (s, 1 Η), 8.47 (d, J= 5.1 Hz, 1 H), 8.09-8.17 (m, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.86-7.92 (dd, J = 13.5 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.73-7.84 (m, 1 H), 7.60-7.66 (m, 2 H), 7.52 (s, 1 H), 7.38-7.50 (m, 2 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 2.41-2.45 (m, 2 H), 2.33-2.39 (m, 4 H), 1.90-1.98 (m, 2 H), 1.45-1.54 (m, 4 H), 1.34-1.42 (m, 2 H)
按照实施例 31的方法， 以不同取代基中间体 A-l为原料与各种醛进行缩合 反应制备得到实施例 32-45的化合物。
实施例 32 )-N -[4-[7-[3-(l-吡咯垸基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基) -3-氟苯 基] _Λ^_(2_硝基苯甲酵)缩氨基硫脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 620.0
实施例 33 ^ -N -[4-[7-[3 4-吗啉基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] _Λ^_(2_硝基苯甲酵)缩氨基硫脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 635.8； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 511.25 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 8.47-8.51 (m, 2 H), 8.40 (m, 1 H), 8.06 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.87-7.93 (dd, J = 13.5 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.78-7.84 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.61-7.63 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.42-7.46 (m, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.47 (d, J = 5.1 Ηζ, Ι H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.55-3.61 (m, 4 H), 2.42-2.47 (m, 2 H), 2.32-2.41 (br s, 4 H), 1.95-2.05 (m, 2 H)
实施例 34 (E N -[4-[7-[3-(l-哌啶基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] _Λ^_(2_硝基苯甲酵)缩氨基硫脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 635.6
实施例 35 ^ -N -[4-[7-[3 4-吗啉基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯
基] - -(3-烯丙基 -2-羟基苯甲酵)缩氨基硫脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 630.6
实施例 36 )-N -[4-[7-[3-(l-吡咯垸基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] (苯甲酵)缩氨基硫脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 574.5； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 510.89 (s, 1 Η), 9.21 (s, 1 Η), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.88-7.95 (dd, J! = 13.5 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.81-7.85 (m, 2 H), 7.64-7.68 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.39-7.48 (m, 5 H), 6.46 (d, J= 5.1 Hz, 1 H), 4.20 (t, J= 6.3 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.55 (t, J= 6.9 Hz, 2 H), 2.41-2.52 (m, 4 H), 1.93-2.04 (m, 2 H), 1.61-1.70 (m, 4 H)
实施例 37 (Ε)-Λ^-[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟 苯基] (苯甲酵)缩氨基硫脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 602.8
实施例 38 ^ -N -[4-[7-[3 4-吗啉基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] (苯甲酵)缩氨基硫脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 590.8； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 510.88 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.92-7.98 (dd, J = 13.5 Hz, J2= 2.1 Hz, 1 H), 7.84-7.88 (m, 2 H), 7.65-7.68 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.36-7.49 (m, 5 H), 6.46 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 4.20 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.59-3.62 (m, 4 H), 2.44-2.49 (m, 2 H), 2.33-2.42 (br s, 4 H), 1.94-2.02 (m, 2 H)
实施例 39 ^ -Λ^-[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟 苯基] (苯甲酵)缩氨基硫脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 603.6； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 510.93 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.88-7.95 (dd, J = 13.5 Hz, J2= 2.1 Hz, 1 H), 7.79-7.84 (m, 2 H), 7.63-7.71 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.41-7.47 (m, 5 H), 6.45 (d, J= 5.1 Hz, 1 H), 4.23 (d, J= 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.37-3.49 (m, 10 H), 2.88 (s, 3 H), 2.35 (s, 2 H)
实施例 40 ^ -Λ^-[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟 苯基〗 - -(2,4-二氯苯甲酵)缩氨基硫脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 672.6； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 510.96 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.35-8.42 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H),
7.83-7.91 (dd, J = 13.5 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.66 (d, J= 2.1 Hz, 1 H), 7.58-7.63 (m, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.45-7.51 (dd, J = 8.7 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.36-7.42 (m, 2 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.22 (t, J= 6.0 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.35-3.44 (m, 10 H), 2.87 (s, 3 H), 2.33 (s, 2 H)
实施例 41 (E N -[4-[7-[3-(l-哌啶基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] - -(2,4-二氯苯甲酵)缩氨基硫脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 641.6； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 511.05 (s, 1 Η), 9.45 (s, 1 Η), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.39-8.43 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.86-7.93 (dd, J = 13.5 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.68 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 7.61-7.65 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.47-7.52 (dd, J = 8.7 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.38-7.44 (m, 2 H), 6.45 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.38-2.45 (m, 2 H), 2.29-2.35 (m, 4 H), 1.90-1.99 (m, 2 H), 1.43-1.52 (m, 4 H), 1.32-1.41 (m, 2 H) 实施例 42 ^ -Λ^-[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟 苯基〗 - -(2-氯 -4-氟苯甲酵)缩氨基硫脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 655.9； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 511.01 (s, 1 Η), 9.29 (s, 1 Η), 8.49 (d, J= 5.1 Hz, 1 H), 8.39-8.44 (m, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.89-7.95 (dd, J = 13.5 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1 H), 7.58-7.70 (m, 1 H), 7.47-7.54 (m, 2 H), 7.35-7.43 (m, 3 H), 6.46 (d, J= 5.1 Hz, 1 H), 4.20 (t, J= 6.3 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.37-3.47 (m, 10 H), 2.89 (s, 3 H), 2.36 (s, 2 H)
实施例 43 (E N -[4-[7-[3-(l-哌啶基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] - -(2-氯 -4-氟苯甲酵)缩氨基硫脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 625.1； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 510.97 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.46 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 8.39-8.44 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.88-7.93 (dd, J = 13.5 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1 H), 7.57-7.68 (m, 1 H), 7.47-7.54 (m, 2 H), 7.32-7.41 (m, 3 H), 6.46 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.18 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 2.38-2.46 (m, 2 H), 2.30-2.37 (m, 4 H), 1.92-1.99 (m, 2 H), 1.43-1.55 (m, 4 H), 1.31-1.39 (m, 2 H) 实施例 44 )-N -[4-[7-[3-(l-吡咯垸基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基 ]-N"_(4-氟苯甲酵)缩氨基硫脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 592.7； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 510.91 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.89-7.98 (m, 3 H), 7.63-7.66 (m, 1
H), 7.55 (s, 1 H), 7.41 (d, J= 9.0 Hz, 2 H), 7.28 (d, J= 9.0 Hz, 2 H), 6.46 (d, J= 5.1 Hz, 1 H), 4.23 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 2.60-2.85 (m, 6 H), 2.01-2.10 (m, 2 H), 1.70-1.85 (m, 4 H)
实施例 45 (E N -[4-[7-(3-[4-吗啉基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基) - -(4-氟苯甲酵)缩氨基硫脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 608.8
步骤 0 3-氟 -4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基]苯甲酵 (B)
将 37.6 g (0.27 mol) 3-氟 -4-羟基苯甲醛加入至 240 mL干燥的氯苯中， 加热 至 140 。C， 向反应液中加入 60 g (0.18 mol) 中间体 VL 此温度下反应 23 h。 蒸 干溶剂， 得浅棕色固体， 将其溶于 CH2C12中， 饱和碳酸钾水溶液洗涤， 有机层 用无水硫酸钠干燥， 蒸干溶剂， 乙醇重结晶， 得固体 54.6 g， 收率 69.6 %。 步骤 P (4-氯 -3-三氟甲基苯基)氨基甲酸苯酯 （W-1)
室温下， 将 10 g (0.05 mol) 4-氯 -3-三氟甲基苯胺及 14.1 g (0.10 mol) 碳 酸钾加入至 100 mL干燥的丙酮中， 0 °C下滴入 7.5 mL (0.06 mol)氯甲酸苯酯， 滴毕， 室温搅拌 1.5 h。蒸干溶剂， 水洗， 抽滤， 得白色固体 14.8 g， 收率 93.7 %。 步骤 Q (4-氯 -3-三氟甲基苯基)氨基脲 （W-2)
将 4 g ( 13.6 mmol)中间体 W-l溶于 30 mL二氧六环中， 向其中加入 20 mL 80 %水合肼， 回流 4 h。 蒸去二氧六环， 抽滤， 得白色固体 3.0 g， 收率 86.4 %。 步骤 R -N 4-氯 -3- (三氟甲基)苯基] -N 4-[7-[3-(l-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基 喹啉 -4-氧基] -3-氟苯甲酸]缩氨基脲 （实施例 46)
将 0.2 g (0.46 mmol) B及 0.12 g (0.48 mmol) W-2加入至 2 mL异丙醇中， 加入 1滴冰乙酸， 回流 7 h。 抽滤， 滤饼用少量异丙醇淋洗， 得白色固体 0.24 g， 收率 74.8 %。
ESI-MS [M+H] (m/z): 675.1； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 511.17 (s, 1 Η), 9.45 (s, 1 Η), 8.50 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 8.27 (d, J= 2.7 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J = 12.0 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 8.02-8.06 (m, 2 H), 7.72-7.77 (m, 1 H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.49-7.54 (m, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 6.52 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.53-2.60 (m, 2 H), 2.39-2.48 (br s, 4 H), 1.97-2.06 (m, 2 H), 1.52-1.59 (m, 4 H), 1.36-1.46 (m, 2 H)
按照实施例 46的方法， 以不同取代基中间体 B为原料与各种氨基脲进行缩 合反应制备得到实施例 47-60的化合物。
实施例 47 -N -(2-氟苯基) - -[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧 基] -3-氟苯甲酵]缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 590.7； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 511.08 (s, 1 Η), 8.87 (s, 1 Η), 8.50 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.72-7.76 (m, 1 H), 7.68 (d, J= 12.0 Hz, 1 H), 7.48-7.53 (m, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 7.22-7.30 (m, 1 H), 7.13-7.20 (m, 2 H), 6.53 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.53-2.71 (m, 6 H), 2.00-2.09 (m, 2 H), 1.52-1.65 (m, 4 H), 1.36-1.50 (m, 2 H) 实施例 48 (E N -(3,5-二氯苯基) - -[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4- 氧基] -3-氟苯甲陶缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 641.7； 1H- MR (300 MHz, DMSO) δ 11.18 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.52 (d, J= 5.1 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J = 12.0 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.49-7.60 (m, 3 H), 7.30 (m, 1 H), 7.22 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.54 (d, J= 5.1 Hz, 1 H), 4.28 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.42-3.56 (m, 2 H), 3.16-3.25 (m, 2 H), 2.77-3.00 (br s, 2 H), 2.25-2.36 (m, 2 H), 1.74-1.86 (m, 4 H), 1.30-1.55 (br s, 2 H)
实施例 49 )-Λ^-(3,5-二甲氧基苯基) - -[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹 啉 -4-氧基] -3-氟苯甲酸]缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 632.6； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 510.96 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.61 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J = 12.0 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.52-7.57 (m, 2 H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.67 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 6.19 (t, J= 1.8 Hz, 1 H), 4.30 (t, J= 6.3 Hz, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 3.73 (s, 6 H), 3.47-3.51 (m, 2 H), 3.18-3.22 (m, 2 H), 2.85-2.93 (m, 2 H), 2.29-2.39 (m, 2 H), 1.68-1.91 (m, 6 H)
实施例 50 )-N -(3-氟 -6-甲基苯基) - -[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯甲陶缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 604.6
实施例 51 )-Λ^-[4-氯 -3- (三氟甲基)苯基] - -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧
基] -6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯甲陶缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 690.1； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 511.05 (s, 1 Η), 9.40 (s, 1 Η), 8.39 (d, J= 5.1 Hz, 1 H), 8.24 (d, J= 2.7 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J = 12.0 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 8.00-8.05 (m, 2 H), 7.71-7.75 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.46-7.51 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.35-3.44 (m, 10 H), 2.87 (s, 3 H), 2.33 (s, 2 H)
实施例 52 )-iV -苯基 - -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧 基] -3-氟苯甲酵]缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 587.6
实施例 53 ^ -Λ^-(4-氯苯基) - -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基卜6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯甲陶缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 622.2
实施例 54 (E N -(3-溴苯基) - -[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧 基] -3-氟苯甲酵]缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 653.6
实施例 55 )-Λ^_苯基 _Λ^_[4_[7_[3_(4_吗啉基)丙氧基 ]_6_甲氧基喹啉 _4_氧基] _3 -氟 苯甲酸]缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 574.7
实施例 56 ^ -Λ^3,5_二氟苯基) _ _[4_[7_(3_(4_吗啉基)丙氧基 )_6_甲氧基喹啉 _4- 氧基 ]-3-氟苯甲酵)缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 610.5
实施例 57 )-Λ^_(3,5_二甲氧基苯基) _Λ [4_[7_[3_(4_吗啉基)丙氧基 ]_6_甲氧基喹 啉 -4-氧基] -3-氟苯甲酸]缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 634.8； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 511.13 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 8.81 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 8.42 (dd, J = 12.0 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.53-7.57 (m, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.77 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 6.39 (t, J= 1.8 Hz, 1 H), 4.21 (t, J= 6.3 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.76 (s, 6 H), 3.68 (m, 4 H), 2.41-2.47 (m, 2 H), 2.35-2.46 (br s, 4 H), 1.96-2.04 (m, 2 H)
实施例 58 N-苯基 - -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧 基] -3-氟苯甲酵]缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 586.6
实施例 59 ^-Λ^_(3,5_二甲氧基苯基) _ _[4_[7_[3_(4_甲基小哌啶基)丙氧基 ]_6_甲 氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯乙酮]缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 660.9
实施例 60 ^-N-(2-氟苯基) - -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基)丙氧基卜6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯甲陶缩氨基脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 604.9； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 511.09 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.51 (d, J= 5.1 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J = 12.3 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.73-7.79 (m, 1 H), 7.69 (d, J= 5.1 Hz, 1 H), 7.48-7.54 (m, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.23-7.31 (m, 1 H), 7.15-7.22 (m, 2 H), 6.54 (d, J= 5.1 Hz , 1 H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.05-3.10 (m, 2 H), 2.63-2.80 (br s, 2 H), 2.17-2.38 (br s, 2 H), 2.01-2.15 (m, 2 H), 1.60-1.71 (m, 2 H), 1.21-1.47 (m, 4 H)
步骤 S 3,5-二氯苯基异硫氰酸酯 （W-3)
室温下， 将 20g (0.32mol) 3,5-二氯苯胺溶于 150 mL二氯甲烷中， 加入 50 mL饱和碳酸氢钠水溶液。 0 °C滴入 29.2mL (0.38 mol)硫光气， 滴毕， 室温搅 拌 2h，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干得黄色油状液体 47.1 g，收率 72.1 %。 步骤 T (3,5-二氯苯基)氨基硫脲 （W-4)
室温下， 将 10 g (49.0 mmol) 中间体 W-3溶于 100 mL二氯甲烷中， 加入 50 mL 80 %水合肼， 搅拌 10 h。 分出有机层， 水洗 （3x20 mL), 无水硫酸钠干 燥， 蒸干， 无水乙醚洗， 干燥至恒重得淡黄色固体 8.2 g， 收率 71.0%。
步骤 U )-N-(3,5-二氯苯基) - -[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧 基] -3-氟苯甲酵]缩氨基硫脲 （实施例 61)
将 0.2g (0.46 mmol) B及 O.ll g (0.48 mmol) W-4加入至 2 mL异丙醇中， 加入 1滴冰乙酸， 回流 8h。 抽滤， 滤饼用少量异丙醇淋洗， 得白色固体 0.22 g， 收率 73.1 %。
ESI-MS [M+H] (m/z): 641.7； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 511.12 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 8.48 (d, J= 5.1 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 12.0 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.49-7.57 (m, 3 H), 7.32 (m, 1 H), 7.24 (t, J= 1.5 Hz,
1 H), 6.47 (d, J= 5.1 Hz, 1 H), 4.25 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.41-3.54 (m, 2 H), 3.16-3.27 (m, 2 H), 2.77-2.95 (br s, 2 H), 2.25-2.37 (m, 2 H), 1.74-1.84 (m, 4 H), 1.33-1.51 (br s, 2 H)
按照实施例 61的方法， 以不同取代基中间体 B为原料与各种氨基硫脲进行 缩合反应制备得到实施例 62-68的化合物。
实施例 62 )-Λ^-(3,5-二甲氧基苯基) - -[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹 啉 -4-氧基] -3-氟苯甲酸]缩氨基硫脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 648.8
实施例 63 N -苯基 - -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧 基] -3-氟苯甲酵〗缩氨基硫脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 586.8； 1H- MR (300 MHz, DMSO) 511.21 (s, 1 Η), 9.52 (s, 1 Η), 8.57 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.92-7.99 (dd, J = 13.5 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.84-7.89 (m, 2 H), 7.66-7.73 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.38-7.48 (m, 5 H), 6.46 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 4.21 (t, J= 6.3 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.92-2.99 (br s, 2 H), 2.56-2.68 (m, 2 H), 1.92-2.14 (m, 4 H), 1.58-1.69 (m, 2 H), 1.39 (br s, 1 H), 1.11-1.27 (m, 2 H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3 H)
实施例 64 )-Λ^-[4-氯 -3- (三氟甲基)苯基] - -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基)丙氧 基] -6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯甲陶缩氨基硫脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 705.4
实施例 65 (E N -(3-溴苯基) - -[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧 基] -3-氟苯甲酵〗缩氨基硫脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 669.7
实施例 66 ^ -Λ^3,5_二氟苯基) _ _[4_[7_[3_(4_吗啉基)丙氧基 ]_6_甲氧基喹啉 _4- 氧基〗 -3-氟苯甲酵〗缩氨基硫脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 625.8
实施例 67 )-Λ^-苯基 - -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧 基] -3-氟苯甲酵〗缩氨基硫脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 602.9
实施例 68 ^ -Λ^-(4-氯苯基) - -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基卜6-甲氧基喹啉
-4-氧基] -3-氟苯甲酵]缩氨基硫脲
ESI-MS [M+H] (m/z): 637.3
本发明产物的抗肿瘤活性研究
体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的上式 I 的部分喹啉类衍生物进行了体外抑制肺癌细胞 H460、 结肠癌细胞 HT-29、 人胃癌细胞 MKN-45和肝癌细胞株 SMMC-7721、 人 乳腺癌细胞 MDA-MB-231及人恶性胶质母细胞瘤细胞 U87MG活性筛选。
(1)细胞复苏并传代 2-3次稳定后， 用胰蛋白酶溶液 （0.25 %) 使其从培养 瓶底部消化下来。 将细胞消化液倒入离心管中后， 之后加入培养液以终止消化。 将离心管在 800 r/min下离心 10 min, 弃去上清液后加入 5 mL培养液， 吹打混 匀细胞， 吸取 10 细胞混悬液加入细胞计数板中计数， 调整细胞浓度为 104个 /孔。 96孔板中除 A1孔为空白孔不加细胞外， 其余皆加入 100 μL细胞混悬液。 将 96孔板放入培养箱中培养 24 h。
(2)用 50 二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成 2 mg/mL药液， 然后在 24孔板中将样品稀释为 20、 4、 0.8、 0.16、 0.032 g/mL。
每个浓度加入 3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大， 只和为空 白细胞孔使用。 将 96孔板放入培养箱中培养 72 h。
(3)将 96孔板中带药培养液弃去， 用磷酸缓冲溶液（PBS)将细胞冲洗两遍， 在每孔中加入 3-(4， 5-二甲基噻唑 -2)-2， 5-二苯基四氮唑溴盐（MTT) (0.5 mg/mL) 100 放入培养箱中 4 h后， 弃去 MTT溶液， 加入二甲基亚砜 100 μί。 在磁力 振荡器上振荡使存活细胞与 ΜΤΤ反应产物甲臜充分溶解， 放入酶标仪中测定结 果。 通过 Bliss法可求出药物 IC5。值。
化合物的抑制肺癌细胞 H460、 结肠癌细胞 HT-29、 人胃癌细胞 MKN-45和 肝癌细胞株 SMMC-7721、 人乳腺癌细胞 MDA-MB-231及人恶性胶质母细胞瘤 细胞 U87MG活性结果见表 1。
表 1
用于测量 c-Met激酶活性的试验基于酶联免疫吸附试验 （ELISA)。 具体操 作是：
室温下， 在 0.25 mg/mL前列腺素转运蛋白 （Prostaglandin Transporter,
PGT)包被的板上， 将实施例化合物、 50 pM c-Met (His-标记的重组人 Met (氨 基酸 974-末端），通过杆状病毒表达）和 5 μΜ ATP在试验缓冲液中（25 mM MOPS, pH 7.4, 5 mM MgCl2, 0.5 raM MnCl2, 100 μΜ原钒酸钠， 0.01 % Triton X-100, 1 mM二硫代苏糖醇 （DTT)， 最后二甲基亚砜 （DMSO) 浓度 1 % (v/v) ) 温育 20 min。 通过冲洗除去反应混合物并用 0.2 g/mL缀合辣根过氧化物酶 （HRP) 的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体 （PY20) 检测磷酸化聚合物底物。 加入 1 M磷 酸终止显色后， 于 450 nm处通过分光光度法定量显色的底物 （TMB ) 的颜色。 实施例化合物对 c-Met激酶的抑制数据见表 2。
表 2
本发明中通式 I的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所 述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物 的各种药物剂型， 例如片剂、 胶囊剂、 注射剂、 气雾剂、 栓剂、 膜剂、 滴丸剂、 外用搽剂和软膏剂的制备方法， 说明其在制药领域中的新应用。
实施例 69: 片剂
用含有权利要求 1中化合物的化合物 （以实施例 12化合物为例） 10 g， 按 照药剂学一般压片法加辅料 20 g混匀后， 压制成 100片， 每片重 300 mg。
实施例 70: 胶囊剂
用含有权利要求 1中化合物的化合物 （以实施例 36化合物为例） 10 g， 按 照药剂学胶囊剂的要求将辅料 20 g混匀后，装入空心胶囊， 每个胶囊重 300 mg。
实施例 71 : 注射剂
用含有权利要求 1中化合物的化合物 （以实施例 1化合物为例） 10 g， 按照 药剂学常规方法， 进行活性炭吸附， 经 0.65 μιη微孔滤膜过滤后， 填入氮气罐制 成水针制剂， 每只装 2 mL， 共灌装 100瓶。
实施例 72: 气雾剂
用含有权利要求 1中化合物的化合物 （以实施例 22化合物为例） 10 g， 用 适量丙二醇溶解后， 加入蒸熘水及其他辐料后， 制成 500 mL的澄清溶液即得。
实施例 73: 栓剂
用含有权利要求 1中化合物的化合物 （以实施例 19化合物为例） 10 g， 将 之研细加入甘油适量， 研匀后加入已熔化的甘油明胶， 研磨均匀， 倾入已涂润滑 剂的模型中， 制得栓剂 50颗
实施例 74: 膜剂
用含有权利要求 1中化合物的化合物 （以实施例 13化合物为例） 10 g， 将
聚乙烯醇、 药用甘油、 水等搅拌膨胀后加热溶解， 80 目筛网过滤， 再将实施例 18化合物加入到滤液中搅拌溶解， 涂膜机制膜 100片。
实施例 75: 滴丸剂
用含有权利要求 1中化合物的化合物 （以实施例 17化合物为例） 10 g， 与 明胶等基质 50 g加热熔化混匀后， 滴入低温液体石蜡中， 共制得滴丸 1000丸。
实施例 76: 外用搽剂
用含有权利要求 1中化合物的化合物 （以实施例 31化合物为例） 10 g， 按 照常规药剂学方法与乳化剂等辅料 2.5 g混合研磨， 再加蒸熘水至 200 mL制得。
实施例 77: 软膏剂
用含有权利要求 1中化合物的化合物 （以实施例 47化合物为例） 10 g， 研 细后与凡士林等油性基质 500 g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领 域的技术人员而言是显见的， 且它们都包含在本发明范围之内。
Claims
1、 通式 I的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物或前药，
X为 0、 S、 H、 NCH3 ;
Y为 -4个以下取代基： 卤素、 三卤甲基、 甲基、 氰基、 硝基;
Μ为
；
Ζ为 0、 S ;
η为 1-6之间的整数；
Ri和 R2相同或不同，分别独立地选自氢、 (Crdo)烷基、 (C3-C7)环烷基、 (C2-C10) 烯基和 (C2-C1();)炔基， 它们可以任选被 1-3个相同或不同的 R3取代；
或 1^和 R2与和它们所连接的氮原子一起形成 5-10元杂环基或 5-10元杂芳 基， 所述杂环基和杂芳基除了与 和 连接的氮原子外， 任选含有 1-4个选自 N、 0禾 P S的杂原子， 除了 1^和1 2所连接的氮原子外， 所述杂环基任选包括 1-2 个碳碳双键或叁键， 所述杂环基和杂芳基任选被 1-3个相同或不同的 R3取代； 为氢、 （CrC6)烷基；
Ar为 (C6-C1Q)芳基、 5-10元杂芳基， 其中， 所述杂芳基含有 1-3个选自 N、 0 或 S的杂原子， 并且 Ar任选 1-3个相同或不同的 R5取代；
R5为羟基、 卤素、 硝基、 氨基、 氰基、 （d-C6)烷基、 （C2-C6)烯基、 （C2-C6) 炔基、 （d-C6)烷氧基、 任选被羟基、 氨基或 ¾代的 (d-C6)烷基或 (d-C6)烷氧基、 被 1-2个 (d-C6)烷基取代的氨基、 d-C6烷基酰胺基、 游离的、 成盐的、 酯化的 和酰胺化的羧基、 （d-C6)烷基亚磺酰基、 （d-C6)烷基磺酰基、 （d-C6)烷氧基、 (d-C6)烷基、 （d-C6)烷基酰基、 氨基甲酰基、 被 1-2个 (d-C6)烷基取代的氨基甲 酰基、 （d-C3)亚烷基二氧基、 烯丙基。
2、 根据权利要求 1所述的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物或 前药， 其中，
Y为任选 1-2个以下取代基： 卤素、 三卤甲基、 甲基、 氰基、 硝基； n为 1-4之间的整数；
Ri和 R2相同或不同，分别独立地选自氢、 (C Ct 烷基、 (C3-C5;>环烷基、 (C2-C6;) 烯基和 (C2-C6)炔基， 它们可以任选被 1-3个相同或不同的 R3取代；
或 和 R2与和它们所连接的氮原子一起形成 5-10元杂环基，所述杂环基除 了与 1^和1 2连接的氮原子外， 任选含有 1-4个选自 N、 0和 S的杂原子， 除了 和 所连接的氮原子外， 所述杂环基任选包括 1-2个碳碳双键或叁键， 所述 杂环基任选被 1-3个相同或不同的 R3取代。
3、 根据权利要求 2所述的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物或 前药， 所述化合物为通式 II所 化合物，
其中，
X为 0、 S;
Y为卤素、 三卤甲基、 甲基、 氰基、 硝基。
4、 根据权利要求 3所述的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物或 前药， 其中，
X为 0;
n为 3、 4；
« 和 相同或不同， 分别独立地选自氢、 （CrC4)烷基、 （C3-C5)环烷基； 或 和 R2与和它们所连接的氮原子一起形成 5-6元杂环基， 所述杂环基除 了与 1^和1 2连接的氮原子外， 任选含有 1-2个选自 N、 0和 S的杂原子， 除了 和 所连接的氮原子外， 所述杂环基任选包括 1-2个碳碳双键或叁键， 所述 杂环基任选被 1-3个相同或不同的 R3取代；
R3为 (d-C烷基；
R4为氢、 甲基、 乙基。
5、 根据权利要求 4所述的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物或 前药， 其中，
Y为 F;
n为 3 ;
« 和 与和它们所连接的氮原子一起形成二甲氨基、 二乙氨基、 1-哌啶基、 4-吗啉基、 4-甲基 -1-哌嗪基、 1-哌嗪基、 4-甲基 -1-哌啶基、 1-吡咯烷基、 4-硫代 吗啉基。
为氢、 甲基、 乙基。
6、 根据权利要求 5所述的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物或 前药， 其
M为
。
7、 根据权利要求 5所述的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物或 前药， 其
M为
。
8、 根据权利要求 5所述的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物或 前药， 其中，
Ar为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、 吲哚基、 吡啶基、呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 嘧啶基， 并且 Ar任选 1-3个相同或不同的 R5取代。
9、 根据权利要求 8所述的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物或 前药， 其中，
Ar为苯基， 并且 Ar任选 1-3个相同或不同的 R5取代；
R5为卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、（d-C烷基、 (d-C4) 烷氧基、 烯丙基、 二甲氨基、 甲磺酰基。
10、根据权利要求 9所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或 前药， 其中，
« 和 R2与和它们所连接的氮原子一起形成 1-哌啶基、 4-吗啉基、 4-甲基 -1-
哌嗪基、 4-甲基 -1-哌啶基、 1-吡咯烷基；
为氢。
11、根据权利要求 1所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、 溶剂化物或 前药， 其中， 通式 I的化合物为下列化合物：
-Λ^_[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟-苯基] (苯 甲醛)缩氨基脲；
^ .^.[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] 苯甲醛)缩氨基脲；
- _[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - - (苯甲 醛;)缩氨基脲；
^ .^.[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] 苯甲醛)缩氨基脲；
H[4-[7-[3-(1 -哌啶基)丙氧基 ]—6-甲氧基喹啉— 4—氧基 ]-3—氟苯基]— ― (苯甲 醛;)缩氨基脲；
^-W7-[4-[7-[3-(l-吡咯烷基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] 3-氟苯基 ]- -(3- 甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(Ε)-Νι-[Α-[Ί-[3-( -甲基 - 1-哌啶基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] -N -(3-甲氧基苯甲醛；)缩氨基脲；
^-7V7-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(3-甲 氧基苯甲醛)缩氨基脲；
^-Λ^-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基 ]- -(3-甲 氧基苯甲醛)缩氨基脲；
E).N [4-[7.[3-(4-甲基 - 1 -哌啶基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] 氟苯 基] -1-(4-氟苯甲醛)缩氨基脲；
^-Λ^-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(4-氟 苯甲醛)缩氨基脲；
-Λ^-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基 ]- -(2- 氯 -4-氟苯甲醛)缩氨基脲；
(Ε)-Νι-[ -[Ί-[3-( -甲基 -1-哌啶基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯
基] - -(2-氯 -4-氟苯甲醛)缩氨基脲；
-^-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(2-氯 -4-氟苯甲醛；)缩氨基脲；
-^-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(2- 硝基苯甲醛)缩氨基脲；
^-Λ^-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基： 苯丙 酮缩氨基脲；
^-Λ^-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -苯乙 酮缩氨基脲
-^-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(2- 羟基 -1-萘甲醛)缩氨基脲；
r^-N -[4-[7-[3-(l-吡咯烷基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基 ]-3-氟苯 基]— -(2,4-二氯苯甲酸)缩氨基脲；
^-^-[4-[7-[3-C4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(；2,4- 二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(EJ-N1 -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] - -(2-羟基 -1-萘甲醛；)缩氨基脲；
r^-N -[4-[7-[3-(l-吡咯烷基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基 ]-3-氟苯 基]— -(3,4-二氟苯甲酸)缩氨基脲；
^-^-[4-[7-[3-C4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(；3,4- 二氟苯甲醛)缩氨基脲；
-^-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(3- 三氟甲基苯甲醛)缩氨基脲；
(EJ-N1 -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基]— -(2, 4-二氟苯甲醛)缩氨基脲；
^-Λ^-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(3-三 氟甲基苯甲醛)缩氨基脲；
-^-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(3,5- 二甲基 -4羟基苯甲醛)缩氨基脲；
-Λ^-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(2-羟 基 -1-萘甲醛；)缩氨基脲；
-^-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(3- 烯丙基 -2-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
-^-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(3-烯 丙基 -2-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
-^-[4-[7-[3-(1-哌啶基;)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(3,4- 二氟苯甲醛)缩氨基硫脲；
-^-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(2- 硝基苯甲醛)缩氨基硫脲；
-^-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(2-硝 基苯甲醛；)缩氨基硫脲；
-^-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(2-硝 基苯甲醛；)缩氨基硫脲；
-^-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] -N"-p-烯 丙基 -2-羟基苯甲醛)缩氨基硫脲；
^-Λ^-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] 苯 甲醛)缩氨基硫脲；
r^-N -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] 苯甲醛)缩氨基硫脲；
^-Λ^-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] (苯甲 醛;)缩氨基硫脲；
r^-N -[4-[7-[3-(4-甲基 - 1 -哌嗪基；)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] 苯甲醛)缩氨基硫脲；
r^-N -[4-[7-[3-(4-甲基 - 1 -哌嗪基；)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯 基] - -(2,4-二氯苯甲酸)缩氨基硫脲；
-^-[4-[7-[3-(1-哌啶基;)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(2,4- 二氯苯甲醛)缩氨基硫脲
r^-N -[4-[7-[3-(4-甲基 - 1 -哌嗪基；)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯
基] - -(2-氯 -4-氟苯甲醛)缩氨基硫脲；
-^-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(2-氯 -4-氟苯甲醛；)缩氨基硫脲；
-^-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(4- 氟苯甲醛；)缩氨基硫脲；
-^-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯基] - -(4-氟 苯甲醛；)缩氨基硫脲。
12、根据权利要求 1所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或 前药， 其中， 通式 I的化合物为下列化合物：
-Λ^-[4-氯 -3- (三氟甲基)苯基] - -[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
-N-(2-氟苯基) - -[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟 苯甲醛]缩氨基脲；
^-N-(3,5-二氯苯基 )- -[4-[7-[3 1-哌啶基;)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧 基] -3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
-N-(3,5-二甲氧基苯基;) - -[4-[7-[3 1-哌啶基;)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧 基] -3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
E-N-p-氟 -6-甲基苯基) - -[4-[7-[3 1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧 基] -3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
-Λ^-[4-氯 -3- (三氟甲基)苯基] - -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基 ]-6-甲氧 基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
-N-苯基 - -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基；)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3- 氟苯甲醛]缩氨基脲；
- -(4-氯苯基) - -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧 基] -3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
-N-(3-溴苯基) - -[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟 苯甲醛]缩氨基脲；
¾-N-苯基 - -[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯甲醛: 缩氨基脲；
^-N-(3,5-二氟苯基 )- -[4-[7-[3-(4-吗啉基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧 基] -3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
-N-(3,5-二甲氧基苯基;) - -[4-[7-[3-(4-吗啉基;)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧 基] -3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
-N-苯基 - -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基；)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3- 氟苯甲醛]缩氨基脲；
-N-(3,5-二甲氧基苯基;) - -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基;)丙氧基 ]-6-甲氧基喹 啉 -4-氧基] -3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
^-N-(2-氟苯基) - -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧 基] -3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
^-N-(3,5-二氯苯基 )- -[4-[7-[3 1-哌啶基;)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧 基] -3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲；
-N-(3,5-二甲氧基苯基;) - -[4-[7-[3 1-哌啶基;)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧 基] -3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲；
-N-苯基 - -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基；)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3- 氟苯甲醛]缩氨基硫脲；
-Λ^-[4-氯 -3- (三氟甲基)苯基] - -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌啶基)丙氧基 ]-6-甲氧 基喹啉 -4-氧基] -3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲；
-N-(3-溴苯基) - -[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3-氟 苯甲醛]缩氨基硫脲；
^-N-(3,5-二氟苯基 )- -[4-[7-[3-(4-吗啉基）丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧 基] -3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲；
-N-苯基 - -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基；)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基] -3- 氟苯甲醛 [缩氨基硫脲；
- -(4-氯苯基) - -[4-[7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪基)丙氧基 ]-6-甲氧基喹啉 -4-氧 基] -3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲。
13、 一种药用组合物， 包含权利要求 1-12中任何一项的化合物及其药学上可接 受的盐、 水合物、 溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
14、 权利要求 1-12中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂
化物或前药在制备用于预防或治疗与 c-Met激酶抑制剂有关的疾病的药物中的 用途。
15、 权利要求 1-12中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂 化物或前药在制备治疗和 /或预防肺癌、 肝癌、 胃癌、 结直肠癌、 乳腺癌、 恶性 胶质母细胞瘤、 膀胱癌、 前列腺癌、 卵巢癌及食管癌等的药物中的应用。
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