KR20150095652A - 신규한 퀴놀린 유도체 및 이의 적용 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반식 I의 일련의 퀴놀린 유도체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭에 관한 것이다. 이들의 M, R1, R2, X, Y 및 n은 청구항에 정의된 바와 같다. 일반식 I의 화합물은 c-Met 키나아제에 대하여 강력한 억제 활성을 나타낸다. 본 발명은 또한 c-Met 키나아제의 비정상적 발현에 의해 야기되는 질병의 치료 및/또는 예방용, 특히 암의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한 상기 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 수화물의 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 퀴놀린 유도체 및 이의 적용{Novel quinoline derivatives and their applications}
본 발명은 신규한 일련의 퀴놀린 유도체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭, 이들의 제조방법 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 c-Met 키나아제의 비정상적 발현에 의해 야기되는 질병의 치료 및/또는 예방용, 특히 암의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한 이들 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
암은 인간의 생명 및 건강에 심각한 위험이다. 환경 오염과 같은 외부 요소가 변함에 따라, 암 건수는 해가 갈수록 증가하고 있다. 따라서, 암의 기전 및 암의 치료방법에 대한 연구가 더욱더 광범위해지고 있는 실정이다.
최근에, 종양 생물학 및 관련된 학문의 급속한 발전에 따라, 세포 발암(carcinogenesis)의 일부 기초적 프로세스, 예컨대 악성 종양 세포 및 세포 사멸 유도에서의 신호 전달 등이 점차적으로 밝혀지고 있다. 항종양 약물의 개발은 세포 성장 사이클을 방해하는 것에서 표피성장인자 및 혈관내피성장인자와 같은 종양 세포의 관련 효소를 공격하는 것으로 점차적으로 변화하고 있으며, 이는 종양 치료를 세포적 수준에서 분자적 수준으로 변화하게 하고 다수의 분자-표적화된 약물을 생산하게 한다. 정상 세포 및 종양 세포의 차이에 기초하여, 새로운 종양 표적 약물은 증식 분화의 종양 세포 특이적 키나아제에 선택적으로 작용할 수 있고, 고 효율, 저 독성 및 강력한 특이성의 장점을 가질 수 있다. 따라서 키나아제-표적화된 약물의 연구가 중요한 방향이 되었다.
약물 표적으로서의 키나아제 중에서, 단백질 키나아제가 가장 심층적으로 개발된 것이다. 단백질 키나아제의 돌연변이 및 재배열이 일차적으로 신호 전달 프로세스에서의 예방 및 질병에 이르게 되고, 뒤이어 성장, 분화 및 증식의 세포 장애에 이르고, 결국에는 다수의 종양에 이르게 된다.
단백질 타이로신 키나아제(PTK) 및 세린-트레오닌 키나아제(STK)를 포함하는 단백질 키나아제(PKs)는 ATP 인산(phosphate) 말단의 전달을 통해 타이로신, 세린 및 트레오닌 잔기 상의 하이드록실 그룹의 인산화를 촉진시킨다. 신호 전달 경로를 통해, 이들 효소는 세포 성장, 분화 및 증식을 조절한다. 성장 인자 리간드와 결합함으로써, 성장 인자 수용체 PTK는 활성화된 형태로 변하여, 세포막의 내부 표면상의 단백질과 상호작용한다. 이에 의해 수용체 상의 잔기 및 다른 단백질 타이로신의 인산화, 및 다중 세포질 시그널링 분자 복합체가 형성되고, 이것이 예컨대 (증식), 분화, 성장, 대사 등에 영향을 미치게 된다.
PTK 활성을 갖는 성장 인자 수용체는 수용체 타이로신 키나아제(RTKs)라고 불히며, 다수의 생물학적 활성을 갖는 막관통 수용체의 큰 패밀리(family)를 포함한다. c-Met은 RTK 패밀리의 Ron 서브패밀리의 멤버 중 하나로, 간세포성장인자(HGF)의 유일하게 알려진 고 친화성 수용체이다. 인간 c-Met 유전자는 7번째 염색체(7q31) 상에 위치하며, 약 110kb이고, 21개의 엑손을 포함한다. 성숙 c-Met은 5.0×104 α- 및 1.4×105 β-서브유닛으로 이루어진 헤테로다이머이다. α-서브유닛은 세포외에 위치하고, β-서브유닛은 세포외 부위, 막관통 부위 및 세포내 부위를 포함한다. α- 및 β-서브유닛의 세포외 부위는 HGF와 결합되어 리간드 인식 위치에서 작용한다. 반면, 세포내 부위는 타이로신 키나아제 활성을 보유하며, 이는 다수의 시그널링 분자의 상호작용하는 부분이다. HGF/c-Met 시그널링 경로는 모든 종류는 세포 내에 광범위하게 존재하며 다양한 조직 및 기관의 성장 및 발달 동안 생리학적 조절의 필수적 역할을 담당한다. 그러나 세포 내 HGF 또는 c-Met의 과발현은 종양 세포의 침습 및 전이에 이르게 한다. (Israel Canadas, Federico Rojo, Montserrat Arumi-Uria, et al. Clin Transl Oncol.2010,12:253-260).
종양유전자의 한 종류로서, c-Met의 과발현 또는 하향 조절은 종양 성장 및 침습에 이르게 한다. 따라서, c-Met의 발현이 종양 세포 성장 및 이동의 초기 단계에 역할을 담당하는 것으로 고려된다. 리간드 HGF에 의해 자극되어, c-Met은 세포 증식, 운동성, 분화, 혈관형성, 상처치유, 조직 재생, 배아 발달을 포함하는 다양한 생리학적 프로세스를 개시한다. 따라서, c-Met은 종양 세포 성장의 증강, 종양 세포 전이의 조절, 종양 세포 침습의 발달 및 종양의 혈관형성에 있어서 중요한 역할을 담당한다. 이러한 이유로, c-Met은 항암 약물의 개발에 중요한 표적이 되었다(Xiangdong Liu, Robert C. Newton, Peggy A. Scherle. Trends in Molecular Medicine. 2009, 16(1): 37-45).
퀴놀린 유도체인 포레티닙(Foretinib (GSK1363089, XL880))은 경구 c-Met으로, c-Met 및 KDR에 대하여 각각 0.4 및 0.8 nM의 IC50 값을 갖는 VEGFR/KDR 키나아제 저해제이다. 이 화합물은 II상 임상 시험에 들어갔다(WO2010036831A1). 포레티닙은 다양한 인간 종양 세포주에 대하여 유의적인 저해 효과를 나타내며(예컨대, 인간 폐암 세포, 인간 위암 세포, 등), 약 0.004 μg/mL의 IC50 값을 가진다.
Figure pct00001
보고된 문헌들에 기초하여, 본 발명자는 시험관내에서 강력한 항암 활성을 갖는 새로운 일련의 퀴놀린 유도체를 설계하고 합성하였다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭(prodrug)에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기 식에서,
X는 O, S, NH 또는 NCH3이고;
Y는 할로겐, 트리할로메틸, 메틸, 시아노 및 니트로 그룹 중에서 임의로 선택된 1-4개의 치환기일 수 있고;
M은
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
이고；
Z는 O 또는 S이고;
n은 1 내지 6의 정수이고;
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C10)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C10)알케닐 및 (C2-C10)알키닐 중에서 독립적으로 선택되고，여기에서 R1 및 R2는 1-3개의 동일 또는 상이한 R3로 임의로 치환되며;
또는 R1 및 R2는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 공유결합되어 5- 내지 10-원 헤테로사이클릭 라디칼 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 라디칼을 형성하고; R1 및 R2가 결합된 질소 원자를 제외하고 상기 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 라디칼은 N, O 및 S 중에서 임의로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있고; R1 및 R2가 결합된 질소 원자를 제외하고 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 0 내지 2개의 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 임의로 포함할 수 있고; 상기 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 라디칼은 1 내지 3개의 동일 또는 상이한 R3로 임의로 치환될 수 있고;
R4는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
Ar은 (C6-C10)아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 라디칼이고; 상기 헤테로아릴 라디칼은 N, O 및 S 중에서 임의로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고; Ar은 1 내지 3개의 동일 또는 상이한 R5로 임의로 치환될 수 있고;
R5는 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕실; 하이드록실, 아미노 또는 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕실; 1 또는 2개의 (C1-C6)알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹; (C1-C6)알킬카르보닐아미노; 유리, 염, 아미드화되거나 또는 에스테르 그룹을 형성할 수 있는 카복실 그룹; (C1-C6)알킬설피닐, 설포닐, (C1-C6)알콕실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아실, 카바모일; 1 또는 2개의 (C1-C6)알킬로 치환된 카바모일; (C1-C3)알킬렌다이옥소, 알릴이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭에 관한 것으로, 상기 식에서
X는 O, S, NH 또는 NCH3이고, 여기에서 O 및 S가 바람직하고;
Y는 할로겐, 트리할로메틸, 메틸, 시아노 및 니트로 그룹 중에서 임의로 선택된 1-2개의 치환기일 수 있고;
M은 또는
Figure pct00006
이고；
Z는 O 또는 S이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C5)사이클로알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 R1 및 R2는 1-3개의 동일 또는 상이한 R3로 임의로 치환되고;
또는 R1 및 R2는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 공유결합되어 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고; R1 및 R2가 결합된 질소 원자를 제외하고 상기 헤테로사이클릭은 N, O 및 S 중에서 임의로 선택된 1 내지 4의 헤테로원자를 포함할 수 있고; R1 및 R2가 결합된 질소 원자를 제외하고 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 0 내지 2개의 탄소-탄소 이중결합 또는 삼중결합을 임의로 포함할 수 있고; 상기 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 라디칼은 1 내지 3개의 동일 또는 상이한 R3로 임의로 치환될 수 있고;
R4는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
Ar은 (C6-C10)아릴 또는 5-내지 10-원 헤테로아릴 라디칼이고; 상기 헤테로아릴 라디칼은 N, O 및 S 중에서 임의로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고; Ar은 1 내지 3개의 동일 또는 상이한 R5로 임의로 치환될 수 있으며;
R5는 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕실; 하이드록실, 아미노 또는 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕실; 1 또는 2개의 (C1-C6)알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹; (C1-C6)알킬카르보닐아미노; 유리, 염, 아미드화되거나 또는 에스테르 그룹을 형성할 수 있는 카복실 그룹; (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알콕실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아실, 카바모일; 1 또는 2개의 (C1-C6)알킬로 치환된 카바모일; (C1-C3)알킬렌다이옥소, 알릴이다.
본 발명은 화학식 II의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭에 관한 것으로, 상기 식에서,
X는 O이고;
Y는 할로겐, 트리할로메틸, 메틸, 시아노 또는 니트로 그룹이고;
Z는 O 또는 S이고;
n은 3 또는 4이고;
R1 및 R2는 동일 또는 상이하며, 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C5)사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
또는 R1 및 R2는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 공유결합되어 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고; R1 및 R2가 결합된 질소 원자를 제외하고 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 N, O 및 S 중에서 임의로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고; R1 및 R2가 결합된 질소 원자를 제외하고 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 1 또는 2개의 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 임의로 포함할 수 있고; 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 1 내지 3개의 동일 또는 상이한 R3로 임의로 치환될 수 있고;
R3은 (C1-C4)알킬이고;
R4는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
Ar은 (C6-C10)아릴 또는 5-내지 10-원 헤테로아릴 라디칼이고; 여기에서 상기 헤테로아릴 라디칼은 N, O 및 S 중에서 임의로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고; Ar은 1 내지 3개의 동일 또는 상이한 R5로 임의로 치환될 수 있고;
R5는 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕실; 하이드록실, 아미노 또는 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕실; 1 또는 2개의 (C1-C6)알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹; (C1-C6)알킬카르보닐아미노; 유리, 염, 아미드화되거나 또는 에스테르 그룹을 형성할 수 있는 카복실 그룹; (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알콕실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아실, 카바모일; 1 또는 2개의 (C1-C6)알킬로 치환된 카바모일; (C1-C3)알킬렌다이옥소, 알릴이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭에 관한 것으로, 상기 식에서
X는 O이고;
Y는 F이고;
Z는 O 또는 S이고;
n은 3이고;
R1 및 R2는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 공유결합되어 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피페리딘-1-일, 몰포린-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 티오몰포린-4-일을 형성하고; 이들 중에서 피페리딘-1-일, 몰포린-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일이 바람직하며;
R4는 수소, 메틸 또는 에틸이고; 수소가 바람직하며;
Ar은 (C6-C10)아릴 또는 5-내지 10-원 헤테로아릴 라디칼이고; 여기에서 상기 헤테로아릴 라디칼은 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고; Ar은 바람직하게는 페닐, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐，인돌릴, 피리딜，푸라닐, 티에닐, 피롤릴 및 피리미디닐 중에서 선택되며; 페닐이 보다 바람직하고; Ar은 1 내지 3개의 동일 또는 상이한 R5로 임의로 치환될 수 있으며;
R5는 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕실; 하이드록실, 아미노 또는 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕실; 1 또는 2개의 (C1-C6)알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹; (C1-C6)알킬카르보닐아미노; 유리, 염, 아미드화되거나 또는 에스테르 그룹을 형성할 수 있는 카복실 그룹; (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알콕실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아실, 카바모일; 1 또는 2개의 (C1-C6)알킬로 치환된 카바모일; (C1-C3)알킬렌다이옥소, 알릴이고; R5는 바람직하게는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 알릴, 디메틸아미노 및 메틸설포닐 중에서 선택된다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭은 바람직하게는 하기의 화합물 중에서 선택된다. 그러나 이들 화합물은 본 발명에 어떤 한정도 의미하지 않는다.
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(3-메톡시벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)-페닐)-N 4 -(3-메톡시벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(3-메톡시벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(3-메톡시 벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)-N 4 - 플루오로페닐)-1-(4-플루오로벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(4-플루오로벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2-니트로벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2-니트로벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페디린-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2-니트로벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2-하이드록실-1-나프트알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭스)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2,4-다이클로로벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2,4-다이클로로벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2-하이드록시-1-나프트알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(3,4-다이플루오로벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-옥시)페닐)-N 4 -(3,4-다이플루오로벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(3-트리플루오로메틸벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2,4-다이플루오로벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(3-트리플루오로메틸벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(3,5-다이메틸-4-하이드록시벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2-하이드록실-1-나프트알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(3-알릴-2-하이드록시벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(3-알릴-2-하이드록시벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(3,4-다이플루오로벤즈알데하이드)티오세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐])-N 4 -(2-니트로벤즈알데하이드)티오세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2-니트로벤즈알데하이드)티오세마카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2-니트로벤즈알데하이드)티오세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(3-알릴-2-하이드록시벤즈알데하이드)티오세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(벤즈알데하이드)티오세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(벤즈알데하이드)티오세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(벤즈알데하이드)티오세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(벤즈알데하이드)티오세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2,4-다이클로로벤즈알데하이드)티오세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2,4-다이클로로벤즈알데하이드)티오세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드)티오세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드)티오세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(4- 플루오로벤즈알데하이드)티오세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(4-플루오로벤즈알데하이드)티오세미카바존.
본 발명은 바람직하게는 화학식 II 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭에 관한 것이다:
(E)-N 1 -(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(2-플루오로페닐)-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3,5-다이클로로페닐)-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3,5-다이메톡시페닐)-N 4 --(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-플루오로-6-메틸페닐)-N 4 -(-3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -페닐-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시)퀴놀린 -4-일옥시)벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(4-클로로페닐)-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3-브로모페닐)-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -페닐-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3,5-다이플루오로페닐)-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3,5-다이메톡시페닐)-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-옥시)벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -페닐-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3,5-다이메톡시페닐)-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(2-플루오로페닐)-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)세미카바존;
(E)-N 1 -(3,5-다이클로로페닐)-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)티오세미카바존;
(E)-N 1 -(3,5-다이메톡시페닐)-N 4 -(4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로벤즈알데하이드)티오세미카바존;
(E)-N 1 -페닐-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)티오세미카바존;
(E)-N 1 -[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)티오세미카바존;
(E)-N 1 -(3-브로모페닐)-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)티오세미카바존;
(E)-N 1 -(3,5-다이플루오로페닐)-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)티오세미카바존;
(E)-N 1 -페닐-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)티오세미카바존;
(E)-N 1 -(4-클로로페닐)-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)티오세미카바존.
그리고, 본 발명의 분야에 관련된 몇몇 일반적인 방법에 따르면, 화학식 I로 정의된 퀴놀린 유도체에 적절한 약학적으로 허용가능한 염들은 공지되어 있다. 이들은 무기 및 유기산의 염기성 염을 포함하고, 다음의 산들이 특히 바람직하게 선택된다: 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 파라-톨루엔 술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌 디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 시트르산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산 및 벤조산 등.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 프로드럭(전구약물)을 포함한다. 본 발명에 따르면, 프로드럭은 낮은 생물학적-활성을 가지고 심지어 인 비트로(in vitro)에서는 생물학적-활성이 전혀 없지만, 투여 후 대사, 용해성 분해 등을 통해 생리학적 조건에서 상응하는 생물학적-활성형으로 전환될 수 있는 화학식 I의 유도체이다.
본 발명에서, "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 의미한다; "알킬"은 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미한다; "알킬렌"은 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그룹을 의미한다; "사이클로알킬"은 치환되거나 비-치환된 사이클로알킬 그룹을 의미한다; "아릴"은 치환되거나 비-치환된 페닐 또는 나프틸 그룹을 의미한다; "헤테로아릴"은 N, O 및 S 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 시스템을 의미하고, 이는 이미다졸릴, 피리딜, 피라졸릴, (1,2,3)- 및 (1,2,4)-트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴 및 벤즈옥사졸릴 그룹 등과 같은 방향족이다. "포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 그룹"은 피롤리디닐, 몰폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐 및 티아졸리닐과 같은 N, O 및 S 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 시스템을 의미한다.
본 발명자들은 본 발명의 화합물들이 종양 세포 성장에 대한 억제 활성을 가짐을 발견하였다. 따라서, 상기 화합물은 유방, 폐, 간, 신장, 결장, 직장, 위, 전립선, 방광, 자궁, 이자, 골수, 고환, 난소, 림프절, 연부조직, 두경부, 갑상선, 식도 암 및 백혈병, 신경아세포종 등과 같은 암을 치료 및/또는 예방할 수 있는 약물을 제조하는데 사용될 수 있다.
폐암 세포 H460, 결장 암세포 HT-29, 인간 위암 세포 MKN-45 및 간암 세포주 SMMC-7721, 인간 유방암 세포 MDA-MB-231 및 인간 교모세포종 세포 U87MG에 대한 시험에 따르면, 본 발명의 화합물들은 폐암세포, 결장암세포, 위암세포, 간암세포, 유방암세포 및 교모종세포 세포주 등에 현저한 억제를 나타내었다. 따라서, 상기 화합물들은 폐암, 결장암, 위암, 유방암의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 특히 유용할 수 있다.
c-Met에 대한 시험에 따르면, 본 발명의 화합물들은 폐암세포, 결장암세포, 위암세포, 유방암세포에서 높게 발현되는 c-Met 키나아제의 활성 억제에 상당한 효과를 나타내었다. 그 결과로, 이들 화합물들은 폐암을 치료 및/또는 예방할 수 있는 약물의 제조에 특히 사용된다.
본 발명의 활성 화합물들, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 단일 항암 약제로 사용될 수도 있고, 또는 리스트된 항암 약물(백금 약물, 시스플라틴; 캄프토테신 약물 이리노테칸; 빈카 알칼로이드 약물, 나벨빈; 데옥시사이티딘 셀레콕시브 약물, 겜시타빈; 에토포시드, 파클리탁셀 등)과 병용하여 사용될 수도 있다. 이러한 병용 치료는 각각의 치료 성분을 동시에, 순차적으로, 또는 따로 투여함으로써 달성될 수 있다.
하기의 실시예 및 제조 예는 본 발명의 화합물 및 이들의 제조방법을 추가로 설명하고 예시하기 위하여 제공된다. 하기의 실시예 및 제조방법이 본 발명의 범위를 어떤 방식으로든 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
하기의 경로(경로 1, 경로 2)는 본 발명의 일반식 I의 유도체의 제조방법은 나타내며, 여기서 모든 출발물질은 반응도(scheme)에 도시된 방법 또는 유기화학분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 상업적으로 이용가능하다. 본 발명에서 모든 최종 유도체는 반응도에 도시된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조되며, 이들 방법은 유기화학분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 이들 반응도에 관련된 모든 변수들은 하기에 또는 청구항에 정의된 바와 같다.
Figure pct00007
경로 1
Figure pct00008
경로 2
본 발명의 일반식 Ⅰ의 유도체는 경로 1 및 경로 2에 나타난 바와 같이 촉매량의 아세트산과 함께 80℃에서 5시간 동안 이소프로판올 중에서 대응하는 중간체 A 및 알데히드 또는 중간체 B 및 (티오)세미카바자이드의 축합반응에 의해 수득한다. 여기에서, R1, R2, X, Y, Z 및 n은 본 발명의 청구항에 정의된 바와 같다.
Z가 O일 때, 중간체들 A-1은 경로 3의 방법에 따라 제조된다:
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
경로 3
Z가 S일 때, 중간체들 A-2는 경로 4의 방법에 따라 제조된다:
Figure pct00014
Figure pct00015
경로 4
중간체들 B는 경로 5의 방법에 따라 제조된다:
Figure pct00016
경로 5
Z가 O일 때, 중간체들 W-2는 경로 6의 방법에 따라 제조된다:
Figure pct00017
경로 6
Z가 S일 때, 중간체들 W-4는 경로 7의 방법으로 제조된다:
Figure pct00018
경로 7
상기 일곱 개의 경로에서, 모든 중간체들의 R1, R2, X, Y, Z 및 n을 포함하는 모든 치환기들은 본 발명의 청구항에 정의된 바와 같다.
실시예
하기 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다. 본 발명에서 화합물들의 핵자기공명 수소 스펙트럼(1H-NMR)은 Bruker ARX-300로 측정하였고, 질량 스펙트럼(MS)은 Agilent 1100 LC/MSD로 측정하였으며; 모든 시약은 분석적으로 순수하거나 화학적으로 순수한 것이다.
Figure pct00019

Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025

실시예 1
단계 A: 1-(4-(3- 클로로프로폭시 )-3- 메톡시 )아세토페논 (III)
1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에타논(600 g, 3.61 mol, Zhejiang Dongdong Pharmaceutlcal Co., Ltd.로부터 구입) 및 무수 포타슘 카보네이트(698 g, 5.055 mol)를 건조 N, N-디메틸포름아미드 2500 mL에 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 25 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 1-브로모-3-클로로프로판(795.9 g, 1.4 mol)을 적가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 10 시간 동안 25 ℃를 유지하였다. 반응 종료 후, 침전물을 여과하고 필터 케이크를 소량의 N, N-디메틸포름아미드로 세척하였다. 격렬히 교반하면서 여과물을 냉수에 천천히 부었다. 그 후, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 흰색 고체 827.2 g을 얻었다. 수율: 93.8%.
단계 B: 1-(4-(3- 클로로프로폭시 )-5- 메톡시 -2- 니트로페닐 ) 에타논 (IV)
디클로로메탄(1000 mL) 중의 중간체 III(200 g, 0.82 mol) 용액에, 반응 온도를 -10 내지 -20 ℃로 유지하는 속도로 발연 질산(130 g, 2.06 mol)을 적가하였다. 첨가 완료 즉시, 혼합물을 -10 내지 -20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 냉수에 천천히 붓고, 유기층을 분리하고, 수성층이 중성이 될 때까지 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용액을 증발시켜 노란색 고체 210.0 g을 얻었다. 수율: 89.0%.
단계 C: (E)-1-(4-(3- 클로로프로폭시 )-5- 메톡시 -2- 니트로페닐 )-3-(디메틸아미노) 프로프 -2-엔-1-온 (V)
톨루엔 1000 mL에 중간체 IV 0.695 mol (200 g)을 가하고, 혼합물을 110 ℃로 가열하여 중간체 IV를 완전히 용해시켰다. 그 후, N, N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(DMF-DMA) 3.476 mol (414.2 g)을 가하고, 반응용액을 가열하여 16 시간 동안 환류시켰다. 반응 종료 후, 냉각시킨 (-10 ℃) 반응 혼합물로부터 생성된 침전물을 여과하여 표제 화합물을 노란색 파우더로서 수득하였다(180.0 g). 수율: 75.8%.
단계 D: 7-(3- 클로로프로폭시 )-6- 메톡시퀴놀린 -4(1H)-온 (VI)
중간체 V 0.44 mol (150 g)을 빙초산(glacial acetic acid) 1200 mL에 용해시키고, 혼합물을 40 ℃로 가열하였다. 중간체 V를 완전히 용해시킨 후, 철분 (iron powder) 2.20 mol (123.1 g)을 천천히 가한 다음, 2 시간 동안 기계적인 교반과 함께 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 즉시 여과하여 철분을 제거하였다. 여과물을 수집하고 냉각시켜 고체를 침전시킨 다음, 여과하여 노란색 고체를 얻었으며, 이는 빙초산에 용해시키고 재결정화하여 고체 79.0 g을 얻었다. 수율: 65.0%.
단계 E: 6- 메톡시 -7-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4(1H)-온 (VII)
아세토니트릴 620 mL에 중간체 VI 0.232 mol (62 g) 및 피롤리딘 1.16 mol（82.46 g)을 가한 다음, 반응 혼합물을 가열하여 8 시간 동안 환류시켰다. 반응 종료 후, 대부분의 용매를 증발시키고, 라피네이트(raffinate)를 콜드 트랩(cold trap)에 넣어 고체를 침전시킨 다음, 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하여 고체 66.7 g을 얻었다. 수율: 95.3%.
단계 F: 4- 클로로 -6- 메톡시 -7-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 )퀴놀린 (VIII)
아세토니트릴 315 mL에 중간체 VII 0.198 mol (63.0 g), 옥시염화인 (phosphorus oxychloride) 315 ml를 가한 다음, 반응 혼합물을 85 ℃로 가열하고 6 시간 동안 환류시켰다. 반응 종료 후, 혼합물을 증발시켜 회색의 점성 고체를 수득하고, 이를 많은 양의 냉수에 부어, 10% 포타슘 히드록사이드 용액으로 pH 8로 조절하고, 메틸렌 디클로라이드(3×200 mL)로 추출하였다. 유기층을 수집하고 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 진공에서 증발시켜 고체 58.1 g을 얻었다. 수율: 87.3%.
단계 G: 4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )-6- 메톡시 -7-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 )퀴놀린 (IX)
무수 클로로벤젠 250 mL에 2-플루오로-4-니트로페놀 0.234 mol (36.7 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 140 ℃로 가열한 다음, 중간체 VIII 0.2 mol (62.5 g)을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 이 온도에서 20 시간 동안 유지하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 회색 고체를 수득하고, 이를 메틸렌 디클로라이드에 용해시키고 포화 포타슘 카보네이트 용액으로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 증발시키고, 에탄올로 재결정화하여 고체 49.3 g을 얻었다. 수율: 71.4%.
단계 H: 3- 플루오로 -4-((6- 메톡시 -7-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4-일) 옥시 )아닐린 (X)
90% 에탄올 1200 mL에 철분 1.1 mol (61.4 g), 염산 6 mL을 가한 다음, 교반하면서 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하고, 이 온도를 15 분 동안 유지하였다. 그 후, 반응 혼합물에 중간체 IX 0.11 mol (48.4 g)을 portionwise 방식으로 가한 다음, 2 시간 동안 환류하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 냉각하면서 여과하였다. 여과물을 수집하고 증발시켜 노란색 고체 43.2 g을 얻었다. 수율: 95.1%.
단계 I: (3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4-일 옥시 ) 페닐 )-4-( 벤질리덴 ) 세미카바자이드 (XI)
건조 아세톤(500 mL) 중의 중간체 X 39.5 g (0.09 mol) 및 무수 K2CO3 24.8 g (0.18 mol) 혼합물에, 페닐 클로로포르메이트 17.5 mL(0.14 mol)을 적가하였다. 첨가 종료 후, 혼합물을 추가 3 시간 동안 실온으로 가온하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2 (500 mL)에 용해시키고, 물 (3 × 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 상응하는 페닐카바메이트 45.1 g을 수득하였다. 수율: 91.9%.
단계 J: 3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일 옥시) 페닐 ) 세미카바자이드 (A-1)
중간체 XI 45.1 g (0.08 mol)의 혼합물을 1,4-디옥산(200 mL)에 용해시키고, 80% 히드라진 일수화물(300 mL)을 가하고, 격렬히 교반하면서 8 시간 동안 환류시켰다. 흰색 고체가 나타날 때, 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 표제 화합물(17.8 g)을 노란색 고체로 수득하였다. 수율: 46.1%.
단계 K: ( E )- N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -( 벤질리덴 ) 세미카바자이드 ( 실시예 1)
이소프로판올(2 mL) 중의 A-1 0.2 g (0.41 mmol)의 용액에, 벤즈알데히드 및 아세트산(1 방울)을 가하고, 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 생성되는 침전물을 여과하고 소량의 이소프로판올로 세척하여 표제 화합물 (0.16 g)을 흰색 고체로 수득하였다. 수율: 63.6%.
ESI-MS [M+H] (m/z): 558.5；1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.90-7.97 (dd, J 1 = 13.5 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.86-7.89 (m, 2 H), 7.64-7.69 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.38-7.48 (m, 5 H), 6.46 (d, J = 5.1Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.58 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.41-2.50 (m, 4 H), 1.95-2.04 (m, 2 H), 1.63-1.74 (m, 4 H).
실시예 1의 방법에 따라, 다양하게 치환된 중간체 A-1과 상응하는 알데히드 간의 축합반응에 의해 실시예 2 내지 30을 수득할 수 있다.
실시예 2 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(4- 메틸피페리딘 -1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -( 벤즈알데하이드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 586.8; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.91 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.90-7.95 (dd, J 1 = 13.5 Hz, J 2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.84-7.88 (m, 2 H), 7.64-7.70 (m, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.38-7.48 (m, 5 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.97 (br s, 2 H), 2.53-2.67 (m, 2 H), 1.92-2.14 (m, 4 H), 1.58-1.69 (m, 2 H), 1.39 (br s, 1 H), 1.11-1.27 (m, 2 H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).
실시예 3 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(모르폴린-4-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -( 벤즈알데하이드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 574.7; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.93 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.91-7.96 (dd, J 1 = 16.5 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.86-7.89 (m, 2 H), 7.65-7.68 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.39-7.48 (m, 5 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.68 (m, 4 H), 2.44-2.49 (m, 2 H), 2.35-2.43 (br s, 4 H), 1.94-2.03 (m, 2 H).
실시예 4 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(4- 메틸피페라진 -1-일) 프로 폭시)퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -( 벤즈알데하이드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 587.6; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.98 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.92-7.98 (dd, J 1 = 16.5 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.86-7.89 (m, 2 H), 7.64-7.70 (m, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.41-7.49 (m, 5 H), 6.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.29 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.38-3.47 (m, 10 H), 2.85 (s, 3 H), 2.39 (s, 2 H).
실시예 5 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -( 벤즈알데하이드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 571.6; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.93 (s, 1 H), 9.24(s, 1 H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.90-7.95 (dd, J 1 = 13.6 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.86-7.88 (m, 2 H), 7.65-7.68 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.38-7.48 (m, 5 H), 6.45 (d, J = 5.6Hz, 1 H), 4.19 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.43 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.29-2.39 (m, 4 H), 1.92-2.01 (m, 2 H), 1.45-1.55 (m, 4 H), 1.34-1.44 (m, 2 H).
실시예 6 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(3- 메톡시벤즈알데하이드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 587.7; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.94 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.90-7.94 (dd, J 1 = 13.5 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.62-7.67 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.46-7.50 (m, 1 H), 7.32-7.44 (m, 4 H), 6.96-7.00 (m, 1 H), 6.45 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.53-2.62 (m, 4 H), 1.97-2.06 (m, 2 H), 1.69-1.76 (m, 4 H).
실시예 7 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(4- 메틸피페리딘 -1-일) 프로 폭시)퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(3- 메톡시벤즈알데하이드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 616.6; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.03 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.89-7.94 (dd, J 1 = 13.5 Hz, J 2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.63-7.71 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.47-7.54 (m, 1 H), 7.34-7.44 (m, 4 H), 6.97-7.04 (m, 1 H), 6.45 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 2.95-2.99 (br s, 2 H), 2.53-2.69 (m, 2 H), 1.93-2.12 (m, 4 H), 1.61-1.69 (m, 2 H), 1.36-1.41 (br s, 1 H), 1.14-1.25 (m, 2 H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).
실시예 8 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(모르폴린-4-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(3- 메톡시벤즈알데하이드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 604.7; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.94 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.91-7.95 (dd, J 1 = 13.5 Hz, J 2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.62-7.69 (m, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.46-7.51 (m, 1 H), 7.33-7.45 (m, 4 H), 6.96-7.01 (m, 1 H), 6.44 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.55-3.63 (m, 4 H), 2.43-2.49 (m, 2 H), 2.33-2.43 (m, 4 H), 1.93-2.04 (m, 2 H).
실시예 9 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(3- 메톡시벤즈알데하이드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 602.6; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.93 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.91-7.95 (dd, J 1 = 13.5 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.62-7.68 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.46-7.50 (m, 1 H), 7.32-7.44 (m, 4 H), 6.96-7.00 (m, 1 H), 6.44 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 2.41-2.47 (m, 2 H), 2.30-2.39 (m, 4 H), 1.90-2.01 (m, 2 H), 1.45-1.55 (m, 4 H), 1.34-1.44 (m, 2 H).
실시예 10 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(4- 메틸피페리딘 -1-일) 프로 폭시) 퀴놀린-4- 리옥시 ) 페닐 )- N 4 -(4- 플루오로벤즈알데하이드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 604.8; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.11 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.87-7.95 (m, 3 H), 7.61-7.68 (m, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.36-7.45 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.95-2.99 (br s, 2 H), 2.52-2.64 (m, 2 H), 1.95-2.13 (m, 4 H), 1.61-1.67 (m, 2 H), 1.36-1.44 (br s, 1 H), 1.14-1.22 (m, 2 H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).
실시예 11 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(4- 플루오로벤즈알데하이드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 590.7; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.74-11.11 (br s, 1 H), 9.14-9.45 (br s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.86-7.97 (m, 3 H), 7.61-7.68 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.36-7.45 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 6.46 (d, J = 5.4Hz, 1 H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.27-2.39 (br s, 4 H), 1.89-2.02 (m, 2 H), 1.44-1.56 (m, 4 H), 1.32-1.44 (m, 2 H).
실시예 12 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(2- 클로로 -4- 플루오로벤즈알데하이드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 611.0.
실시예 13 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(4- 메틸피페리딘 -1-일) 프로 폭시)퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(2- 클로로 -4- 플루오로벤즈알데하이드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 639.3; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.08 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.40-8.44 (m, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.88-7.93 (dd, J 1 = 13.5 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.59-7.65 (m, 1 H), 7.48-7.56 (m, 2 H), 7.32-7.43 (m, 3 H), 6.44 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.20 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.93-2.98 (br s, 2 H), 2.52-2.61 (m, 2 H), 1.94-2.15 (m, 4 H), 1.63-1.68 (m, 2 H), 1.36-1.43 (br s, 1 H), 1.17-1.24 (m, 2 H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3 H).
실시예 14 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(모르폴린-4-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(2- 클로로 -4- 플루오로벤즈알데하이드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 627.1; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.14 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.43-8.47 (m, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.88-7.93 (dd, J 1 = 13.5 Hz, J 2 = 2.7 Hz, 1 H), 7.59-7.67 (m, 1 H), 7.50-7.56 (m, 2 H), 7.32-7.45 (m, 3 H), 6.46 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.58-3.63 (m, 4 H ), 2.43-2.49 (m, 2 H), 2.35-2.43 (br s, 4 H), 1.94-2.03 (m, 2 H).
실시예 15 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(2- 니트로벤즈알데하이드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 603.8.
실시예 16 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(4- 메틸피페리딘 -1-일) 프로 폭시)퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(2- 니트로벤즈알데하이드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 631.8.
실시예 17 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(아세토페논) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 586.3.
실시예 18 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(2- 하이드록실 -1- 나프탈데하이드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 623.8; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ9.84 (br s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.81-7.92 (m, 3 H), 7.52-7.63 (m, 2 H), 7.34-7.50 (m, 4 H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.22 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 2.56-2.75 (m, 6 H), 2.03-2.12 (m, 2 H), 1.54-1.66 (m, 4 H), 1.38-1.50 (m, 2 H).
실시예 19 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭스 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(2,4- 디클로로벤즈알데하이드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 627.4; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.22 (s, 1 H), 9.37 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.87-7.92 (dd, J 1 = 13.2 Hz, J 2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.61-7.65 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39-7.45 (m, 2 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.24 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.76-2.98 (m, 6 H), 2.08-2.13 (m, 2 H), 1.78-1.84 (m, 4 H).
실시예 20 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(모르폴린-4-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(2,4- 디클로로벤즈알데하이드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 643.7; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.20 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.86-7.93 (dd, J 1 = 13.5 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 761-7.67 (m, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.50-7.54 (dd, J 1 = 8.7 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.40-7.46 (m, 2 H), 6.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.24 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.64-3.74 (m, 4 H), 2.63-2.93 (br s, 6 H), 2.05-2.18 (m, 2 H).
실시예 21 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(4- 메틸피페리딘 -1-일) 프로 폭시)퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(2- 하이드록시 -1- 나프탈데하이드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 652.8; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.01 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.81-7.92 (m, 3 H), 7.52-7.63 (m, 2 H), 7.34-7.50 (m, 4 H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.22 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 2.93-2.99 (br s, 2 H), 2.52-2.59 (m, 2 H), 1.92-2.10 (m, 4 H), 1.65-1.69 (m, 2 H), 1.36-1.44 (br s, 1 H), 1.17-1.23 (m, 2 H), 0.97 (d, J = 6.3 Hz, 3 H).
실시예 22 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 리옥시 ) 페닐 )- N 4 -(3,4- 디플루오로벤즈알데하이드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 594.8; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.18 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.11-8.18 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.89-7.94 (dd, J 1 = 13.5 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.73-7.85 (m, 1 H), 7.61-7.67 (m, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.38-7.52 (m, 2 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.24 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.73-2.91 (m, 6 H), 2.06-2.15 (m, 2 H), 1.70-1.86 (m, 4 H).
실시예 23 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(모르폴린-4-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 옥시 ) 페닐 )- N 4 -(3,4- 디플루오로벤즈알데하이드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 619.6; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.05 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.14-8.22 (m, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.89-7.94 (dd, J 1 = 13.5 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.60-7.68 (m, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.40-7.52 (m, 3 H), 6.46 (d, J = 5.4 Hz,1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.58-3.62 (m, 4 H), 2.45-2.48 (m, 2 H), 2.35-2.43 (br s, 4 H), 1.95-2.04 (m, 2 H).
실시예 24 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(3- 트리플루오로메틸벤즈알데하이드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 626.8.
실시예 25 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(4- 메틸피페리딘 -1-일) 프로 폭시)퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(2,4- 디플루오로벤즈알데하이드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 622.7.
실시예 26 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(모르폴린-4-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(3- 트리플루오로메틸벤즈알데하이드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 642.8; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.10 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.90-7.95 (dd, J 1 = 13.5 Hz, J 2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.63-7.78 (m, 3 H), 7.55 (s, 1 H), 7.40-7.46 (m, 2 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.58-3.62 (m, 4 H), 2.44-2.48 (m, 2 H), 2.33-2.42 (br s, 4 H), 1.96-2.05 (m, 2 H).
실시예 27 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(모르폴린-4-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(3,5-디메틸-4- 하이드록시벤즈알데하이드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 617.9; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.66 (s, 1 H), 9.11(s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.91-7.97 (dd, J 1 = 13.5 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.64-7.68 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.37-7.42 (m, 4 H), 6.45 (d, J = 5.1Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.58-3.61 (m, 4 H), 2.40-2.47 (m, 2 H), 2.34-2.44 (br s, 4 H), 2.21 (s, 6 H), 1.94-2.04 (m, 2 H).
실시예 28 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(모르폴린-4-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(2- 하이드록실 -1- 나프탈데하이드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 640.7.
실시예 29 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(3-알릴-2- 하이드록시벤즈알데하이드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 614.9; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.09 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.45-7.39 (m, 4 H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.88 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.93-6.07 (m, 1 H), 5.02-5.10 (m, 2 H), 4.28 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.25 (m, 2 H), 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.45-2.54 (m, 4 H), 1.99-2.07 (m, 2 H), 1.65-1.77 (m, 4 H).
실시예 30 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -( 프로피오페논 ) 티오세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 600.3.
단계 L: 4-(2- 플루오로 -4- 이소티오시아나토페녹시 )-6- 메톡시 -7-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )퀴놀린 (XII)
중간체 X 10 g(23.5 mmol)을 CH2Cl2(100 mL) 중에 용해시키고 포화 수성(sat. aq.) NaHCO3 (20 mL)를 첨가하였다. 수득한 이상성(biphasic) 용액을 0℃로 냉각시킨 후 티오포스젠(thiophosgene) 2.2 mL(28.2 mmol)를 시린지를 통해 조심스럽게 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 실온으로 가온하고 6시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 중간체 XII (8.14 g)를 노란색 오일로 수득하였다. 수율: 74.1 %.
단계 L: 4-(4-(7-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )-6- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )-3-플루오로페닐) 티오세미카바자이드 (A-2)
CH2Cl2 (40 mL) 중의 중간체 XII 6 g (12.8 mmol)의 용액에 80% 하이드라진 일수화물 30 mL를 첨가하고, 상기 이상성 용액을 실온에서 12시간 동안 강하게 교반하였다. 유기층을 분리하고 물(3×20 mL)로 세척하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 A-2 (4.5 g)를 노란색 고체로 수득하였다. 수율: 69.5 %.
단계 N: ( E )- N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(3,4- 디플루오로벤질리덴 ) 티오세미카바자이드 ( 실시예 31)
이소프로판올(2 mL) 중의 A-7 0.2 g (0.40 mmol)의 용액에 2,4-디플루오로벤질리덴 0.07 g (0.50 mmol) 및 아세트산(1 방울)을 첨가하고, 상기 혼합물을 6시간 동안 환류하였다. 생성된 침전물을 여과하고 소량의 이소프로판올로 세척하여 표제 화합물 0.13 g을 노란색 고체로 수득하였다. 수율 52.2 %.
ESI-MS [M+H] (m/z): 607.7; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.08 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.09-8.17 (m, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.86-7.92 (dd, J 1 = 13.5 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.73-7.84 (m, 1 H), 7.60-7.66 (m, 2 H), 7.52 (s, 1 H), 7.38-7.50 (m, 2 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 2.41-2.45 (m, 2 H), 2.33-2.39 (m, 4 H), 1.90-1.98 (m, 2 H), 1.45-1.54 (m, 4 H), 1.34-1.42 (m, 2 H).
실시예 31의 방법에 따라, 다양하게 치환된 중간체 A-1과 상응하는 알데히드 간의 축합반응에 의해 실시예 32 내지 45를 수득될 수 있다.
실시예 32 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 ))- N 4 -(2- 니트로벤즈알데하이드 ) 티오세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 620.0.
실시예 33 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(모르폴린-4-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(2- 니트로벤즈알데하이드 ) 티오세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 635.8; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.25 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 8.47-8.51 (m, 2 H), 8.40 (m, 1 H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.87-7.93 (dd, J 1 = 13.5 Hz, J 2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.78-7.84 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.61-7.63 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.42-7.46 (m, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.47 (d, J = 5.1 Hz,1 H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.55-3.61 (m, 4 H), 2.42-2.47 (m, 2 H), 2.32-2.41 (br s, 4 H), 1.95-2.05 (m, 2 H).
실시예 34 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(2- 니트로벤즈알데하이드 ) 티오세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 635.6.
실시예 35 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(모르폴린-4-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(3-알릴-2- 하이드록시벤즈알데하이드 ) 티오세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 630.6.
실시예 36 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-( 피로이딘 -1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -( 벤즈알데하이드 ) 티오세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 574.5; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.89 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.88-7.95 (dd, J 1 = 13.5 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.81-7.85 (m, 2 H), 7.64-7.68 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.39-7.48 (m, 5 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.20 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.55 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.41-2.52 (m, 4 H), 1.93-2.04 (m, 2 H), 1.61-1.70 (m, 4 H).
실시예 37 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(4- 메틸피페리딘 -1-일) 프로 폭시)퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -( 벤즈알데하이드 ) 티오세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 602.8.
실시예 38 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(모르폴린-4-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -( 벤즈알데하이드 ) 티오세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 590.8; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.88 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.92-7.98 (dd, J 1 = 13.5 Hz, J 2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.84-7.88 (m, 2 H), 7.65-7.68 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.36-7.49 (m, 5 H), 6.46 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.20 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.59-3.62 (m, 4 H), 2.44-2.49 (m, 2 H), 2.33-2.42 (br s, 4 H), 1.94-2.02 (m, 2 H).
실시예 39 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 프로 폭시)퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -( 벤즈알데하이드 ) 티오세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 603.6; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.93 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.88-7.95 (dd, J 1 = 13.5 Hz, J 2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.79-7.84 (m, 2 H), 7.63-7.71 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.41-7.47 (m, 5 H), 6.45 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.23 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.37-3.49 (m, 10 H), 2.88 (s, 3 H), 2.35 (s, 2 H).
실시예 40 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 프로 폭시)퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(2,4- 디클로로벤즈알데하이드 ) 티오세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 672.6; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.96 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.35-8.42 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.83-7.91 (dd, J 1 = 13.5 Hz, J 2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.58-7.63 (m, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.45-7.51 (dd, J 1 = 8.7 Hz, J 2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.36-7.42 (m, 2 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.35-3.44 (m, 10 H), 2.87 (s, 3 H), 2.33 (s, 2 H).
실시예 41 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 ) 퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(2,4- 디클로로벤즈알데하이드 ) 티오세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 641.6; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.05 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.39-8.43 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.86-7.93 (dd, J 1 = 13.5 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.61-7.65 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.47-7.52 (dd, J 1 = 8.7 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.38-7.44 (m, 2 H), 6.45 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.38-2.45 (m, 2 H), 2.29-2.35 (m, 4 H), 1.90-1.99 (m, 2 H), 1.43-1.52 (m, 4 H), 1.32-1.41 (m, 2 H).
실시예 42 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(2- 클로로 -4- 플루오로벤즈알데하이드 ) 티오세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 655.9; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.01 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.39-8.44 (m, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.89-7.95 (dd, J 1 = 13.5 Hz, J 2 = 2.7 Hz, 1 H), 7.58-7.70 (m, 1 H), 7.47-7.54 (m, 2 H), 7.35-7.43 (m, 3 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.20 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.37-3.47 (m, 10 H), 2.89 (s, 3 H), 2.36 (s, 2 H).
실시예 43 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(2- 클로로 -4- 플루오로벤즈알데하이드 ) 티오세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 625.1; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.97 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.39-8.44 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.88-7.93 (dd, J 1 = 13.5 Hz, J 2 = 2.7 Hz, 1 H), 7.57-7.68 (m, 1 H), 7.47-7.54 (m, 2 H), 7.32-7.41 (m, 3 H), 6.46 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.18 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 2.38-2.46 (m, 2 H), 2.30-2.37 (m, 4 H), 1.92-1.99 (m, 2 H), 1.43-1.55 (m, 4 H), 1.31-1.39 (m, 2 H).
실시예 44 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(4- 플루오로벤즈알데하이드 ) 티오세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 592.7; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.91 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.89-7.98 (m, 3 H), 7.63-7.66 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.23 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 2.60-2.85 (m, 6 H), 2.01-2.10 (m, 2 H), 1.70-1.85 (m, 4 H).
실시예 45 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-( 몰폴린 -4-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 4 -(4- 플루오로벤즈알데히드 ) 티오세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 608.8.
단계 O: 3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )-퀴놀린-4-일옥시) 벤즈알데히드 (B)
건조 클로로벤젠(240 mL)에 3-플루오로-4-하이드록시벤즈알데히드 37.6 g (0.27 mol)을 첨가한 후, 중간체 VII을 140 ℃에서 첨가하고 23시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 연한 갈색의 고체를 수득하였다. 이 고체를 CH2Cl2에 용해시키고, 포화 K2CO3 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 농축하고, 에탄올로 재결정하여 상응하는 벤즈알데히드(54.6 g)를 수득하였다. 수율: 69.6 %.
단계 P: 페닐 (4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 카바메이트 (W-1)
건조 아세톤(100 mL) 중의 4-클로로-3-(트리플로오로메틸)아닐린 10 g (0.05 mol)과 K2CO3 14.1 g (0.10 mol)의 혼합물에, 온도를 0 내지 5 ℃ 사이로 유지하면서 페닐 클로로포르메이트 7.5 mL (0.06 mol)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 혼합물을 추가로 1.5 시간 동안 실온으로 가온하고, 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 잔사를 물로 세척하고, 여과하고, 진공 하에서 건조하여 상응하는 화합물 14.8 g을 백색 고체로 수득하였다. 수율: 93.7 %.
단계 Q: N -(4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 하이드라진카복사미드 (W-2)
1,4-디옥산(30 mL) 중의 중간체 W-1 4 g (13.6 mmol)과 80% 하이드라진 수화물(20 mL)의 혼합물을 4시간 동안 격렬한 교반과 함께 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 생성된 침전물을 여과로 제거하여 상응하는 세미카바자이드 3.0 g을 86.4 %로 수득하였다.
단계 R: ( E )- N 1 -(4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )- N 4 -(3- 플루오로 -4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 벤질리덴 )-세미카바자이드 (실 시예 46)
이소프로판올(2 mL) 중의 W-2 0.12 g (0.48 mmol)의 용액에, 0.2 g (0.46 mmol)의 B와 아세트산(1 방울)을 첨가하고, 이 혼합물을 7시간 동안 환류하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 소량의 이소프로판올로 세척하여 표제 화합물 0.24 g을 백색 고체로 수득하였다. 수율: 74.8 %.
ESI-MS [M+H] (m/z): 675.1; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.17 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J 1 = 12.0 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1 H), 8.02-8.06 (m, 2 H), 7.72-7.77 (m, 1 H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.49-7.54 (m, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 6.52 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.53-2.60 (m, 2 H), 2.39-2.48 (br s, 4 H), 1.97-2.06 (m, 2 H), 1.52-1.59 (m, 4 H), 1.36-1.46 (m, 2 H).
실시예 46의 방법에 따라, 다양하게 치환된 중간체 B와 상응하는 세미카바자이드 간의 축합반응에 의해 실시예 47 내지 60을 수득할 수 있다.
실시예 47 (E) - N 1 -(2- 플루오로페닐 )- N 4 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 벤즈알데히드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 590.7; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.08 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.72-7.76 (m, 1 H), 7.68 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 7.48-7.53 (m, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 7.22-7.30 (m, 1 H), 7.13-7.20 (m, 2 H), 6.53 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.53-2.71 (m, 6 H), 2.00-2.09 (m, 2 H), 1.52-1.65 (m, 4 H), 1.36-1.50 (m, 2 H).
실시예 48 (E) - N 1 -(3,5- 디클로로페닐 )- N 4 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 벤즈알데히드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 641.7; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.18 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J 1 = 12.0 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.49-7.60 (m, 3 H), 7.30 (m, 1 H), 7.22 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.28 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.42-3.56 (m, 2 H), 3.16-3.25 (m, 2 H), 2.77-3.00 (br s, 2 H), 2.25-2.36 (m, 2 H), 1.74-1.86 (m, 4 H), 1.30-1.55 (br s, 2 H).
실시예 49 (E) - N 1 -(3,5- 디메톡시페닐 )- N 4 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 벤즈알데히드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 632.6; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ10.96 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.61 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J 1 = 12.0 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.52-7.57 (m, 2 H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.67 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.19 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 4.30 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 3.73 (s, 6 H), 3.47-3.51 (m, 2 H), 3.18-3.22 (m, 2 H), 2.85-2.93 (m, 2 H), 2.29-2.39 (m, 2 H), 1.68-1.91 (m, 6 H).
실시예 50 (E) - N 1 -(3- 플루오로 -6- 메틸페닐 )- N 4 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 벤즈알데히드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 604.6.
실시예 51 (E) - N 1 -(4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )- N 4 -(3- 플루오로 -4-(6-메톡시-7-(3-(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 벤즈알데히드 ) 세 미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 690.1; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.05 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J 1 = 12.0 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1 H), 8.00-8.05 (m, 2 H), 7.71-7.75 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.46-7.51 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.35-3.44 (m, 10 H), 2.87 (s, 3 H), 2.33 (s, 2 H).
실시예 52 (E) - N 1 - 페닐 - N 4 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(4- 메틸 -1- 피페라 지닐) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 벤즈알데히드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 587.6.
실시예 53 (E) - N 1 -(4- 클로로페닐 )- N 4 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(4- 메틸 -1-피 페라지 닐) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 벤즈알데히드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 622.2.
실시예 54 (E) - N 1 -(3- 브로모페닐 )- N 4 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-( 몰폴린 -4-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 벤즈알데히드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 653.6.
실시예 55 (E) - N 1 - 페닐 - N 4 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-( 몰폴린 -4-일) 프로 폭시)퀴놀린-4- 일옥시 ) 벤즈알데히드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 574.7.
실시예 56 (E) - N 1 -(3,5- 디플루오로페닐 )- N 4 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(몰 폴린 -4-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 벤즈알데히드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 610.5.
실시예 57 (E) - N 1 -(3,5- 디메톡시페닐 )- N 4 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-( 몰 폴린-4-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 옥시 ) 벤즈알데히드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 634.8; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.13 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 8.81 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.42 (dd, J 1 = 12.0 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.53-7.57 (m, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.77 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.39 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.76 (s, 6 H), 3.68 (m, 4 H), 2.41-2.47 (m, 2 H), 2.35-2.46 (br s, 4 H), 1.96-2.04 (m, 2 H).
실시예 58 (E) - N 1 - 페닐 - N 4 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(4- 메틸피페리딘 -1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 벤즈알데히드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 586.6.
실시예 59 (E) - N 1 -(3,5- 디메톡시페닐 )- N 4 -3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 벤즈알데히드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 660.9.
실시예 60 (E) - N 1 -(2- 플루오로페닐 )- N 4 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(4- 메 틸피페리딘-1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 벤즈알데히드 ) 세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 604.9; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.09 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J 1 = 12.3 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.73-7.79 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.48-7.54 (m, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.23-7.31 (m, 1 H), 7.15-7.22 (m, 2 H), 6.54 (d, J = 5.1 Hz , 1 H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.05-3.10 (m, 2 H), 2.63-2.80 (br s, 2 H), 2.17-2.38 (br s, 2 H), 2.01-2.15 (m, 2 H), 1.60-1.71 (m, 2 H), 1.21-1.47 (m, 4 H).
단계 S: 3,5- 디클로로이소티오시아나토벤젠 (W-3)
3,5-디클로로아닐린 20 g (0.32 mol)을 CH2Cl2 (150 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)을 첨가하였다. 생성된 이상성 용액을 0 ℃로 냉각시키고 티오포스젠(0.38 mol)을 주사기로 조심스럽게 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응용액을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 47.1 g을 노란색 오일로 수득하였다. 수율: 72.1%.
단계 T: 3,5- 디클로로페닐 이소티오시아네이트 (W-4)
CH2Cl2(100 mL) 중의 중간체 W-3 10 g (49.0 mmol)의 용액에 80% 하이드라진 일수화물(50 mL)을 첨가하고, 상기 이상성 용액을 실온에서 10시간 동안 격렬하게 교반하였다. 유기층을 분리하고 물(3×20 mL)로 세척하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고, 무수 디에틸 에테르로 세척하고, 항량으로 건조하여 연한 노란색의 고체 8.2 g을 수득하였다. 수율: 71.0 %.
단계 U: ( E )- N 1 -(3,5- 디클로로페닐 )- N 4 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 벤질리덴 ) 티오세미카바자이드 ( 실시예 61)
이소프로판올(2 mL) 중의 W-4 0.11 g (0.48 mmol)의 용액에, 0.2 g (0.46 mmol) B와 아세트산(1 방울)을 첨가하고, 이 혼합물을 8시간 동안 환류하였다. 생성된 침전물을 여과하고 소량의 이소프로판올로 세척하여 표제 화합물 0.22 g을 백색의 고체로 수득하였다. 수율: 73.1 %.
ESI-MS [M+H] (m/z): 641.7; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.12 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J 1 = 12.0 Hz, J 2 = 1.5 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.49-7.57 (m, 3 H), 7.32 (m, 1 H), 7.24 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.25 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.41-3.54 (m, 2 H), 3.16-3.27 (m, 2 H), 2.77-2.95 (br s, 2 H), 2.25-2.37 (m, 2 H), 1.74-1.84 (m, 4 H), 1.33-1.51 (br s, 2 H).
실시예 61의 방법에 따라, 다양하게 치환된 중간체 B와 상응하는 티오세미카바자이드 간의 축합반응에 의해 실시예 62 내지 68을 수득할 수 있다.
실시예 62 (E) - N 1 -(3,5- 디메톡시페닐 )- N 4 -(4-(6- 메톡시 -7-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 )-3- 플루오로벤즈알데히드 ) 티오세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 648.8.
실시예 63 (E) - N 1 - 페닐 - N 4 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(4- 메틸피페리딘 -1- 일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 벤즈알데히드 ) 티오세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 586.8; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ11.21 (s, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.92-7.99 (dd, J 1 = 13.5 Hz, J 2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.84-7.89 (m, 2 H), 7.66-7.73 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.38-7.48 (m, 5 H), 6.46 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.92-2.99 (br s, 2 H), 2.56-2.68 (m, 2 H), 1.92-2.14 (m, 4 H), 1.58-1.69 (m, 2 H), 1.39 (br s, 1 H), 1.11-1.27 (m, 2 H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).
실시예 64 (E) - N 1 -[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]- N 4 -(3- 플루오로 -4-(6-메톡시-7-(3-(4- 메틸피페리딘 -1-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 벤즈알데히드 ) 티 오세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 705.4.
실시예 65 (E) - N 1 -(3- 브로모페닐 )- N 4 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-( 몰폴린 -4-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 벤즈알데히드 ) 티오세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 669.7.
실시예 66 (E) - N 1 -(3,5- 디플루오로페닐 )- N 4 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(몰 폴린 -4-일) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 벤즈알데히드 ) 티오세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 625.8.
실시예 67 (E) - N 1 -phenyl- N 4 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(4- 메틸 -1- 피페 라지닐) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 벤즈알데히드 ) 티오세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 602.9.
실시예 68 (E) - N 1 -(4- 클로로페닐 )- N 4 -(3- 플루오로 -4-(6- 메톡시 -7-(3-(4- 메틸 -1-피 페라지 닐) 프로폭시 )퀴놀린-4- 일옥시 ) 벤즈알데히드 ) 티오세미카바존
ESI-MS [M+H] (m/z): 637.3.
본 발명의 화합물의 항-종양 활성
시험관내(In vitro) 항-종양 세포 활성
본 발명의 화학식 I의 퀴놀린 유도체의 시험관내 억제 활성을 암 세포주 H460(인간 폐암 세포), HT-29(결장암 세포), MKN-45(인간 위암 세포), SMMC-7721(간암 세포), MDA-MB-231(인간 유방암 세포), U87MG(인간 악성 교모세포종 세포)에 대하여 평가하였다.
(1) 회수(recovery) 및 2-3회의 안정적 계대 후, 배양 병의 바닥으로부터 세포를 트립신 용액(0.25 %)으로 온침하였다(digested). 세포 해리 버퍼를 원심분리 튜브에 부은 후, 배양액을 첨가하여 온침(digestion)을 정지시켰다. 원심분리 튜브를 800 r/min 하에서 10분 동안 원심분리하고, 액체 상청액을 제거하고, 5 mL 배양 용액을 첨가하였다. 셀을 피펫팅하여 혼합한 후, 10 μL 세포 현탁액을 세포 계수 플레이트(cell counting plate)에 취하고, 세포 농도를 104/웰로 조절하였다. 96 웰 중에서, A1은 비우고, 나머지 웰에는 현탁액 100 μL을 첨가하였다. 96 웰 플레이트를 인큐베이터에서 24시간 동안 인큐베이트하였다.
(2) 50 μL의 디메틸 설폭시드를 사용하여 시험 샘플을 용해시키고, 그 후 적당한 양의 배양 배지를 첨가하여 최종 농도 2 mg/mL에 이르게 하였다. 그 후 샘플들을 24-웰 플레이트에서 20, 4, 0.8, 0.16, 0.032 ㎍/mL로 각각 희석시켰다.
각 농도당 3개의 웰이 있었는데, 여기서 가장자리의 2개의 열과 행에서의 세포 성장은 환경에 크게 영향을 받으므로, 대조 세포 웰로만 사용하였다. 96-웰 플레이트를 인큐베이터에 넣고, 72시간 동안 배양하였다.
(3) 96-웰 플레이트에서 화합물을 함유하는 배지를 버리고, 포스페이트 버퍼 용액(PBS)으로 세포를 2회 세척하였다. 각 웰에 100 μL MTT(테트라졸)(0.5 mg/mL)을 첨가한 후, 인큐베이터에 넣고 4시간 동안 인큐베이트 하였다. 그 후, MTT 용액을 버리고 100 μL 디메틸 설폭시드를 첨가하였다. 생존한 세포의 MTT와의 반응 산물, 즉, 포르마잔(formazan)을 자기 진동기(magnetic oscillator) 상에서 진동으로 완전히 용해시킨 후, 마이크로플레이트 판독기 안에 넣어 결과를 측정하였다. 화합물의 IC50 값은 블리스 법(Bliss method)으로 추정할 수 있었다.
표 1에 나타난 바와 같이, 모든 표제 화합물들은 H460, HT-29, MKN-45, SMMC-7721, MDA-MB-231 및 U87MG에 대하여 보통 내지 우수한 항암 활성을 나타내었다.
[표 1]
Figure pct00026
Figure pct00027

c-Met 키나아제 분석:
c-Met 키나아제 활성을 ELISA 판독기를 이용하여 측정하였다. 구체적인 작업은 아래와 같다:
0.25 mg/mL PGT로 채워진 플레이트에, 완충 용액(25 mM MOPS, pH 7.4, 5 mM MgCl2, 0.5 raM MnCl2, 100 μM 소듐 오르토바나데이트(sodium orthovanadate), 0.01% 트리톤(Triton) X-100, 1 mM DTT, 1%의 DMSO 1% (v/v)) 중의 화합물, 50 pM c-Met(His-태그된 재조합 인간 Met(아미노산 974-말단), 배큘로바이러스 발현에 의한) 및 5 μM ATP를 가하고, 상기 용액을 20분 동안 인큐베이션하였다. 기질 폴리머의 인산화를 검출하는 포스포타이로신에 특이적인 컨쥬게이트된 호스래디쉬 과산화효소(HRP) 단일클론 항체 (PY20) 0.2 ㎍/mL를 사용한 세척에 의해 반응 혼합물을 제거하였다. 1M 인산을 첨가하여 발색(color)을 종료하고, 450 nm에서 분광광도법에 의해 색원체성 기질(chromogenic substrate)(TMB)을 테스트하였다. c-Met 키나아제 억제 데이터를 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure pct00028

상기 시험의 결과로부터, 본 발명의 화학식 I의 보호된 화합물이 시험관 내에서 우수한 항-종양 활성을 갖고, 항암제 시스플라틴 보다 더 우수하다는 것을 명확하게 알 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 단독으로 사용될 수 있으나, 일반적으로 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 주어지고, 이러한 담체는 원하는 투여 경로 및 표준 제약 실무에 따라 선택되며, 제약 분야에 있어서의 새로운 적용을 기술하고자 이러한 다양한 약제학적 제형(정제, 캡슐, 주사, 에어로졸, 좌제, 필름, 환약, 도찰제, 국소 연고)에 대한 하기의 제조 방법을 사용하였다.
실시예 69: 정제
제1항의 화합물을 함유하는 10 g 화합물(예를 들어, 실시예 12의 화합물)을 20 g의 어쥬번트(adjuvant)와 균질하게 혼합하고, 일반적 압축 방법에 의해 100개의 정제로 타정하여 각 정제가 300 mg이 되게 하였다.
실시예 70: 캡슐
제1항의 화합물을 함유하는 10 g 화합물(예를 들어, 실시예 36의 화합물)을 약제학적 캡슐의 요건에 따라 20 g의 어쥬번트와 균질하게 혼합하고, 빈 캡슐에 충진하여, 각 캡슐이 300 mg이 되게 하였다.
실시예 71: 주사
제1항의 화합물을 함유하는 10 g 화합물(예를 들어, 실시예 1의 화합물)을 통상적인 약제학적 방법으로 활성탄(activative charcoal)에 의해 흡수시키고, 0.65 ㎛ 미소공성 막을 통해 여과하고, 질소 병 내로 충진하여, 각 병당 2 mL, 총 100 병의 물 주사 제제를 제조하였다.
실시예 72: 에어로졸
제1항의 화합물을 함유하는 10 g 화합물(예를 들어, 실시예 22의 화합물)을 적량의 프로필렌 글리콜로 용해시키고, 증류수 및 다른 어쥬번트를 첨가하여 500 mL의 맑은 용액을 수득하였다.
실시예 73: 좌제
제1항의 화합물을 함유하는 10 g 화합물(예를 들어, 실시예 19의 화합물)을 분쇄하고 적량의 글리세롤을 첨가하여 균질하게 혼합하였다. 그 후, 녹은 글리세롤 젤라틴을 첨가하고 균질하게 분쇄하고, 혼합물을 윤활제로 코팅된 주형(mold)에 부어 50개의 좌제 입자를 수득하였다.
실시예 74: 필름
제1항의 화합물을 함유하는 10 g 화합물(예를 들어, 실시예 13의 화합물)을 폴리비닐 알코올, 약제학적으로 허용가능한 글리세롤, 물 등과 함께 혼합 및 확장시키고, 열로 용해시켰다. 80 메쉬 스크린 상에서의 여과 후, 실시예 18의 화합물을 여과물에 첨가하고, 교반에 의해 용해시켰다. 100개의 필름을 제피기로 생산하였다.
실시예 75: 적환(Dripping pill)
제1항의 화합물을 함유하는 10 g 화합물(예를 들어, 실시예 17의 화합물)을 가열 및 용융에 의해 젤라틴과 같은 기질 50 g과 함께 균질하게 혼합한 후, 상기 혼합물을 저온에서 액체 파라핀 내로 점적하였다. 1000개의 적환(dripping pill)을 생산하였다.
실시예 76: 외용 도찰제 (liniment for external use)
제1항의 화합물을 함유하는 10 g 화합물(예를 들어, 실시예 31의 화합물)을 통상적인 제형 방법에 의해 유화제와 같은 어쥬번트 2.5 g과 함께 혼합하고 분쇄한 후, 200 mL의 물을 첨가하여 외용 도찰제를 제조하였다.
실시예 77: 연고
제1항의 화합물을 함유하는 10 g 화합물(예를 들어, 실시예 47의 화합물)을 분쇄한 후 바세린과 같은 유지성 기제(oleaginous base) 500 g과 균질하게 혼합하였다.
본 발명을 특정 실시태양을 통해 기재하였으나, 이 분야의 통상의 기술자에게 변형 및 균등한 변경은 명백하고, 이들 역시 본 발명의 범위 내에 포함된다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭(prodrug):
    Figure pct00029

    상기 식에서,
    X는 O, S, NH 또는 NCH3이고;
    Y는 할로겐, 트리할로메틸, 메틸, 시아노 및 니트로 그룹 중에서 임의로 선택된 1-4개의 치환기일 수 있고;
    M은
    Figure pct00030
    또는
    Figure pct00031
    이고；
    Z는 O 또는 S이고;
    n은 1 내지 6의 정수이고;
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C10)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C10)알케닐 및 (C2-C10)알키닐 중에서 독립적으로 선택되고，여기에서 R1 및 R2는 1-3개의 동일 또는 상이한 R3로 임의로 치환되며;
    또는 R1 및 R2는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 공유 결합되어 5- 내지 10-원 헤테로사이클릭 라디칼 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 라디칼을 형성하고; R1 및 R2가 결합된 질소 원자를 제외하고 상기 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 라디칼은 N, O 및 S 중에서 임의로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있고; R1 및 R2가 결합된 질소 원자를 제외하고 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 1 내지 2개의 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 임의로 포함할 수 있고; 상기 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 라디칼은 1 내지 3개의 동일 또는 상이한 R3로 임의로 치환될 수 있고;
    R4는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    Ar은 (C6-C10)아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 라디칼이고; 상기 헤테로아릴 라디칼은 N, O 및 S 중에서 임의로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고; Ar은 1 내지 3개의 동일 또는 상이한 R5로 임의로 치환될 수 있고;
    R5는 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕실; 하이드록실, 아미노 또는 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕실; 1 또는 2개의 (C1-C6)알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹; (C1-C6)알킬카르보닐아미노; 유리, 염, 아미드화되거나 또는 에스테르 그룹을 형성할 수 있는 카복실 그룹; (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알콕실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아실, 카바모일; 1 또는 2개의 (C1-C6)알킬로 치환된 카바모일; (C1-C3)알킬렌다이옥소, 알릴이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Y는 할로겐, 트리할로메틸, 메틸, 시아노 및 니트로 그룹 중에서 임의로 선택된 1-2개의 치환기일 수 있고;
    n은 1 내지 4의 정수이고;
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C5)사이클로알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 중에서 독립적으로 선택되고，여기에서 R1 및 R2는 1-3개의 동일 또는 상이한 R3로 임의로 치환되며;
    또는 R1 및 R2는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 공유결합되어 5- 내지 10-원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고; R1 및 R2가 결합된 질소 원자를 제외하고 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 N, O 및 S 중에서 임의로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있고; R1 및 R2가 결합된 질소 원자를 제외하고 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 1 내지 2개의 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 임의로 포함할 수 있고; 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 1 내지 3개의 동일 또는 상이한 R3로 임의로 치환될 수 있는, 화학식 I의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 II를 가지는 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭:
    Figure pct00032

    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    Y는 할로겐, 트리할로메틸, 메틸, 시아노 또는 니트로 그룹이다.
  4. 제3항에 있어서,
    X는 O이고;
    n은 3 또는 4이고;
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C5)사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
    또는 R1 및 R2는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 공유 결합되어 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고; R1 및 R2가 결합된 질소 원자를 제외하고 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 N, O 및 S 중에서 임의로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고; R1 및 R2가 결합된 질소 원자를 제외하고 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 1 또는 2개의 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 임의로 포함할 수 있고; 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 1 내지 3개의 동일 또는 상이한 R3로 임의로 치환될 수 있고;
    R3은 (C1-C4)알킬이고;
    R4는 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭.
  5. 제4항에 있어서,
    Y는 F이고;
    n은 3이고;
    R1 및 R2는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 공유 결합되어 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피페리딘-1-일, 몰포린-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 티오몰포린-4-일을 형성하고；
    R4 는 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭.
  6. 제5항에 있어서,
    M이
    Figure pct00033
    인 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭.
  7. 제5항에 있어서,
    M이
    Figure pct00034
    인 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭.
  8. 제5항에 있어서,
    Ar이 페닐, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐，인돌릴, 피리딜，푸라닐, 티에닐, 피롤릴 및 피리미디닐이고; 페닐이 보다 바람직하고; Ar이 1 내지 3개의 동일 또는 상이한 R5로 임의로 치환될 수 있는, 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭.
  9. 제8항에 있어서,
    Ar이 페닐이고, Ar은 1 내지 3개의 동일 또는 상이한 R5로 임의로 치환될 수 있고;
    R5는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 알릴, 디메틸아미노 및 메틸설포닐인 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭.
  10. 제9항에 있어서,
    R1 및 R2는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 공유 결합되어 피페리딘-1-일(, 몰포린-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일을 형성하고;
    R4는 H인 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭.
  11. 제1항에 있어서, 하기의 화합물인 화학식 I의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭:
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(3-메톡시벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)-페닐)-N 4 -(3-메톡시벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(3-메톡시벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(3-메톡시 벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)-N 4 - 플루오로페닐)-1-(4-플루오로벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(4-플루오로벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2-니트로벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2-니트로벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페디린-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2-니트로벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2-하이드록실-1-나프트알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭스)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2,4-다이클로로벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2,4-다이클로로벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2-하이드록시-1-나프트알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(3,4-다이플루오로벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-옥시)페닐)-N 4 -(3,4-다이플루오로벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(3-트리플루오로메틸벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2,4-다이플루오로벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(3-트리플루오로메틸벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(3,5-다이메틸-4-하이드록시벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2-하이드록실-1-나프트알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(3-알릴-2-하이드록시벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(3-알릴-2-하이드록시벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(3,4-다이플루오로벤즈알데하이드)티오세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐])-N 4 -(2-니트로벤즈알데하이드)티오세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2-니트로벤즈알데하이드)티오세마카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2-니트로벤즈알데하이드)티오세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(3-알릴-2-하이드록시벤즈알데하이드)티오세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(벤즈알데하이드)티오세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(벤즈알데하이드)티오세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(벤즈알데하이드)티오세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(벤즈알데하이드)티오세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2,4-다이클로로벤즈알데하이드)티오세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2,4-다이클로로벤즈알데하이드)티오세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드)티오세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드)티오세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(4- 플루오로벤즈알데하이드)티오세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N 4 -(4-플루오로벤즈알데하이드)티오세미카바존.
  12. 제1항에 있어서, 하기의 화합물인 화학식 I의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭:
    (E)-N 1 -(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(2-플루오로페닐)-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3,5-다이클로로페닐)-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3,5-다이메톡시페닐)-N 4 --(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-플루오로-6-메틸페닐)-N 4 -(-3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -페닐-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시)퀴놀린 -4-일옥시)벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(4-클로로페닐)-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-브로모페닐)-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -페닐-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3,5-다이플루오로페닐)-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3,5-다이메톡시페닐)-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-옥시)벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -페닐-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3,5-다이메톡시페닐)-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(2-플루오로페닐)-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)세미카바존;
    (E)-N 1 -(3,5-다이클로로페닐)-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)티오세미카바존;
    (E)-N 1 -(3,5-다이메톡시페닐)-N 4 -(4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로벤즈알데하이드)티오세미카바존;
    (E)-N 1 -페닐-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)티오세미카바존;
    (E)-N 1 -[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)티오세미카바존;
    (E)-N 1 -(3-브로모페닐)-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)티오세미카바존;
    (E)-N 1 -(3,5-다이플루오로페닐)-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(몰포린-4-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)티오세미카바존;
    (E)-N 1 -페닐-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)티오세미카바존;
    (E)-N 1 -(4-클로로페닐)-N 4 -(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)벤즈알데하이드)티오세미카바존.
  13. 활성성분으로 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 수화물, 용매화물 또는 프로드럭 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. c-Met 억제제와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 수화물, 용매화물 또는 프로드럭의 용도.
  15. 폐암, 간암, 위암, 대장 직장 암, 유방암, 악성 교아세포종, 방광암, 전립선암, 난소암 및 식도암과 같은 암의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 수화물, 용매화물 또는 프로드럭의 용도.
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