TWI532743B - As a novel fused ring heterocyclic derivative of c-Met inhibitors - Google Patents

As a novel fused ring heterocyclic derivative of c-Met inhibitors Download PDF

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TWI532743B TW101101646A TW101101646A TWI532743B TW I532743 B TWI532743 B TW I532743B TW 101101646 A TW101101646 A TW 101101646A TW 101101646 A TW101101646 A TW 101101646A TW I532743 B TWI532743 B TW I532743B
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作為c-Met抑制劑的新型稠環雜環衍生物
本發明涉及一系列作為c-Met抑制劑的新型稠環喹唑啉衍生物及其製備方法與其治療c-Met調節失調的用途。特別地，本發明涉及作為c-Met抑制劑的稠環雜環衍生物及其製備方法與其治療c-Met調節失調的用途。
因為新的分子靶向試劑治療與信號轉導通路相關的疾病產生的潛在利益，使相關人員得對正常狀態和病理狀態下的這些通路的研究具有相當大的興趣。受體酪氨酸激酶(RTKs)是催化細胞質內的酪氨酸殘基自身磷酸化及C-末端的蛋白質結構域的信號轉導通路的關鍵酶。這將產生結合位點，該結合位點是為了募集下游蛋白質和隨後的涉及包括生長、增殖和生存在內的大量細胞性活動的信號傳播。比較一般的擺脫調節的激酶信號是多元化的病理狀態，包括免疫學、炎症性疾病、心血管疾病和神經退化性疾病。已知的受體酪氨酸激酶包括20個家族，並且很多受體酪氨酸激酶與癌症相關(Blume-Jensen P et al,2001. Nature 411 355-365)。c-Met是受體酪氨酸激酶的亞族，該受體酪氨酸激酶(RTKs)包括巨噬細胞刺激蛋白受體(Ron)相關的蛋白質及它的雞同源受體(Sea)。內源性配體是生長和運動遺傳基因肝細胞生長因數(HGF又稱擴散因數)。C-Met和HGF的表達相互關聯，儘管他們的表達通常僅限於上皮細胞和間質起源的細胞組織。相反，腫瘤細胞常常表達於啟動的c-Met。現在，有越來越多的來源於動物研究和癌症患者的、令人信服證據表明：在惡性腫瘤的發展和進展中，HGF-Met信號起了重要作用，並且與入侵型的惡性腫瘤特別相關。在很多癌症患者中，c-Met和HGF相對於周圍組織高表達，並且它們的表達與病人預後不佳相關，(Jiang,W et al. 1999 Crit. Rev. Oncol.-hematol.,29,209-248.)
c-Met激酶結構域的啟動位元點突變涉及偶發性和遺傳性的乳狀腎癌科(Danilkovitch-Miagkova,A et al 2002. 1 J. Clin. Invest. 109,863-867). c-Met是癌症和惡性腫瘤的標記，並且c-Met-HGF信號傳導抑制劑可能改善相關癌症的疾病進展。
現已知一種新型的稠環喹唑啉衍生物是c-Met的有效抑制劑，本發明的目的是提供一種能夠抑制c-Met活性的新型化合物。該化合物的結構通式如式(I)所示：
或它們藥學上可接受的鹽，其中，A是5-18元的環；R1獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、芳基磺醯基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基醯基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基或N,N-二(C1-8烷基)氨基磺醯基；m是0-3的整數；A1和A2獨立地選自：=N-或=C(R2)-；R2選自-H、鹵素、三氯甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR5、-NR5R6、-S(O)0-2R5、-SO2NR5R6、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-N(R3)SO2R5、-N(R5)C(O)R6、-N(R5)CO2R6、-C(O)R5或取代或未取代的低級烷基；其中，R5和R6獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、芳基磺醯基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基醯基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環芳基或取代或未取代的C1-8烷基雜環烷基；n是0-4的整數；A3選自：=N-、=C(H)-或=C(CN)-；X選自NR20、CHR21、O或S；所述R20和R21獨立地選自H或C1-8烷基；Z選自NR3R4或式(II)所示的基團：
R3獨立地選自氫、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的C1-8烷醯基、取代或未取代的C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、芳基磺醯基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基醯基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基或N,N-二(C1-8烷基)氨基磺醯基；R9和R10獨立地選自取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基或芳基磺醯基；R4選自式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)所示的基團：
其中，B1是
Q1是C(R5)2；B2是NHQ2；Q2選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環芳基或取代或未取代的C1-8烷基雜環烷基；或者，B1和B2一起形成5-10元取代或未取代的雜環芳基或取代或未取代的雜環烷基；Q3選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環芳基或取代或未取代的C1-8烷基雜環烷基；X1選自NR8或CR7R8；R7、R8和R11獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、N-(C1-8烷基)氨基醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基醯基、C1-8烷酸酯基、芳基磺醯基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基磺醯基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環芳基或取代或未取代的C1-8烷基雜環烷基。
另一個實施方式，R4選自式(III)所示的基團：
B1是
Q1是C(R5)2；B2是NHQ2；Q2選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環芳基或取代或未取代的C1-8基雜環烷基；B1和B2一起形成5-10元取代或未取代的雜環芳基或取代或未取代的雜環烷基；R5和R6獨立地選自氫、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、芳基磺醯基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基醯基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環芳基或取代或未取代的C1-8烷基雜環烷基，及其藥學上可接受的鹽；另一較優實施方式，A環進一步包含0-6個選自O、S或N的雜原子。
一個較優實施方式，R1選自氫、鹵素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜環芳基、雜環烷基(heterocyclyl)、(鹵素)1-3(C1-8)烷基、羥基(C1-8)烷基、C1-4烷氧基(C1-8)烷基、氰基(C1-8)烷基、胺基(C1-8)烷基、芳基(C1-8)烷基、雜環芳基(C1-8)烷基、雜環烷基(C1-8)烷基、(鹵素)1-3(C2-8)烯基、羥基(C2-8)烯基、C1-4烷氧基(C2-8)烯基、氰基(C2-8)烯基、胺基(C2-8)烯基、芳基(C2-8)烯基、雜環芳基(C2-8)烯基、雜環烷基(C2-8)烯基、(鹵素)1-3(C2-8)炔基、羥基(C2-8)炔基、C1-4烷氧基(C2-8)炔基、氰基(C2-8)炔基、胺基(C2-8)炔基、芳基(C2-8)炔基、雜環芳基(C2-8)炔基、雜環烷基(C2-8)炔基、C1-8烷醯基、芳基(C1-8)烷醯基、雜環芳基(C1-8)烷醯基、雜環烷基(C1-8)烷醯基、C1-8烷氧基羰基、芳基(C1-8)烷氧基羰基、雜環芳基(C1-8)烷氧基羰基、雜環烷基(C1-8)烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基(C1-8)烷基磺醯基、雜環芳基(C1-8)烷基磺醯基、雜環烷基(C1-8)烷基磺醯基、芳基、雜環芳基、雜環烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基醯基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基和N,N-二(C1-8烷基)氨基磺醯基。
另一較優實施方式，上述R1上的胺基、胺基(C1-8)烷基、胺基(C2-8)烯基或胺基(C2-8)炔基被兩個獨立地選自於氫、C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基的取代基取代。
另一較優實施方式，上述R1上的任何芳基、雜環芳基或雜環烷基可以任意地被1-3個獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氨基醯基、(C1-8)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基或(C1-8)烷氧基的取代基取代。
另一較優實施方式，R3獨立地選自氫、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、芳基磺醯基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基醯基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基和N,N-二(C1-8烷基)氨基磺醯基。
另一較優實施方式，R4選自式(IV)所示的化合物：
其中，Q3選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環烷基。
另一較優實施方式，R7和R8獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、芳基磺醯基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基醯基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基和N,N-二(C1-8烷基)氨基磺醯基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環烷基。
另一較優實施方式，R3獨立地選自氫、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、芳基磺基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基醯基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基和N,N-二(C1-8烷基)氨基磺醯基。
另一較優實施方式，R4選自式(V)所示的化合物：
其中，Q3選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環烷基。
X1選自NR8或CR7R8。
R7和R8獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、芳基磺醯基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基醯基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基和N,N-二(C1-8烷基)氨基磺醯基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環烷基。
另一較優實施方式，R3獨立地選自氫、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、芳基磺醯基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基醯基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基和N,N-二(C1-8烷基)氨基磺醯基。
另一較優實施方式，R4選自式(VI)所示的化合物：
其中，Q3選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環烷基。
R7和R8獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、芳基磺醯基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基醯基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基和N,N-二(C1-8烷基)氨基磺醯基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基磺醯基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環烷基。
另一較優實施方式，R4選自式(VII)所示的化合物：
其中，Q3選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環烷基。
R7、R8和R11獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、芳基磺醯基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基醯基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基和N,N-二(C1-8烷基)氨基磺醯基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環烷基。
R9和R10獨立地選自取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、(C1-8)烷基磺醯基、芳基磺醯基。
作為優選，A是6-18元環；作為優選，A是5-8元環；作為優選，A是5或12元環；作為優選，A是12元雜環；作為優選，所述12元雜環包含1、2、3或4個氧原子；作為優選，所述12元雜環包含4個氧原子；作為優選，所述A是；作為優選，所述R1選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C2-5烯基、取代或未取代的C2-5炔基、C1-5烷醯基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷基亞硫醯基、C1-5烷基磺醯基、C1-5烷氧基、C2-5烯氧基、C2-5炔氧基、C1-5烷硫基、N-(C1-5烷基)氨基磺醯基、N,N-二(C1-5烷基)氨基磺醯基、C1-5烷酸酯基、C1-5烷醯胺基、C3-6炔醯胺基、N-(C1-5烷基)氨基磺醯基或N,N-二(C1-5烷基)氨基磺醯基；作為優選，所述R1選自氫、鹵素、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、芳基磺醯基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基或氨基醯基；作為優選，所述R1選自氫或鹵素；作為優選，所述R1是氫；作為優選，所述m是0-2的整數；作為優選，所述m是0；作為優選，所述A2是=N-；作為優選，所述A1是=C(R2)-，A2是=N-；作為優選，所述A1是=CH-，A2是=N-；作為優選，所述A1和A2均為=C(R2)-；作為優選，所述A1和A2均為=CH-；作為優選，所述A3選自=N-或=C(H)-；作為優選，所述X選自NR20或CHR21，R20和R21獨立地選自H或C1-3烷基；作為優選，所述X選自NR20或CHR21，R20和R21均為H；作為優選，所述X選自氧或硫；作為優選，所述X是氧；作為優選，所述R2選自-H、鹵素、三鹵甲基、-CN、-NO2或-NH2；作為優選，所述R2選自-H或鹵素；作為優選，所述R2選自氟或氫；作為優選，所述R2選自-OR5、-NR5R6、-S(O)0-2R5、-SO2NR5R6、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-N(R3)SO2R5、-N(R5)C(O)R6、-N(R5)CO2R6或-C(O)R5；作為優選，所述R2選自取代的低級烷基、-CN、-NO2或-NH2；作為優選，所述R3選自取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C2-5烯基、取代或未取代的C2-5炔基、C1-5烷醯基、取代或未取代的C1-5烷氧基羰基、C1-5烷基亞硫醯基、C1-5烷基磺醯基、C1-5烷氧基、C2-5烯氧基、C2-5炔氧基、C1-5烷硫基、N-(C1-5烷基)氨基磺醯基、N,N-二(C1-5烷基)氨基磺醯基、C1-5烷酸酯基、C1-5烷醯胺基、C3-6炔醯胺基、N-(C1-5烷基)氨基磺醯基或N,N-二(C1-5烷基)氨基磺醯基；作為優選，所述R3選自取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C2-3烯基、取代或未取代的C2-3炔基、C1-3烷醯基、取代或未取代的C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基亞硫醯基、C1-3烷基磺醯基、C1-3烷氧基、C2-3烯氧基、C2-3炔氧基、C1-3烷硫基、N-(C1-3烷基)氨基磺醯基、N,N-二(C1-3烷基)氨基磺醯基、C1-3烷酸酯基、C1-3烷醯胺基、N-(C1-3烷基)氨基磺醯基、C4-6炔醯胺基或N,N-二(C1-3烷基)氨基磺醯基；作為優選，所述R3選自取代或未取代的C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基亞硫醯基、C1-3烷基磺醯基、C1-3烷氧基、C2-3烯氧基、C2-3炔氧基或C1-3烷硫基；作為優選，所述R3是氫；作為優選，所述Q1是CH2；作為優選，所述Q2是取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基或取代或未取代的雜環烷基；作為優選，所述Q2選自鹵代苯基；作為優選，所述Q2是氟代苯基；作為優選，所述Q2選自取代或未取代的C1-5烷基芳基、取代或未取代的C1-5烷基雜環芳基或取代或未取代的C1-5烷基雜環烷基；作為優選，所述B1和B2一起形成5-10元取代或未取代的雜環芳基，或取代或未取代的雜環烷基；作為優選，所述Q3選自取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜環芳基；作為優選，所述所述Q3選自取代或未取代的苯基；作為優選，所述Q3選自苯基或鹵代苯基；作為優選，所述Q3選自氟代苯基；作為優選，所述X1選自NR8；作為優選，所述X1選自NC1-6烷基；作為優選，所述X1是NCH3；作為優選，所述R7、R8和R11獨立地選自氫、鹵素或取代或未取代的C1-8烷基；作為優選，所述R7、R8和R11獨立地選自取代或未取代的C2-5烯基、取代或未取代的C2-5炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、C1-5烷醯基、C1-5烷氧基羰基、N-(C1-5烷基)氨基醯基、N,N-二(C1-5烷基)氨基醯基、C1-5烷酸酯基、芳基磺醯基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基醯基、C1-5烷氧基、C2-5烯氧基、C2-5炔氧基、C1-5烷硫基、C1-5烷醯胺基、C3-5炔醯胺基、N-(C1-5烷基)氨基磺醯基、N,N-二(C1-5烷基)氨基磺醯基、取代或未取代的C1-5烷基芳基、取代或未取代的C1-5烷基雜環芳基，或取代或未取代的C1-5烷基雜環烷基；作為優選，所述R7、R8和R11是氫；作為優選，所述R7是C1-6烷基；作為優選，所述R7是-CH3；作為優選，所述R7選自苯基或鹵代苯基；作為優選，所述R7選自氟代苯基；作為優選，所述R8是氫；作為優選，所述R5和R6獨立地選自氫、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基或取代或未取代的C2-6炔基；作為優選，所述R5和R6均為氫；作為優選，所述R5和R6獨立地選自C1-5烷醯基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷基亞硫醯基或C1-5烷基磺醯基；作為優選，所述R5和R6獨立地選自氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基或氨基醯基；作為優選，所述R5和R6獨立地選自氰基、硝基、羥基或胺基；作為優選，所述R9和R10獨立地選自取代或未取代的C1-6烷基或取代或未取代的C6-12芳基；作為優選，所述R9和R10獨立地選自鹵代C6-12芳基或未取代的C1-6烷基；作為優選，所述R9和R10獨立地選自甲基或鹵代苯基；作為優選，所述R9和R10獨立地選自甲基或氟代苯基。
本發明提供的下述化合物，可以使讀者更好地理解本發明所涵蓋的化合物：●5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺；●1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺；●環丙基-1,1-二羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺；●3-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺；●2-(4-氟-苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺；●2-(4-氟-苯基氨基)-5-[5-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-吡啶-2-基]-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；●5-[5-([1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-3H-嘧 啶-4-酮；●5-[5-(2,2-二氟-[1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；●5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-([1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉-8-氧基)-3-氟-苯基]-醯胺；●5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1-氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺；●1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1-氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺，●2-(4-氟-苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1-氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺；●環丙基-1,1-二羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1-氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺；●3-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1-氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺●5-[5-(2,2-二氟-[1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(2-氟-苯基氨基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；●5-[5-(2,2-二氟-[1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(苯基氨基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；●5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1-氮雜-環十二烷[b]萘-4-氨基)-苯基]-醯胺；●5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1-氮雜-環十二烷[b]萘-4-巰基)-苯基]-醯胺；●3-甲基-2-苯基氨基-5-[5-(2,5,7,10-四氧-14,16-二氮雜-三環[9.8.0.013,18]十九烷-1(11),12,14,16,18-五烯基-17-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；●5-[5-([8,9]二氫-7H-6,10-二氧-1,3-二氮雜-環庚烷[b]萘-4-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；●2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-5-[5-(9-甲基-8,9,10,11-四氫-7H-6,12-二氧-1,3,9-三氮雜-環壬烷[b]萘-4-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮； ●2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-5-[5-(7,8,10,11-四氫-6,9,12-三氧-1,3-二氮雜-環壬烷[b]萘-4-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；●5-[5-(8,9-二氫-7H-6,10-二氧-1-氮雜-環庚烷[b]萘-4-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；●2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-5-[5-(9-甲基-8,9,10,11-四氫-7H-6,12-二氧-1,9-二氮雜-環壬烷[b]萘-4-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；●2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-5-[5-(7,8,10,11-四氫-6,9,12-三氧-1-氮雜-環壬烷[b]萘-4-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；●3-甲基-2-苯基氨基-5-[5-(2,5,7,10-四氧-14-氮雜-三環[9.8.0.013,18]十九烷-1(11),12,14,16,18-五烯基-17-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；●5-[5-(2,2-二氟-[1,3]二氧[4,5-g]喹啉-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(2-氟-苯基氨基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；●5-[5-(2,2-二氟-[1,3]二氧[4,5-g]喹啉-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(苯基氨基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；●5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮雜-環十二烷[b]萘-4-氨基)-苯基]-醯胺；●5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮雜-環十二烷[b]萘-4-巰基)-苯基]-醯胺；●5-[5-(2,5,8,11,14,17-六氧-21-氮雜-三環[16.8.0.020,25]二十六烷-1(18),19,21,23,25-五烯基-24-氧基)-吡啶-2-基]-3-甲基-2-苯基氨基-3H-嘧啶-4-酮。
另一方面，本發明還提供了一種藥物組合物：包含至少一種上述化合物及藥學上可接受的賦形劑。術語“藥學上可接受的賦形劑”是指任意的可施用於本發明至少一種化合物的稀釋劑，輔料，賦形劑或載體。
本發明還提供了上述技術方案的優選技術方案：
所述化合物與所述賦形劑的重量比範圍是0.0001-10：1。
本發明進一步提供了上述藥物組合物及式(I)所示的至少一種化合物的製備藥物的應用。
本發明還提供了上述應用的優選技術方案：
所製備的藥物用於治療或預防癌症、癌症轉移、心血管疾病、免疫紊亂或視覺紊亂的用途。
所製備的藥物用於延緩或預防癌症、癌症轉移、心血管疾病、免疫紊亂或視覺紊亂的病情進展的用途。
所製備的藥物用於治療或延緩癌症、癌症轉移、心血管疾病、免疫紊亂或視覺紊亂的病情進展或發病的用途。
本發明提供了式(I)所示化合物用於治療癌症、預防癌症轉移、治療心血管疾病、免疫紊亂或視覺紊亂的用途。
作為優選，式(I)所示的至少一種化合物作為c-Met抑制劑的應用。
本發明提供了一種式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療蛋白激酶活性調節病症的用途。
作為優選，所述蛋白激酶是KDR、Tie-2、Flt3、FGFR3、AbI、Aurora A、c-Src、IGF-IR、ALK、c-MET、RON、PAK1、PAK2或TAK1。
作為優選，所述蛋白激酶活性調節病症是癌症。
作為優選，所述癌症是實體瘤、肉瘤、纖維肉瘤、骨瘤、惡性黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、畸胎、造血惡性腫瘤或惡性腹水。
本發明還提供了式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽作為藥物的用途。
作為優選，所述藥物用於治療癌症。所述癌症選自肺癌、乳腺癌、大腸癌、腎癌、胰腺癌、頭癌、頸部癌症、遺傳性乳頭狀腎細胞癌、兒童肝癌和胃癌。
作為優選，向需要這種治療的哺乳動物施用有效治療劑量的本發明提供的至少一種化合物或其藥學上可接受的鹽。
另一方面，本發明提供了一種用於治療c-Met酪氨酸激酶調節紊亂患者的化合物。
術語“鹵”(halo)或“鹵素”(halogen)，除非有明確的其他含義，是指氟、氯、溴或碘。較優地，是指氟、氯及溴。
本文中，除非有明確的其他含義，術語“烷基”包括直鏈、支鏈或成環的飽和的單鍵碳氫基團。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、環戊基、n-已基、2-已基、2-甲基戊基及環已基。烷氧基是來源於前述描述的直鏈、支鏈或環狀烷基的氧醚形式。類似地，烯基和炔基包括直鏈、支鏈或環狀烯烴和炔烴。
術語“羥基烷基”指烷基鏈末端連接一個羥基的、分子式為HO-烷基的基團。術語“胺基烷基”是指由被一個胺基取代了的烷基(如，-烷基-NH2)。術語“烷基胺基”是指被烷基取代了的胺基(如，-NH-烷基)。術語“二烷基胺基”是指被兩個相同或不同的烷基取代了的胺基(如，-N-(烷基)2)。
本文中，術語“芳基”，除非有明確的其他含義，指未取代或取代的芳香基團，如苯基、萘基及蒽基。術語“芳醯基”指-C(O)-芳基。
本文中，術語“雜環烷基”(heterocyclyl)，除非有明確的其他含義，是指未取代或取代的穩定的3到8元環系統，該系統由碳原子及1到3個選自N、O或S的雜原子組成，並且N或S雜原子也可以被氧化，且N雜原子也可以是季銨鹽的雜氮。雜環烷基可以連接在任何能夠產生穩定結構的雜原子或碳原子上。例如，雜環烷基，包括但不限於，氮雜環丁烷基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、氧代呱嗪基、氧代呱啶基、氧代氮雜卓基、氮雜卓基、四氫呋喃基、二氧戊烷基、四氫咪唑基，四氫噻唑基，四氫惡唑基，四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉亞碸基、硫代嗎啉碸和噁二唑基。
本文中，術語“雜環芳基”，除非有明確的其他含義，是指未取代或取代的穩定的5元或6元單環芳環系統，或未取代或取代的9元或10元苯並稠環雜芳香環系統或雙環雜芳香環系統，所述苯並稠環雜芳香環系統或雙環雜芳香環系統由碳原子及1到4個選自N、O或S的雜原子組成，並且N或S雜原子也可以被氧化，且N雜原子也可以是季銨鹽的雜氮。雜環芳基可以連接在任何能夠產生穩定結構的雜原子或碳原子上。例如，雜環芳基，包括但不限於，噻吩基、呋喃基、咪唑基、異惡唑基、惡唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、吲哚基、吖吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並異惡唑基、苯並惡唑基、苯並吡唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並三唑腺嘌呤基、喹啉基或異喹啉基。
術語“芳基烷基”是指被一個或多個芳基取代的烷基。
術語“芳基烯基”或“芳基炔基”包括被一個或多個芳基取代的烯基或炔基。類似的，術語“雜環芳基烷基”、“雜環芳基烯基”或“雜環芳基炔基”是指被一個或多個雜環芳基取代的烷基、烯基或炔基；“雜環烷基”、“雜環烯基”或“雜環炔基”是指被一個或多個雜環取代的烷基、烯基或炔基。
術語“羰基”是指C(O)。
術語“氨基醯基”是指。
術語“烷酸酯基”是指，其中R指任意的烷基。
術語“烷醯基”是指，其中R指任意的烷基。
術語“活性組分”、“治療組分”、“有效組分”，除非有明確的其他含義，均指本發明提供的化合物和/或藥物組合物。
無論何時，術語“烷基”或“芳基”或者出現在取代基上的首碼詞根(如芳烷基、二烷基胺基)，它們均應按上述限定解釋“烷基”和“芳基”。碳原子的指定數量(如C1-C6，C1-6)是指獨立的烷基部分的碳原子數或者作為較大取代基團首碼詞根出現的烷基部分的碳原子數。
本文中，術語“組合物”包括含有特定數量的特定組分的產品，也包括任何直接或間接含有特定數量的特定組分的產品。相應地，藥物組合物包括作為活性組分的本發明提供的化合物。同樣地製備該化合物的方法也是本發明的一部分。進一步地，化合物的一些晶形以多晶型物存在，這些多晶型物也包括在本發明的保護範圍內。
本發明提供的化合物也可以以藥學上可接受的鹽的形式存在。藥物應用方面，本發明提供的化合物的鹽是指無毒的藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽的形式包括藥學上可接受的酸/陰離子或堿/陽離子鹽。藥學上可接受的酸/陰離子鹽一般以鹼性氮與無機酸或有機酸質子化的形式存在。典型的有機或無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、撲酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、環己氨磺酸、水楊酸、糖精酸或三氟乙酸。藥學上可接受的堿/陽離子鹽，包括但不限於，鋁鹽、鈣鹽、氯鹽、膽鹼、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽。
本文中，任何取代基或分子中特定位置的變數的定義，獨立於其所在分子的定義。可以理解，本發明中，考慮到化學穩定性及根據現有技術和本發明提供的方法較容易地合成，本領域普通技術人員可以選擇化合物的取代基和取代方式。
本發明所述化合物可能含有一個或多個不對稱中心，並可能由此產生/發生的異構體和光學異構體。本發明包括所有可能的異構體及其外消旋混合物、經拆解的單純對映異構體、所有可能的幾何異構體及其藥學上可接受的鹽。
上述式(I)沒有確切定義該化合物某一位置的立體結構。本發明包括式(I)所示化合物的所有立體異構體及其藥學上可接受的鹽。進一步地，立體異構體的混合物及分 離出的特定的立體異構體也包括在本發明中。本領域普通技術人員可以理解，製備此類化合物的合成過程中，或使用外消旋化或差向異構化過程中，這種過程制得的產品可以是立體異構體的混合物。
當式(I)所示化合物存在異構體時，除非特別聲明，本發明包括任何可能的異構體和其藥學上可接受的鹽，及它們的混合物。
術語“藥學上可接受的鹽”是指從藥學上可接受的無毒的堿或酸製備的鹽。當本發明提供的化合物是酸時，可以從藥學上可接受的無毒的堿，包括無機堿和有機堿，制得其相應的鹽。從無機堿衍生的鹽包括鋁、銨、鈣、銅(ic和ous)、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳(ic和ous)、鉀、鈉、鋅之類的鹽。特別地，優選銨、鈣、鎂、鉀和鈉的鹽。藥學上可接受的能夠衍生成鹽的無毒有機堿包括伯胺、仲胺和叔胺，也包括環胺及含有取代基的胺，如自然的和合成的含取代基的胺。能夠成鹽的其他藥學上可接受的無毒有機堿，包括離子交換樹脂以及精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽鹼、N',N'-二苄乙烯二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基呱啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸，甲基葡萄糖胺、嗎啉、呱嗪、呱啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可哥堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
當本發明提供的化合物是堿時，可以從藥學上可接受的無毒的酸，包括無機酸和有機酸，制得其相應的鹽。這樣的酸包括，如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。較優地，檸檬酸、氫溴酸、甲酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸酸和酒石酸。更優地，甲酸和鹽酸。式(I)所示化合物作為藥物的應用，較優地，使用一定純度，如純度至少60%，比較合適的純度至少75%，特別合適的純度至少98%(%重量比)。
本發明提供的藥物組合物包括式(I)所示化合物(或其藥學上可接受的鹽)作為活性組分，一種藥學上可接受的賦形劑及其他可選的治療組分或輔料。儘管最適合的活性組分給藥方式取決於特定的主體、主體性質和病情嚴重程度，但是本發明的藥物組合物包括適於口腔、直腸、局部和腸外(包括皮下給藥、肌肉注射、靜脈給藥)施用的藥 物組合物。本發明的藥物組合物可以方便地以本領域公知的任何劑型存在和本領域公知的任何製備方法制得。
實際上，根據常規的藥物混合技術，本發明式(I)所示化合物，或代謝物，或藥學上可接受的鹽，可以作為活性組分，與藥物載體混合成藥物組合物。所述藥物載體可以採取各種各樣的形式，取決於想採用的給藥方式，例如，口服或注射(包括靜脈注射)。因此，本發明的藥物組合物可以以任意一個預先確定活性組分劑量的任意劑型存在，如膠囊劑，扁囊劑或片劑。進一步地，本發明的藥物組合物採用粉末、顆粒、溶液、水性懸浮液、非水液體、水包油型乳液，或油包水型乳液形式。另外，除了上述常見的劑型，式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，也可以通過控釋的方式和/或輸送設備施用。本發明的藥物組合物可以以任何製藥學上的製藥方法進行製備。一般情況下，這種方法包括使活性組分和構成一個或多個必要組分的載體締合的步驟。一般情況下，所述藥物組合物經由活性組分與液體載體或精細分割的固體載體或兩者的混合物經過統一的密切混合制得。另外，該產品可以方便地製備成所需要的外觀。
因此，本發明的藥物組合物包括藥學上可接受的載體和式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽。式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽，與其他一種或多種具有治療活性的化合物的聯合用藥也包括在本發明的藥物組合物中。
本發明採用的藥物載體可以是，例如，固體載體、液體載體或氣體載體。固體載體，包括但不限於，乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸。液體載體，包括但不限於，糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體，包括但不限於，二氧化碳和氮氣。製備藥物口服製劑時，可以使用任何方便的製藥學上的介質。例如，水、乙二醇、油類、醇類、增味劑、防腐劑、著色劑等可用於口服的液體製劑如懸浮劑、酏劑和溶液劑；而載體，如澱粉類、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等可用於口服的固體製劑如散劑、膠囊劑和片劑。考慮到易於施用，口服製劑首選片劑和膠囊。可選地，片劑包衣可使用標準的水製劑或非水製劑技術。
含有本發明化合物或藥物組合物的片劑可經壓縮或模塑成型，可選地，可以與一個或多個輔助組分或輔藥一起製成片劑。活性組分以可以自由流動的形式如粉末或顆粒，與潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性或分散劑混合，在合適的機器中，通過壓縮可以制得壓縮片。用一種惰性液體稀釋劑浸濕粉末狀的化合物或藥物組合物，然後在合適的機器 中，通過模塑可以制得模塑片。較優地，每個片劑含有大約0.05mg到5g的活性組分，每個扁襄劑或膠囊劑含有大約0.05mg到5g的活性組分。例如，人類口服配方可能包含約0.5mg到約5g的活性組分，與合適且方便計量的輔助材料複合，該輔助材料約占藥物組合物總量的5%至95%。單位劑型一般包含約1毫克到約2克的有效組分，典型的是25毫克、50毫克、100毫克、200毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、800毫克，或1000毫克。
本發明提供的適用於腸外給藥的藥物組合物，活性組分可以加入水中製備成水溶液或懸浮液。可以包含合適的表面活性劑如羥丙基纖維素。在甘油、液態聚乙二醇，及其在油中的混合物，也可以制得分散體系。進一步地，防腐劑可以防止有害的微生物生長，因此也包含在本發明的藥物組合物中。
本發明提供的藥物組合物適用於注射使用，包括無菌水溶液或分散體系。進一步地，上述無菌溶液或分散體系可以先製備成無菌粉末的形式。無論如何，最終的注射形式必須是無菌的，且為了易於注射，必須是易於流動的。此外，所述藥物組合物的製備和儲存過程必須穩定。因此，最好抗微生物，如細菌和真菌的污染。載體可以是溶劑或分散介質，例如，水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液態聚乙二醇)、植物油，及其合適的混合物。
本發明提供的藥物組合，可以以合適的典型劑型使用，例如，氣溶膠、乳劑、軟膏、洗液、撒粉，或其他類似的劑型。進一步地，本發明提供的藥物組合物可以在透皮給藥設備中以合適的形式使用。利用本發明式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽，通過常規的加工方法，可以製備這些製劑。作為一個例子，乳劑或軟膏通過加入親水性材料和水(二者總量約為化合物的5wt%到10wt%)，制得具有預期一致性的乳劑或軟膏。
本發明提供的藥物組合物，可以以固體為載體、適用於直腸給藥的形式，單位劑量的栓劑是最典型的劑型。合適的輔料包括本領域常用的可哥脂和其他材料。栓劑可以方便地製備，首先藥物組合物與軟化或熔化的輔料混合，然後冷卻和模具成型而制得。
除了上述提到的輔料組分外，上述製劑配方還可以包括，適當的，一個或多個附加的輔料組分，如稀釋劑、緩衝劑、調味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等。進一步地，其他的輔藥還可以包括調節藥物與血液等滲壓的 促滲劑。包含有式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，可以製備成粉劑或濃縮液的形式。
一般情況下，治療上述所示的狀況或不適，藥物的劑量水準約為每天0.01mg/kg體重到150mg/kg體重，或者每個病人每天0.5mg到7g。例如，炎症、腫瘤、牛皮癬、過敏/哮喘、免疫系統的疾病和不適、中樞神經系統(CNS)的疾病和不適，有效治療的藥物劑量水準為每天0.01mg/kg體重到50mg/kg體重，或者每個病人每天0.5mg到3.5g。
但是，可以理解，任何特定病人的具體劑量水準將取決於多種因素，包括年齡、體重、綜合健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥物聯用的情況和接受治療的特定疾病的嚴重程度。
除非另有所指，本文中所用來表示不同成分的數量、反應條件以及說明書和申請專利範圍中所引用的數位在所有情況下都可以理解為有“大約的、大致的”意思。相應地，除有明確的特指外，在說明書及申請專利範圍中所引用的數字參數都是近似的參數，在各自的實驗條件下由於標準誤差的不同有可能會得到不同的數位參數。
本文中，當某一個變數參數在一個化學通式中被引用超過一次時，每一次引用時的定義相對於其他任一次引用的定義都是獨立的。本文所描述的化合物可能含有一個或多個手性中心和/或雙鍵以及諸如此類的結構，也可能存在立體異構體，例如雙鍵立體異構體(比如幾何異構體)、旋光異構體或非對映異構體。相應地，在本文描述的範圍內的任意化學結構，無論是整體還是部分中含有上述類似結構，都包括了此化合物的所有可能的對映異構體和非對映異構體，其中也包括了任一種單純的立體異構體(如單純的幾何異構體、單純的對映異構體或單純的非對映異構體)、對應異構體以及這些異構體的任意一種混合物。消旋異構體和立體異構體的混合物可由本領域技術人員利用公知的分離技術或手性合成法進一步被拆分成對映異構體或立體異構體。
為了使上述內容更清楚、明確，下面將進一步闡述本發明。
本發明提供了一種新型化合物，用作c-Met活性抑制劑。本發明提供的化合物的結構通式如式(I)所示：
其中，A是5-18元環；R1獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、芳基磺醯基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基醯基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基或N,N-二(C1-8烷基)氨基磺醯基；m是0-3的整數；A1和A2獨立地選自：=N-或=C(R2)-；A3選自：=N-、=C(H)-或=C(CN)-；X選自NR20、CHR21、O或S；所述R20和R21獨立地選自H或C1-8烷基；R2選自-H、鹵素、三鹵甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR5、-NR5R6、-S(O)0-2R5、-SO2NR5R6、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-N(R3)SO2R5、-N(R5)C(O)R6、-N(R5)CO2R6、-C(O)R5或任意取代的低級烷基；n是0-4的整數；Z選自NR3R4或式(II)所示的基團：
R3獨立地選自氫、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、 芳基磺醯基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基醯基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基或N,N-二(C1-8烷基)氨基磺醯基；R4選自式(III)所示的基團：
B1是
Q1是C(R5)2；B2是NHQ2；Q2選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環芳基或取代或未取代的C1-8烷基雜環烷基；或者，B1和B2一起形成5-10元取代或未取代的雜環芳基或取代或未取代的雜環烷基；R5和R6獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、芳基磺醯基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基醯基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基磺醯基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環芳基或取代或未取代的C1-8烷基雜環烷基，以及它們藥學上可接受的鹽。
一個較優具體實施方式，A環進一步包括0到6個選自O、S和N的雜原子。
一個較優具體實施方式，R1選自氫、鹵素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜環芳基、雜環烷基、(環)1-3(C1-8)烷基、羥基、(C1-8)烷基、C1-4烷氧基(C1-8)烷基、氰 基(C1-8)烷基、胺基(C1-8)烷基、芳基(C1-8)烷基、雜環芳基(C1-8)烷基、雜環烷基(C1-8)烷基、(環)1-3(C2-8)烯基、羥基(C2-8)烯基、(C1-4)烷氧基(C2-8)烯基、氰基(C2-8)烯基、胺基(C2-8)烯基、芳基(C2-8)烯基、雜環芳基(C2-8)烯基、雜環烷基(C2-8)烯基、(環)1-3(C2-8)炔基、羥基(C2-8)炔基、(C1-4)烷氧基(C2-8)炔基、氰基(C2-8)炔基、胺基(C2-8)炔基、芳基(C2-8)炔基、雜環芳基(C2-8)炔基、雜環烷基(C2-8)炔基、C1-8烷醯基、芳基(C1-8)(C1-8)烷醯基、雜環芳基(C1-8)烷醯基、雜環烷基(C1-8)烷醯基、C1-8烷氧基羰基、芳基(C1-8)烷氧基羰基、雜環芳基(C1-8)烷氧基羰基、雜環烷基(C1-8)烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基(C1-8)芳基磺醯基、雜環芳基(C1-8)芳基磺醯基、雜環烷基(C1-8)芳基磺醯基、芳基、雜環芳基、雜環烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基醯基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基或N,N-二(C1-8烷基)氨基磺醯基；另一個較優具體實施方式，上述R1上的胺基、胺基(C1-8)烷基、胺基(C2-8)烯基或胺基(C2-8)炔基被兩個獨立地選自氫、(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基取代。
另一個較優具體實施方式，任何芳基、雜環芳基或雜環烷基可以任選地包含1到3個獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、醯甲氨基、(C1-8)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基或(C1-8)烷氧基取代。
另一個較優具體實施方式，R3獨立地選自氫、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、芳基磺醯基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基醯基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基或N,N-二(C1-8烷基)氨基磺醯基；另一個較優具體實施方式，R4選自式(IV)所示的基團：
其中，Q3選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環芳基或取代或未取代的C1-8烷基雜環烷基；R7、R8獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、、芳基磺醯基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基醯基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基磺醯基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環芳基或取代或未取代的C1-8烷基雜環烷基。
另一個較優具體實施方式，R3獨立地選自氫、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、芳基磺醯基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基醯基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基或N,N-二(C1-8烷基)氨基磺醯基；另一個較優具體實施方式，R4選自式(V)所示的基團：
其中，Q3選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環芳基或取代或未取代的C1-8烷基雜環烷基；X1選自NR8或CR7R8； R7、R8獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、芳基磺醯基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基醯基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基磺醯基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環芳基或取代或未取代的C1-8烷基雜環烷基。
另一個較優具體實施方式，R3獨立地選自氫、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、芳基磺醯基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基醯基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基或N,N-二(C1-8烷基)氨基磺醯基；另一個較優具體實施方式，R4選自式(VI)所示的基團：
其中，Q3選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環烷基。
R7、R8獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、芳基磺醯基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基醯基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基、N,N-二(C1-8烷 基)氨基磺醯基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環芳基或取代或未取代的C1-8烷基雜環烷基。
另一個較優具體實施方式，R4選自式(VII)所示的基團：
其中，Q3選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環烷基。R7、R8和R11獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、芳基磺醯基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基醯基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基磺醯基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環芳基或取代或未取代的C1-8烷基雜環烷基。
R9和R10獨立地選自取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基或芳基磺醯基；式(I)所示化合物是用於哺乳動物包括人類的酪氨酸激酶活性抑制劑，而且，他們對於治療和/或預防各種疾病和不適是有用的。特別地，公開的化合物為激酶抑制劑，尤其是，但不僅限於，c-Met、KDR、Tie-2、FLT3、FGFR3、AbI、Aurora A、c-Src、IGF-IR、ALK、RON、PAK1、PAK2及TAK1，並可用於治療增生性疾病，如，但不僅限於，癌症。由於MET和RON激酶已被證明在EMT過程中發揮作用，式(I)所示 的化合物在治療和/或預防涉及EMT的各種疾病與不適中是有用的，例如，治療由EMT不調引起的不適。
具體來說，本發明提供的式(I)所示的化合物在治療多種癌症時是有用的，包括，但不僅限於，實體瘤、肉瘤、纖維肉瘤、骨瘤、惡性黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、畸胎癌、造血惡性腫瘤、惡性腹水。更具體地說、癌症、包括但不限於、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、腎癌、胃癌、乳腺癌、結腸癌、前列腺癌(包括骨轉移)、肝細胞癌、卵巢癌、食管鱗狀細胞癌、黑色素瘤、間變性大細胞淋巴瘤、炎症性肌纖維母細胞瘤、膠質母細胞瘤。
另一個較優具體實施方式，本發明提供的藥物組合物包括有效治療劑量的式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的輔料。本發明還提供了治療蛋白激酶活性紊亂的方法，包括向患者施用有效治療劑量的上述提到的藥物組合物。
正如此處的定義，術語“主體”是指一種動物，較好的是指哺乳動物，最好的是指人，此“主體”是指一直治療、觀察或實驗的物件。本文中，術語“有效治療劑量”是指研究員、獸醫、醫生或其他臨床醫生尋求的活性化合物或藥物組合物，用於動物或人類組織系統的生物或藥物的反應量，包括正在接受治療的疾病或不適的症狀減輕。
正如此處的定義，術語“取代的”(substitued)或“取代基”(substituent)，包括多個取代基(如苯丙氨醯基、芳基、雜環烷基、雜環芳基)，一般是1到5個取代基，較好地是1到3個取代基，最好1到2個取代基。
本發明的化合物可能含有不對稱碳原子。本領域的普通技術人員瞭解，非對映體混合物，基於其物理化學性質的差異，可以分離為單一的非對映異構物，例如，色譜法或分步結晶法。對映體通過與合適的光學活性化合物(如乙醇)反應，將對映體混合物轉換成非對映體混合物從而進行分離，然後分離非對映體混合物，並將所得單一非對映體轉換(如水解)為相應的純的對映體。所有這樣的異構體，包括非對映體混合物和純的對映體均為本發明的一部分。
一般情況下，本發明提供的化合物可根據方案1描述的一般合成路線進行合成，但本發明提供的化合物並不僅限於使用該路線進行合成。更具體地說，方案1描述的是喹唑啉類化合物、喹啉類化合物的合成方法。隨後的例子更具體地說明所述的一般合成路線，以便本領域的普通技術人員能夠製備、使用本發明提供的喹唑啉或喹啉化合物。
方案1概括了本發明提供的化合物的一般合成路線，例如，式(I)中的Z是NR3R4。
4-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉(1a)或4-氯-6,7-二甲氧基-喹啉(1b)可商業購得或由本領域的普通技術人員用常規的方法制得。方案1的“步驟1”中，1a或1b與苯胺類2a、酚類2b或硫酚類2c的親核取代，在存在三烷基胺或鹼性碳酸鹽(例如，三乙胺、碳酸鉀)的條件下，可以輕鬆地完成。
方案1的“步驟2”中，從“步驟1”開始用適當的試劑和步驟處理，中間體3的6位和7位上的甲基保護基均可以除去。例如，0℃下用三溴化硼處理1小時，然後室溫下處理4小時。
方案1的“步驟3”中，用適當的試劑如5(離去基團R9是甲苯磺酸根、溴離子或碘離子)，在存三烷基胺或鹼性碳酸鹽(例如，三乙胺、碳酸鉀)的條件下，處理二酚類中間體4可制得稠環雜環化合物。溶劑和反應溫度的選擇對高收率是很重要的。通常優選的溶劑是DMF或DMSO。
方案1的“步驟4”中，硝基還原以鈀碳作為催化劑通過加氫即可完成。此外，硝基還原也可以使用鋅粉或鐵粉。
方案1的最後一步，苯胺7與合適的酸或其相應的醯基氯8在鹼性條件下如三乙胺、二異丙基乙胺，進行偶合制得終產物醯胺9。苯胺與酸8偶合，需要使用偶合試劑，如HOBt、DCC。
一個替代關鍵中間體7的合成路線如方案2所示。10與苯胺類11a、酚類11b或硫酚11c耦合產生相應的關鍵中間體7，稠環化合物4-氯-喹唑啉(10a)、4-氯-喹啉(10b)、苯胺類11a、酚類11b或硫酚類11c可商業購得，或根據已知文獻製備或本領域的技術人員通過各種公知的方法方便地製備。
另一個替代製備式(I)所示終產物的合成路線如方案3所示，10與苯胺類12a、酚類12b或硫酚類12c耦合制得相應的式(I)所示的化合物。稠環化合物4-氯-喹唑啉(10a)、4-氯-喹啉(10b)、苯胺12a、酚類12b或硫酚12c可商業購得，或根據已知文獻製備或本領域的技術人員通過各種公知的方法方便地製備
為了製備本發明提供的藥物組合物，式(I)所示的一個或多個化合物或其鹽作為活性成分，與藥學上可接受的載體根據醫藥領域常規複合技術進行混合，該載體可以採取各種各樣的形式，取決於所製備藥物的施用方式(如口服或注射)。藥學上可接受的載體在本領域中是公知的，美國醫藥協會和大不列顛醫藥學會出版的《藥用輔料手冊》(The Handbook of Pharmaceutical Excipients)記載了一些藥學上可接受的載體，對本發明化合物可能使用的藥學上可接受的載體的製備過程進行了一些說明。保護分子結構中 的敏感基團或反應性基團可能是必要的和/或有利的。可以常規的保護保護基的方法保護敏感基團或反應性基團，這些方法在《有機化學中的保護基》(Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973)及《有機合成中的保護基》(T.W.Greene & P.G.M.Wuts,John Wiley & Sons,1991)中均有記載，保護基可以在隨後步驟中使用本領域公知技術方便地除去。
使用任何能將化合物運送到靶點(如癌細胞)的方法，都可以實現活性化合物的施用。這些方法包括口服途徑、直腸給藥途徑、十二指腸給藥途徑、腸胃外注射(包括靜脈注射、皮下注射、肌肉注射、血管注射或輸液)、局部給藥等，當然，活性化合物的施用量，依賴於正在接受治療的主體、痛苦的嚴重程度、施用方式和處方醫師的判斷。但是，有效劑量的範圍在約0.001毫克到300毫克左右(較優地，從約0.01毫克到約100毫克；更優地，從約0.1毫克至約30毫克)，可能的給藥劑量約0.001毫克/千克/天到300毫克/千克/天(較優地，從約0.01毫克/千克/天到約100毫克/千克/天；更優地，從約0.1毫克/千克/天到約30毫克/千克/天)。
例如，該藥物組合物適用於口服劑型，如片劑、膠囊劑、丸劑、粉劑、緩釋劑型、溶液劑或懸浮劑；適用於腸外注射劑型，如無菌溶液、懸浮劑或乳劑；或局部給藥劑型，如油膏劑或乳膏劑；或直腸給藥劑型如栓劑。該藥物組合物適用於以單位劑型的形式單次施用精確劑量。所述藥物組合物包括常規的藥用載體或賦形劑及本發明提供的作為活性組分的化合物。另外，還可以包括其他醫用或藥用試劑、載體或輔藥等。
典型的腸外給藥形式，包括活性化合物在無菌水溶液中形成的溶液或懸浮液，例如丙二醇水溶液或葡萄糖溶液。如果需要，可以做成適當地緩衝劑型。
適用的藥用載體包括惰性稀釋劑或填料、水和各種有機溶劑。如果需要，該藥物組合物還可以包含附加成分如香料、粘合劑、賦形劑等。口服片劑可以含有的多種輔料，如與各種崩解劑如澱粉，藻酸和某些複雜的矽酸鹽聯用的檸檬酸，及結合劑如蔗糖，明膠和阿拉伯樹膠。此外，潤滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石粉常常是對製片是有益的。
類型相似的固體成分，也可能用於軟、硬膠囊的填充。因此，首選的材料包括乳糖或牛奶糖和超高分子量的聚乙二醇。如果需要，經口服的水懸浮液或酏劑，其中的活性化合物可以聯用各種甜味劑或調味劑、著色劑或食用色素，並且，如果需要，還可以聯用乳化劑或懸浮試劑及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油或它們的組合。
本發明提供的化合物也可能施用於人類以外的哺乳動物。施用到哺乳動物的劑量取決於動物種類和正在接受治療的疾病或紊亂。該化合物可能以膠囊、丸劑、片劑或液體浸透等方式施用到動物。該化合物也可能以注射或植入的方式施用給動物。按照標準的獸醫實踐，以常規的方式製備上述配方。作為一種替代的治療化合物，可能與動物飼料一起施用。因此，為了與正常動物飼料混合，可以製備濃縮的飼料添加劑或預混料。
使用本發明的一個例子是：一個主體，該主體需要治療表皮生長因數受體(EGFR)酪氨酸激酶或血管內皮生長因數受體(VEGFR)酪氨酸激酶介導的障礙，治療方法包括向治療主體施用治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物。優選的實施方式，用於治療癌症，如腦癌、肺癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、頭癌、頸癌、食道癌、前列腺癌、結腸直腸癌、婦科癌症或甲狀腺癌。
具體實施方式
下面的實施例用於更好地理解本發明。除非特別說明，否則，所有的部分和百分比均按重量計算，所有的溫度均是攝氏度。
實施例中使用了下列縮略語：ATP：三磷酸腺苷；DMF：N,N-二甲基甲醯胺；DMSO：二甲基亞碸；EtOAc：乙酸乙酯；GSR：谷胱甘肽-s-轉移酶；Crk，CT10：雞腫瘤病毒10；Min：分鐘；H：小時；Rt：室溫；SDS：十二烷基硫酸鈉；SDS-PAGE：烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺電泳凝膠；TLC：薄層色譜。
實施例1
5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺(9a)
步驟1：4-(4-氨基-2-甲基-苯氧基)-7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮雜-環十二烷[b]萘
將4-氨基-2-氟-苯酚(1.53克，12.0mmol)溶解於60% NaH(774mg，19.3mmol)的無水二甲基甲醯胺(30毫升)中。然後，室溫混合攪拌幾分鐘，加入4-氯-7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮雜-環十二烷[b]萘(2.08g,6.7mmol)的DMF(40ml)懸浮液，反應混合物室溫下攪拌1-2小時，然後用EtOAc稀釋並用NaHCO3飽和溶液中和3次，水洗1次，鹽水洗1次，再用Na2SO4乾燥，所得濃縮液真空乾燥得到粗產物(2.68g，-100%)，無需純化，直接用於下一步反應。
1H-NMR(400MHz,DMSO)：8.58(s,1H),7.80(s,1H),7.50(s,1H),7.04(t,1H),6.50(dd,2H),5.40(br s,2H),4.35(s,4H),3.87(d,4H),3.62(s,4H).
LC/MS理論值(M+H)+ 401.4，實測值402.5。
步驟2：5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺
氮氣保護及冰浴溫度下，將HATU(15.65g,41.2mmol)及i-Pr2NEt(18mL,104mmol)加入到5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸8d(J.Med.Chem.2008,51,5330-5341)(8.0g,34.3mmol)的無水DMF(56mL)懸浮液中。混合物變成澄清溶液後再攪拌5分鐘。然後慢慢向該溶液中加入4-(4-氨基-2-甲基-苯氧基)-7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮雜-環十二烷[b]萘7a(7.9g,32.5mmol)。室溫下攪拌3小時後，倒入1N HCl的水溶液中。形成固體後過濾，再用蒸餾水洗滌，並乾燥。所得粗產品用矽膠層析，用1-5%的甲醇二氯甲烷溶液洗脫，得淺黃色固體9a(5.9g,40%)，熔點188-190℃。HPLC進一步純化得純度97%的產品。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.13(s,1H),12.68(br s,1H),8.62(m,2H),7.97-8.12(m,2H),8.04-7.99(m,2H),7.78(m,1H),7.69(m,2H),7.42(d,2H),7.21(m,2H)；4.35(s,4H),3.87(d,4H),3.62(s,4H)。
LC/MS理論值(M+H)+ 617.6，實測值617.5。
實施例2
1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺)
使用1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-羧酸(J.Med.Chem.2008,51,5330-5341)代替5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸，按照與實施例1相同的步驟與條件制得目標化合物。
LC/MS理論值(M+H)+ 617.6，實測值617.5。
實施例3
環丙基-1,1-二羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺
使用1-(4-氟-苯基氨基醯基)-環丙基羧酸(J.Med.Chem.2008,51,5330-5341)代替5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸，按照與實施例1相同的步驟與條件制得目標化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.33(s,1H),10.08(s,1H),8.56(m,1H),7.82(m,2H),7.69(m,2H),7.28-7.51(m,3H),7.19(m,2H),4.35(s,4H),3.87(d,4H),3.62(s,4H),1.47(s,4H)。
LC/MS理論值(M+H)+607.6，實測值607.7。
實施例4
3-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1,3- 二氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺
使用3-(4-氟-苯基)-2-氧代-1-咪唑-1-羧酸(J.Med.Chem.2008,51,5330-5341)代替5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸，按照與實施例3相同的步驟與條件制得目標化合物。
LC/MS理論值(M+H)+ 608.6，實測值608.8。
實施例5
2-(4-氟-苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺
使用2-(4-氟-苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧酸(J.Med.Chem.2008,51,5330-5341)代替5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸，按照與實施例2相同的步驟與條件制得目標化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.93(s,1H),8.59(s,1H),7.96(d,1H),7.82(s,1H),7.69(m,2H),7.28-7.51(m,4H),7.19(m,1H),4.35(s,4H),3.87(d,4H),3.62(s,4H),3.47(s,3H),2.71(s,3H)。
LC/MS理論值(M+H)+ 634.6，實測值634.8。
實施例6
2-(4-氟-苯基氨基)-5-[5-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-吡啶-2-基]-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮
將2-(4-氟-苯基氨基)-5-(5-羥基-吡啶-2-基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮(2.18g,7mmol)溶解於60% NaH(774mg，19.3mmol)的無水二甲基甲醯胺(30毫升)中。然後，室溫混合攪拌幾分鐘，加入4-氯-7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮雜-環十二烷[b]萘(2.08g,6.7mmol)的DMF懸浮液(40ml)，反應混合物室溫下攪拌1-2小時，然後用EtOAc稀釋並用NaHCO3飽和溶液中和3次，水洗1次，鹽水洗1次，再用Na2SO4乾燥，所得濃縮液真空乾燥得到粗產物並進一步純化，得產品(3.68g,90%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)：9.18(s,1H),8.60(m,3H),8.45(d,1H),7.84(s,1H),7.82(m,1H),7.55(m,3H),7.21(m,2H),4.35(s,4H),3.87(d,4H),3.62(s,4H)。
LC/MS理論值(M+H)+ 587.6，實測值587.9。
實施例7
5-[5-([1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮
將2-(4-氟-苯基氨基)-5-(5-羥基-吡啶-2-基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮(2.18g,7mmol)溶解於60% NaH(774mg，19.3mmol)的無水二甲基甲醯胺(30毫升)中。室溫混合攪拌幾分鐘後，加入乾燥的8-氯-[1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉(2.08g,6.7mmol)的DMF(40ml)懸浮液，反應混合物室溫下攪拌1-2小時，然後用EtOAc稀釋並用NaHCO3飽和溶液中和3次，水洗1次，鹽水洗1次，再用Na2SO4乾燥，所得濃縮液真空乾燥得到粗產物並進一步純化，得產品(3.68g,90%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)：9.18(s,1H),8.60(m,3H),8.45(d,1H),7.84(s,1H),7.82 (m,1H),7.55(m,3H),7.21(m,2H),4.15(s,2H)。
LC/MS理論值(M+H)+ 485.4，實測值485.9。
實施例8
5-[5-(2,2-二氟-([1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮
將2-(4-氟-苯基氨基)-5-(5-羥基-吡啶-2-基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮(2.18g,7mmol)溶解於60% NaH(774mg，19.3mmol)的無水二甲基甲醯胺(30毫升)中。然後，室溫混合攪拌幾分鐘，加入4-氯-7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮雜-環十二烷[b]萘(2.08g,6.7mmol)的DMF(40ml)懸浮液反應混合物室溫下攪拌1-2小時，然後用EtOAc稀釋並用NaHCO3飽和溶液中和3次，水洗1次，鹽水洗1次，再用Na2SO4乾燥，所得濃縮液真空乾燥得到粗產物並進一步純化，得產品(3.68g,90%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)：9.18(s,1H),8.70(m,3H),8.55(d,1H),7.84(s,1H),7.82(m,1H),7.55(m,3H),7.21(m,2H)。
LC/MS理論值(M+H)+ 521.4，實測值521.6。
實施例9
5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-([1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉-8-氧基)-3-氟-苯基]-醯胺
將2-(4-氟-苯基氨基)-5-(5-羥基-吡啶-2-基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮(2.18g,7mmol)溶解於60% NaH(774mg，19.3mmol)的無水二甲基甲醯胺(30毫升)中。然後，室溫混合攪拌幾分鐘，加入4-氯-7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮雜-環十二烷[b] 萘(2.08g,6.7mmol)的DMF(40ml)懸浮液，反應混合物室溫下攪拌1-2小時，然後用EtOAc稀釋並用NaHCO3飽和溶液中和3次，水洗1次，鹽水洗1次，再用Na2SO4乾燥，所得濃縮液真空乾燥得到粗產物並進一步純化，得產品(3.68g,90%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.43(s,1H),12.98(br s,1H),8.82(m,2H),7.97-8.12(m,2H),8.04-7.99(m,2H),7.78(m,1H),7.69(m,2H),7.42(d,2H),7.21(m,2H)；4.65(s,4H)。
LC/MS理論值(M+H)+ 515.4，實測值515.5。
實施例10
5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1-氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺
步驟1：1-(3-硝基-6,7,9,10,12,13-六氫-5,8,11,14-四氧-苯並環十二烷-2-基)-乙酮
將1-(6,7,9,10,12,13-六氫-5,8,11,14-四氧-苯並環十二烷-2-基)-乙酮(200mmol,51.3g)溶於DCM(750ml)中並冷卻到0℃。20分鐘後，將硝酸(90%,300mmol,14ml)逐滴加入到冷卻後的反應液中。然後，於0℃下，將硫酸(96.2%,300mmol,8.75ml)逐滴加入反應液中，用時40分鐘。另外，再將硝酸(200mmol,9.4ml)逐滴加入反應液中，用時20分鐘。反應混合物用300ml水稀釋並水洗(3 X 200ml)，然後用NaHCO3飽和溶液洗滌(4 X 200ml，或者直到中性)。有機層用Na2SO4乾燥並濃縮。粗品混合物用DMF重結晶得到22.5g硝化產品。DMF層濃縮並用乙酸乙酯重結晶另得8.75g產品。乙酸乙酯層濃縮並用矽膠柱純化，洗脫液20% EtOAc/正已烷，得到另外4.75g產品。總收率36g，(約60%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.82(s,1H),7.61(s,1H),4.35(s,4H),3.87(d,4H),3.62(s,4H),2.71(s,3H)。
LC/MS理論值(M+H)+ 312.3，實測值312.5
步驟2：1-(3-氨基-6,7,9,10,12,13-六氫-5,8,11,14-四氧-苯並環十二烷-2-基)-乙酮
鐵粉(477mmol,27g)、醋酸銨(500mmol,31g)、1-(3-硝基-6,7,9,10,12,13-六氫-5,8,11,14-四氧-苯並環十二烷-2-基)-乙酮(120mmol,36g)、甲苯(500ml)及水(500ml)的混合物回流過夜或直到反應完全。混合物經過矽藻土過濾，並用乙酸乙酯洗滌。有機層水洗及NaCl飽和溶液洗，並用Na2SO4乾燥並濃縮得到產品，收率90%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.82(s,1H),7.61(s,1H),5.45(s,2H),4.35(s,4H),3.87(d,4H),3.62(s,4H),2.71(s,3H)。
LC/MS理論值(M+H)+ 282.3，實測值282.5。
步驟3：7,8,10,11,13,14-六氫-1H-6,9,12,15-四氧-1-氮雜-環十二烷[b]萘-4-酮
1-(3-氨基-6,7,9,10,12,13-六氫-5,8,11,14-四氧-苯並環十二烷-2-基)-乙酮(108mmol,29.3g)的DME溶液(700ml)中，加入甲醇鈉(432mmol,23.35g)。所得混合物攪拌30分鐘。入甲酸乙酯(540mmol,44ml)，該混合物攪拌過夜。(用LC/MS監控反應，如果未反應完全，還需要再加入甲醇鈉)。反應完全後，混合物水洗(40ml)並用1M HCl酸化到中性。過濾沉澱物並水洗，真空乾燥得22g(72%)7,8,10,11,13,14-六氫-1H-6,9,12,15-四氧-1-氮雜-環十二烷[b]萘-4-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.58(s,1H),7.52(s,1H),7.22(s,1H),7.12(m,1H),4.35(s,4H),3.87(d,4H),3.62(s,4H)。
LC/MS理論值(M+H)+ 292.3，實測值292.5。
步驟4：4-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1-氮雜-環十二烷[b]萘
配備有磁力攪拌裝置的圓底燒瓶中加入7,8,10,11,13,14-六氫-1H-6,9,12,15-四氧-1-氮雜-環十二烷[b]萘-4-酮(12.2g,43.3mmol,1.0eq)、乙腈(150ml)、DMF(150ml)及碳酸銫(28.2g,86.5mmol,2.0eq)。所得混合物室溫下攪拌30分鐘，然後，用時10分鐘，加入1,2-氟-4-硝基-苯(7.57g,47.6mmoL,1.1eq)。2小時後，反應完成75%，除去乙腈和DMF，然後倒入冰水中。固體過濾、乾燥，並進一步過色譜柱(購自Biotage公司)。洗脫液是1：3乙酸乙酯/正己烷。除去溶劑，得到淡綠色固體4-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1-氮雜-環十二烷[b]萘(7.4g，收率41%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)：8.58(s,1H),7.80(s,1H),7.50(s,1H),7.04(t,1H),6.88(m,1H),6.50(m,2H),4.35(s,4H),3.87(d,4H),3.62(s,4H)。
LC/MS理論值(M+H)+ 431.4，實測值431.5。
步驟5：4-(4-氨基-2-氟-苯氧基)-7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1-氮雜-環十二烷[b]萘
將4-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1-氮雜-環十二烷[b]萘(0.800g,1.6mmol,1.0eq.)、DMF(50ml)、EtoAc(50ml)、MeOH(50ml)、TEA(5ml)及10% Pd/C(200mg)投入到加氫反應釜中，35psi壓力下，氫化過夜。過濾除去Pd，然後除去溶劑，得到黃色固體4-(4-氨基-2-氟-苯氧基)-7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1-氮雜-環十二烷[b]萘(0.78g，收率99%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)：8.58(s,1H),7.80(s,1H),7.50(s,1H),7.04(t,1H),6.88(m,1H),6.50(m,2H),5.40(br s,2H),4.35(s,4H),3.87(d,4H),3.62(s,4H)。
LC/MS理論值(M+H)+ 401.4，實測值401.5。
步驟6：5-(4-氟-苯基l)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1-氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺
將5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-羧酸8d(J.Med.Chem.2008,51,5330-5341)(8.0g,34.3mmol)加入無水DMF(56mL)中形成懸浮液，然後在氮氣的保護下，冰浴溫度下加入HATU(15.65g,41.2mmol)和i-Pr2NEt(18mL,104mmol)。攪拌5分鐘後，混合物變澄清，慢慢加入4-(4-氨基-2-氟-苯氧基)-7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1-氮雜-環十二烷[b]萘7a(7.9g,32.5mmol)。反應混合物室溫下攪拌3小時後，倒入1N HCl中。過濾形成的固體，用蒸餾水洗滌，並乾燥。粗產品用矽膠層析法純化，洗脫液1-5% MeOH的CH2Cl2溶液，得到淺黃色固體9a(5.9g,40%)，熔點：188-190℃。HPLC純化後純度為97%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.13(s,1H),12.68(br s,1H),8.62(m,2H),7.97-8.12(m,2H),8.04-7.99(m,2H),7.78(m,1H),7.69(m,2H),7.42(d,2H),7.21(m,2H)；6.89(m,1H),4.35(s,4H),3.87(d,4H),3.62(s,4H)。
LC/MS理論值(M+H)+ 616.6，實測值616.5。
實施例11
1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1-氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺
用1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-羧酸代替5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸，按照實施例6描述的步驟與條件制得目標化合物。
LC/MS理論值(M+H)+ 616.6，實測值616.5。
實施例12
2-(4-氟-苯基)-1,5二甲基-3-氧代-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1-氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺
用2-(4-氟-苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2,3二氫-1H-吡唑-4-羧酸代替5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸，按照實施例6描述的步驟與條件制得目標化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.93(s,1H),8.59(s,1H),7.96(d,1H),7.82(s,1H),7.69(m,2H),7.28-7.51(m,4H),7.19(m,1H),6.46(m,1H),4.35(s,4H),3.87(d,4H),3.62(s,4H),3.47(s,3H),2.71(s,3H)。
LC/MS理論值(M+H)+ 633.6，實測值633.8。
實施例13
環丙基-1,1-二羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1-氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺
用1-(4-氟-苯基氨基醯基)-環丙烷甲酸代替5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧 酸，按照實施例6描述的步驟與條件制得目標化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.33(s,1H),10.08(s,1H),8.56(m,1H),7.82(m,2H),7.69(m,2H),7.28-7.51(m,3H),7.19(m,2H),6.88(m,1H),4.35(s,4H),3.87(d,4H),3.62(s,4H),1.47(s,4H)。
LC/MS理論值(M+H)+ 606.6，實測值606.7。
實施例14
3-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1-氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺
用3-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-羧酸代替5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸，按照實施例6描述的步驟與條件制得目標化合物。
LC/MS理論值(M+H)+ 607.6，實測值607.7。
藥理試驗
以下試驗表明，本發明的某些化合物有效地抑制了細胞內的c-Met磷酸化及體內c-Met的活性，在某些異種移植模型中，表現出與劑量相關的抗腫瘤活性。
生物學檢測
將人c-Met的激酶結構域(從966位甘氨酸到1390位絲氨酸，NCBI NM_000245)克隆到pFastBac®HT(Invitrogen,Carlsbad,CA)載體上。使用Bac-to-Bac®系統(Invitrogen)將His-c-Met激酶結構域轉錄到杆狀病毒DNA上。SF9細胞感染重組杆狀病毒。被感染的細胞離心富集並收集細胞粒儲存於-80℃。緩衝液A(40mM三(羥甲基)氨基甲烷(簡寫為Tris)，PH7.5，500mM的氯化鈉，20%甘油，和10mM咪唑)裂解細胞。細胞裂解液勻漿離心。上清液用鎳-氮川三醋酸(Ni-NTA)樹脂孵育並上柱。蛋白質用緩衝液B(緩衝液A加0.3M咪唑)洗脫，含有c-Met片斷的洗脫液彙集到一起，然後裝入Superdex®200柱(Amershan Bioscience,Piscataway,NJ)，用緩衝液C(40mMTris，PH7.5，250mM氯化鈉，10%甘油)洗脫。
肝細胞生長因數(HGF)刺激的NCI-H460 Met(pY1349突變)細胞水準ELISA試驗NCI-H460細胞(購自ATCC)在含10%胎牛血清(FBS)在RPMI 1640培養液 (Invitrogen公司)中培養，平鋪到(70%融合前)96孔平底板上，密度為每孔80μL共含有約20,000個細胞，然後，該細胞在細胞培養孵化器(5%CO2，95%相對濕度(RH)和37℃)孵育過夜，使之吸附到平板上。第二天早上，用2倍體積的低血清培養液(RSM)(RPMI 1640培養液加入0.5%胎牛血清(FBS))清洗細胞。除去最後的清洗液後，細胞板的每個孔中加入80μL的RSM。細胞板在細胞培養孵化器中孵育2.5小時，然後，加入標定劑量的化合物。該化合物先溶解在100%DMSO中，濃度為10mM，然後用含2%DMSO的RSM稀釋到100μM。隨後，系列稀釋(1：3)到100μM到0.005μM的範圍。細胞按劑量給藥，加入20μL備用的化合物溶液，使DMSO終濃度為0.4%，並使化合物終濃度劑量範圍為20到0.001μM。加完各組化合物之後，輕輕搖動混合細胞板，然後放置在細胞培養孵化器孵育30分鐘。藥物作用完畢後，每孔加入20μL肝細胞生長因數(HGF)，終濃度為100ng/mL低血清培養液(陰性對照孔(MIN wells)除外，該孔用20μL低血清培養液)刺激細胞。在細胞培養孵化器中孵化10分鐘後，除去液體，加入50μL冰冷的含磷酸酶I和II及蛋白酶抑制劑(Sigma,St.Louis,MO)的Meso Scale Discovery®(MSD,Gaithersburg,Maryland)IX裂解緩衝液(IX Lysis Buffer,150mM NaCl、20mM Tris、pH7.5、1mM EDTA、1mM乙二醇四乙酸及1%TRITON® X-100)，裂解細胞。室溫裂解30min後，轉移裂解產物並利用MSD®多點96孔板捕獲信號。
Met磷酸化4點滴板用BSA(30毫克/毫升Block A的IX Tris洗滌緩衝液)封閉，然後用Tris洗滌緩衝液洗一次。室溫捕獲2小時後，從MSD®板上除去裂解產物，並將該板用IX Tris洗滌緩衝液洗滌。除去污點後，25μL5nM硫標記的抗總Met抗體(檢測抗體MSD®的製備：IX Tris洗滌緩衝液輔以10mg/mL的BSA和0.1%封閉劑D-R(MSD®))加入MSD®板的孔中。室溫捕獲1小時後，用IX Tris洗滌緩衝液洗滌MSD®板孔，然後加入150μL IX讀值緩衝液T(帶有表面活性劑，MSD®)。加入讀值緩衝液後，立即用SECTOR 6000 MSD® Imager酶標儀分析微孔板。通過10個劑量點及與之相對應的回應值占“最大”、“最小”值相差區間百分率擬合四參數方程，用MSD活力單位計算相對IC50值。該檢測方法最小顯著比例(Minimum Significant Ratio)是2.06。所有測定的化合物的IC50都小於0.2μM(如表1所示)。例如，實施例1中，平均(N=6)IC50值(50%抑制濃度)是0.0352μM，表明化合物能有效地抑制細胞中的c-Met磷酸化。
c-Met體內靶向抑制實驗
SL14細胞(來源於PHS，過度表達人類肝細胞生長因數(HGF)和人類c-Met)在含10%小牛血清的生長培養基(Dulbecco's改良的Eagle培養基，輔)中培養和擴增。收集細胞並用磷酸鹽緩衝液洗滌兩次，2X106細胞與BD MatrigelTM matrix(BD Bioscience,Franklin,NJ)等體積混合，注入裸鼠的腋下(無胸腺裸鼠，來源於Harlan,Indianapolis,IN)8天后，化合物(由10%阿拉伯樹膠，或1%羧甲基纖維素/0.5%十二烷基硫酸鈉/0.05%消泡劑構成，一種懸浮液)通過灌胃給藥施用於動物，劑量為50mg/kg，動物2小時後處死，收集腫瘤並冷凍存儲。
冷凍腫瘤用motar-pastel粉碎。粉碎的組織轉移到含有Lysing Matrix D beads(MP Biomedicals,Solon,OH)和600μL裂解緩衝液(RIPA緩衝液，含有50mM Tris-HCl，pH7.4，150mM NaCl，1%NP-40，0.5%氧膽酸鈉，0.1%SDS，來源於Boston Bioproducts)的試管中。用FastPrep® Cell Disrupter(MP Biomedicals)破壞組織和裂解細胞。用20號針頭將裂解液轉移到一個乾淨的試管中。用Bradford法測定蛋白濃度。腫瘤裂解液置於MSD® phosphor-Met ELISA板(螢光板)，c-Met磷酸化水準測定方法同H460細胞水準的ELISA方法。劑量為50mg/kg時，所有測定化合物的SL14體內抑制率均等於或大於50%。例如，實施例1所得化合物是c-Met磷酸化的有效抑制劑，ED50值(腫瘤內c-Met被抑制50%的劑量2.9mg/kg)表明它是一個有效的c-Met體內抑制劑。
移植瘤模型
人腦膠質瘤細胞U87MG、人類胃癌細胞MKN45、人類非小細胞肺癌細胞H441及人類腎細胞癌細胞Caki-1被擴增培養、收集，並皮下注入到無胸腺裸鼠的側腹部近背部。測試化合物用合適的賦形劑製備，腫瘤形成(植入7-21天后)後灌胃給藥。治療過程中，每週測量兩次腫瘤體積以確定腫瘤反應。通過比較治療組和空白對照組，測定腫瘤體積抑制率(%，生長抑制)，測量體重作為一般毒性測試。這些模型中，實施例1化合物顯示出優秀的劑量依賴性抗腫瘤活性。例如，劑量30毫克/千克(口服(PO)，每日兩次(BID)×35)，實施例1化合物對U87MG腫瘤生長的抑制率是59%。劑量60毫克/千克(PO，BID×35)，對U87MG腫瘤生長的抑制率是82%。劑量120毫克/千克(PO，BID×35)，對U87MG腫瘤生長的抑制率是92%
與c-Met相關的腫瘤異種移植模型中，c-Met過度表達是許多人類腫瘤，包括肺癌、乳腺癌、結腸癌、胃癌、腎癌、胰腺癌、頭頸癌(1,2)的共同特點。c-Met激酶結構域突變啟動為腫瘤誘因，如遺傳性乳頭狀腎細胞癌、兒童肝癌、胃癌(3-7)。輝瑞公司的c-Met抑制劑表明對許多人類腫瘤，包括U87MG、GTL16、H441、Caki-1和PC3(8)，具有治療效果。
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本發明提供的化合物優選作為藥物組合物，通過各種方式施用。最優選，所述藥物組合物通過口服施用。這種藥物組合物和製備過程在本領域中是公知技術，例如，雷明頓(REMINGTON)：《藥學科學和實踐》(THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY,A.Gennaro,et al,eds.,19th ed.,Mack Publishing Co.,1995)。式(I)所示化合物在比較寬的給藥範圍內均是有效的。
例如，每天的劑量通常約1毫克到約200毫克(每日總劑量)，較好地，每日總劑量1毫克至150毫克，更好地，每日總劑量1毫克至50毫克。在某些情況下，劑量水準低於上述範圍的下限可能還是足夠的，而在其他一些情況下，大劑量仍然是可用的。上述劑量範圍不以任何方式限制本發明的保護範圍。這是可以理解的，本發明提供的化合物的實際施用劑量將由醫生根據相關情況決定，包括治療的條件、施用方式的選擇、實際施用的化合物和複合物、年齡、體重、特定病人的反應及病人症狀的嚴重程度。

Claims (38)

  1. 一種具有如下式(I)所示的調節c-Met激酶活性的化合物， 或它們藥學上可接受的鹽，其中，A是5-18元的環；R1獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、芳基磺醯基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基醯基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基或N,N-二(C1-8烷基)氨基磺醯基；m是0-3的整數；A1和A2獨立地選自：=N-或=C(R2)-；R2選自-H、鹵素、三氯甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR5、-NR5R6、-S(O)0-2R5、-SO2NR5R6、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)R6、-N(R5)CO2R6、-C(O)R5或取代或未取代的低級烷基；其中，R5和R6獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、芳基磺醯基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基醯基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環芳基或取代或未取代的C1-8烷基雜環烷基； n是0-4的整數；A3選自：=N-、=C(H)-或=C(CN)-；X選自NR20、CHR21、O或S；所述R20和R21獨立地選自H或C1-8烷基；Z選自NR3R4或式(II)所示的基團： R3獨立地選自氫、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的C1-8烷醯基、取代或未取代的C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、芳基磺醯基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基醯基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基或N,N-二(C1-8烷基)氨基磺醯基；R9和R10獨立地選自取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基或芳基磺醯基；R4選自式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)所示的基團： 其中，B1是 Q1是C(R5)2；B2是NHQ2；Q2選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環芳基或取代或未取代的C1-8烷基雜環烷基；或者，B1和B2一起形成5-10元取代或未取代的雜環芳基或取代或未取代的雜環烷基；Q3選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環芳基或取代或未取代的C1-8烷基雜環烷基；X1選自NR8或CR7R8；R7、R8和R11獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、N-(C1-8烷基)氨基醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基醯基、C1-8烷酸酯基、芳基磺醯基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基磺醯基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環芳基或取代或未取代的C1-8烷基雜環烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，A是5或12元環。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的化合物，其特徵在於，所述12元環包含4個氧原子。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，所述R1選自氫、鹵素或取代或未取代的C1-5烷基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，所述m是0-2的整數。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，所述A1是=CH-，A2是=N-。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，所述A1和A2均為=CH-。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，所述A3選自=N-或=C(H)-。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，所述X選自NR20或CHR21，R20和R21獨立地選自H或C1-3烷基。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，所述X選自氧或硫。
  11. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，所述R2選自-H、鹵素、三鹵甲基、-CN、-NO2或-NH2。
  12. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，所述R2選自氟或氫。
  13. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，所述R3是氫。
  14. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，所述Q1是CH2。
  15. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，所述Q2選自鹵代苯基。
  16. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，所述Q2是氟代苯基。
  17. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，所述Q3選自取代或未取代的苯基。
  18. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，所述Q3選自氟代苯基。
  19. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，所述X1選自NC1-6烷基。
  20. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，所述X1是NCH3。
  21. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，所述R7、R8和R11獨立地選自氫、取代或未取代的C1-8烷基或取代或未取代的苯基。
  22. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，所述R7、R8和R11是氫。
  23. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，所述R7和R8是-CH3。
  24. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，所述R7選自氟代苯基。
  25. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，所述R5和R6均為氫。
  26. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，所述R9和R10獨立地選自取代或未取代的C1-6烷基或取代或未取代的C6-12芳基。
  27. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，所述R9和R10獨立地選自甲基、苯基或氟代苯基。
  28. 一種選自下述結構的化合物： ●5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺；●1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺；●環丙基-1,1-二羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺；●3-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺；●2-(4-氟-苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺；●2-(4-氟-苯基氨基)-5-[5-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-吡啶-2-基]-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；●5-[5-([1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；●5-[5-(2,2-二氟-[1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；●5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-([1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉-8-氧基)-3-氟-苯基]-醯胺；●5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1-氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺；●1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1-氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺；●2-(4-氟-苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1-氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺；●環丙基-1,1-二羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1-氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺；●3-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1-氮雜-環十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-醯胺； ●5-[5-(2,2-二氟-[1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(2-氟-苯基氨基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；●5-[5-(2,2-二氟-[1,3]二氧[4,5-g]喹唑啉-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(苯基氨基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；●5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1-氮雜-環十二烷[b]萘-4-氨基)-苯基]-醯胺；●5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1-氮雜-環十二烷[b]萘-4-巰基)-苯基]-醯胺；●3-甲基-2-苯基氨基-5-[5-(2,5,7,10-四氧-14,16-二氮雜-三環[9.8.0.013,18]十九烷-1(11),12,14,16,18-五烯基-17-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；●5-[5-([8,9]二氫-7H-6,10-二氧-1,3-二氮雜-環庚烷[b]萘-4-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；●2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-5-[5-(9-甲基-8,9,10,11-四氫-7H-6,12-二氧-1,3,9-三氮雜-環壬烷[b]萘-4-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；●2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-5-[5-(7,8,10,11-四氫-6,9,12-三氧-1,3-二氮雜-環壬烷[b]萘-4-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；●5-[5-(8,9-二氫-7H-6,10-二氧-1-氮雜-環庚烷[b]萘-4-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；●2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-5-[5-(9-甲基-8,9,10,11-四氫-7H-6,12-二氧-1,9-二氮雜-環壬烷[b]萘-4-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；●2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-5-[5-(7,8,10,11-四氫-6,9,12-三氧-1-氮雜-環壬烷[b]萘-4-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；●3-甲基-2-苯基氨基-5-[5-(2,5,7,10-四氧-14-氮雜-三環[9.8.0.013,18]十九烷-1(11),12,14,16,18-五烯基-17-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；●5-[5-(2,2-二氟-[1,3]二氧[4,5-g]喹啉-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(2-氟-苯基氨基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；●5-[5-(2,2-二氟-[1,3]二氧[4,5-g]喹啉-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(苯基氨基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； ●5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮雜-環十二烷[b]萘-4-氨基)-苯基]-醯胺；●5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7,8,10,11,13,14-六氫-6,9,12,15-四氧-1,3-二氮雜-環十二烷[b]萘-4-巰基)-苯基]-醯胺；●5-[5-(2,5,8,11,14,17-六氧-21-氮雜-三環[16.8.0.020,25]二十六烷-1(18),19,21,23,25-五烯基-24-氧基)-吡啶-2-基]-3-甲基-2-苯基氨基-3H-嘧啶-4-酮。
  29. 一種藥物組合物，包含至少一種申請專利範圍第1-28項任一項所述的化合物及至少一種藥學上可接受的輔料。
  30. 如申請專利範圍第29項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述化合物與所述輔料的重量比為0.0001-10。
  31. 一種申請專利範圍第29或30項所述藥物組合物作為藥物的應用。
  32. 如申請專利範圍第31項所述的作為藥物的應用，該藥物係用於治療、預防或延緩癌症或癌症轉移的病情進展或發病。
  33. 一種申請專利範圍第1-28項任一項所述的至少一種化合物或其藥學上可接受的鹽作為藥物的應用。
  34. 如申請專利範圍第33項所述的作為藥物的應用，該藥物係用於治療、預防或延緩癌症或癌症轉移的病情進展或發病。
  35. 申請專利範圍第33項所述的作為藥物的應用，該藥物系用作c-Met抑制劑。
  36. 如申請專利範圍第33項所述的作為藥物的應用，該藥物系用於治療c-Met激酶活性調節紊亂的病症。
  37. 如申請專利範圍第36項所述的作為藥物的應用，其特徵在於，所述c-Met激酶活性調節紊亂的病症是癌症。
  38. 如申請專利範圍第32、34或37項所述的作為藥物的應用，其特徵在於，所述癌症是實體瘤、肉瘤、纖維肉瘤、骨瘤、惡性黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、畸胎癌、造血惡性腫瘤、惡性腹水、肺癌、乳腺癌、大腸癌、腎癌、胰腺癌、頭癌、頸部癌症、遺傳性乳頭狀腎細胞癌、兒童肝癌或胃癌。
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