CN104086530A - 4-取代喹啉类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式Ⅰ所示的4-取代喹啉类衍生物、构型异构体及其药学上可接受的溶剂化物或前药，其中取代基A、R1、R2具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物具有强的抑制c-Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物在制备治疗由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

Description

4-取代喹啉类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及新的4-取代喹啉类化合物及构型异构体及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及喹啉类化合物较强的抑制c-Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
技术背景
恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，随着环境污染等外界因素的变化，全世界癌症发病人数正在逐年上升，据世界卫生组织统计，目前全世界每年约诊断出1000万肿瘤患者，700万人死于由肿瘤引起的相关疾病，因此恶性肿瘤已成为仅次于心血管疾病的人类第二大杀手。
肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)又称分散因子(scatter factor,SF),是酪氨酸激酶受体c-Met的配体。HGF/c-Met信号通路是由HGF作用于c-Met,引起一系列信号转导蛋白的酶促反应,促发相应生物学效应的信号传递路径。c-Met和/或HGF的下调或者调节异常、c-Met的过度表达与突变都和不受控制的细胞增殖和生存有关。这样的因素在早期肿瘤发生、肿瘤细胞的侵袭生长和转移中起到关键性的作用，这也使c-Met成为抗癌药物开发的重要靶标之一。
c-Met和HGF的过度表达与预后诊断不良有关。也有证据支持了HGF作为癌症发生、癌症侵袭和转移的调节剂的作用(综述参见：Herynk,M.H.和Radinsky,R.(2000)In Vivo14:587-596)。最新的数据也证实了肿瘤细胞增殖、生存和侵袭的抑制作用与抑制c-Met结合于HGF和c-Met受体的二聚化有关(Michieli等(2004)Cancer Cell6:61-73)。专利(US2005/0037431、US2004/0166544)中介绍到抑制c-Met在肿瘤异种移植小鼠模型上导致减慢肿瘤生长，c-Met的特异性抗体已被表达以阻断HGF与c-Met的结合。c-Met也在非小细胞肺癌和小细胞肺癌细胞，肺癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌中过度表达。由于c-Met似乎在多种肿瘤的形成中起重要作用，多种抑制策略已被用于该受体酪氨酸激酶。
近年,已有多种与肿瘤密切相关的酪氨酸激酶类受体的抑制剂被应用于各期临床实验治疗肿瘤。c-Met抑制物,特别是对c-Met异常活化的肿瘤细胞具有高度选择性和敏感性的小分子化合物,在结构优化后有可能成为高效、低毒的新一代抗肿瘤药物。而对这些抑制剂的研究,不仅有助于肿瘤侵袭转移机制的研究,而且为区分这类化合物中的药效基团、药动基团和毒性基团提供了基础,从而为设计有效、低毒的新化合物提供重要的借鉴作用。
文献报道的Foretinib(Fig.1)属于喹啉类化合物，是一种口服的c-Met和VEGFR/KDR激酶抑制剂，其对c-Met激酶和KDR激酶的IC50值分别为0.4和0.8nM，目前已进入Ⅱ期临床研究阶段。临床研究表明，Foretinib对多种人肿瘤细胞株(人肺癌细胞、人胃癌细胞等)表现出显著的抑制增殖作用，其IC50值达0.004μg/mL。
本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列新的喹啉类衍生物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性。
发明内容
本发明涉及通式Ⅰ所示的4-取代喹啉类化合物、构型异构体及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R3取代；
R3为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酯基；
A的结构选自：
R4为氢或(C1-C4)烷基；
P为6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个任选自O、N和S的杂原子，且P任选1-3个R5取代；
R5为氢或为1-3个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基硫基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
本发明优选涉及通式Ⅰ所示的4-取代喹啉类化合物、构型异构体及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，优选5-6元杂环基；所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基任选被1-3个相同或不同的R3取代。
优选地，R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述饱和杂环基任选被1～3个相同或不同的R3取代；
更优选地，R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基；
进一步地，上述化合物中，P优选为苯基或5-6元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个任选自O、N和S的杂原子，且P任选1-3个R5取代；
更进一步地，R4为氢或甲基；
更具体地，A的结构选自：
R5为氢或为1-3个选自羟基、卤素、硝基、酯基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
本发明还优选涉及通式Ⅰ所示的4-取代喹啉类化合物、构型异构体及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基任选被1-3个相同或不同的R3取代。
R3为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代、羟基、氰基；
A的结构选自：
R4为氢或甲基；
P为苯环或5-6元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个任选自O、N和S的杂原子，且P任选1-3个R5取代；
R5为氢或为1-3个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基硫基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
本发明还优选涉及通式Ⅰ所示的4-取代喹啉类化合物、构型异构体及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基任选被1-3个相同或不同的R3取代；
R3为(C1-C4)烷基；
A的结构选自：
R5为氢或为1-3个选自羟基、卤素、硝基、酯基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
本发明特别优选涉及通式Ⅰ所示的4-取代喹啉类化合物、构型异构体及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述饱和杂环基任选被1～3个相同或不同的R3取代；
R3为(C1-C4)烷基。
A的结构选自：
R5为氢或为1-3个选自羟基、卤素、硝基、酯基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
本发明还特别优选涉及通式Ⅰ所示的4-取代喹啉类化合物、构型异构体及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基；
A的结构选自：
R5为氢或为1-3个选自羟基、卤素、硝基、酯基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
本发明还特别优选涉及通式Ⅰ所示的4-取代喹啉类化合物、构型异构体及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基；
A的结构选自：
R5为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基。
本发明非常特别优选的下列通式Ⅰ的衍生物，包括其构型异构体及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
N’-(2-氧代-7-(三氟甲基)吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(2-氧代-5-氟吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(2-氧代-5-氯吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(2-氧代-5-溴吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(2-氧代吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(5-甲基-2-氧代吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-氟-7-甲基-2-氧代吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(7-氯-2-氧代吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
(Z)-N’-(5,7-二甲基-2-氧代吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(5,6-二氟-2-氧吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(5,6-二甲基-2-氧代吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(5,6-二氯-2-氧代吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(6-氟-2-氧代吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4,7-二氟-2-氧代吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(7-氟-2-氧代吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-羟基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-甲磺酰基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3-羟基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(2-羟基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(2,3-二氯苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3-羟基-4-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3,4-(亚甲二氧基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(呋喃-2-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(吡咯-2-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(噻吩-2-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(吡啶-4-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-(三氟甲氧基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-(二甲氨基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3,4-二氟苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3-溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(2-氟苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
苯亚甲基-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(1-苯基亚乙基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(1-(4-(三氟甲基)苯基)亚乙基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(1-(4-羟基苯基)亚乙基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-羟基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3-羟基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(2,3-二氯苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3-羟基-4-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3,4-(亚甲二氧基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(吡咯-2-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(噻吩-2-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-(三氟甲氧基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-(二甲氨基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3,4-二氟苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(2-氟苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-苯亚甲基-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(2,6-二氯苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(1-苯基亚乙基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(1-(4-(三氟甲基)苯基)亚乙基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(1-(2,4-二氟苯基)亚乙基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-羟基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-(甲磺酰基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3-羟基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(2,3-二氯苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3-羟基-4-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3,4-(亚甲二氧基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(呋喃-2-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(噻吩-2-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(吡啶-4-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-(三氟甲氧基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-(二甲氨基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3,4-二氟苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3-溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(2-氟苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-苯亚甲基-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(2,6-二氯苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(1-苯基亚乙基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(1-((4-三氟甲基)苯基)亚乙基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(1-(2,4-二氟苯基)亚乙基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(呋喃-2-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(吡咯-2-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(噻吩-2-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(吡啶-4-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-(三氟甲氧基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-(二甲氨基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3,4-二氟苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(2-氟苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-苯亚甲基-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(1-苯基亚乙基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3-溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上式Ⅰ喹啉类衍生物及构型异构体可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式Ⅰ的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤代”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的苯基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等；“饱和或部分饱和的杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本发明所用的术语“构型异构体”，包括顺式异构体和反式异构体。
通过体外抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、人恶性胶质母细胞瘤细胞U87MG、人胃癌细胞MKN-45和人肺腺癌细胞细胞株A549活性试验，本发明化合物对肺癌细胞、结肠癌细胞以及人肺腺癌细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肺癌和结肠癌的药物。
通过对c-Met酶活性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制c-Met激酶活性，对c-Met高表达的肺癌细胞、结肠癌细胞等有较强的抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肺癌的药物。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线(路线1)描述了本发明的式Ⅰ衍生物的制备，所有的原料都是通过这些路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
路线1
按照本发明的式Ⅰ衍生物，均可按照路线1的方法由相应的中间体Q和相应的A通过缩合反应制备得到。
按照本发明的式Ⅰ化合物，中间体Q的制备方法如路线2，其他取代基如权利要求中所定义。
路线2
以上两条路线中所有中间体的取代基R1、R2如权利要求中所定义。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定，质谱用Agilent1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1：N’-(2-氧代-7-(三氟甲基)吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
步骤A1-(4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基)苯乙酮(Ⅱ)
将3-甲氧基-4-羟基苯乙酮(600g，3.61moL)、无水碳酸钾(698g，5.055moL)加入至DMF(2500mL)中，在25℃下充分搅拌30min，然后缓慢滴入1,3-溴氯丙烷(795.9g，1.4moL)，滴加完毕后25℃下搅拌反应10h。反应完毕后，抽滤，滤饼用少量DMF洗涤，收集滤液，将滤液缓慢倒入冰水中并剧烈搅拌，析出固体，抽滤，滤饼干燥后得固体827.2g，收率93.8％。
步骤B1-(4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基)苯乙酮(Ⅲ)
将中间体Ⅱ(200g，0.82MoL)加入至CH2Cl2(1000mL)中，充分搅拌使中间体Ⅱ全部溶解，然后将反应液冷却至零下20℃后，缓缓滴加发烟硝酸(130g，2.06moL)，控制滴加速度保持反应液温度低于-10℃，滴加完毕后在-10～-20℃反应2h。反应完毕后，将反应液倒入冰水中，收集有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，直至水层为中性，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，得黄色固体210g，收率89％。
步骤C(E)-1-(4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙基-2-烯-1-酮(Ⅳ)
将中间体Ⅲ(200g，0.695moL)加入至甲苯(1000mL)中，加热至110℃使中间体Ⅲ完全溶解，再加入DMF-DMA(414.2g，3.476moL)，加热回流反应16小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温后放入冷阱中搅拌，析出固体，抽滤，滤饼干燥后得黄色固体180g，收率75.8％。
步骤D7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4(1H)-喹啉酮(Ⅴ)
将中间体Ⅳ(150g，0.44moL)加入至冰乙酸(1200mL)中，升温至40℃，待中间体Ⅳ完全溶解后，分批缓慢加入铁粉(123.1g，2.20moL)升温至80℃机械搅拌反应2h。反应完毕后，趁热抽滤反应液，收集滤液，滤液冷却后有大量固体析出，抽滤，得土黄色固体。将滤饼溶解在冰乙酸中，于80℃下搅拌约30min，再次趁热抽滤，收集滤液，滤液冷却后有固体析出，抽滤，滤饼水洗至中性，干燥后得固体79g，收率65％。
步骤E6-(甲氧基)-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)-4(1H)-喹啉酮(Ⅵ)
将中间体Ⅴ(62g，0.232moL)、吗啉(100.9g，1.16moL)加入至乙腈(620mL)中，加热回流8h。反应完毕后，蒸去大部分溶剂，将残余液置于冷阱中，析出固体，抽滤，乙酸乙酯洗涤，得固体66.74g，收率95.3％。
步骤F4-氯-6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉(Ⅶ)
将中间体Ⅵ(63g，0.198moL)、POCl3(315mL)加入至乙腈(315mL)中，升温至85℃回流反应6h。反应完毕后，减压蒸干，得灰色粘稠固体，将其加入到大量的冰水混合液中，用10％KOH溶液调pH至10。用CH2Cl2萃取(200mL*3)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，冷却得灰白色固体58g，收率87.3％。
步骤G3-氟-4-甲氧基苯乙酸(VIII)
将中间体3-氟-4-甲氧基苯乙腈(41.9g,0.25mol)溶于120ml乙醇和30ml水中，加入KOH(32g，0.57mol)，回流反应5h。反应完毕，蒸干乙醇，残余物加水稀释至175ml。过滤，滤液用50％H2SO4酸化，抽滤得固体VIII45g收率96％。
步骤H3-氟-4-羟基苯乙酸(IX)
将中间体VIII(45g，0.245mol)溶于600ml甲苯中，控温不超过25℃下加入(42.8g，0.32mol)AlCl3，回流反应5h，完毕，倒入到260ml冷却的10％HCl中，抽滤。得固体IX27.8g,收率67％。
步骤I3-氟-4-羟基苯乙酸甲酯(X)
冰浴下，将中间体IX(25g，0.147mol)溶于100ml甲醇中，逐滴加入5mlSOCl2，加毕，升温回流反应10h。反应完毕，蒸干甲醇。加入100ml乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠水溶液洗，干燥，蒸干得X24g，收率89％。
步骤J2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙基)-喹啉)-4-氧基)苯基)乙酸甲酯(XI)
将中间体Ⅶ(7.72g，0.02mol)，X(11g，0.06mol)加入到60ml氯苯中，回流反应40h，反应完毕，蒸干氯苯，加入乙酸乙酯固化，得产物XI7.26g，收率75％。
步骤K2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙基)-喹啉)-4-氧基)苯基)乙酰肼(A)
将中间体XI(4.84g,0.01mol)加入到30ml甲醇中，逐滴加入水合肼5ml。加毕，回流反应1h，完毕，蒸干溶剂，乙酸乙酯固化，得产品A3.8g，收率79％
步骤L N’-(2-氧-7-(三氟甲基)吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼(实施实例1)
将A(0.12g，0.25mmol)，7-三氟甲基吲哚满酮(0.065g，0.3mmol)加入到3ml乙醇中，加入催化量的冰醋酸，回流反应3h，冷却，抽滤得产品0.1g，收率59％
ESI-MS[M+H](m/z):682.6
按照实施例1的方法，将不同取代基的中间体Q与不同取代基的化合物M-1反应制备得到实施例2-91化合物。
实施例2:N’-(2-氧-5-氟吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):632.6
实施例3:N’-(2-氧-5-氯吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):649.0
实施例4:N’-(2-氧代-5-溴吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):692.5
实施例5:N’-(2-氧代吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):614.6
实施例6:N’-(5-甲基-2-氧代吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):628.6
实施例7:N’-(4-氟-7-甲基-2-氧代吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):646.6
实施例8:N’-(7-氯-2-氧代吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):649.0
实施例9:N’-(5,7-二甲基-2-氧代吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):642.6
实施例10:N’-(5,6-二氟-2-氧代吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):650.6
实施例11:N’-(5,6-二甲基-2-氧代吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):642.7
实施例12:N’-(5,6-二氯-2-氧代吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):683.5
实施例13:N’-(6-氟-2-氧代吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):632.6
实施例14:N’-(4,7-二氟-2-氧代吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):650.6
实施例15:N’-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):682.6；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.71(s,0.4H),11.34(s,0.6H),8.47(d,J＝5.3Hz,0.4H),8.45(d,J＝5.2Hz,0.6H)8.15(s,0.4H),7.91(s,0.6H),7.53(s,0.4H),7.52(s,0.6H),7.49–7.37(m,3H),7.29(t,J＝9.9Hz,2H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),6.85(s,0.6H),6.83(s,0.4H),6.43(d,J＝5.0Hz,0.4H),6.39(d,J＝5.2Hz,0.6H),,4.20(t,J＝6.0Hz,2H),4.08(s,1.2H),3.95(s,1.2H),3.94(s,1.8H),3.82(s,1.8H),3.81(s,1.2H),3.64(s,0.8H),3.59(m,3H),2.47(t,J＝7.1Hz,2H),2.39(m,4H),1.98(m,2H).
实施例16:N’-(4-羟基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):589.6；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.58(s,0.4H),11.29(s,0.6H),8.54–8.41(m,1H),8.15(s,0.4H),7.94(s,0.6H),7.54(d,J＝8.0Hz,3H),7.42(q,J＝11.4Hz,3H),7.28(t,J＝7.9Hz,1H),6.83(d,J＝7.9Hz,2H),6.49–6.36(m,1H),4.20(t,J＝6.0Hz,2H),4.06(s,1.2H),3.94(s,3H),3.63(s,0.8H),3.59(m,4H),,2.46(t,J＝6.4Hz,2H),2.39(m,4H),1.98(m,2H).
实施例17:N’-(4-甲磺酰基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):651.7；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.00(s,0.4H),11.75(s,0.6H),8.47(t,J＝5.1Hz,1H),8.34(s,0.4H),8.12(s,0.6H),8.02–7.93(m,4H),7.52(s,0.4H),7.51(s,0.6H),,7.43(m,3H),7.30(t,J＝7.7Hz,1H),6.43(d,J＝5.0Hz,0.4H),6.41(d,J＝4.9Hz,0.6H),,4.20(t,J＝6.3Hz,2H),4.14(s,1.2H),3.95(s,1.2H),3.94(s,1.8H),3.70(s,0.8H),3.59(m,4H),3.25(s,3H),2.47(t,J＝6.9Hz,2H),2.40(m,4H),1.98(m,2H).
实施例18:N’-(2,3-二氯苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):642.5
实施例19:N’-(3-羟基-4-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):619.6
实施例20:N’-(3,4-(亚甲二氧基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):617.6
实施例21:N’-(呋喃-2-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):563.6；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.68(s,0.4H),11.45(s,0.6H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.15(s,0.4H),7.93(s,0.6H),7.83(s,1H),7.52(s,1H),7.48–7.36(m,3H),7.27(t,J＝9.2Hz,1H),6.91(d,J＝3.3Hz,1H),6.66–6.60(m,1H),6.46–6.40(m,1H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),4.03(s,1.2H),3.95(s,3H),3.64(s,0.8H),3.59(t,J＝4.5Hz,4H),2.47(t,J＝7.1Hz,2H),2.39(m,4H),1.98(m,2H).
实施例22:N’-(吡咯-2-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):562.6
实施例23:N’-(噻吩-2-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):579.6；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.68(s,0.4H),11.48(s,0.6H),8.47(t,J＝5.1Hz,1H),8.45(s,0.4H),8.21(s,0.6H),7.65(t,J＝4.7Hz,1H),7.52(s,0.4H),7.51(s,0.6H),7.48–7.37(m,4H),7.27(t,J＝9.3Hz,1H),7.13(dt,J＝5.0,3.3Hz,1H),6.42(t,J＝5.9Hz,1H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),4.00(s,1.2H),3.95(s,1.2H),3.94(s,1.8H),3.64(s,0.8H),3.59(t,J＝4.4Hz4H),2.47(t,J＝7.1Hz,2H),2.39(m,4H),1.98(m,2H).
实施例24:N’-(吡啶-4-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):574.6；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65(d,J＝5.4Hz,2H),8.47(t,J＝4.8Hz,1H),8.32(s,0.4H),8.04(s,0.6H),7.69(d,J＝5.7Hz,1H),7.64(d,J＝5.7Hz,1H),7.56–7.38(m,4H),7.31(m,1H),6.44(d,J＝5.2Hz,0.4H),6.41(d,J＝5.2Hz,0.6H),4.20(t,J＝6.3Hz,2H),4.14(s,1.2H),3.96(s,1.2H),3.95(s,1.8H),3.73(s,0.8H),3.59(t,J＝4.4Hz4H),2.47(t,J＝7.1Hz,2H),2.39(m,4H),1.98(m,2H).
实施例25:N’-(4-(三氟甲氧基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):657.6；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.09(s,0.4H),11.65(s,0.6H),8.47(t,J＝5.2Hz,1H),8.33(s,0.4H),8.08(s,0.6H),7.87(d,J＝8.7Hz,1.2H),7.84(d,J＝8.7Hz,0.8H),7.52(s,0.4H),7.51(s,0.6H),7.42(m,5H),7.29(t,J＝9.4Hz,1H),6.43(d,J＝5.2Hz,0.4H),6.41(d,J＝5.2Hz,0.6H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),4.11(s,1.2H),3.95(s,1.2H),3.94(s,1.8H),3.69(s,0.8H),3.59(t,J＝4.5Hz,4H),2.47(t,J＝7.1Hz,2H),2.39(m,4H),1.98(m,2H).
实施例26:N’-(4-(二甲氨基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):616.6
实施例27:N’-(3,4-二氟苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):609.6
实施例28:N’-(3-溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):668.5
实施例29:N’-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):698.5
实施例30:N’-(2-氟苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):591.6
实施例31:N’-苯亚甲基-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):573.6
实施例32:N’-(1-苯基亚乙基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):587.6；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.68(s,0.4H),11.50(s,0.6H),8.47(d,J＝5.3Hz,0.4H),8.46(d,J＝5.3Hz,0.6H),8.24(s,0.4H),8.04(s,0.6H),7.72(m,2H),7.52(s,0.6H),7.52(s,0.4H),7.50–7.38(m,6H),7.29(t,J＝7.0Hz,1H),6.43(d,J＝5.1Hz,0.4H),6.41(d,J＝5.1Hz,0.6H),4.20(t,J＝6.3Hz,2H),4.11(s,1.2H),3.95(s,1.2H),3.94(s,1.8H),3.66(s,0.8H),3.59(t,J＝4.5Hz,4H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.39(m,4H),1.98(m,2H).
实施例33:N’-(1-(4-(三氟甲基)苯基)亚乙基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):655.6
实施例34:N’-(1-(4-羟基苯基)亚乙基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):603.6
实施例35:N’-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):603.6
实施例36:N’-(4-羟基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):573.6
实施例37:N’-(3-羟基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):573.6
实施例38:N’-(2,3-二氯苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):626.5
实施例39:N’-(3-羟基-4-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):603.6
实施例40:N’-(3,4-(亚甲二氧基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):601.6
实施例41:N’-(4-(三氟甲氧基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):641.6；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.77(s,0.4H),11.59(s,0.6H),8.47(d,J＝5.4Hz,0.4H),8.46(d,J＝5.4Hz,0.6H),8.28(s,0.4H),8.06(s,0.6H),7.87(d,J＝8.8Hz,1.2H),7.84(d,J＝8.8Hz,0.8H),,7.52(s,0.4H),7.52(s,0.6H),7.45(m,4H),7.39(m,1H),7.29(t,J＝6.8Hz,1H),6.43(d,J＝4.8Hz,0.4H),6.41(d,J＝4.8Hz,0.6H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),4.11(s,1.2H),3.95(s,1.2H),3.94(s,1.8H),3.67(s,0.8H),2.58(t,J＝7.2Hz,2H),2.46(m,4H),1.99(m,2H),1.70(m,4H).
实施例42:N’-(4-(二甲氨基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):600.7
实施例43:N’-(3,4-二氟苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):593.6；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.79(s,0.4H),11.61(s,0.6H),8.47(t,J＝5.2Hz,1H),8.23(s,0.4H),8.00(s,0.6H),7.88–7.70(m,1H),7.57(dd,J＝11.4,8.0Hz,1H),7.54–7.41(m,4H),7.39(d,J＝3.2Hz,1H),7.28(dd,J＝6.8,5.8Hz,1H),6.42(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),4.12(s,1H),3.95(d,J＝2.2Hz,3H),3.67(s,1H),2.58(t,J＝7.1Hz,2H),2.46(s,4H),1.99(m,2H),1.70(t,J＝3.2Hz,4H).
实施例44:N’-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):682.5
实施例45:N’-(2-氟苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):575.6
实施例46:N’-苯亚甲基-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):557.6
实施例47:N’-(2,6-二氯苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):626.5
实施例48:N’-(1-苯基亚乙基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):571.7
实施例49:N’-(1-(4-(三氟甲基)苯基)亚乙基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):639.6；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.87(s,0.6H),10.78(s,0.4H),8.47(t,J＝5.1Hz,1H),8.02(t,J＝9.8Hz,2H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.51(s,0.4H),7.51(s,0.6H),7.42(m,3H),7.31(d,J＝8.3Hz,0.4H),7.26(d,J＝8.4Hz,0.6H),6.43(d,J＝5.3Hz,0.4H),6.41(d,J＝5.2Hz,0.6H),4.20(t,J＝6.5Hz,3H),4.17(s,1.2H),3.95(s,1.2H),3.94(s,1.8H),3.82(s,0.8H),2.58(t,J＝7.1Hz,2H),2.46(m,4H),2.38(s,1.2H),2.32(s,1.8H),1.99(m,2H),1.69(m,4H).
实施例50:N’-(1-(2,4-二氟苯基)亚乙基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):607.6；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.79(s,0.6H),10.72(s,0.4H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),7.71(dd,J＝15.8,8.6Hz,0.6H),7.62(dd,J＝15.8,8.7Hz,0.4H),,7.52(s,1H),7.47–7.28(m,4H),7.22(d,J＝8.3Hz,1H),7.16(t,J＝8.3Hz,1H),6.42(d,J＝4.7Hz,1H),4.20(t,J＝6.3Hz,2H),4.07(s,1.2H),3.95(s,3H),3.79(s,0.8H),2.58(t,J＝7.1Hz,2H),2.46(m,4H),2.34–2.21(m,3H),2.04–1.92(m,2H),1.70(s,4H).
实施例51:N’-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):631.7
实施例52:N’-(2,3-二氯苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):654.6
实施例53:N’-(3,4-(亚甲二氧基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):629.7
实施例54:N’-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):574.7
实施例55:N’-(吡啶-4-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):586.7
实施例56:N’-(2-氟苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):603.7
实施例57:N’-(2,6-二氯苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):654.6
实施例58:N’-(呋喃-2-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):575.6
实施例59:N’-(噻吩-2-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):591.7
实施例60:N’-(4-(三氟甲氧基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):669.7.
实施例61:N’-(3,4-二氟苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):621.7.
实施例62:N’-苯亚甲基-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):585.7；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.79(s,0.4H),11.52(s,0.6H),8.51–8.41(m,1H),8.26(s,0.4H),8.04(s,0.6H),7.71(t,J＝7.8Hz,2H),7.52(s,0.4H),7.51(s,0.6H),7.49–7.37(m,6H),7.29(t,J＝8.3Hz,1H),6.43(d,J＝5.2Hz,0.4H),6.40(d,J＝5.2Hz,0.6H),4.18(t,J＝6.3Hz,2H),4.11(s,1.2H),3.95(s,1.2H),3.94(s,1.8H)；3.79(s,0.8H),2.85(m,1H),2.44(t,J＝7.0Hz,2H),2.02–1.92(m,2H),1.87(t,J＝10.7Hz,2H),1.57(d,J＝11.7Hz,2H),1.43–1.26(br,1H),1.15(m,3H).
实施例63:N’-(1-苯基亚乙基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):599.7；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.81(s,0.4H),11.51(s,0.6H),8.47(m,1H),7.81(t,J＝7.8Hz,2H),7.52(s,0.4H),7.51(s,0.6H),7.49–7.37(m,6H),7.32(d,J＝8.1Hz,0.4H),7.26(d,J＝8.0Hz,0.6H),6.43(d,J＝5.2Hz,0.4H),6.40(d,J＝5.2Hz,0.6H),4.18(t,J＝6.3Hz,2H),4.11(s,1.2H),3.95(s,1.2H),3.94(s,1.8H)；3.79(s,0.8H),2.85(m,1H),2.44(t,J＝7.0Hz,2H),2.34(s,1.2H),2.28(s,1.8H),2.02–1.92(m,2H),1.87(t,J＝10.7Hz,2H),1.57(d,J＝11.7Hz,2H),1.43–1.26(br,1H),1.15(m,3H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例64:N’-(1-(2,4-二氟苯基)亚乙基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):635.7
实施例65:N’-(1-((4-三氟甲基)苯基)亚乙基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):667.7
实施例66:N’-(噻吩-2-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):577.7
实施例67:N’-(3,4-二氟苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):607.6
实施例68:N’-(吡啶-4-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):572.6
实施例69:N’-(2-氟苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):589.6
实施例70:N’-(3,4-二氟苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
ESI-MS[M+H](m/z):607.6
对按照本发明的上式Ⅰ的喹啉类衍生物进行了体外抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、人恶性胶质母细胞瘤细胞U87MG、人胃癌细胞MKN-45和人肺腺癌细胞细胞株A549活性筛选。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20,4,0.8,0.16,0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人恶性胶质母细胞瘤细胞U87MG、人胃癌细胞MKN-45和人肺腺癌细胞细胞株A549活性结果见表1。
c-Met酶活性试验
用于测量c-Met激酶活性的试验基于酶联免疫吸附试验(ELISA)。具体操作是：
室温下，在0.25mg/mL PGT包被的板上，将实施例化合物、50pM c-Met(His-标记的重组人Met(氨基酸974-末端)，通过杆状病毒表达)和5μM ATP在试验缓冲液中(25mM MOPS,pH7.4,5mM MgCl2,0.5raM MnCl2,100μM原钒酸钠，0.01％Triton X-100，1mM DTT，最后DMSO浓度1％(v/v))温育20分钟。通过冲洗除去反应混合物并用0.2μg/mL缀合辣根过氧化物酶(HRP)的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体(PY20)检测磷酸化聚合物底物。加入1M磷酸终止显色后，于450nm处通过分光光度法定量显色的底物(TMB)的颜色。实施例化合物对c-Met激酶的抑制数据见表2。
表2

Claims (12)

1.通式Ⅰ的化合物、构型异构体及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R3取代；
R3为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酯基；
A的结构选自：
R4为氢或(C1-C4)烷基；
P为6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个任选自O、N和S的杂原子，且P任选1-3个R5取代；
R5为氢或为1-3个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基硫基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
2.权利要求1的通式Ⅰ的化合物、构型异构体及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，优选5-6元杂环基；所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基任选被1-3个相同或不同的R3取代。
3.权利要求1或2所述的通式Ⅰ的化合物、构型异构体及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基。
4.权利要求1-3任何一项所述的通式Ⅰ的化合物、构型异构体及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
P为苯基或5-6元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个任选自O、N和S的杂原子，且P任选1-3个R5取代。
5.权利要求1-4任何一项所述的通式Ⅰ的化合物、构型异构体及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R4为氢或甲基。
6.权利要求1-5任何一项所述的通式Ⅰ的化合物、构型异构体及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
A的结构选自：
R5为氢或为1-3个选自羟基、卤素、硝基、酯基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
7.下列通式Ⅰ的化合物、构型异构体及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
N’-(2-氧代-7-(三氟甲基)吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(2-氧代-5-氟吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(2-氧代-5-氯吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(2-氧代-5-溴吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(2-氧代吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(5-甲基-2-氧代吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-氟-7-甲基-2-氧代吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(7-氯-2-氧代吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(5,7-二甲基-2-氧代吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(5,6-二氟-2-氧吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(5,6-二甲基-2-氧代吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
(Z)-N’-(5,6-二氯-2-氧代吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(6-氟-2-氧代吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4,7-二氟-2-氧代吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(7-氟-2-氧代吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚-3-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-羟基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-甲磺酰基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3-羟基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(2-羟基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(2,3-二氯苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3-羟基-4-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3,4-(亚甲二氧基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(呋喃-2-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(吡咯-2-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(噻吩-2-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(吡啶-4-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-(三氟甲氧基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-(二甲氨基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3,4-二氟苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3-溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(2-氟苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
苯亚甲基-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(1-苯基亚乙基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(1-(4-(三氟甲基)苯基)亚乙基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(1-(4-羟基苯基)亚乙基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-羟基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3-羟基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(2,3-二氯苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3-羟基-4-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3,4-(亚甲二氧基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(吡咯-2-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(噻吩-2-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-(三氟甲氧基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-(二甲氨基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3,4-二氟苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(2-氟苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-苯亚甲基-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(2,6-二氯苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(1-苯基亚乙基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(1-(4-(三氟甲基)苯基)亚乙基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(1-(2,4-二氟苯基)亚乙基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-羟基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-(甲磺酰基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3-羟基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(2,3-二氯苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3-羟基-4-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3,4-(亚甲二氧基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(呋喃-2-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(噻吩-2-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(吡啶-4-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-(三氟甲氧基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-(二甲氨基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3,4-二氟苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3-溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(2-氟苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-苯亚甲基-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(2,6-二氯苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(1-苯基亚乙基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(1-((4-三氟甲基)苯基)亚乙基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(1-(2,4-二氟苯基)亚乙基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(呋喃-2-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(吡咯-2-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(噻吩-2-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(吡啶-4-亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-(三氟甲氧基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(4-(二甲氨基)苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3,4-二氟苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(2-氟苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-苯亚甲基-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(1-苯基亚乙基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3-溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼
N’-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧)苯基)乙酰肼。
8.一种药用组合物，包含权利要求1-7中任何一项的化合物、构型异构体及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
9.权利要求1-7中任何一项的化合物、构型异构体及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求8所述的药用组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
10.权利要求1-7中任何一项的化合物、构型异构体及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求8所述的药用组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
11.权利要求1-7中任何一项的化合物、构型异构体及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求8所述的药用组合物在制备治疗和/或预防c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物的应用。
12.权利要求1-7中任何一项的化合物及其药学上可接受的构型异构体、盐、溶剂化物或前药或权利要求8所述的药用组合物在制备治疗和/或预防肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌的药物中的应用。
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