TW201418220A - 新的喹啉類化合物及其用途 - Google Patents

新的喹啉類化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW201418220A
TW201418220A TW102139410A TW102139410A TW201418220A TW 201418220 A TW201418220 A TW 201418220A TW 102139410 A TW102139410 A TW 102139410A TW 102139410 A TW102139410 A TW 102139410A TW 201418220 A TW201418220 A TW 201418220A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
propoxy
methoxyquinolin
oxy
fluorophenyl
semicarbazone
Prior art date
Application number
TW102139410A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI473792B (zh
Inventor
Ping Gong
yan-fang Zhao
ya-jing Liu
Xin Zhai
Original Assignee
Univ Shenyang Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Shenyang Pharmaceutical filed Critical Univ Shenyang Pharmaceutical
Publication of TW201418220A publication Critical patent/TW201418220A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI473792B publication Critical patent/TWI473792B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本發明涉及通式I所示的喹啉類衍生物及它們藥學上可接受的鹽、水合物或前藥，其中取代基M、R1、R2、X、Y以及n具有在說明書中給出的含義。本發明還涉及通式I的化合物具有抑制c-Met激酶的作用，並且還涉及該類化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物在製備治療由於c-Met激酶異常高表達所引起疾病的藥物中的用途，特別是在製備治療和/或預防癌症的藥物中的用途。

Description

新的喹啉類化合物及其用途
本發明涉及新的喹啉類化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥，它們的製備方法以及含有所述化合物的藥物組合物。本發明還涉及該類化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥在製備治療由於c-Met激酶異常高表達所引起疾病的藥物中的用途，特別是在製備治療和/或預防癌症的藥物中的用途。
惡性腫瘤是一種嚴重危害人類生命健康的疾病，隨著環境污染等外界因素的變化，全球癌症發病人數正在逐年上升。正因為如此，對腫瘤發生機制及其治療方法的研究也越來越廣泛深入。
近年來，隨著腫瘤生物學及相關學科的飛速發展，惡性腫瘤細胞內的信號轉導、細胞凋亡的誘導等一些細胞癌變的基本過程正逐漸被闡明，由此抗腫瘤藥物研發理念發生了重大轉變，研發焦點逐漸從干擾細胞的生長週期，轉向針對腫瘤細胞攻擊相關的酶、表皮生長因數和血管內皮生長因數等靶位，使腫瘤藥物治療的切入點由細胞水準向分子水準過渡，隨之也產生了許多分子靶點類藥物。該類新型抗腫瘤靶點藥物針對正常細胞和腫瘤細胞之間的差異，選擇性作用於腫瘤細胞分化增殖相關的特定激酶，具有高效、低毒、特異性強等優點。因此，激酶靶點藥物的研究已成為當今抗腫瘤藥物研究開發的重要方向。
目前，發現的激酶靶點藥物中蛋白激酶類是已知研究最多的一類。蛋白激酶由於突變或重排，可引起信號轉導過程障礙或出現異常，導致細胞生長、分化、代謝和生物學行為異常，因而可誘發多種腫瘤。
蛋白激酶(Protein Kinases,PKs)，是一種通過ATP的末端磷酸酯轉移催化蛋白質的酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基上的羥基磷酸化的酶，主要包括蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinase,PTK)和絲氨酸-蘇氨酸激酶(Serine-threonine kinase,STK)。通過信號轉導途徑，這些酶調節細 胞生長、分化和增殖等。PTK通過和生長因數配體結合，使生長因數受體轉變為活化形式，後者與細胞膜內表面的蛋白相互作用。這導致受體和其他蛋白的酪氨酸殘基磷酸化並且導致與多種細胞質信號分子的複合物在細胞內形成，從而影響諸如細胞分裂(增殖)、細胞分化、細胞生長、代謝作用等多種細胞反應。
具有PTK活性的生長因數受體稱為受體酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase,RTK)，其包括一個大家族的具有多樣性生物活性的跨膜受體。c-Met(Mesenchymal epithelial transition factor)是RTK家族Ron亞族中一個原型成員，是唯一已知的肝細胞生長因數(Hepatocyte growth factor,HGF，也稱為Scatter因數)高親和力受體。人的c-Met基因位於第7號染色體長臂(7q31)，約110kb，含21個外顯子。成熟的c-Met由5.0×104個α亞基和1.4×105個β亞基組成異二聚體，α亞基位於胞外部分，β亞基分為胞外區、跨膜區、胞內區，α亞基和β亞基的胞外區作為配體識別部位並結合HGF；而胞內部位具有酪氨酸激酶活性，是多種信號分子相互作用的部位。HGF/c-Met信號傳導通路廣泛存在於各種細胞中，對多種組織器官的生長發育具有重要的生理調節作用，但當細胞過度表達HGF或c-Met時，常常導致腫瘤細胞的侵襲、轉移(Israel Cañadas,Federico Rojo,Montserrat Arumí-Uría,et al.Clin Transl Oncol.2010,12：253-260)。
作為一種癌基因，當c-Met過度表達或者突變被下調時，c-Met受體酪氨酸激酶就會導致腫瘤生長和侵襲。所以，c-Met的表達被認為在初期腫瘤生長和轉移中起作用。c-Met在配體HGF的刺激下，會啟動多種生理過程，包括細胞增殖、彌散、成形分化、血管生成、傷口癒合、組織再生和胚胎發育。因此，c-Met激酶在促進腫瘤細胞的增殖、調節腫瘤細胞的遷移、增強腫瘤細胞的侵襲能力並誘發腫瘤新生血管的生成等方面都有著重要作用，這也使c-Met成為抗癌藥物開發的重要靶標之一(Xiangdong Liu,Robert C.Newton,Peggy A.Scherle.Trends in Molecular Medicine.2009,16(1)：37-45)。
Foretinib(GSK1363089，XL880)屬於喹啉類化合物，是一種口服的c-Met和VEGFR/KDR激酶抑制劑，其對c-Met激酶和KDR激酶的IC50值分別為0.4和0.8nM，目前已進入Ⅱ期臨床研究階段 (WO2010036831A1)。臨床研究表明，Foretinib對諸如人肺癌細胞、人胃癌細胞等多種人腫瘤細胞株表現出顯著的抑制增殖作用，其IC50值達0.004μg/mL。
本發明涉及通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，
其中，X為O、S、NH、NCH3；Y為任選1-4個以下取代基：鹵素、三鹵甲基、甲基、氰基、硝基； M為
Z為O、S；n為1-6之間的整數；R1和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它們可以任選被1-3個相同或不同的R3取代；或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環基或5-10元雜芳基，所述雜環基和雜芳基除了與R1和R2連接的氮原子外，任選含有1-4個選自N、O和S的雜原子，除了R1和R2所連接的氮原子外，所述雜環基任選包 括0-2個碳碳雙鍵或三鍵，所述雜環基和雜芳基任選被1-3個相同或不同的R3取代；R4為氫、(C1-C6)烷基；Ar為(C6-C10)芳基、5-10元雜芳基，所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子，並且Ar任選1-3個相同或不同的R5取代；R5為羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任選被羥基、氨基或鹵代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2個(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基醯胺基、游離的、成鹽的、酯化的和醯胺化的羧基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、磺醯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基醯基、氨基甲醯基、被1-2個(C1-C6)烷基取代的氨基甲醯基、(C1-C3)亞烷基二氧基、烯丙基。
本發明優選涉及通式I所示的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中，X為O、S、NH、NCH3；優選O、SY為任選1-2個以下取代基：鹵素、三鹵甲基、甲基、氰基、硝基； M為
Z為O、S；n為1-4之間的整數；R1和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C5環烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，它們可以任選被1-3個相同或不同的R3取代；或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環基，所述雜環基和雜芳基除了與R1和R2連接的 氮原子外，任選含有1-4個選自N、O和S的雜原子，除了R1和R2所連接的氮原子外，所述雜環基任選包括0-2個碳碳雙鍵或三鍵，所述雜環基任選被1-3個相同或不同的R3取代。
R4為氫、(C1-C6)烷基；Ar為(C6-C10)芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子，並且Ar任選1-3個相同或不同的R5取代
R5為羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任選被羥基、氨基或鹵代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2個(C1-C6)烷基取代的氨基、C1-C6烷基醯胺基、游離的、成鹽的、酯化的和醯胺化的羧基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基醯基、氨基甲醯基、被1-2個(C1-C6)烷基取代的氨基甲醯基、(C1-C3)亞烷基二氧基、烯丙基。
本發明特別優選涉及通式Ⅱ所示的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中，X為O；Y為鹵素、三鹵甲基、甲基、氰基、硝基；Z為O、S；n為3、4；R1和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、(C1-C4)烷基、(C3-C5)環烷基；或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環基，所述雜環基除了與R1和R2連接的氮原子外，任選含有1-2個選自N、O和S的雜原子，除了R1和R2所連接的氮原子外，所述雜環基任選包括1-2個碳碳雙鍵或三鍵，所述雜環基任選被1-3個相同或不同的R3取代；R3為(C1-C4)烷基；R4為氫、(C1-C6)烷基； Ar為(C6-C10)芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子，並且Ar任選1-3個相同或不同的R5取代；R5為羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任選被羥基、氨基或鹵代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2個(C1-C6)烷基取代的氨基、C1-C6烷基醯胺基、游離的、成鹽的、酯化的和醯胺化的羧基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基醯基、氨基甲醯基、被1-2個(C1-C6)烷基取代的氨基甲醯基、(C1-C3)亞烷基二氧基、烯丙基。
本發明還特別優選涉及通式Ⅱ所示的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中，X為O；Y為F；Z為O、S；n為3；R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成二甲氨基、二乙氨基、1-呱啶基、4-嗎啉基、4-甲基-1-呱嗪基、1-呱嗪基、4-甲基-1-呱啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基；更加優選為1-呱啶基、4-嗎啉基、4-甲基-1-呱嗪基、4-甲基-1-呱啶基、1-吡咯烷基；R4為氫、甲基、乙基；優選為氫；Ar為(C6-C10)芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子，Ar優選為苯基、萘基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基；Ar更加優選為苯基；並且Ar任選1-3個相同或不同的R5取代；R5為羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任選被 羥基、氨基或鹵代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2個(C1-C6)烷基取代的氨基、C1-C6烷基醯胺基、游離的、成鹽的、酯化的和醯胺化的羧基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基醯基、氨基甲醯基、被1-2個(C1-C6)烷基取代的氨基甲醯基、(C1-C3)亞烷基二氧基、烯丙基；R5優選為鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、烯丙基、二甲氨基、甲磺醯基。
本發明通式I化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥優選以下化合物，但這些化合物並不意味著對本發明的任何限制：(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟-苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]3-氟苯基]-N4-(3-甲氧基苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-甲氧基苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-甲氧基苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-甲氧基苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲 氧基喹啉-4-氧基]-N4-氟苯基]-1-(4-氟苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氟苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-N4-氟苯基]-1-(2-硝基苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羥基-1-萘甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羥基-1-萘甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4-二氟苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4-二氟苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-三氟甲基苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲 氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氟苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-三氟甲基苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二甲基-4羥基苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羥基-1-萘甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-烯丙基-2-羥基苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-烯丙基-2-羥基苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4-二氟苯甲醛)縮氨基硫脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)縮氨基硫脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)縮氨基硫脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)縮氨基硫脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-烯丙基-2-羥基苯甲醛)縮氨基硫脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基硫脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基硫脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基硫脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基硫脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)縮氨基硫脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)縮氨基硫脲(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)縮氨基硫脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)縮氨基硫脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氟苯甲醛)縮氨基硫脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氟苯甲醛)縮氨基硫脲。
本發明還優選涉及下列通式Ⅱ的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥：(E)-N1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲；(E)-N1-(2-氟苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲；(E)-N1-(3,5-二氯苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲；(E)-N1-(3,5-二甲氧基苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲；(E)-N1-(3-氟-6-甲基苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲；(E)-N1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[4-[7-[3-(4- 甲基-1-呱嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲；(E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲；(E)-N1-(4-氯苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲；(E)-N1-(3-溴苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲；(E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲；(E)-N1-(3,5-二氟苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲；(E)-N1-(3,5-二甲氧基苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲；(E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲；(E)-N1-(3,5-二甲氧基苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲；(E)-N1-(2-氟苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲；(E)-N1-(3,5-二氯苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基硫脲；(E)-N1-(3,5-二甲氧基苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基硫脲；(E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基硫脲；(E)-N1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基硫脲； (E)-N1-(3-溴苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基硫脲；(E)-N1-(3,5-二氟苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基硫脲；(E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛[縮氨基硫脲；(E)-N1-(4-氯苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基硫脲。
而且，按照本發明所屬領域的一些通常方法，本發明中通式I的喹啉類衍生物可以與酸生成藥學上可接受的鹽。可藥用加成鹽包括無機酸和有機酸加成鹽，與下列酸加成的鹽是特別優選的：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本發明還包括本發明衍生物的前藥。本發明衍生物的前藥是通式I的衍生物，它們自身可能具有較弱的活性甚至沒有活性，但是在給藥後，在生理條件下(例如通過代謝、溶劑分解或另外的方式)被轉化成相應的生物活性形式。
本發明中“鹵素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直鏈或支鏈的烷基；亞烷基”是指直鏈或支鏈的亞烷基；“環烷基”是指取代或未取代的環烷基；“芳基”是指無取代基或連有取代基的苯基或萘基；“雜芳基”是指含有一個或多個選自N、O、S雜原子的單環或多環的環狀體系，環狀體系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯並噻唑基、噁唑基、異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基和苯並噁唑基等；“飽和或部分飽和 的雜環基”是指含有一個或多個選自N、O、S的雜原子的單環或多環的環狀體系，如吡咯烷基、嗎啉基、呱嗪基、呱啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
我們已發現本發明化合物體外具有抑制腫瘤細 胞生長活性，因此，它可以用作製備治療和/或預防癌症的藥物，如乳腺、肺、肝臟、腎臟、結腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、子宮、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、軟組織、頭頸、甲狀腺、食道的癌和白血病、成神經細胞瘤等。
通過體外抑制肺癌細胞H460、結腸癌細胞 HT-29、人胃癌細胞MKN-45和肝癌細胞株SMMC-7721、人乳腺癌細胞MDA-MB-231及人惡性膠質母細胞瘤細胞U87MG活性試驗，本發明化合物對肺癌細胞、結腸癌細胞、及胃癌細胞、乳腺癌肝癌及惡性膠質母細胞瘤等具有顯著抑制作用，特別用於製備治療和/或預防肺癌、結腸癌、胃癌及乳腺癌的藥物。
通過對c-Met酶活性測試發現，本發明化合物具 有顯著的抑制c-Met激酶活性，對c-Met高表達的肺癌細胞、結腸癌細胞、胃癌及乳腺癌等有較強的抑制作用，特別用於製備治療和/或預防肺癌的藥物。
本發明的活性化合物或其可藥用鹽及其溶劑化 物可作為唯一的抗腫瘤藥物單獨使用，或者可以與現已上市的抗腫瘤藥物(如鉑類藥物順鉑、喜樹堿類藥物伊立替康、長春花堿類藥物諾維本、去氧胞苷類藥物吉西他濱、足葉乙苷、紫杉醇等)聯合使用。聯合治療通過將各個治療組分同時、順序或隔開給藥來實現。
下文中提供的實施例和製備例進一步闡明和舉 例說明本發明化合物及其製備方法。應當理解，下述實例和製備例的範圍並不以任何方式限制本發明的範圍。
下面的合成路線(路線1、路線2)概括並描述 了本發明的式I衍生物的製備，所有的原料都是通過這些示 意圖中描述的方式、通過有機化學領域普通技術人員熟知的方法製備的或者可商購。本發明的全部最終衍生物都是通過這些示意圖中描述的方法或通過與其類似的方法製備的，這些方法是有機化學領域普通技術人員熟知的。這些示意圖中應用的全部可變因數如下文的定義或如請求項中的定義。
按照本發明的式I衍生物，都可按照路線1和路 線2的方法由相應的中間體A和醛、相應的中間體B和氨基(硫)脲在異丙醇中，加入催化量的冰乙酸，回流約5h，通過縮合反應製得。其中，化合物中的R1、R2、X、Y、Z和n如請求項中所定義。
當Z為O時，中間體A-1的製備方法見路線3：
當Z為S時，中間體A-2的製備方法見路線4：
中間體B的製備方法見路線5：
當Z為O時，中間體W-2的製備方法見路線6：
當Z為S時，中間體W-4的製備方法見路線7：
以上7條路線中所有中間體的取代基R1、R2、X、Y、Z和n如請求項中所定義。
實施例旨在闡述而不是限制本發明的範圍。化合物的核磁共振氫譜用Bruker ARX-300測定，質譜用Agilent 1100 LC/MSD測定；所用試劑均為分析純或化學純。
實施例1：步驟A 1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基]苯乙酮(Ⅲ)
將600.0g(3.61mol)3-甲氧基-4-羥基苯乙酮(市售，浙江東東藥業有限公司生產)和698.0g(5.06mol)無水碳酸鉀加入至2500mL乾燥的N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中，室溫下充分攪拌30min後緩慢滴入795.9g(1.4mol)1,3-溴氯丙烷，滴畢，25℃下攪拌10h。抽濾，濾餅用少量DMF淋洗，收集濾液，劇烈攪拌下，將濾液緩慢倒入冰水中，攪拌30min，抽濾，濾餅乾燥後得白色固體827.2g，收率93.8%。
步驟B 1-[4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基]苯乙酮(Ⅳ)
將200.0g(0.82mol)中間體Ⅲ加入至1000mLCH2Cl2中，充分攪拌使中間體Ⅲ全部溶解。保持反應液溫度在-20℃至-10℃間，緩慢滴加130.0g(2.06mol)發煙硝酸，滴畢，該溫度下反應2h。將反應液倒入冰水中，收集有機層，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗至中性，無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，得黃色固體210.0g，收率89.0%。
步驟C(E)-1-[4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]-3-(二甲氨基)丙基-2-烯-1-酮(V)
將200.0g(0.695mol)中間體Ⅳ加入至1000mL甲苯中，加熱至110℃使之完全溶解，再加入414.2g(3.476mol)N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(DMF-DMA)，回流反應16h。將反應液冷卻至-10℃，析出固體，抽濾，濾餅乾燥後得黃色固體180.0g，收率75.8%。
步驟D 7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4(1H)-喹啉酮(Ⅵ)
將150.0g(0.44mol)中間體V加入至1200mL冰乙酸中，升溫至40℃，待中間體V完全溶解後，分批加入123.1g(2.20mol)還原鐵粉，80℃反應2h。趁熱抽濾，濾液冷卻，抽濾，得土黃色固體。冰乙酸重結晶後，得固體79.0g，收率65.0%。
步驟E 6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-4(1H)-喹啉酮(Ⅶ)
將62.0g(0.232mol)中間體Ⅵ和82.5g(1.16mol)四氫吡咯加入至620mL乙腈中，回流反應8h。蒸去大部分溶劑，將殘餘液冷卻至-10℃，析出固體，抽濾，乙酸乙酯洗滌，得固體66.7g，收率95.3%。
步驟F 4-氯-6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉(Ⅷ)
將63.0g(0.198mol)中間體Ⅶ和315mL氧氯化磷加入至315mL乙腈中，回流反應6h。減壓蒸乾，劇烈攪拌下，將灰色粘稠液體加入到冰水中，用10% KOH水溶液調pH至8，CH2Cl2萃取(3×200mL)，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，冷卻得灰白色固體58.1g，收率87.3%。
步驟G 4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉(Ⅸ)
將36.7g(0.234mol)2-氟-4-硝基苯酚加入至250mL乾燥的氯苯中，加熱至140℃，向反應液中加入62.5g(0.2mol)中間體Ⅷ，此溫度下反應20h。蒸乾溶劑，得灰色固體，將其溶於CH2Cl2中，飽和碳酸鉀水溶液洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，乙醇重結晶，得固體49.3g，收率71.4%。
步驟H 3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯胺(X)
將61.4g(1.1mol)還原鐵粉及6mL濃鹽酸加入至1200mL 90% EtOH-H2O中，升溫至80℃攪拌15min，向反應液中分批加入48.4g(0.11mol)中間體Ⅸ，加畢，回流反應2h。趁熱抽濾，收集濾液，蒸乾，得到黃色固體43.2g，收率95.1%。
步驟I 3-氟-4-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基]氨基甲酸苯酯(XI)
室溫下，將39.5g(0.09mol)中間體X及24.8g(0.18mol)碳酸鉀加入至500mL乾燥的丙酮中，0℃下滴入17.5mL(0.14mol)氯甲酸苯酯，滴畢，室溫攪拌3h。蒸乾溶劑，加入約500mL二氯甲烷，水洗(3×100mL)，無水硫酸鈉乾燥，蒸乾得黃色油狀液體45.1g，收率91.9%。
步驟J 3-氟-4-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基]氨基脲(A-1)
將45.1g(0.08mol)中間體XI溶於200mL二氧六環中，向其中加入300mL 80%水合肼，回流約8h。蒸去二氧六環，抽濾，得淡黃色固體17.8g，收率46.1%。
步驟K(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基脲(實施例1)
將0.2g(0.41mmol)A-1及0.05g(0.50mmol)苯甲醛加入至2mL異丙醇中，加入1滴冰乙酸，回流5h。 抽濾，濾餅用少量異丙醇淋洗，得白色固體0.16g，收率63.6%。
ESI-MS[M+H](m/z)：558.5；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ10.92(s,1 H),9.23(s,1 H),8.49(d,J=5.4Hz,1 H),7.99(s,1 H),7.90-7.97(dd,J1=13.5Hz,J2=2.4Hz,1 H),7.86-7.89(m,2 H),7.64-7.69(m,1 H),7.55(s,1 H),7.38-7.48(m,5 H),6.46(d,J=5.1Hz,1 H),4.21(t,J=6.3Hz,2 H),3.96(s,3 H),2.58(t,J=6.9Hz,2 H),2.41-2.50(m,4 H),1.95-2.04(m,2 H),1.63-1.74(m,4 H)
按照實施例1的方法，以不同取代基中間體A-1為原料與各種醛進行縮合反應製備得到實施例2-30的化合物。
實施例2(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：586.8；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ10.91(s,1 H),9.22(s,1 H),8.47(d,J=5.4Hz,1 H),7.97(s,1 H),7.90-7.95(dd,J1=13.5Hz,J2=2.1Hz,1 H),7.84-7.88(m,2 H),7.64-7.70(m,1 H),7.53(s,1 H),7.38-7.48(m,5 H),6.46(d,J=5.1Hz,1 H),4.21(t,J=6.3Hz,2 H),3.96(s,3 H),2.97(br s,2 H),2.53-2.67(m,2 H),1.92-2.14(m,4 H),1.58-1.69(m,2 H),1.39(br s,1 H),1.11-1.27(m,2 H),0.91(d,J=6.6Hz,3 H)
實施例3(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：574.7；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ10.93(s,1 H),9.23(s,1 H),8.48(d,J=5.1Hz,1 H),8.00(s,1 H),7.91-7.96(dd,J1=16.5Hz,J2=2.4Hz,1 H),7.86-7.89(m,2 H),7.65-7.68(m,1 H),7.59(s,1 H),7.39-7.48(m,5 H),6.46(d,J=5.1Hz,1 H),4.21(t,J=6.3Hz,2 H),3.93(s,3 H),3.68(m,4 H),2.44-2.49(m,2 H),2.35-2.43(br s,4 H),1.94-2.03(m,2 H)
實施例4(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：587.6；1H-NMR(300MHz,DMSO) δ10.98(s,1 H),9.29(s,1 H),8.45(d,J=5.1Hz,1 H),8.05(s,1 H),7.92-7.98(dd,J1=16.5Hz,J2=2.4Hz,1 H),7.86-7.89(m,2 H),7.64-7.70(m,1 H),7.62(s,1 H),7.41-7.49(m,5 H),6.47(d,J=5.1Hz,1 H),4.29(d,J=5.9Hz,2 H),3.98(s,3 H),3.38-3.47(m,10 H),2.85(s,3 H),2.39(s,2 H)
實施例5(E)-N1-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：571.6；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ10.93(s,1 H),9.24(s,1 H),8.47(d,J=5.1Hz,1 H),7.99(s,1 H),7.90-7.95(dd,J1=13.6Hz,J2=2.4Hz,1 H),7.86-7.88(m,2 H),7.65-7.68(m,1 H),7.55(s,1 H),7.38-7.48(m,5 H),6.45(d,J=5.6Hz,1 H),4.19(t,J=6.9Hz,2 H),3.96(s,3 H),2.43(t,J=6.9Hz,2 H),2.29-2.39(m,4 H),1.92-2.01(m,2 H),1.45-1.55(m,4 H),1.34-1.44(m,2 H)
實施例6(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-甲氧基苯甲醛)縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：587.7；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ10.94(s,1 H),9.27(s,1 H),8.48(d,J=5.4Hz,1 H),7.96(s,1 H),7.90-7.94(dd,J1=13.5Hz,J2=2.4Hz,1 H),7.62-7.67(m,1 H),7.59(s,1 H),7.46-7.50(m,1 H),7.32-7.44(m,4 H),6.96-7.00(m,1 H),6.45(d,J=5.4Hz,1 H),4.21(t,J=6.3Hz,2 H),3.96(s,3 H),3.83(s,3 H),2.67(t,J=7.2Hz,2 H),2.53-2.62(m,4 H),1.97-2.06(m,2 H),1.69-1.76(m,4 H)
實施例7(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-甲氧基苯甲醛)縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：616.6；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ11.03(s,1 H),9.31(s,1 H),8.48(d,J=5.1Hz,1 H),7.99(s,1 H),7.89-7.94(dd,J1=13.5Hz,J2=2.1Hz,1 H),7.63-7.71(m,1 H),7.59(s,1 H),7.47-7.54(m,1 H),7.34-7.44(m,4 H),6.97-7.04(m,1 H),6.45(d,J=5.1Hz,1 H),4.22(t,J=6.3Hz,2 H),3.95(s,3 H),3.85(s,3 H),2.95-2.99(br s,2 H),2.53-2.69(m,2 H),1.93-2.12(m,4 H),1.61-1.69(m,2 H),1.36-1.41(br s,1 H),1.14-1.25(m,2 H),0.94(d,J=6.6Hz,3 H)
實施例8(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基]-3-氟苯基]-1-(3-甲氧基苯甲醛)縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：604.7；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ10.94(s,1 H),9.28(s,1 H),8.48(d,J=5.1Hz,1 H),7.96(s,1 H),7.91-7.95(dd,J1=13.5Hz,J2=2.1Hz,1 H),7.62-7.69(m,1 H),7.58(s,1 H),7.46-7.51(m,1 H),7.33-7.45(m,4 H),6.96-7.01(m,1 H),6.44(d,J=5.1Hz,1 H),4.21(t,J=6.3Hz,2 H),3.96(s,3 H),3.83(s,3 H),3.55-3.63(m,4 H),2.43-2.49(m,2 H),2.33-2.43(m,4 H),1.93-2.04(m,2 H)
實施例9(E)-N1-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-甲氧基苯甲醛)縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：602.6；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ10.93(s,1 H),9.26(s,1 H),8.48(d,J=5.1Hz,1 H),7.96(s,1 H),7.91-7.95(dd,J1=13.5Hz,J2=2.4Hz,1 H),7.62-7.68(m,1 H),7.54(s,1 H),7.46-7.50(m,1 H),7.32-7.44(m,4 H),6.96-7.00(m,1 H),6.44(d,J=5.1Hz,1 H),4.19(t,J=6.6Hz,2 H),3.96(s,3 H),3.83(s,3 H),2.41-2.47(m,2 H),2.30-2.39(m,4 H),1.90-2.01(m,2 H),1.45-1.55(m,4 H),1.34-1.44(m,2 H)
實施例10(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氟苯甲醛)縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：604.8；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ11.11(s,1 H),9.34(s,1 H),8.48(d,J=5.1Hz,1 H),7.97(s,1 H),7.87-7.95(m,3 H),7.61-7.68(m,1 H),7.56(s,1 H),7.36-7.45(m,2 H),7.28(m,2 H),6.46(d,J=5.1Hz,1 H),4.22(t,J=6.3Hz,2 H),3.96(s,3 H),2.95-2.99(br s,2 H),2.52-2.64(m,2 H),1.95-2.13(m,4 H),1.61-1.67(m,2 H),1.36-1.44(br s,1 H),1.14-1.22(m,2 H),0.97(d,J=6.6Hz,3 H)
實施例11(E)-N1-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氟苯甲醛)縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：590.7；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ10.74-11.11(br s,1 H),9.14-9.45(br s,1 H),8.48(d,J=5.4Hz,1 H),7.99(s,1 H),7.86-7.97(m,3 H),7.61-7.68(m,1 H),7.54(s,1 H),7.36-7.45(m,2 H),7.28(m,2 H),6.46(d,J=5.4Hz,1 H),4.19(t,J=6.6Hz,2 H),3.96(s,3 H),2.43(t,J=7.2Hz,2 H),2.27-2.39(br s,4 H),1.89-2.02(m,2 H),1.44-1.56(m, 4 H),1.32-1.44(m,2 H)
實施例12(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：611.0
實施例13(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：639.3；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ11.08(s,1 H),9.28(s,1 H),8.47(d,J=5.1Hz,1 H),8.40-8.44(m,1 H),8.35(s,1 H),7.88-7.93(dd,J1=13.5Hz,J2=2.4Hz,1 H),7.59-7.65(m,1 H),7.48-7.56(m,2 H),7.32-7.43(m,3 H),6.44(d,J=5.1Hz,1 H),4.20(t,J=6.3Hz,2 H),3.96(s,3 H),2.93-2.98(br s,2 H),2.52-2.61(m,2 H),1.94-2.15(m,4 H),1.63-1.68(m,2 H),1.36-1.43(br s,1 H),1.17-1.24(m,2 H),0.95(d,J=6.3Hz,3 H)
實施例14(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：627.1；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ11.14(s,1 H),9.31(s,1 H),8.48(d,J=5.4Hz,1 H),8.43-8.47(m,1 H),8.34(s,1 H),7.88-7.93(dd,J1=13.5Hz,J2=2.7Hz,1 H),7.59-7.67(m,1 H),7.50-7.56(m,2 H),7.32-7.45(m,3 H),6.46(d,J=5.4Hz,1 H),4.21(t,J=6.3Hz,2 H),3.98(s,3 H),3.58-3.63(m,4 H),2.43-2.49(m,2 H),2.35-2.43(br s,4 H),1.94-2.03(m,2 H)
實施例15(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：603.8
實施例16(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：631.8
實施例17(E)-N1-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-苯乙酮縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：586.3。
實施例18(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羥基-1-萘甲醛)縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：623.8；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ9.84(br s,1 H),9.05(s,1 H),8.48(d,J=5.1Hz,1 H),8.40(d,J=8.4Hz,1 H),7.81-7.92(m,3 H),7.52-7.63(m,2 H),7.34-7.50(m,4 H),7.24(d,J=8.4Hz,1 H),6.47(d,J=5.1Hz,1 H),4.22(t,J=5.7Hz,2 H),3.97(s,3 H),2.56-2.75(m,6 H),2.03-2.12(m,2 H),1.54-1.66(m,4 H),1.38-1.50(m,2 H)
實施例19(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：627.4；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ11.22(s,1 H),9.37(s,1 H),8.49(d,J=5.1Hz,1 H),8.42(d,J=8.4Hz,1 H),8.34(s,1 H),7.87-7.92(dd,J1=13.2Hz,J2=2.1Hz,1 H),7.70(d,J=2.1Hz,1 H),7.61-7.65(m,1 H),7.59(s,1 H),7.52(d,J=8.4Hz,1 H),7.39-7.45(m,2 H),6.46(d,J=5.1Hz,1 H),4.24(t,J=4.0Hz,2 H),3.96(s,3 H),2.76-2.98(m,6 H),2.08-2.13(m,2 H),1.78-1.84(m,4 H)
實施例20(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：643.7；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ11.20(s,1 H),9.34(s,1 H),8.49(d,J=5.1Hz,1 H),8.43(d,J=8.7Hz,1 H),8.34(s,1 H),7.86-7.93(dd,J1=13.5Hz,J2=2.4Hz,1 H),7.70(d,J=2.4Hz,1 H),761-7.67(m,1 H),7.56(s,1 H),7.50-7.54(dd,J1=8.7Hz,J2=2.4Hz,1 H),7.40-7.46(m,2 H),6.47(d,J=5.1Hz,1 H),4.24(t,J=6.0Hz,2 H),3.97(s,3 H),3.64-3.74(m,4 H),2.63-2.93(br s,6 H),2.05-2.18(m,2 H)
實施例21(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羥基-1-萘甲醛)縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：652.8；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ11.01(s,1 H),9.84(s,1 H),9.05(s,1 H),8.48(d,J=5.1Hz,1 H),8.40(d,J=8.7Hz,1 H),7.81-7.92(m,3 H),7.52-7.63(m,2 H),7.34-7.50(m,4 H),7.24(d,J=8.7Hz,1 H),6.47(d,J=5.1Hz,1 H),4.22(t,J=5.7Hz,2 H),3.97(s,3 H),2.93-2.99(br s,2 H),2.52-2.59(m,2 H),1.92-2.10(m,4 H),1.65-1.69(m,2 H), 1.36-1.44(br s,1 H),1.17-1.23(m,2 H),0.97(d,J=6.3Hz,3 H)
實施例22(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4-二氟苯甲醛)縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：594.8；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ11.18(s,1 H),9.41(s,1 H),8.48(d,J=5.1Hz,1 H),8.11-8.18(m,1 H),7.97(s,1 H),7.89-7.94(dd,J1=13.5Hz,J2=2.4Hz,1 H),7.73-7.85(m,1 H),7.61-7.67(m,2 H),7.55(s,1 H),7.38-7.52(m,2 H),6.46(d,J=5.1Hz,1 H),4.24(t,J=6.3Hz,2 H),3.95(s,3 H),2.73-2.91(m,6 H),2.06-2.15(m,2 H),1.70-1.86(m,4 H)
實施例23(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4-二氟苯甲醛)縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：619.6；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ11.05(s,1 H),9.27(s,1 H),8.49(d,J=5.1Hz,1 H),8.14-8.22(m,1 H),7.96(s,1 H),7.89-7.94(dd,J1=13.5Hz,J2=2.4Hz,1 H),7.60-7.68(m,2 H),7.55(s,1 H),7.40-7.52(m,3 H),6.46(d,J=5.4Hz,1 H),4.21(t,J=6.3Hz,2 H),3.96(s,3 H),3.58-3.62(m,4 H),2.45-2.48(m,2 H),2.35-2.43(br s,4 H),1.95-2.04(m,2 H)
實施例24(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-三氟甲基苯甲醛)縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：626.8
實施例25(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氟苯甲醛)縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：622.7
實施例26(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-三氟甲基苯甲醛)縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：642.8；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ11.10(s,1 H),9.38(s,1 H),8.49(d,J=5.4Hz,1 H),8.26(s,1 H),8.18(d,J=8.1Hz,1 H),8.08(s,1 H),7.90-7.95(dd,J1=13.5Hz,J2=2.1Hz,1 H),7.63-7.78(m,3 H),7.55(s,1 H),7.40-7.46(m,2 H),6.46(d,J=5.1Hz,1 H),4.21(t,J=6.3Hz,2 H),3.97(s,3 H),3.58-3.62(m,4 H),2.44-2.48(m,2 H), 2.33-2.42(br s,4 H),1.96-2.05(m,2 H)
實施例27(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二甲基-4羥基苯甲醛)縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：617.9；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ10.66(s,1 H),9.11(s,1 H),8.64(s,1 H),8.48(d,J=5.1Hz,1 H),7.91-7.97(dd,J1=13.5Hz,J2=2.4Hz,1 H),7.83(s,1 H),7.64-7.68(m,1 H),7.55(s,1 H),7.37-7.42(m,4 H),6.45(d,J=5.1Hz,1 H),4.21(t,J=6.3Hz,2 H),3.96(s,3 H),3.58-3.61(m,4 H),2.40-2.47(m,2 H),2.34-2.44(br s,4 H),2.21(s,6 H),1.94-2.04(m,2 H)
實施例28(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羥基-1-萘甲醛)縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：640.7
實施例29(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基)-N4-(3-烯丙基-2-羥基苯甲醛)縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：614.9；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ11.09(s,1 H),9.84(s,1 H),8.51(d,J=5.4Hz,1 H),8.28(s,1 H),7.89(d,J=12.3Hz,1 H),7.58(s,1 H),7.45-7.39(m,4 H),7.14(d,J=7.2Hz,1 H),6.88(t,J=7.2Hz,1 H),6.51(d,J=4.8Hz,1 H),5.93-6.07(m,1 H),5.02-5.10(m,2 H),4.28(t,J=5.7Hz,2 H),3.98(s,3 H),3.25(m,2 H),2.63(t,J=6.9Hz,2 H),2.45-2.54(m,4 H),1.99-2.07(m,2 H),1.65-1.77(m,4 H)
實施例30(E)-N1-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-苯丙酮縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：600.3
步驟L 3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基異硫氰酸酯(XII)
室溫下，將10g(23.5mmol)中間體X溶於100mL二氯甲烷中，加入20mL飽和碳酸氫鈉水溶液。0℃滴入2.2mL(28.2mmol)硫光氣，滴畢，室溫攪拌6h，分出有機相，無水硫酸鈉乾燥，蒸乾得黃色油狀液體8.14g，收率74.1%。
步驟M 3-氟-4-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4- 氧基]苯基]氨基硫脲(A-2)
室溫下，將6g(12.8mmol)中間體XII溶於40mL二氯甲烷中，加入30mL 80%水合肼，攪拌12h。分出有機層，水洗(3×20mL)，無水硫酸鈉乾燥，蒸乾得黃色固體4.5g，收率69.5%。
步驟N(E)-N1-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4-二氟苯甲醛)縮氨基硫脲(實施例31)
將0.2g(0.40mmol)A-7及0.07g(0.50mmol)3,4-二氟苯甲醛加入至2mL異丙醇中，加入1滴冰乙酸，回流6h。抽濾，濾餅用少量異丙醇淋洗，得黃色固體0.13g，收率52.2%。
ESI-MS[M+H](m/z)：607.7；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ11.08(s,1 H),9.34(s,1 H),8.47(d,J=5.1Hz,1 H),8.09-8.17(m,1 H),7.96(s,1 H),7.86-7.92(dd,J1=13.5Hz,J2=2.4Hz,1 H),7.73-7.84(m,1 H),7.60-7.66(m,2 H),7.52(s,1 H),7.38-7.50(m,2 H),6.46(d,J=5.1Hz,1 H),4.22(t,J=6.3Hz,2 H),3.94(s,3 H),2.41-2.45(m,2 H),2.33-2.39(m,4 H),1.90-1.98(m,2 H),1.45-1.54(m,4 H),1.34-1.42(m,2 H)
按照實施例31的方法，以不同取代基中間體A-1為原料與各種醛進行縮合反應製備得到實施例32-45的化合物。
實施例32(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基)-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)縮氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：620.0
實施例33(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)縮氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：635.8；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ11.25(s,1 H),9.28(s,1 H),8.47-8.51(m,2 H),8.40(m,1 H),8.06(d,J=8.1Hz,1 H),7.87-7.93(dd,J1=13.5Hz,J2=2.1Hz,1 H),7.78-7.84(m,1 H),7.65(d,J=8.1Hz,1 H),7.61-7.63(m,1 H),7.54(s,1 H),7.42-7.46(m,1 H),7.40(s,1 H),6.47(d,J=5.1Hz,1 H),4.22(t,J=6.0Hz,2 H),3.96(s,3 H),3.55-3.61(m,4 H),2.42-2.47(m,2 H),2.32-2.41(br s,4 H),1.95-2.05(m,2 H)
實施例34(E)-N1-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)縮氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：635.6
實施例35(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-烯丙基-2-羥基苯甲醛)縮氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：630.6
實施例36(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：574.5；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ10.89(s,1 H),9.21(s,1 H),8.47(d,J=5.1Hz,1 H),7.97(s,1 H),7.88-7.95(dd,J1=13.5Hz,J2=2.4Hz,1 H),7.81-7.85(m,2 H),7.64-7.68(m,1 H),7.57(s,1 H),7.39-7.48(m,5 H),6.46(d,J=5.1Hz,1 H),4.20(t,J=6.3Hz,2 H),3.95(s,3 H),2.55(t,J=6.9Hz,2 H),2.41-2.52(m,4 H),1.93-2.04(m,2 H),1.61-1.70(m,4 H)
實施例37(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：602.8
實施例38(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：590.8；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ10.88(s,1 H),9.26(s,1 H),8.45(d,J=5.1Hz,1 H),8.05(s,1 H),7.92-7.98(dd,J1=13.5Hz,J2=2.1Hz,1 H),7.84-7.88(m,2 H),7.65-7.68(m,1 H),7.57(s,1 H),7.36-7.49(m,5 H),6.46(d,J=5.4Hz,1 H),4.20(t,J=6.3Hz,2 H),3.95(s,3 H),3.59-3.62(m,4 H),2.44-2.49(m,2 H),2.33-2.42(br s,4 H),1.94-2.02(m,2 H)
實施例39(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：603.6；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ10.93(s,1 H),9.26(s,1 H),8.46(d,J=5.1Hz,1 H),8.02(s,1 H),7.88-7.95(dd,J1=13.5Hz,J2=2.1Hz,1 H),7.79-7.84(m,2 H),7.63-7.71(m,1 H),7.60(s,1 H),7.41-7.47(m,5 H),6.45(d,J=5.1Hz,1 H),4.23(d,J=6.3Hz,2 H),3.96(s,3 H),3.37-3.49(m,10 H),2.88(s,3 H),2.35(s,2 H)
實施例40(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)縮氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：672.6；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ10.96(s,1 H),9.40(s,1 H),8.48(d,J=5.1Hz,1 H),8.35-8.42(d,J=8.7Hz,1 H),8.26(s,1 H),7.83-7.91(dd,J1=13.5Hz,J2=2.1Hz,1 H),7.66(d,J=2.1Hz,1 H),7.58-7.63(m,1 H),7.52(s,1 H),7.45-7.51(dd,J1=8.7Hz,J2=2.1Hz,1 H),7.36-7.42(m,2 H),6.46(d,J=5.1Hz,1 H),4.22(t,J=6.0Hz,2 H),3.94(s,3 H),3.35-3.44(m,10 H),2.87(s,3 H),2.33(s,2 H)
實施例41(E)-N1-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)縮氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：641.6；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ11.05(s,1 H),9.45(s,1 H),8.47(d,J=5.1Hz,1 H),8.39-8.43(d,J=8.7Hz,1 H),8.32(s,1 H),7.86-7.93(dd,J1=13.5Hz,J2=2.4Hz,1 H),7.68(d,J=2.4Hz,1 H),7.61-7.65(m,1 H),7.54(s,1 H),7.47-7.52(dd,J1=8.7Hz,J2=2.4Hz,1 H),7.38-7.44(m,2 H),6.45(d,J=5.1Hz,1 H),4.19(t,J=6.0Hz,2 H),3.95(s,3 H),2.38-2.45(m,2 H),2.29-2.35(m,4 H),1.90-1.99(m,2 H),1.43-1.52(m,4 H),1.32-1.41(m,2 H)
實施例42(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)縮氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：655.9；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ11.01(s,1 H),9.29(s,1 H),8.49(d,J=5.1Hz,1 H),8.39-8.44(m,1 H),8.36(s,1 H),7.89-7.95(dd,J1=13.5Hz,J2=2.7Hz,1 H),7.58-7.70(m,1 H),7.47-7.54(m,2 H),7.35-7.43(m,3 H),6.46(d,J=5.1Hz,1 H),4.20(t,J=6.3Hz,2 H),3.97(s,3 H),3.37-3.47(m,10 H),2.89(s,3 H),2.36(s,2 H)
實施例43(E)-N1-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)縮氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：625.1；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ10.97(s,1 H),9.26(s,1 H),8.46(d,J=5.4Hz,1 H),8.39-8.44(m,1 H),8.32(s,1 H),7.88-7.93(dd,J1=13.5Hz,J2=2.7Hz,1 H),7.57-7.68(m,1 H),7.47-7.54(m,2 H),7.32-7.41(m,3 H),6.46(d,J=5.4Hz,1 H),4.18(t,J=6.3 Hz,2 H),3.94(s,3 H),2.38-2.46(m,2 H),2.30-2.37(m,4 H),1.92-1.99(m,2 H),1.43-1.55(m,4 H),1.31-1.39(m,2 H)
實施例44(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氟苯甲醛)縮氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：592.7；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ10.91(s,1 H),9.20(s,1 H),8.48(d,J=5.1Hz,1 H),7.99(s,1 H),7.89-7.98(m,3 H),7.63-7.66(m,1 H),7.55(s,1 H),7.41(d,J=9.0Hz,2 H),7.28(d,J=9.0Hz,2 H),6.46(d,J=5.1Hz,1 H),4.23(t,J=6.0Hz,2 H),3.97(s,3 H),2.60-2.85(m,6 H),2.01-2.10(m,2 H),1.70-1.85(m,4 H)
實施例45(E)-N1-[4-[7-(3-[4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基)-N4-(4-氟苯甲醛)縮氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：608.8
步驟O 3-氟-4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯甲醛(B)
將37.6g(0.27mol)3-氟-4-羥基苯甲醛加入至240mL乾燥的氯苯中，加熱至140℃，向反應液中加入60g(0.18mol)中間體Ⅶ，此溫度下反應23h。蒸乾溶劑，得淺棕色固體，將其溶於CH2Cl2中，飽和碳酸鉀水溶液洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑，乙醇重結晶，得固體54.6g，收率69.6%。
步驟P(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基甲酸苯酯(W-1)
室溫下，將10g(0.05mol)4-氯-3-三氟甲基苯胺及14.1g(0.10mol)碳酸鉀加入至100mL乾燥的丙酮中，0℃下滴入7.5mL(0.06mol)氯甲酸苯酯，滴畢，室溫攪拌1.5h。蒸乾溶劑，水洗，抽濾，得白色固體14.8g，收率93.7%。
步驟Q(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基脲(W-2)
將4g(13.6mmol)中間體W-1溶於30mL二氧六環中，向其中加入20mL 80%水合肼，回流4h。蒸去二氧六環，抽濾，得白色固體3.0g，收率86.4%。
步驟R(E)-N1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲(實施例46)
將0.2g(0.46mmol)B及0.12g(0.48mmol)W-2加入至2mL異丙醇中，加入1滴冰乙酸，回流7h。抽濾，濾餅用少量異丙醇淋洗，得白色固體0.24g，收率74.8%。
ESI-MS[M+H](m/z)：675.1；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ11.17(s,1 H),9.45(s,1 H),8.50(d,J=5.4Hz,1 H),8.27(d,J=2.7Hz,1 H),8.19(dd,J1=12.0Hz,J2=1.6Hz,1 H),8.02-8.06(m,2 H),7.72-7.77(m,1 H),7.66(d,J=9.0Hz,1 H),7.49-7.54(m,2 H),7.42(s,1 H),6.52(d,J=5.4Hz,1 H),4.21(t,J=6.3Hz,2 H),3.96(s,3 H),2.53-2.60(m,2 H),2.39-2.48(br s,4 H),1.97-2.06(m,2 H),1.52-1.59(m,4 H),1.36-1.46(m,2 H)
按照實施例46的方法，以不同取代基中間體B為原料與各種氨基脲進行縮合反應製備得到實施例47-60的化合物。
實施例47(E)-N1-(2-氟苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：590.7；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ11.08(s,1 H),8.87(s,1 H),8.50(d,J=5.1Hz,1 H),8.08(d,J=12.0Hz,1 H),8.02(s,1 H),7.72-7.76(m,1 H),7.68(d,J=12.0Hz,1 H),7.48-7.53(m,2 H),7.42(s,1 H),7.22-7.30(m,1 H),7.13-7.20(m,2 H),6.53(d,J=5.1Hz,1 H),4.21(t,J=6.3Hz,2 H),3.96(s,3 H),2.53-2.71(m,6 H),2.00-2.09(m,2 H),1.52-1.65(m,4 H),1.36-1.50(m,2 H)
實施例48(E)-N1-(3,5-二氯苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：641.7；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ11.18(s,1 H),9.31(s,1 H),8.52(d,J=5.1Hz,1 H),8.21(dd,J1=12.0Hz,J2=1.8Hz,1 H),8.03(s,1 H),7.87(s,1 H),7.86(s,1 H),7.49-7.60(m,3 H),7.30(m,1 H),7.22(t,J=1.8Hz,1 H),6.54(d,J=5.1Hz,1 H),4.28(t,J=6.0Hz,2 H),3.97(s,3 H),3.42-3.56(m,2 H),3.16-3.25(m,2 H),2.77-3.00(br s,2 H),2.25-2.36(m,2 H),1.74-1.86(m,4 H),1.30-1.55(br s,2 H)
實施例49(E)-N1-(3,5-二甲氧基苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：632.6；1H-NMR(300MHz,DMSO) δ10.96(s,1 H),8.98(s,1 H),8.61(d,J=5.4Hz,1 H),8.22(dd,J1=12.0Hz,J2=1.8Hz,1 H),8.03(s,1 H),7.52-7.57(m,2 H),7.45(d,J=8.7Hz,1 H),7.42(s,1 H),6.99(s,1 H),6.98(s,1 H),6.67(d,J=5.4Hz,1 H),6.19(t,J=1.8Hz,1 H),4.30(t,J=6.3Hz,2 H),3.99(s,3 H),3.73(s,6 H),3.47-3.51(m,2 H),3.18-3.22(m,2 H),2.85-2.93(m,2 H),2.29-2.39(m,2 H),1.68-1.91(m,6 H)
實施例50(E)-N1-(3-氟-6-甲基苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：604.6
實施例51(E)-N1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：690.1；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ11.05(s,1 H),9.40(s,1 H),8.39(d,J=5.1Hz,1 H),8.24(d,J=2.7Hz,1 H),8.15(dd,J1=12.0Hz,J2=1.6Hz,1 H),8.00-8.05(m,2 H),7.71-7.75(m,1 H),7.62(d,J=9.0Hz,1 H),7.46-7.51(m,2 H),7.40(s,1 H),6.46(d,J=5.1Hz,1 H),4.22(t,J=6.0Hz,2 H),3.94(s,3 H),3.35-3.44(m,10 H),2.87(s,3 H),2.33(s,2 H)
實施例52(E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：587.6
實施例53(E)-N1-(4-氯苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：622.2
實施例54(E)-N1-(3-溴苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：653.6
實施例55(E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：574.7
實施例56(E)-N1-(3,5-二氟苯基)-N4-[4-[7-(3-(4-嗎啉基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛)縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：610.5
實施例57(E)-N1-(3,5-二甲氧基苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：634.8；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ11.13(s,1 H),9.18(s,1 H),8.81(d,J=5.4Hz,1 H),8.42(dd,J1=12.0Hz,J2=1.8Hz,1 H),8.18(s,1 H),7.65(d,J=8.7Hz,1 H),7.59(s,1 H),7.53-7.57(m,2 H),7.05(s,1 H),7.03(s,1 H),6.77(d,J=5.4Hz,1 H),6.39(t,J=1.8Hz,1 H),4.21(t,J=6.3Hz,2 H),3.93(s,3 H),3.76(s,6 H),3.68(m,4 H),2.41-2.47(m,2 H),2.35-2.46(br s,4 H),1.96-2.04(m,2 H)
實施例58(E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：586.6
實施例59(E)-N1-(3,5-二甲氧基苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯乙酮]縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：660.9
實施例60(E)-N1-(2-氟苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：604.9；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ11.09(s,1 H),8.87(s,1 H),8.51(d,J=5.1Hz,1 H),8.08(dd,J1=12.3Hz,J2=1.2Hz,1 H),8.03(s,1 H),7.73-7.79(m,1 H),7.69(d,J=5.1Hz,1 H),7.48-7.54(m,2 H),7.43(s,1 H),7.23-7.31(m,1 H),7.15-7.22(m,2 H),6.54(d,J=5.1Hz,1 H),4.22(t,J=6.3Hz,2 H),3.96(s,3 H),3.05-3.10(m,2 H),2.63-2.80(br s,2 H),2.17-2.38(br s,2 H),2.01-2.15(m,2 H),1.60-1.71(m,2 H),1.21-1.47(m,4 H)
步驟S 3,5-二氯苯基異硫氰酸酯(W-3)
室溫下，將20g(0.32m01)3,5-二氯苯胺溶於150mL二氯甲烷中，加入50mL飽和碳酸氫鈉水溶液。0℃滴入29.2mL(0.38mol)硫光氣，滴畢，室溫攪拌2h，分出有機相，無水硫酸鈉乾燥，蒸乾得黃色油狀液體47.1g，收率72.1%。
步驟T(3,5-二氯苯基)氨基硫脲(W-4)
室溫下，將10g(49.0mmol)中間體W-3溶於100mL二氯甲烷中，加入50mL 80%水合肼，攪拌10h。分出有機層，水洗(3×20mL)，無水硫酸鈉乾燥，蒸乾，無水乙醚洗，乾燥至恒重得淡黃色固體8.2g，收率71.0%。
步驟U(E)-N1-(3,5-二氯苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基硫脲(實施例61)
將0.2g(0.46mmol)B及0.11g(0.48mmol)W-4加入至2mL異丙醇中，加入1滴冰乙酸，回流8h。抽濾，濾餅用少量異丙醇淋洗，得白色固體0.22g，收率73.1%。
ESI-MS[M+H](m/z)：641.7；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ11.12(s,1 H),9.18(s,1 H),8.48(d,J=5.1Hz,1 H),8.18(dd,J1=12.0Hz,J2=1.5Hz,1 H),8.00(s,1 H),7.83(s,1 H),7.81(s,1 H),7.49-7.57(m,3 H),7.32(m,1 H),7.24(t,J=1.5Hz,1 H),6.47(d,J=5.1Hz,1 H),4.25(t,J=6.0Hz,2 H),3.95(s,3 H),3.41-3.54(m,2 H),3.16-3.27(m,2 H),2.77-2.95(br s,2 H),2.25-2.37(m,2 H),1.74-1.84(m,4 H),1.33-1.51(br s,2 H)
按照實施例61的方法，以不同取代基中間體B為原料與各種氨基硫脲進行縮合反應製備得到實施例62-68的化合物。
實施例62(E)-N1-(3,5-二甲氧基苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：648.8
實施例63(E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：586.8；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ11.21(s,1 H),9.52(s,1 H),8.57(d,J=5.4Hz,1 H),8.04(s,1 H),7.92-7.99(dd,J1=13.5Hz,J2=2.1Hz,1 H),7.84-7.89(m,2 H),7.66-7.73(m,1 H),7.59(s,1 H),7.38-7.48(m,5 H),6.46(d,J=5.4Hz,1 H),4.21(t,J=6.3Hz,2 H),3.95(s,3 H),2.92-2.99(br s,2 H),2.56-2.68(m,2 H),1.92-2.14(m,4 H),1.58-1.69(m,2 H),1.39(br s,1 H),1.11-1.27(m,2 H),0.95(d,J=6.6Hz,3 H)
實施例64(E)-N1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：705.4
實施例65(E)-N1-(3-溴苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：669.7
實施例66(E)-N1-(3,5-二氟苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：625.8
實施例67(E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：602.9
實施例68(E)-N1-(4-氯苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：637.3
本發明產物的抗腫瘤活性研究
體外抗腫瘤細胞活性
對按照本發明的上式I的部分喹啉類衍生物進行了體外抑制肺癌細胞H460、結腸癌細胞HT-29、人胃癌細胞MKN-45和肝癌細胞株SMMC-7721、人乳腺癌細胞MDA-MB-231及人惡性膠質母細胞瘤細胞U87MG活性篩選。
(1)細胞復甦並傳代2-3次穩定後，用胰蛋白酶溶液(0.25%)使其從培養瓶底部消化下來。將細胞消化液倒入離心管中後，之後加入培養液以終止消化。將離心管在800r/min下離心10min，棄去上清液後加入5mL培養液，吹打混勻細胞，吸取10μL細胞混懸液加入細胞計數板中計數，調整細胞濃度為104個/孔。96孔板中除A1孔為空白孔不加細胞外，其餘皆加入100μL細胞混懸液。將96孔板放入培養箱中培養24h。
(2)用50μL二甲基亞碸溶解受試樣品，然後加入適量培養液，使樣品溶解成2mg/mL藥液，然後在24孔板中將樣品稀釋為20、4、0.8、0.16、0.032μg/mL。
每個濃度加入3孔，其中周圍兩行兩列細胞長勢受環境影 響較大，只和為空白細胞孔使用。將96孔板放入培養箱中培養72h。
(3)將96孔板中帶藥培養液棄去，用磷酸緩衝溶液(PBS)將細胞沖洗兩遍，在每孔中加入3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴鹽(MTT)(0.5mg/mL)100μL放入培養箱中4h後，棄去MTT溶液，加入二甲基亞碸100μL。在磁力振盪器上振盪使存活細胞與MTT反應產物甲臜充分溶解，放入酶標儀中測定結果。通過Bliss法可求出藥物IC50值。
化合物的抑制肺癌細胞H460、結腸癌細胞HT-29、人胃癌細胞MKN-45和肝癌細胞株SMMC-7721、人乳腺癌細胞MDA-MB-231及人惡性膠質母細胞瘤細胞U87MG活性結果見表1。
c-Met酶活性試驗
用於測量c-Met激酶活性的試驗基於酶聯免疫吸附試驗 (ELISA)。具體操作是：室溫下，在0.25mg/mL前列腺素轉運蛋白(Prostaglandin Transporter，PGT)包被的板上，將實施例化合物、50pM c-Met(His-標記的重組人Met(氨基酸974-末端)，通過桿狀病毒表達)和5μM ATP在試驗緩衝液中(25mM MOPS,pH 7.4,5mM MgCl2,0.5raM MnCl2,100μM原釩酸鈉，0.01% Triton X-100，1mM二硫代蘇糖醇(DTT)，最後二甲基亞碸(DMSO)濃度1%(v/v))溫育20min。通過沖洗除去反應混合物並用0.2μg/mL綴合辣根過氧化物酶(HRP)的磷酸酪氨酸特異性單克隆抗體(PY20)檢測磷酸化聚合物底物。加入1M磷酸終止顯色後，於450nm處通過分光光度法定量顯色的底物(TMB)的顏色。實施例化合物對c-Met激酶的抑制資料見表2。
從上述試驗結果可以清楚地看出，本發明所要保護的通式I的化合物，具有良好的體外抗腫瘤活性，相當或優於已上市的抗腫瘤藥物順鉑。
本發明中通式I的化合物可單獨施用，但通常是和藥用載體混合物給予，所述藥用載體的選擇要根據所需用藥途徑和標準藥物實踐，下面分別用該類化合物的各種藥物劑型，例如片劑、膠囊劑、注射劑、 氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑和軟膏劑的製備方法，說明其在製藥領域中的新應用。
實施例69：片劑
用含有請求項1中化合物的化合物(以實施例12化合物為例)10g，按照藥劑學一般壓片法加輔料20g混勻後，壓製成100片，每片重300mg。
實施例70：膠囊劑
用含有申請專利範圍第1項中化合物的化合物(以實施例36化合物為例)10g，按照藥劑學膠囊劑的要求將輔料20g混勻後，裝入空心膠囊，每個膠囊重300mg。
實施例71：注射劑
用含有申請專利範圍第1項中化合物的化合物(以實施例1化合物為例)10g，按照藥劑學常規方法，進行活性炭吸附，經0.65μm微孔濾膜過濾後，填入氮氣罐製成水針製劑，每只裝2mL，共灌裝100瓶。
實施例72：氣霧劑
用含有請求項1中化合物的化合物(以實施例22化合物為例)10g，用適量丙二醇溶解後，加入蒸餾水及其他輔料後，製成500mL的澄清溶液即得。
實施例73：栓劑
用含有請求項1中化合物的化合物(以實施例19化合物為例)10g，將之研細加入甘油適量，研勻後加入已熔化的甘油明膠，研磨均勻，傾入已塗潤滑劑的模型中，製得栓劑50顆
實施例74：膜劑
用含有請求項1中化合物的化合物(以實施例13化合物為例)10g，將聚乙烯醇、藥用甘油、水等攪拌膨脹後加熱溶解，80目篩網過濾，再將實施例18化合物加入到濾液中攪拌溶解，塗膜機製膜100片。
實施例75：滴丸劑
用含有請求項1中化合物的化合物(以實施例17化合物為例)10g，與明膠等基質50g加熱熔化混勻後，滴入低溫液體石蠟中，共製得滴丸1000丸。
實施例76：外用搽劑
用含有請求項1中化合物的化合物(以實施例31化合物為例)10g，按照常規藥劑學方法與乳化劑等輔料2.5g混合研磨，再加蒸餾水至200 Ml製得。
實施例77：軟膏劑
用含有申請專利範圍第1項中化合物的化合物(以實施例47化合物為例)10g，研細後與凡士林等油性基質500g研勻製得。
儘管已經通過特定實施方案描述了本發明，但修改和等價變化對於精通此領域的技術人員而言是顯見的，且它們都包含在本發明範圍之內。

Claims (15)

  1. 通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物或前藥， 其中，X為O、S、NH、NCH3；Y為任選1-4個以下取代基：鹵素、三鹵甲基、甲基、氰基、硝基； M為 Z為O、S；n為1-6之間的整數；R1和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它們可以任選被1-3個相同或不同的R3取代；或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環基或5-10元雜芳基，所述雜環基和雜芳基除了與R1和R2連接的氮原子外，任選含有1-4個選自N、O和S的雜原子，除了R1和R2所連接的氮原子外，所述雜環基任選包括1-2個碳碳雙鍵或三鍵，所述雜環基和雜芳基任選被1-3個相同或不同的R3取代；R4為氫、(C1-C6)烷基；Ar為(C6-C10)芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子，並且Ar任選1-3個相同或不同的R5取代； R5為羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任選被羥基、氨基或鹵代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2個(C1-C6)烷基取代的氨基、C1-C6烷基醯胺基、游離的、成鹽的、酯化的和醯胺化的羧基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基醯基、氨基甲醯基、被1-2個(C1-C6)烷基取代的氨基甲醯基、(C1-C3)亞烷基二氧基、烯丙基。
  2. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中，Y為任選1-2個以下取代基：鹵素、三鹵甲基、甲基、氰基、硝基；n為1-4之間的整數；R1和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C5)環烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基，它們可以任選被1-3個相同或不同的R3取代；或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環基，所述雜環基除了與R1和R2連接的氮原子外，任選含有1-4個選自N、O和S的雜原子，除了R1和R2所連接的氮原子外，所述雜環基任選包括1-2個碳碳雙鍵或三鍵，所述雜環基任選被1-3個相同或不同的R3取代。
  3. 根據申請專利範圍第2項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，所述化合物為通式Ⅱ所示化合物， 其中， X為O、S；Y為鹵素、三鹵甲基、甲基、氰基、硝基。
  4. 根據申請專利範圍第3項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中，X為O；n為3、4；R1和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、(C1-C4)烷基、(C3-C5)環烷基；或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環基，所述雜環基除了與R1和R2連接的氮原子外，任選含有1-2個選自N、O和S的雜原子，除了R1和R2所連接的氮原子外，所述雜環基任選包括1-2個碳碳雙鍵或三鍵，所述雜環基任選被1-3個相同或不同的R3取代；R3為(C1-C4)烷基；R4為氫、甲基、乙基。
  5. 根據申請專利範圍第4項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中，Y為F；n為3；R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成二甲氨基、二乙氨基、1-呱啶基、4-嗎啉基、4-甲基-1-呱嗪基、1-呱嗪基、4-甲基-1-呱啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基。R4為氫、甲基、乙基。
  6. 根據申請專利範圍第5項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、 溶劑化物或前藥，其中， M為。
  7. 根據申請專利範圍第5項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中， M為。
  8. 根據申請專利範圍第5項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中，Ar為苯基、萘基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基，並且Ar任選1-3個相同或不同的R5取代。
  9. 根據申請專利範圍第8項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中，Ar為苯基，並且Ar任選1-3個相同或不同的R5取代；R5為鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、烯丙基、二甲氨基、甲磺醯基。
  10. 根據申請專利範圍第9項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中，R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成1-呱啶基、4-嗎啉基、4-甲基-1-呱嗪基、4-甲基-1-呱啶基、1-吡咯烷基；R4為氫。
  11. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合 物、溶劑化物或前藥，其中，通式I的化合物為下列化合物：(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟-苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]3-氟苯基]-N4-(3-甲氧基苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-甲氧基苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-甲氧基苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-甲氧基苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-N4-氟苯基]-1-(4-氟苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯 基]-N4-(4-氟苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-苯丙酮縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-苯乙酮縮氨基脲(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羥基-1-萘甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)縮氨基脲，(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羥基-1-萘甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯 基]-N4-(3,4-二氟苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4-二氟苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-三氟甲基苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氟苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-三氟甲基苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二甲基-4羥基苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羥基-1-萘甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-烯丙基-2-羥基苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-烯丙基-2-羥基苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4-二氟苯甲醛)縮氨基硫脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)縮氨基硫脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯 基]-N4-(2-硝基苯甲醛)縮氨基硫脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)縮氨基硫脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-烯丙基-2-羥基苯甲醛)縮氨基硫脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基硫脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基硫脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基硫脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基硫脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)縮氨基硫脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)縮氨基硫脲(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)縮氨基硫脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)縮氨基硫脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯 基]-N4-(4-氟苯甲醛)縮氨基硫脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氟苯甲醛)縮氨基硫脲。
  12. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中，通式I的化合物為下列化合物：(E)-N1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲；(E)-N1-(2-氟苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲；(E)-N1-(3,5-二氯苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲；(E)-N1-(3,5-二甲氧基苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲；(E)-N1-(3-氟-6-甲基苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲；(E)-N1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲；(E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲；(E)-N1-(4-氯苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲；(E)-N1-(3-溴苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧 基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲；(E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲；(E)-N1-(3,5-二氟苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲；(E)-N1-(3,5-二甲氧基苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲；(E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲；(E)-N1-(3,5-二甲氧基苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲；(E)-N1-(2-氟苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲；(E)-N1-(3,5-二氯苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基硫脲；(E)-N1-(3,5-二甲氧基苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基硫脲；(E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基硫脲；(E)-N1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基硫脲；(E)-N1-(3-溴苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧 基]-3-氟苯甲醛]縮氨基硫脲；(E)-N1-(3,5-二氟苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基硫脲；(E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛[縮氨基硫脲；(E)-N1-(4-氯苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-呱嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基硫脲。
  13. 一種藥用組合物，包含申請專利範圍第1-12項中任何一項的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥作為活性成分以及藥學上可接受的賦形劑。
  14. 申請專利範圍第1-12項中任何一項的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥在製備用於預防或治療與c-Met激酶抑制劑有關的疾病的藥物中的用途。
  15. 申請專利範圍第1-12項中任何一項的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥在製備治療和/或預防肺癌、肝癌、胃癌、結直腸癌、乳腺癌、惡性膠質母細胞瘤、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌及食管癌等的藥物中的應用。
TW102139410A 2012-11-05 2013-10-30 New quinoline compounds and their use TWI473792B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210436831.4A CN102977014B (zh) 2012-11-05 2012-11-05 新的喹啉类化合物及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201418220A true TW201418220A (zh) 2014-05-16
TWI473792B TWI473792B (zh) 2015-02-21

Family

ID=47851414

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102139410A TWI473792B (zh) 2012-11-05 2013-10-30 New quinoline compounds and their use

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9783499B2 (zh)
EP (1) EP2915806B1 (zh)
JP (1) JP6126233B2 (zh)
KR (1) KR101716068B1 (zh)
CN (1) CN102977014B (zh)
HK (1) HK1183301A1 (zh)
TW (1) TWI473792B (zh)
WO (1) WO2014067417A1 (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102643268B (zh) * 2011-12-30 2014-05-21 沈阳药科大学 喹啉类及噌啉类化合物及其应用
CN102977014B (zh) * 2012-11-05 2015-01-07 沈阳药科大学 新的喹啉类化合物及其用途
CN104211682B (zh) * 2013-06-04 2017-06-06 沈阳药科大学 吡啶类化合物及其用途
CN103709145B (zh) * 2013-12-27 2016-09-28 沈阳药科大学 含六氢嘧啶酮的喹啉类化合物及其制备方法和应用
CN104086530A (zh) * 2014-07-07 2014-10-08 沈阳药科大学 4-取代喹啉类化合物及其应用
CN108329258B (zh) * 2018-04-09 2021-04-13 辽宁大学 含缩氨基脲结构的4-苯氧基吡啶类衍生物及其应用
WO2020158840A1 (ja) * 2019-01-30 2020-08-06 日産化学株式会社 抗がん剤
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN111393363B (zh) * 2020-04-27 2022-12-20 威海海洋生物医药产业技术研究院有限公司 4-苯氧基喹啉并n-磺酰脒类化合物及其制备方法和用途
CN113620873B (zh) * 2020-05-07 2023-12-08 沈阳药科大学 含锌结合基以及喹啉骨架的化合物的制备方法和用途
CN114560845B (zh) * 2022-03-07 2023-06-20 华润三九医药股份有限公司 喹啉化合物的晶型ɑ及其制备方法和应用
CN114524802B (zh) * 2022-03-07 2023-05-23 华润三九医药股份有限公司 一种喹啉化合物的合成方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1243582A4 (en) * 1999-12-24 2003-06-04 Kirin Brewery CHINOLINE AND CHINAZOLINE DERIVATIVES AND MEDICATIONS CONTAINING THEM
JPWO2004039782A1 (ja) * 2002-10-29 2006-03-02 麒麟麦酒株式会社 Ｆｌｔ３自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
EP1673085B1 (en) * 2003-09-26 2011-11-09 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
WO2006053109A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Heteroaryl compounds
WO2008035209A2 (en) * 2006-05-30 2008-03-27 Methylgene Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
US8648071B2 (en) * 2008-06-27 2014-02-11 Synta Pharmaceuticals Corp. Hydrazonamide compounds that modulate Hsp90 activity
AR075084A1 (es) * 2008-09-26 2011-03-09 Smithkline Beecham Corp Metodo de preparacion de quinolinil -oxidifenil - ciclopropanodicarboxamidas e intermediarios correspondientes
MX2012001838A (es) * 2009-08-12 2012-02-29 Novartis Ag Compuestos de hidrazona heterociclico y sus usos para tratar cancer e inflamacion.
CN102746213B (zh) * 2012-05-18 2014-06-18 潍坊博创国际生物医药研究院 肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
CN102977014B (zh) * 2012-11-05 2015-01-07 沈阳药科大学 新的喹啉类化合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP2915806A4 (en) 2016-05-18
CN102977014B (zh) 2015-01-07
EP2915806B1 (en) 2018-04-25
EP2915806A1 (en) 2015-09-09
US20150307453A1 (en) 2015-10-29
KR101716068B1 (ko) 2017-03-13
JP2015535265A (ja) 2015-12-10
JP6126233B2 (ja) 2017-05-10
KR20150095652A (ko) 2015-08-21
US9783499B2 (en) 2017-10-10
WO2014067417A1 (zh) 2014-05-08
HK1183301A1 (zh) 2013-12-20
TWI473792B (zh) 2015-02-21
CN102977014A (zh) 2013-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI473792B (zh) New quinoline compounds and their use
JP5770281B2 (ja) ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害薬として有用な新規な縮合複素環式誘導体
JP6087954B2 (ja) キノリン類およびシンノリン類化合物、およびその使用
AU2007248341B2 (en) Benzimidazole modulators of VR1
JP2003514860A (ja) 新規化合物
JP2019108346A (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
SG175877A1 (en) Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor
CA2982588A1 (en) Bromodomain inhibitors
Qi et al. Identification of novel N1-(2-aryl-1, 3-thiazolidin-4-one)-N3-aryl ureas showing potent multi-tyrosine kinase inhibitory activities
WO2013013614A1 (zh) 4-(3-杂芳基芳基氨基)喹唑啉和1-(3-杂芳基芳基氨基)异喹啉作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
WO2019024908A1 (zh) 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途
CN111836801B (zh) 用于抑制tnik的化合物及其医疗用途
TW200916458A (en) Heterocyclic compounds and methods of use thereof
US10821104B2 (en) Five-membered heterocyclic amides WNT pathway inhibitor
CN107151233B (zh) 含腙的嘧啶类衍生物及其用途
US11447469B2 (en) Hetero ring-fused phenyl compounds for inhibiting TNIK and medical uses thereof
JP2022527279A (ja) キノリン誘導体及び癌の治療のためのその使用
CA2860413C (en) Therapeutic use of imidazopyridine derivatives
JP2018087173A (ja) 悪性脳腫瘍治療薬
WO2023085392A1 (ja) 抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬
JP2003207507A (ja) スクリーニング方法