DE69705376T2 - Aminomethylheterozyclischederivate, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Aminomethylheterozyclischederivate, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminomethyl-heterocyclische Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Es wurde bereits eine Vielzahl von heterocyclischen Alkylaminen mit Benzoxazolinon-, Benzothiazolinon- oder Benzoxazinon-Resten beschrieben.
  • Das europäische Patent EP 0 110 781 beschreibt 6-(2-Amino-ethyl)- benzoxazolinone als Hypnotika und Mittel zur Behandlung von Herzinsuffizienz. Die europäische Patentanmeldung EP 0 281 309 beschreibt Verbindungen mit Piperazinoethyl- oder Butyl-benzoxazolinon- und Benzothiazolinon-Struktur als interessante Antipsychotika.
  • Das französische Patent FR 2 035 749 beschreibt Amino alkyl-benzoxazolinone, die für die Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems von Interesse sind.
  • Die Veröffentlichung "Il Farmaco" 89, 44(1), 77-88 beschreibt Aryl-piperazinobutyl-benzoxazolinone sowie deren im wesentlichen analgetische Eigenschaften.
  • Die Patentanmeldung EP 0 223 674 beschreibt 7-Acyl-benzoxazolinone und deren Derivate als Verbindungen, die antiatherosklerotische und normolipämische Wirkungen besitzen.
  • Die Patentanmeldung EP 0 478 446 beschreibt Ethyl- und Butyl-heterocyclische Amine, welche die Fähigkeit besitzen, sich mit sehr starker Affinität an die serotoninergischen Rezeptoren 5-HT1A zu binden.
  • Die Patentanmeldungen EP 0 673 933 und EP 0 673 934 beschreiben Aminoalkyl-benzoxazolinone und -benzothiazolinone, die eine sehr starke selektive Affinität für die sigma-Rezeptoren besitzen.
  • Die Anmelderin hat nunmehr neue Aminomethyl-heterocyclische Derivate gefunden, insbesondere Aminomethyl-benzoxazolinon- und -benzothiazolinon-Derivate, welche im Gegensatz zu den Derivaten des Standes der Technik in überraschender Weise nur eine geringe Affinität für die Rezeptoren 5-HT1A und D&sub2; besitzen. Andererseits besitzen diese neuen Derivate eine ausgezeichnete Affinität für die Rezeptoren D&sub4;, Wobei ein Vergleich mit den in den Veröffentlichungen des Standes der Technik erwähnten Derivaten in der Tat gezeigt hat, daß diese letzteren keinerlei Affinität für die Rezeptoren D&sub4; besitzen.
  • Die Rezeptoren D&sub4; sind in den kortiko-limbischen Strukturen (frontaler Kortex, Nucleus accumbens und Hippocampus) lokalisiert, die bei der Steuerung der Stimmung und des Gedächtnisses beteiligt sind (Bloom und Kupfer, in: Psychopharmacology "The fourth generation of progress", Raven Press, New York (1995); Meador-Woodruffet al., "Dopamine receptor mRNA expression in human striatum and neocortex". Neuropsychopharmacology, 15 (1996), 17-29). Bei diesen Strukturen ist eine Unterpopulation auf den Neuronen des GABA-ergischen Typs lokalisiert, welche ebenfalls eine Schlüsselrolle bei der Modulierung der Stimmung und von kognitiven Fähigkeiten spielen (Bloom und Kupfer, (1995) (loc. cit.)); Mrzkjak et al., "Localisation of dopamine D&sub4; receptors in GABAergic neurons of the primate brain". Nature, 381 (1996), 245-248). Bestimmte Untersuchungen haben eine Erhöhung der Dichte der Rezeptoren D&sub4; bei psychotischen Patienten gezeigt, während Clozapin eine erhöhte Affinität für die Rezeptoren D&sub4; besitzt (Van Tol et al., "Cloning of the gene for a human dopamine D&sub4; receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine". Nature, 350 (1991), 610-614). Andererseits besitzt Noradrenalin, ein Neurotransmitter, der bei psychotischen, Angst- und Depressionszuständen sowie kognitiven und bewußtseinsmäßigen Störungen beteiligt ist (Bloom und Kupfer (1995), (loc. cit.)) eine erhöhte Affinität für die Rezeptoren D&sub4; (Lanau et al., "Epinephrine and norepinephrine act as potent agonists at the human recombinant D&sub4;,4 receptor". Am. Soc. Neurosci., 21 (1995), 252.2). Diese Ergebnisse verdeutlichen das Interesse der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung der Schizophrenie, der Angst, von Depressionen, dem Drogenmißbrauch, impulsiven Zuständen (beispielsweise der Aggressivität) und mnemokognitiven Störungen. Weiterhin läßt die starke Konzentration der Rezeptoren D&sub4; in der Oberflächenschicht des Rückenmarks (Matsumoto et al., "Low levels of mRNA for dopamine D&sub4; receptor in human cerebral cortex and striatum". J. Neurochem., 66 (1996), 915-919) ein Interesse bei der Behandlung von Schmerzzuständen (beispielsweise neuropathischen oder Migräneschmerzen) erwarten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Derivate der allgemeinen Formel (I):
  • in der:
  • R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt oder R&sub1; eine Gruppe
  • darstellt, in der m eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 einschließlich und Ar&sub1;
  • - entweder eine Gruppe CO-Ar&sub2;, worin Ar&sub2; einen Phenylrest darstellt, der nicht substituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Niedrigalkyl, Trifluormethyl oder Niedrigalkoxy substituiert ist,
  • - oder eine Gruppe =C-(Ar&sub2;)&sub2;, worin Ar&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, bedeuten,
  • n 0 oder 1 darstellt,
  • A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt,
  • Y eine Gruppe CH oder ein Stickstoffatom bedeutet und
  • Ar eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die gegebenenfalls durch eine, zwei oder drei Gruppen ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy-niedrigalkyl, Trifluormethyl oder Aminosulfonyl substituiert ist oder Ar eine Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder 3-(Benzo[d]1,2-thiazolyl)-gruppe, die auch als 3-Benzisothiazolylgruppe bezeichnet wird:
  • darstellt,
  • gegebenenfalls ihre Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung sowie ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder einer pharmazeutisch annehmbaren Base, wenn R&sub1; = H bedeutet,
  • mit der Maßgabe, daß, wenn nichts anderes angegeben ist,
  • - die Begriffe "Niedrigalkyl" und "Niedrigalkoxy" geradkettigen oder verzweigten Gruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, entsprechen.
  • Als pharmazeutische annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, Ethansulfonsäure und Citronensäure.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid sowie die Carbonate von Natrium, Kalium und Calcium.
  • Die Erfindung bezieht sich vorzugsweise auf die Verbindungen der Formel (I), bei denen folgendes gemeinsam oder getrennt gilt:
  • - R&sub1; bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe oder eine Gruppe
  • worin m den Wert 2 besitzt und Ar&sub1; eine Gruppe
  • oder eine Gruppe
  • darstellt,
  • - und A ein Schwefelatom darstellt; so daß es sich um Benzothiazolinonderivate der Formel handelt:
  • - und A ein Sauerstoffatom darstellt; so daß es sich um Benzoxazolinonderivate der Formel handelt:
  • wobei
  • - die Seitenkette in der Position c gepfropft ist,
  • - n 0 bedeutet,
  • - Y ein Stickstoffatom bedeutet,
  • - Ar eine Phenylgruppe darstellt, die durch ein Fluoratom oder durch ein Chloratom oder eine Methoxygruppe substituiert ist, sowie deren Isomere in reiner Form oder in Form von Mischungen sowie ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder einer pharmazeutisch annehmbaren Base, wenn R&sub1; Wasserstoff bedeutet.
  • Vorzugsweise erstreckt sich die Erfindung auf die folgenden Verbindungen:
  • - 3-Methyl-6-{[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzoxazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
  • - 3-Methyl-6-{[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzothiazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
  • - 3-Methyl-6-{[4-(2-fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzothiazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
  • - 3-Methyl-6-{[4-(2-fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzoxazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
  • - 3-Methyl-6-{[4-(4-chlorphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzoxazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
  • - 3-Methyl-6-{[4-(4-chlorphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzothiazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
  • - 6-{[4-(2-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzoxazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
  • - 6-{[4-(2-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzothiazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
  • - 3-{2[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidyl]-ethyl}-6-{[4-(2-fluorphenyl)-piperazin-1-yl]- methyl}-benzoxazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
  • - 3-{2[4-(4',4"-Difluorbenzhydryliden)-piperidin-1-yl]-ethyl}-6-{[4-(2-fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzoxazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
  • - 3-{2[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-6-{[4-(2-fluorphenyl)-piperazin-1- yl]-methyl}-benzothiazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
  • - 3-Methyl-6-{[4-(benzo[d]1,2-thiazolyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzoxazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
  • - 3-Methyl-6-{[4-(benzo[d]1,2-thiazolyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzothiazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
  • - 3-Methyl-6-{[4-(4-aminosulfonylphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzoxazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
  • - 3-Methyl-6-{[4-(4-aminosulfonylphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzothiazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
  • - 3-Methyl-6-{[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzoxazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
  • 3-Methyl-6-{[4-(4-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzothiazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
  • - 3-Methyl-6-{[4-(4-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzoxazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
  • - einerseits, wenn in der herzustellenden Verbindung der Formel (I) die Gruppe R&sub1; eine Niedrigalkylgruppe darstellt, man eine Verbindung der Formel (II):
  • in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R'&sub1; eine Niedrigalkylgruppe darstellt,
  • mit Hexamethylentetramin, vorzugsweise in saurem Medium, umsetzt zur Bildung eines Produkts der Formel (III):
  • worin R'&sub1; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welches man mit einem Hydrierungsmittel behandelt zur Bildung eines Produkts der Formel (IV):
  • worin R'&sub1; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • - andererseits, wenn in der herzustellenden Verbindung der Formel (I) R&sub1; von einer Niedrigalkylgruppe verschieden ist, man ein Derivat der Formel (V):
  • in der Ra eine Niedrigalkylgruppe darstellt und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Hydriermittel behandelt Zur Bildung eines Derivats der Formel (IVb):
  • worin A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • - man das Derivat der Formel (IV) oder (IVb) mit einem Halogenierungsmittel behandelt zur Bildung eines Produkts der Formel (VI):
  • worin R"&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt, A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Hal für ein Halogenatom steht, welches man mit einem Amin der Formel (VII) behandelt:
  • worin Y, n und Ar die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • zur Bildung eines Produkts der Formel (I/a):
  • einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), worin R"&sub1;, A, Y, n und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welches Derivat der Formel I/a, wenn in dem herzustellenden Derivat der Formel (I) R&sub1; weder ein Wasserstoffatom noch eine Niedrigalkylgruppe darstellt, mit einem Derivat der Formel (IX) behandelt wird:
  • worin Hal ein Halogenatom darstellt und m und Ar&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • zur Bildung eines Derivats der Formel I/c:
  • einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), worin R&sub1; eine Gruppe
  • darstellt, welches in dieser Weise erhaltene Derivat der Formel I/a oder I/c man gegebenenfalls
  • - mit Hilfe einer oder mehrerer Methoden ausgewählt aus Kristallisation, Chromatographie, Extraktion oder Überführung über ein Harz oder Aktivkohle reinigt,
  • - man gegebenenfalls in seine optischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung trennt,
  • - und gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in das Salz überführt.
  • Die Verbindungen der Formeln III, IV, IVb und VI sind neu und aufgrund dieser Tatsache Gegenstand der Erfindung ebenso wie die Derivate der Formel (I), für welche sie Synthesezwischenprodukte darstellen mit Ausnahme des Derivats der Formel III, worin A ein Sauerstoffatom und R'&sub1; eine Methylgruppe bedeutet (Renard et coll., Bull. Soc. Pharm. Lille, 2-3 (1979), 125-138). Insbesondere sind die folgenden Derivate bevorzugt:
  • . 3-Methyl-6-formyl-benzothiazolinon,
  • - 3-Methyl-6-hydroxymethyl-benzoxazolinon,
  • - 3-Methyl-6-hydroxymethyl-benzothiazolinin,
  • - 6-Hydroxymethyl-benzoxazolinon,
  • - 6-Hydroxymethyl-benzothiazolinon,
  • - 3-Methyl-6-halogenomethyl-benzoxazolinone,
  • - 3-Methyl-6-halogenomethyl-benzothiazolinone,
  • - 6-Halogenomethyl-benzoxazolinone und
  • - 6-Halogenomethyl-benzothiazolinone.
  • Die Verbindungen der Formel (I) besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften.
  • Die Bindungs-Untersuchungen haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sich als sehr starke Liganden für die Rezeptoren D&sub4; verhalten. Diese Affinität wird begleitet von einer sehr starken Selektivität gegenüber anderen Rezeptoren, insbesondere D&sub2;. Dies ist um so überraschender, als die oben genannten Verbindungen des Standes der Technik keine Affinität für den Rezeptor D&sub4; besitzen, sondern andererseits eine starke Affinität für die Rezeptoren D&sub2;.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wenig toxisch und aufgrund ihres Rezeptorprofils sollten sie eine gute Aktivität bei der Behandlung der Schizophrenie und verschiedenen Kategorien von Psychosen, der Modulation der Stimmung und der kognitiven Fähigkeit, der Angst, der Depression, des Drogenmißbrauchs, von impulsiven Zuständen und mnemokognitiven Störungen sowie von Migränezuständen zeigen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder gegebenenfalls einer pharmazeutisch annehmbaren Base allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
  • Als erfindungsgemäßen pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem oder nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sachets, Päckchen, Gelkapseln, Lutschtabletten, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele etc...
  • Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Verabreichungsweg. Dieser kann oral, nasal, rektal oder parenteral sein.
  • Ganz allgemein erstreckt sich die Einheitsdosis zwischen 0,05 mg und 30 mg bei der Behandlung von psychischen Verhaltensstörungen bei einer bis drei Gaben im Verlaufe von 24 Stunden.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • Die ¹H-kernmagnetischen Resonanzspektren wurden unter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard aufgezeichnet. Die chemischen Verschiebungen sind in Teilen pro Million (ppm) angegeben. Die Infrarotspektren wurden in Form von Kaliumbromidpreßlingen, die etwa 1% des zu analysierenden Produkts enthielten, ermittelt.
  • Die Herstellungsbeispiele, wenn nichts anderes angegeben ist, sind nicht Teil der Erfindung, sondern dienen zur Erläuterung der Synthese der erfindungsgemäßen Derivate.
    • Herstellungsbeispiel 1: 3-Methylbenzothiazolinon
  • Man löst 1 Mol Natriumhydroxid in 2000 cm³ Wasser, gibt 1 Mol Benzothiazolinon und dann tropfenweise 1 Mol Merthylsulfat zu. Man rührt während 3 Stunden mit Hilfe eines Magnetrührers bei Raumtemperatur. Man saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert das Produkt aus Propan-2-ol um.
  • Molekülmasse: 165,21 g/Mol für C&sub8;H&sub7;NOS
  • Schmelzpunkt: 74ºC
  • Ausbeute: 76%
  • Rf: 0,7 Elutionsmittel: Cyclohexan/Toluol/Aceton (5/2/3)
  • Infrarotspektrum
  • 2940 - 2910 cm&supmin;¹ νCH
  • 1680 cm&supmin;¹ νCO-S
  • 1580 cm&supmin;¹ νC=C
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (80 MHz, DMSO/d6)
    • Herstellungsbeispiel 2: 3-Methylbenzoxazolinon
  • Man löst 1 Mol Natriumhydroxid unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers in 2000 cm³ Wasser, gibt 1 Mol Benzoxazolinon und dann tropfenweise 1 Mol Methylsulfat zu. Man setzt das Rühren während 3 Stunden fort, filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn (2-mal mit 200 cm³) einer 1%-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und dann bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser. Man trocknet und kristallisiert das Produkt aus Alkohol (95º) um.
  • Molekülmasse: 149,15 g/Mol für C&sub8;H&sub7;NO&sub2;
  • Schmelzpunkt: 86ºC
  • Ausbeute: 76%
  • Rf: 0,9
  • Elutionsmittel: Methanol (mit Ammoniak gesättigt)/Chloroform (1/9)
  • Infrarotspektrum
  • 3050 cm&supmin;¹ νCH
  • 1760 cm&supmin;¹ νCO-O
  • 1590 cm&supmin;¹ νC=C
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (80 MHz, DMSO/d6)
    • Herstellungsbeispiel 3: 3-Methyl-6-formylbenzothiazolinon
  • Man zerkleinert in einem Mörser 0,010 Mol 3-Methylbenzothiazolinon und 0,015 Mol Hexamethylentetramin und gibt dann nacheinander unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers in einen Kolben, der 50 g auf 130ºC erhitzte Polyphosphorsäure enthält und in einem Ölbad vorliegt. Man erhitzt während 20 Minuten auf 130ºC. Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionsmischung in 300 cm³ Eiswasser, rührt während 1 Stunde, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet den Niederschlag. Man extrahiert das Filtrat 3-mal mit 30 cm³ Chloroform, wäscht die Chloroformphasen mit Wasser, trocknet sie über Calciumchlorid und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Man trocknet und kristallisiert das Produkt aus absolutem Ethanol um.
  • Molekülmasse: 193,22 g/Mol für C&sub9;H&sub7;NO&sub2;S
  • Schmelzpunkt: 135ºC
  • Ausbeute: 73%
  • Rf: 0,8 Elutionsmittel: Cyclohexan/Toluol/Aceton (5/2/3)
  • Infrarotspektrum
  • 1680 cm&supmin;¹ νCO-S und νCO
  • 1590 cm&supmin;¹ νC=C
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (80 MHz, DMSO/d6)
  • Bemerkung: Diese Verbindung (Herstellungsbeispiel 3) ist Gegenstand der Erfindung ebenso wie die Derivate der Formel (I).
    • Herstellungsbeispiel 4: 3-Methyl-6-formylbenzoxazolinon
  • Man vermischt in einem Mörser 0,10 Mol 3-Methylbenzoxazolinon und 0,15 Mol Hexamethylentetramin und überführt dann die Mischung unter Rühren in einen Kolben, der 200 g Polyphosphorsäure mit einer Temperatur von 90ºC enthält und in einem Ölbad angeordnet ist. Man erhitzt während 10 Minuten unter Rühren auf 150ºC. Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionsmischung in 500 cm³ Eiswasser und rührt während einer Stunde, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet den erhaltenen Niederschlag. Man extrahiert das Filtrat mehrfach mit Chloroform, wäscht die vereinigten Chloroformphasen mit Wasser, trocknet sie über Calciumchlorid und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Das erhaltene Produkt, welches mit dem obigen Niederschlag vereinigt wird, wird aus Wasser umkristallisiert.
  • Molekülmasse: 177,16 g/Mol für C&sub9;H&sub7;NO&sub3;
  • Schmelzpunkt: 146ºC
  • Ausbeute: 74%
  • Rf: 0,8
  • Elutionsmittel: Methanol (mit Ammoniak gesättigt)/Chloroform (1/9) Infrarotspektrum
  • 3040 cm&supmin;¹ νCH
  • 1765 cm&supmin;¹ νCO-O
  • 1675 cm&supmin;¹ νCO
  • 1600 cm&supmin;¹ νC=C
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (300 MHz, DMSO/d6)
    • Herstellungsbeispiel 5: 3-Methyl-6-hydroxymethylbenzothiazolinon
  • Man gibt zu 50 cm³ Methanol bei Raumtemperatur 0,010 Mol 3-Methyl-6-formyl-benzothiazolinon, gibt 0,015 Mol Natriumborhydrid in kleinen Anteilen unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers zu, verdampft nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur das Methanol unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand mit 50 cm³ Wasser auf. Man saugt den Niederschlag ab, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus Propan-2-ol um.
  • Molekülmasse: 195,24 g/Mol für C&sub9;H&sub9;NO&sub2;S
  • Schmelzpunkt: 120ºC
  • Ausbeute: 79%
  • Rf: 0,5 Elutionsmittel: Cyclohexan/Toluol/Aceton (5/2/3)
  • Infrarotspektrum
  • 3350 cm&supmin;¹ νOH
  • 2960-2800 cm&supmin;¹ νCH
  • 1670 cm&supmin;¹ νCO-S
  • 1600 cm&supmin;¹ νC=C
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (80 MHz, DMSO/d6)
  • Bemerkung: Diese Verbindung (Herstellungsbeispiel 5) ist ebenso Gegenstand der Erfindung wie die Derivate der Formel (I):
    • Herstellungsbeispiel 6: 3-Methyl-6-hydroxymethylbenzoxazolinon
  • Man gibt zu 150 cm³ Methanol 0,10 Mol 3-Methyl-6-formyl-benzoxazolinon. Man gibt dann bei Raumtemperatur 0,15 Mol Natriumborhydrid in kleinen Portionen unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers zu. Nach 2 Stunden verdampft man das Methanol unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand mit Wasser auf. Man saugt ab und kristallisiert den Niederschlag aus Wasser um.
  • Molekülmasse: 179,17 g/Mol für C&sub9;H&sub9;NO&sub3;
  • Schmelzpunkt: 127ºC
  • Ausbeute: 73%
  • Rf: 0,5
  • Elutionsmittel: Methanol (mit Ammoniak gesättigt)/Chloroform (1/9)
  • Infrarotspektrum
  • 3500 - 3200 cm&supmin;¹ νOH
  • 3080 - 2880 cm&supmin;¹ νCH
  • 1755 cm&supmin;¹ νCO-O
  • 1620 cm&supmin;¹ νC=C
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (80 MHz, DMSO/d6)
  • Bemerkung: Diese Verbindung (Herstellungsbeispiel 6) ist ebenso Gegenstand der Erfindung wie die Derivate der Formel (I):
    • Herstellungsbeispiel 7: 6-Hydroxymethylbenzoxazolinon
  • Man gibt zu 50 cm³ Tetrahydrofuran, welches in einem Eisbad gekühlt wird, 0,01 Mol 6-Ethoxycarbonylbenzoxazolinon und 0,03 Mol Lithiumaluminiumhydrid in kleinen Anteilen zu. Man rührt während 1 Stunde bei Raumtemperatur, hydrolysiert in 100 cm³ eisgekühltem Wasser, welches mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert worden ist, extrahiert 3-mal mit 50 cm³ Chloroform, trocknet und dampft die organische Phase ab. Man trocknet und kristallisiert die Verbindung aus Acetonitril um.
  • Molekülmasse: 165,14 g/Mol für C&sub8;H&sub7;NO&sub3;
  • Schmelzpunkt: 153º-154ºC
  • Ausbeute: 48%
  • Rf: 0,2
  • Elutionsmittel: Methanol (mit Ammoniak gesättigt)/Chloroform (1/9)
  • Infrarotspektrum
  • 3330 cm&supmin;¹ νOH und νNH
  • 3100 - 2700 cm&supmin;¹ νCH
  • 1740 cm&supmin;¹ νCO-O
  • 1620 cm&supmin;¹ νC=C
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (80 MHz, DMSO/d6)
  • Bemerkung: Diese Verbindung (Herstellungsbeispiel 7) ist ebenso Gegenstand der Erfindung wie die Derivate der Formel (I).
    • Herstellungsbeispiel 8: 3-Methyl-6-chlormethylbenzothiazolinon
  • Man gibt zu 50 cm³ Chloroform 0,01 Mol 3-Methyl-6-hydroxymethylbenzothiazolinon, gibt tropfenweise mit Hilfe eines Tropftrichters 0,02 Mol Thionylchlorid zu, erhitzt die Mischung während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß, verdampft das Chloroform unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand 3-mal mit absolutem Ethanol auf, um Spuren von Thionylchlorid zu entfernen. Man trocknet und kristallisiert das Produkt aus Propan-2-ol um.
  • Molekülmasse: 213,68 g/Mol für C&sub9;H&sub8;ClNOS
  • Schmelzpunkt: 128ºC
  • Ausbeute: 95%
  • Rf: 0,8 Elutionsmittel: Cyclohexan/Toluol/Aceton (5/2/3)
  • Infrarotspektrum
  • 1680 cm&supmin;¹ νCO-S
  • 1600 cm&supmin;¹ νC=C
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (300 MHz, DMSO/d6)
  • Bemerkung: Diese Verbindung (Herstellungsbeispiel 8) ist ebenso Gegenstand der Erfindung wie die Derivate der Formel (I).
    • Herstellungsbeispiel 9: 3-Methyl-6-chlormethylbenzoxazolinon
  • Man löst 0,10 Mol 3-Methyl-6-hydroxymethyl-benzoxazolinon in 100 cm³ Chloroform, gibt dann tropfenweise mit Hilfe eines Tropftrichters 0,20 Mol Thionylchlorid zu, erhitzt die Mischung während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß, verdampft das Chloroform unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand 3-mal mit absolutem Ethanol auf, um Thionylchloridspuren zu entfernen. Man trocknet und kristallisiert das Produkt aus Propan-2-ol um
  • Molekülmasse: 197,62 g/Mol für C&sub9;H&sub8;ClNO&sub2;
  • Schmelzpunkt: 132,5ºC
  • Ausbeute: 84%
  • Rf: 0,8
  • Elutionsmittel: Methanol (mit Ammoniak gesättigt)/Chloroform (1/9)
  • Infrarotspektrum
  • 3040 cm&supmin;¹ νCH
  • 1755 cm νCO-O
  • 1610 cm&supmin;¹ νC=C
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (80 MHz, DMSO/d6)
  • Bemerkung: Diese Verbindung (Herstellungsbeispiel 9) ist ebenso Gegenstand der Erfindung wie die Derivate der Formel (I).
    • Herstellungsbeispiel 10: 6-Chlormethylbenzoxazolinon
  • Man gibt 0,01 Mol 6-Hydroxymethyl-benzoxazolinon zu 50 cm³ Chloroform, gibt tropfenweise mit Hilfe eines Tropftrichters 0,02 Mol Thionylchlorid zu, erhitzt die Mischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, verdampft das Chloroform unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand 3-mal mit absolutem Ethanol auf, um Thionylchloridspuren zu entfernen. Man trocknet und kristallisiert das Produkt aus Propan-2-ol um.
  • Molekülmasse: 183,59 g/Mol für C&sub8;H&sub6;ClNO&sub2;
  • Schmelzpunkt: 186-187ºC
  • Ausbeute: 72%
  • Rf: 0,5
  • Elutionsmittel: Methanol (mit Ammoniak gesättigt)/Chloroform (1/9)
  • Infrarotspektrum
  • 3200 cm&supmin;¹ νNH
  • 1760 cm&supmin;¹ νCO-O
  • 1610 cm&supmin;¹ vC=C
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (80 MHz, DMSO/d6)
  • Bemerkung: Diese Verbindung (Herstellungsbeispiel 10) ist ebenso Gegenstand der Erfindung wie die Derivate der Formel (I).
    • Herstellungsbeispiel 11: 6-Hydroxymethylbenzothiazolinon
  • Man gibt 0,01 Mol 6-Ethoxycarbonyl-benzothiazolinon in 0,03 Mol Lithiumaluminiumhydrid portionsweise zu 50 cm³ Tetrahydrofuran, welches in einem Eisbad gekühlt wird. Man rührt während 30 Minuten bei Raumtemperatur, hydrolysiert in 100 cm³ mit 6 N Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuertem eisgekühltem Wasser, extrahiert 3-mal mit 50 cm³ Chloroform, trocknet und verdampft die organische Phase. Man trocknet und kristallisiert die Verbindung aus Acetonitril um.
  • Molekülmasse: 181,21 g/Mol für C&sub8;H&sub7;NO&sub2;S
  • Schmelzpunkt: 168-170ºC
  • Ausbeute: 40%
  • Rf: 0,2
  • Elutionsmittel: Methanol (mit Ammoniak gesättigt)/Chloroform (1/9)
  • Infrarotspektrum
  • 3300 cm&supmin;¹ νOH und νNH
  • 3000 - 2800 cm&supmin;¹ νCH
  • 1650 cm&supmin;¹ νCO-S
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (300 MHz, DMSO/d6)
  • Bemerkung; Diese Verbindung (Herstellungsbeispiel 11) ist ebenso Gegenstand der Erfindung wie die Derivate der Formel (I).
    • Herstellungsbeispiel 12: 6-Chlormethylbenzothiazolinon
  • Man gibt zu 50 cm³ Chloroform 0,01 Mol 6-Hydroxymethyl-benzothiazolinon und gibt tropfenweise mit Hilfe eines Tropftrichters 0,02 Mol Thionylchlorid zu. Man erhitzt die Mischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, verdampft das Chloroform unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand 3-mal mit absolutem Ethanol auf, um Thionylchloridspuren zu entfernen. Man trocknet und kristallisiert das Produkt aus Toluol um
  • Molekülmasse: 199,66 g/Mol für C&sub8;H&sub6;ClNOS
  • Schmelzpunkt: 183-184ºC
  • Ausbeute: 73%
  • Rf: 0,6
  • Elutionsmittel: Methanol (mit Ammoniak gesättigt)/Chloroform (1/9)
  • Infrarotspektrum
  • 3140 cm&supmin;¹ νNH
  • 3080 - 2820 cm&supmin;¹ νCH
  • 1660 cm&supmin;¹ νCO-S
  • 1600 cm&supmin;¹ νC=C
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (300 MHz, DMSO/d6)
  • Bemerkung: Diese Verbindung (Herstellungsbeispiel 12) ist ebenso Gegenstand der Erfindung wie die Derivate der Formel (I).
    • BEISPIEL 1: 3-Methyl-6-[(4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl]- benzothiazolinon-Hydrochlorid
  • Man gibt zu 20 cm³ Dioxan 0,01 Mol 3-Methyl-6-chlormethyl-benzothiazolinon, 0,012 Mol N-o-Methoxyphenylpiperazin-Hydrochlorid und 0,022 Mol Triethylamin. Man erhitzt unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers während 6 Tagen zum Sieden am Rückfluß, filtriert den anorganischen Anteil ab und verdampft das Dioxan unter vermindertem Druck. Man nimmt den Rückstand mit 50 cm³ Wasser auf, filtriert und trocknet. Man löst das Produkt in der minimalen Menge absolutem Ethanols, gibt 100 cm³ mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gesättigten absoluten Ethanols zu, filtriert, wäscht den Niederschlag mit absolutem Ethanol, trocknet und kristallisiert aus Methanol um.
  • Molekülmasse: 405,95 g/Mol für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;ClN&sub3;O&sub2;S
  • Schmelzpunkt: 168ºC
  • Ausbeute: 33%
  • Rf: 0,8 Elutionsmittel: Cyclohexan/Toluol/Aceton (5/2/3)
  • Infrarotspektrum
  • 3060 - 2840 cm&supmin;¹ νCH
  • 2640 - 2060 cm&supmin;¹ νNH&spplus;
  • 1670 cm&supmin;¹ νCO-S
  • 1600 cm&supmin;¹ νC=C
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (300 MHz, DMSO/d6)
    • BEISPIEL 2: 3-Methyl-6-[(4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl]-benzoxazolinon-Hydrochlorid
  • Man gibt zu 50 cm³ Aceton 0,010 Mol 3-Methyl-6-chlormethyl-benzoxazolinon, 0,020 Mol Triethylamin, 0,012 Mol N-o-Methoxyphenyl-piperazin und 0,001 Mol Kaliumiodid. Man erhitzt unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers während 4 Tagen zum Sieden am Rückfluß, filtriert den anorganischen Rückstand ab, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein, gibt 20 cm³ 1 N Chlorwasserstoffsäure und 30 cm³ Ethylacetat zu, rührt während 30 Minuten, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mehrfach mit Ethylacetat, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus Methanol um.
  • Molekülmasse: 389,88 g/Mol für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;ClN&sub3;O&sub3;
  • Schmelzpunkt: > 260ºC (Hydrochlorid)
  • Schmelzpunkt: 149-150ºC (Base)
  • Ausbeute: 52%
  • Rf: 0,8
  • Elutionsmittel: Methanol (mit Ammoniak gesättigt)/Chloroform (1/9)
  • Infrarotspektrum
  • 3060 - 2820 cm&supmin;¹ νCH
  • 2700 - 2300 cm&supmin;¹ νNH&spplus;
  • 1780 cm&supmin;¹ νCO-O
  • 1610 cm&supmin;¹ νC=C
  • 1590 cm&supmin;¹ νC=C
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (300 MHz, DMSO/d6)
    • BEISPIEL 3: 3-Methyl-6-[(4-(2-fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl]-benzothiazolinon
  • Man gibt zu 20 cm³ Dioxan 0,01 Mol 3-Methyl-6-chlormethyl-benzothiazolinon, 0,01 Mol N-o-Fluorphenylpiperazin und 0,01 Mol Triethylamin.
  • Man erhitzt unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers während 3 Tagen zum Sieden am Rückfluß, filtriert den anorganischen Rückstand ab und verdampft das Dioxan unter vermindertem Druck. Man nimmt den Rückstand mit 50 cm³ Wasser auf, filtriert, trocknet und kristallisiert ihn aus Propan-1-ol um.
  • Molekülmasse: 357,45 g/Mol für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;FN&sub3;OS
  • Schmelzpunkt: 152ºC
  • Ausbeute: 60%
  • Rf: 0,8 Elutionsmittel: Cyclohexan/Toluol/Aceton (5/2/3)
  • Infrarotspektrum
  • 2960 - 2760 cm&supmin;¹ νCH
  • 1670 cm&supmin;¹ νCO-S
  • 1600 cm&supmin;¹ νC=C
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (300 MHz, DMSO/d6)
    • BEISPIEL 4: 3-Methyl-6-[(4-(2-fluorphenyl)-piperazin-1-yl)-methyl]-benzoxazolinon-Hydrochlorid
  • Das Verfahren ist identisch mit dem in Beispiel 2 beschriebenen, wobei N-o-Methoxyphenylpiperazin durch N-o-Fluorphenylpiperazin ersetzt wird.
  • Reaktionszeit: 3 Tage
  • Molekülmasse: 377,84 g/Mol für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;ClFN&sub3;O&sub2;
  • Schmelzpunkt: > 260ºC (Hydrochlorid)
  • Schmelzpunkt: 134-135ºC (Base)
  • Ausbeute: 50%
  • Umkristallisationslösungsmittel: Methanol
  • Rf: 0,8
  • Elutionsmittel: Methanol (mit Ammoniak gesättigt)/Chloroform (1/9)
  • Infrarotspektrum
  • 3040 - 2820 cm&supmin;¹ νCH
  • 2740 - 2320 cm&supmin;¹ νNH&spplus;
  • 1770 cm&supmin;¹ νCO-O
  • 1610 cm&supmin;¹ νC=C
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (300 MHz, DMSO/d6)
    • BEISPIEL 5: 3-Methyl-6-[(4-(4-chlorphenyl]-piperazin-1-yl]-methyl]-benzothiazolinon
  • Das Verfahren ist identisch mit dem in Beispiel 2 beschriebenen, wobei jedoch N-o-Methoxyphenyl-piperazin durch N-p-Chlorphenylpiperazin und 3-Methyl-6-chlormethylbenzoxazolinon durch 3-Methyl-6-chlormethylbenzothiazolinon ersetzt werden. Man erhält das Produkt in Form des Hydrochlorids in Form der Base in Ethylacetat in Gegenwart von Triethylamin.
  • Reaktionszeit: 2 Tage
  • Molekülmasse: 373,90 g/Mol für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;ClN&sub3;OS
  • Schmelzpunkt: 162-163ºC
  • Ausbeute: 45%
  • Umkristallisationslösungsmittel: Methanol
  • Rf: 0,7
  • Elutionsmittel: Methanol (mit Ammoniak gesättigt)/Chloroform (1/9)
  • Infrarotspektrum
  • 2960 - 2740 cm&supmin;¹ νCH
  • 1660 cm&supmin;¹ νCO-S
  • 1590 cm&supmin;¹ νC=C
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (300 MHz, DMSO/d6)
    • BEISPIEL 6: 3-Methyl-6-[(4-(4-chlorphenyl]-piperazin-1-yl)-methyl]-benzoxazolinon
  • Das Verfahren ist identisch mit dem in Beispiel 2 beschriebenen, wobei jedoch N-o-Methoxyphenylpiperazin durch N-p-Chlorphenylpiperazin ersetzt wird. Das in Form des Hydrochlorids erhaltene Produkt wird in Ethylacetat in Gegenwart von Triethylamin in die Base umgewandelt.
  • Reaktionszeit: 3 Tage
  • Molekülmasse: 357,84 g/Mol für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;ClN&sub3;O&sub2;
  • Schmelzpunkt: 165-166ºC
  • Ausbeute: 65%
  • Umkristallisationslösungsmittel: Methanol
  • Rf: 0,8
  • Elutionsmittel: Methanol (mit Ammoniak gesättigt)/Chloroform (1/9)
  • Infrarotspektrum
  • 2960 - 2740 cm&supmin;¹ νCH
  • 1760 cm&supmin;¹ νCO-O
  • 1615 cm&supmin;¹ νC=C
  • 1590 cm&supmin;¹ νC=C
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (300 MHz, DMSO/d6)
    • BEISPIEL 10: 6-[(4-(2-Fluorphenyl]-piperazin-1-yl]-methyl]-benzoxazolinon
  • Man gibt 0,010 Mol 6-Chlormethylbenzoxazolinon, 0,012 Mol N-o-Fluorphenyl-piperazin, 0,020 Mol Triethylamin und 0,001 Mol Kaliumiodid zu 50 cm³ Aceton, erhitzt während 2 Tagen unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers zum Sieden am Rückfluß, filtriert den anorganischen Rückstand ab und verdampft das Aceton. Man gibt 30 cm³ 1N Chlorwasserstoffsäure und 20 cm³ Ethylacetat zu, rührt während 30 Minuten mit Hilfe eines Magnetrührers, filtriert den erhaltenen Niederschlag ab und wäscht ihn mehrfach mit Ethylacetat. Das in Form des Hydrochlorids vorliegende Produkt wird mit Ethylacetat in Gegenwart von Triethylamin in die Base umgewandelt. Man trocknet und kristallisiert das Produkt aus Toluol um.
  • Molekülmasse: 327,36 g/Mol für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;FN&sub3;O&sub2;
  • Schmelzpunkt: 177-179ºC
  • Ausbeute: 46%
  • Rf: 0,4
  • Elutionsmittel: Methanol (mit Ammoniak gesättigt)/Chloroform (1/9)
  • Infrarotspektrum
  • 3240 cm&supmin;¹ νNH
  • 2960 - 2740 cm&supmin;¹ νCH
  • 1760 cm&supmin;¹ νCO-O
  • 1610 cm&supmin;¹ νC=C
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (300 MHz, DMSO/d6)
    • BEISPIEL 11: 3-[2-(4-(4-Fluorbenzoyl]-piperidin-1-yl)-ethyl]-6-[(4-(2-fluorphenyl]-piperazin-1-yl]-methyl]-benzoxazolinon
  • Man gibt 0,010 Mol 6-[(4-o-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl)-methyl]-benzoxazolinon und 0,060 Mol Kaliumcarbonat zu 50 cm³ wasserfreiem Dimethylformamid, rührt während 30 Minuten am Rückfluß und gibt 0,012 Mol 1-(2- Chlorethyl)-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin-Hydrochlorid zu. Man erhitzt während 3 Stunden unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab, filtriert den anorganischen Feststoff ab und gießt das Filtrat in 100 cm³ eisgekühltes Wasser. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus absolutem Ethanol um.
  • Molekülmasse: 560,64 g/Mol für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub4;F&sub2;N&sub4;O&sub3;
  • Schmelzpunkt: 124-126ºC
  • Ausbeute: 82%
  • Rf: 0,7
  • Elutionsmittel: Methanol (mit Ammoniak gesättigt)/Chloroform (1/9)
  • Infrarotspektrum
  • 2960 - 2740 cm&supmin;¹ νCH
  • 1775 cm&supmin;¹ νCO-O
  • 1670 cm&supmin;¹ νCO
  • 1600 cm&supmin;¹ νC=C
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (300 MHz, DMSO/d6)
    • BEISPIEL 12: 6-[(4-(2-Fluorphenyl]-piperazin-1-yl]-methyl]-benzothiazolinon-Hydrochlorid
  • Man gibt zu 50 cm³ Aceton 0,010 Mol 6-Chlormethylbenzothiazolinon, 0,012 Mol N-o-Fluorphenyl-piperazin, 0,020 Mol Triethylamin und 0,001 Mol Kaliumiodid, erhitzt während 2 Tagen unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers zum Sieden am Rückfluß, filtriert den anorganischen Rückstand ab und verdampft das Aceton. Man gibt 30 cm³ 1N Chlorwasserstoffsäure und 20 cm³ Ethylacetat zu, rührt während 30 Minuten mit Hilfe eines Magnetrührers, filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mehrfach mit Ethylacetat, trocknet ihn und kristallisiert das Produkt aus Ethanol (95º) um.
  • Molekülmasse: 379,88 g/Mol für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;ClFN&sub3;OS
  • Schmelzpunkt: > 260ºC
  • Ausbeute: 61%
  • Rf: 0,5
  • Elutionsmittel: Methanol (mit Ammoniak gesättigt)/Chloroform (1/9)
  • Infrarotspektrum
  • 3120 cm&supmin;¹ νNH
  • 2940 - 2820 cm&supmin;¹ νCH
  • 2740 - 2540 cm&supmin;¹ νNH&spplus;
  • 1670 cm&supmin;¹ νCO-S
  • 1610 cm&supmin;¹ νC=C
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (300 MHz, DMSO/d6)
    • BEISPIEL 13: 3-[2-(4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl)-ethyl]-6-[(4-(2-fluorphenyl)-piperazin-1-yl)-methyl]-benzothiazolinon-Dihydrochlorid
  • Man gibt zu 50 cm³ wasserfreiem Dimethylformamid 0,010 Mol 6[(4- (o-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl)-methyl]-benzothiazolinon und 0,060 Mol Kaliumcarbonat. Man rührt während 30 Minuten am Rückfluß und gibt dann 0,012 Mol 1-(2-Chlorethyl)-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin-Hydrochlorid zu, erhitzt während 1 Stunde unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab, filtriert den anorganischen Feststoff ab und gießt das Filtrat in 100 cm³ eisgekühltes Wasser. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Man löst das Produkt in der minimalen Menge Aceton und gibt 100 cm³ wasserfreien Ether, der mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist, zu, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Ether, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus absolutem Ethanol um.
  • Molekülmasse: 649,63 g/Mol für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;Cl&sub2;F&sub2;N&sub4;O&sub2;S
  • Schmelzpunkt: 251-253ºC
  • Ausbeute: 56%
  • Rf: 0,6
  • Elutionsmittel: Methanol (mit Ammoniak gesättigt)/Chloroform (1/9)
  • Infrarotspektrum
  • 3060 - 2800 cm&supmin;¹ νCH
  • 2740 - 2280 cm&supmin;¹ νNH&spplus;
  • 1670 cm&supmin;¹ νCO-S und νCO
  • 1590 cm&supmin;¹ νC=C
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (300 MHz, DMSO/d6)
    • BEISPIEL 14: 3-Methyl-6-[(4-(benzo[d]1,2-thiazolyl]-piperazin-1-yl)-methyl]- benzothiazolinon
  • Man gibt 0,010 Mol 3-Methyl-6-chlormethyl-benzothiazolinon, 0,012 Mol 1-(3-Benzisothiazolyl)-piperazin. 0,020 Mol Triethylamin und 0,001 Mol Kaliumiodid zu 50 cm³ Aceton, erhitzt unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers während 2 Tagen zum Sieden am Rückfluß, filtriert den anorganischen Rückstand ab und verdampft das Aceton. Man gibt 30 cm³ 1 N Chlorwasserstoffsäure und 20 cm³ Ethylacetat zu, rührt während 30 Minuten mit Hilfe eines Magnetrührers, filtriert den erhaltenen Niederschlag ab und wäscht ihn mehrfach mit Ethylacetat. Das in Form des Hydrochlorids anfallende Produkt wird in Ethylacetat in Gegenwart von Triethylamin in die Base überführt. Man trocknet das Produkt und kristallisiert es aus Methanol um.
  • Molekülmasse: 396,53 g/Mol für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub4;OS&sub2;
  • Schmelzpunkt: 163-165ºC
  • Ausbeute: 31%
  • Rf: 0,8
  • Elutionsmittel: Methanol (mit Ammoniak gesättigt)/Chloroform (1/9)
  • Infrarotspektrum
  • 2980 - 2760 cm&supmin;¹ νCH
  • 1665 cm&supmin;¹ νCO-S
  • 1580 cm&supmin;¹ νC=C
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (300 MHz, DMSO/d6)
    • BEISPIEL 15: 3-Methyl-6-[(4-benzo[d]1,2-thiazolyl)-piperazin-1-yl)-methyl]- benzoxazolinon
  • Man gibt 0,010 Mol 3-Methyl-6-chlormethyl-benzoxazolinon, 0,012 Mol 1-(3-Benzisothiazolyl)-piperazin, 0,020 Mol Triethylamin und 0,001 Mol Kaliumiodid zu 50 cm³ Aceton, erhitzt während 3 Tagen unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers zum Sieden am Rückfluß, filtriert den anorganischen Rückstand ab und verdampft das Aceton. Man gibt 30 cm³ 1N Chlorwasserstoffsäure und 20 cm³ Ethylacetat zu, rührt während 30 Minuten mit Hilfe eines Magnetrührers, filtriert den erhaltenen Niederschlag ab und wäscht ihn mehrfach mit Ethylacetat. Das in Form des Hydrochlorids anfallende Produkt wird in Ethylacetat in Gegenwart von Triethylamin in die Base umgewandelt. Man trocknet das Produkt und kristallisiert es aus absolutem Ethanol um.
  • Molekülmasse: 380,47 g/Mol für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub2;S
  • Schmelzpunkt: 193-194ºC
  • Ausbeute: 72%
  • Rf: 0,6
  • Elutionsmittel: Methanol (mit Ammoniak gesättigt)/Chloroform (1/9)
  • Infrarotspektrum
  • 3080 - 2760 cm&supmin;¹ νCH
  • 1760 cm&supmin;¹ νCO-O
  • 1620 cm&supmin;¹ νC=C
  • 1590 cm&supmin;¹ νC=C
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (300 MHz. DMSO/d6)
    • BEISPIEL 17: 3-{2-[4-(4',4"-Difluorbenzhydryliden)-piperidin-1-yl]-ethyl}- 6-[(4-(2-fluorphenyl)-piperazin-1-yl)-methyl]-benzoxazolinon-Dihydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 11, jedoch unter Ersatz des I- (2-Chlorethyl)-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidins durch 1-(2-Chlorethyl)-4-(4',4"-difluorbenzhydryliden)-piperidin erhält man die Titelverbindung.
  • In gleicher Weise wie bei den Beispielen 1 bis 17, jedoch unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien, erhält man die Verbindungen der Beispiele 18 bis 26:
    • BEISPIEL 18: 3-Methyl-6-{[4-(4-aminosulfonylphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzoxazolinon-Hydrochlorid BEISPIEL 19: 3-Methyl-6-{(4-(4-aminosulfonylphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzothiazolinon-Hydrochlorid BEISPIEL 21: 3-Methyl-6-{[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl}- benzothiazolinon-Hydrochlorid
  • Schmelzpunkt: 208-210ºC
    • BEISPIEL 22: 3-Methyl-6-{[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl)-methyl}- benzoxazolinon-Hydrochlorid
  • Schmelzpunkt: 227-229ºC
    • BEISPIEL 25: 3-Methyl-6-{[4-(4-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl}- benzothiazolinon-Hydrochlorid
  • Schmelzpunkt: > 260ºC
    • BEISPIEL 26: 3-Methyl-6-{[4-(4-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl}- benzoxazolinon-Hydrochlorid
  • Schmelzpunkt: > 250ºC
    • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN DERIVATE BEISPIEL A: in vitro-Affinitätstest für die Rezeptoren D&sub4;, D&sub2; und 5-HT1A
  • Die in vitro-Affinitätstest für die Rezeptoren 5-HT1A, D&sub4; und D&sub2; wurden mit Hilfe klassischer Bindungstechniken durchgeführt.
  • Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen Ki-Wert im Bereich von 10&supmin;&sup7; M gegenüber den Rezeptoren 5-HT1A und D&sub2; aufweisen und daher etwa 100-mal weniger affin sind als die Verbindungen der Patentanmeldung EP 478446.
  • Die Affinität für die Rezeptoren D4.4 wurde mit Hilfe von kompetitiven Untersuchungen mit [³H]-Spiperon (NEN, Les Ulis, Frankreich) durchgeführt. Die ausgehend von CHO-Zellen, die mit dem menschlichen Rezeptor D4.4 transfektiert worden sind, hergestellten Membranen wurden von Receptor Biology Inc. (MD, USA) bezogen. Die Membranen (30 ug Membranprotein) werden dreifach mit 0,5 nM [³H]-Spiperon und dem kalten Liganden in einem Endvolumen von 0,5 ml während 60 Minuten bei 25ºC inkubiert. Der Inkubationspuffer enthält 50 nM TRIS-HCl (pH 7,4), 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 5 mM MgCl&sub2; und 1 mM EDTA. Die nicht-spezifische Bindung wird mit 10 uM Haloperidol bestimmt. Am Ende der Inkubationsdauer wird das Inkubationsmedium durch WHATMAN-Filter GF/B, die mit 0,1% Polyethylenimin imprägniert worden sind, filtriert und dreimal mit 2 ml kaltem Puffer gewaschen. Die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität wird durch Flüssigszintillationszählung bestimmt. Man bestimmt die Bindungs- Isothermen durch nicht-lineare Regression mit Hilfe des Programms 'PRISM' (GraphPad Software Inc., S. Diego, USA) zur Ermittlung der IC&sub5;&sub0;-Werte. Sie werden über die Cheng-Prusoff-Gleichung:
  • Ki = IC5&sub0;&sub9;/{(L/Kd) - 1}
  • in der L für die Konzentration von freiem [³H]-Spiperon und Kd für die Dissoziationskonstante von [³H]-Spiperon des menschlichen Rezeptors D&sub4;,4 (70 pM) stehen, in die Dissoziationskonstante (Ki) umgewandelt.
  • Für die Rezeptoren D4.4 liegt die Affinität Ki im Bereich von 10&supmin;&sup8; - 10&supmin;&sup9;, während die Verbindungen der Patentanmeldung EP 478446 nur eine Affinität im Bereich von 10&supmin;&sup6; M aufweisen.
    • BEISPIEL B: Bestimmung der Wirksamkeit im Bereich der menschlichen Rezeptoren D4.4
  • Die Wirksamkeit wurde durch Messen der Aktivierung der Proteine G durch Stimulierung der Bindung von [³&sup5;S]-GTPγS (NEN, Les Ulis, Frankreich) bestimmt. Die ausgehend von mit dem menschlichen Rezeptorn D4.4 transfektierten CHO-Zellen präparierten Membranen wurden von Receptor Biology Inc. (MD, USA) bezogen. Die Membranen (50 ug Membranprotein) werden dreifach mit 0,1 nM [³&sup5;S]-GTPγS und dem kalten Liganden in einem Endvolumen von 0,5 ml während 20 Minuten bei 25ºC inkubiert. Der Inkubationspuffer enthält 20 mM HE- PES (pH 7,4), 3 uM GDP, 3 mM MgCl&sub2; und 100 mM NaCl. Am Ende der Inkubation wird das Inkubationsmedium durch WHATMAN-Filter GF/B filtriert, die mit Wasser imprägniert worden sind und werden dreimal mit 2 ml kaltem Puffer gewaschen. Die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität wird durch Flüssigszintillationszählung bestimmt. Die Bindungsisothermen werden durch nichtlineare Regression unter Verwendung des Programms 'PRISM' (GraphPad Software Inc., S. Diego, USA) zur Bestimmung der EC&sub5;&sub0;-Werte und der Wirksamkeit (Emax) analysiert. Die Wirksamkeit wird als Prozentsatz der Stimulierung der durch Dopamin induzierten Bindung von [³&sup5;S]-GTPyS ausgedrückt.
  • Für die Antagonismustests werden die Membranen mit dem Antagonisten mit einer festen Dopaminkonzentration während 30 Minuten vorimprägniert, bevor man [³&sup5;S]-GTPγS zugibt. Die IC&sub5;&sub0;-Werte werden mit Hilfe der folgenden Gleichung:
  • Kb = IC&sub5;&sub0;/{[Antagonist]/EC&sub5;&sub0;] + 1}
  • in der [Antagonist] für die Konzentration des Antagonisten steht und EC&sub5;&sub0; für den in Abwesenheit des Antagonisten (Dopamin allein) bestimmten EC&sub5;&sub0;-Wert steht,
  • in die Antagonistenfähigkeitskonstante (Kb) umgewandelt.
  • Für das Beispiel 1 beträgt der Kb-Wert 2,39 ± 1,10 nM.
  • Für das Beispiel 3 beträgt der Kb-Wert 16,1 ± 5,0 nM.
    • BEISPIEL C: Akute Toxizität
  • Die akute Toxizität wurde nach der oralen Verabreichung an Gruppen von 8 Mäusen (26 ± 2 Gramm) in einer Dosis von 650 mg/kg bewertet. Die Tiere wurden in regelmäßigen Intervallen im Verlaufe des ersten Tages und täglich während der der Behandlung folgenden zwei Wochen beobachtet.
  • Es zeigt sich, daß die Mehrzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen völlig atoxisch ist. Die Mehrzahl davon führt zu keinerlei Todesfall nach der Verabreichung bei einer Dosis von 650 mg/kg und man beobachtet im allgemeinen nach der Verabreichung dieser Dosis keinerlei Störungen.
    • PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN
  • Tabletten zur Behandlung von psychischen Störungen mit einer Dosis von 1 mg 3-Methyl-6-[(4-(2-fluorphenyl)-piperazin-1-yl)-methyl]-benzothiazolinon-Hydrochlorid.
  • Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten:
  • 3-Methyl-6-[(4-(2-fluorphenyl)-piperazin-1-yl)-methyl]-benzoxathiazolinon-Hydrochlorid 1 g
  • Weizenstärke 20 g
  • Maisstärke 20 g
  • Lactose 65 g
  • Magnesiumstearat 2 g
  • Siliciumdioxid 1 g
  • Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims (10)

1. Derivate der allgemeinen Formel (I):
in der:
R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt oder
R&sub1; eine Gruppe
darstellt, in der m eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 einschließlich und Ar&sub1;
- entweder eine Gruppe CO-Ar&sub2;, worin Ar&sub2; einen Phenylrest darstellt, der nicht substituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Niedrigalkyl, Trifluormethyl oder Niedrigalkoxy substituiert ist,
- oder eine Gruppe =C-(Ar&sub2;)&sub2;, worin Ar&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, bedeuten,
n 0 oder 1 darstellt,
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt,
Y eine Gruppe CH oder ein Stickstoffatom bedeutet und
Ar eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die gegebenenfalls durch eine, zwei oder drei Gruppen ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy-niedrigalkyl, Trifluormethyl oder Aminosulfonyl substituiert ist, oder Ar eine Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder 3-(Benzo[d]1,2-thiazolyl)-gruppe, die auch als 3-Benzisothiazolylgruppe bezeichnet wird:
darstellt,
gegebenenfalls ihre Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung sowie ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder einer pharmazeutisch annehmbaren Base, wenn R&sub1; = H bedeutet,
mit der Maßgabe, daß, wenn nichts anderes angegeben ist,
- die Begriffe "Niedrigalkyl" und "Niedrigalkoxy" geradkettigen oder verzweigten Gruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, entsprechen.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin folgendes gemeinsam oder getrennt gilt:
- R&sub1; bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe oder eine Gruppe
worin m den Wert 2 besitzt und Ar&sub1; eine Gruppe
oder eine Gruppe
darstellt,
- A ein Schwefelatom darstellt,
- A ein Sauerstoffatom darstellt,
- die Seitenkette in der Position c gepfropft ist,
- n 0 bedeutet,
- Y ein Stickstoffatom bedeutet,
- Ar eine Phenylgruppe darstellt, die durch ein Fluoratom oder durch ein Chloratom oder eine Methoxygruppe substituiert ist, sowie deren Isomere in reiner Form oder in Form von Mischungen sowie ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder einer pharmazeutisch annehmbaren Base, wenn R&sub1; = H ist.
3. Derivate der Formel (I) nach Anspruch 1, ausgewählt aus:
- 3-Methyl-6-{(4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzoxazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
- 3-Methyl-6-{[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl)-methyl}-benzothiazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
- 3-Methyl-6-{(4-(2-fluorphenyl]-piperazin-1-yl]-methyl}-benzothiazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
- 3-Methyl-6-{[4-(2-fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzoxazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
- 3-Methyl-6-{[4-(4-chlorphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzoxazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
- 3-Methyl-6-{[4-(4-chlorphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzothiazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
- 6-{(4-(2-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzoxazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
- 6-{(4-(2-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzothiazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
- 3-{2[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidyl]-ethyl}-6-{[4-(2-fluorphenyl)-piperazin-1-yl]- methyl}-benzoxazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
- 3-{2[4-(4',4"-Difluorbenzhydryliden)-piperidin-1-yl)-ethyl}-6-{(4-(2-fluorphenyl)- piperazin-1-yl]-methyl}-benzoxazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
- 3-{2(4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-6-{[4-(2-fluorphenyl)-piperazin-1- yl]-methyl}-benzothiazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
- 3-Methyl-6-{[4-(benzo[d]1,2-thiazolyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzoxazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
- 3-Methyl-6-{[4-(benzo[d]1,2-thiazolyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzothiazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
- 3-Methyl-6-{[4-(4-aminosulfonylphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzoxazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
- 3-Methyl-6-{[4-(4-aminosulfonylphenyl) -piperazin-1-yl]-methyl}-benzothiazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
- 3-Methyl-6-{[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl)-methyl}-benzoxazolinon so- wie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
- 3-Methyl-6-{[4-(4-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl)-methyl}-benzothiazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
- 3-Methyl-6-{[4-(4-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzoxazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 3-Methyl-6-{[4-(2-fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzothiazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 3-Methyl-6-{(4-(4- chlorphenyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzoxazolinon sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
- einerseits, wenn in der herzustellenden Verbindung der Formel (I) die Gruppe R&sub1; eine Niedrigalkylgruppe darstellt, man eine Verbindung der Formel (II):
in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R'&sub1; eine Niedrigalkylgruppe darstellt,
mit Hexamethylentetramin, vorzugsweise in saurem Medium, umsetzt zur Bildung eines Produkts der Formel (III):
worin R'&sub1; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welches man mit einem Hydrierungsmittel behandelt zur Bildung eines Produkts der Formel (IV):
worin R'&sub1; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- andererseits, wenn in der herzustellenden Verbindung der Formel (I) R&sub1; von einer Niedrigalkylgruppe verschieden ist, man ein Derivat der Formel (V):
in der Ra eine Niedrigalkylgruppe darstellt und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Hydriermittel behandelt zur Bildung eines Derivats der Formel (IVb):
worin A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
- man das Derivat der Formel (IV) oder (IVb) mit einem Halogenierungsmittel behandelt zur Bildung eines Produkts der Formel (VI):
worin R"&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt, A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Hal für ein Halogenatom steht, welches man mit einem Amin der Formel (VII) behandelt:
worin Y, n und Ar die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
zur Bildung eines Produkts der Formel (I/a):
einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), worin R"&sub1;, A, Y, n und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welches Derivat der Formel I/a, wenn in dem herzustellenden Derivat der Formel (I) R&sub1; weder ein Wasserstoffatom noch eine Niedrigalkylgruppe darstellt, mit einem Derivat der Formel (IX) behandelt wird:
worin Hal ein Halogenatom darstellt und m und Ar&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
zur Bildung eines Derivats der Formel I/c:
einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), worin R&sub1; eine Gruppe
darstellt, welches in dieser Weise erhaltene Derivat der Formel I/a oder I/c man gegebenenfalls
- mit Hilfe einer oder mehrerer Methoden ausgewählt aus Kristallisation, Chromatographie, Extraktion oder Überführung über ein Harz oder Aktivkohle reinigt,
- man gegebenenfalls in seine optischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung trennt,
- und gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in das Salz überführt,
wobei es sich versteht, daß der Begriff "Niedrigalkyl" für geradkettige oder verzweigte Gruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, steht.
7. Verbindungen der Formeln III, IV, IVb und VI nach Anspruch 6 als Zwischenprodukte für die Synthese der Derivate der Formel (I) mit Ausnahme des Derivats der Formel III, worin A ein Sauerstoffatom und R'&sub1; eine Methygruppe bedeuten.
8. Verbindungen nach Anspruch 7, nämlich:
- 3-Methyl-6-formyl-benzothiazolinon,
- 3-Methyl-6-hydroxymethyl-benzoxazolinon,
- 3-Methyl-6-hydroxymethyl-benzothiazolinin,
- 6-Hydroxymethyl-benzoxazolinon,
- 6-Hydroxymethyl-benzothiazolinon,
- 3-Methyl-6-halogenomethyl-benzoxazolinone,
- 3-Methyl-6-halogenomethyl-benzothiazolinone,
- 6-Halogenomethyl-benzoxazolinone und
- 6-Halogenomethyl-benzothiazolinone.
9. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.
10. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 9 zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen des psychischen Verhaltens und insbesondere von Psychosen, der Schizophrenie, Veränderungen der Stimmung und von Erkenntnisfunktionen, der Angst, von Depressionen, dem Drogenmißbrauch, von impulsiven Zuständen, Gedächtnis-Erkenntnis-Störungen und von Migränezuständen.
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