CN1072655C - 新型杂环氨甲基化合物,其制备方法及含有它们的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
公开了通式(Ⅰ)的化合物：
式中A、X、R1、Y、n和Ar如说明书中所定义。
还公开了药物。
Description
本发明涉及新型杂环氨甲基化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物。
业已描述过许多含有苯并噁唑啉酮、苯并噻唑啉酮或苯并噁嗪酮结构的杂环烷基胺。
欧洲专利EP0110781描述6-(2-氨基乙基)苯并噁唑啉酮作为催眠药和治疗心机能不全的药物。欧洲专利申请EP0281309描述含哌嗪乙基-或-丁基苯并噁唑啉酮和-苯并噻唑啉酮结构的化合物可用作精神抑制药。
法国专利FR2035749描述了氨烷基苯并噁嗪酮可用于治疗中枢神经系统疾病。
出版物“II farmaco”89,44(1),77-88描述了芳基哌嗪丁基苯并噁唑啉酮以及它们的主要止痛性能。
专利中请EP0223674描述了7-酰基苯并噁嗪酮及其衍生物具有抗动脉粥样硬化性能和正常脂血(normolipemic)性能。
专利申请EP0478446描述了具有结合性能且对5-HT1A血清素能性受体具有很高亲和力的杂环乙基-和丁基胺类。
申请人现已发现新的杂环氨甲基化合物，更具体地说是氨甲基苯并噁唑啉酮、-苯并噻唑啉酮和-苯并噁嗪酮化合物，与现有技术的化合物相反且最令人吃惊的是，它们不再对5-HT1A和D2受体不具有弱亲和力。同时，这些新的化合物对D4受体具有优异的亲和力，与现有技术文献中所提到的化合物进行比较表明后一化合物实际上对这些D4受体不具亲和力。
D4受体集中在控制情绪和记忆力所涉及的皮质边缘(Corticolimbic)结构(额皮层、所神经核和海马)中(Bloom和Kupfer，精神药理学(Psychopharmacology)，“第4代进展(The fourthgeneration of progress)”,Raven Press,New York 1995；Meador-Woodruff等，“在人纹状体和新大脑皮质中的多巴胺受体mRNA表达”，神经精神药理学(Neuropsychoplarmacology),1996；15:17-29)。在这些结构中，副增殖(Subpopulation)集中在GABA素能型神经元上，这些神经元也在情绪和识别功能的调节中起关键作用(Boom和Kupfer,1995(已引用)；Mrzkjak等，“多巴胺D4受体在灵长目大脑的GABA素能神经元中的集中”，自然(Nature),1996；381:245-248)。某些研究表明，D4受体的密度在精神病患者中增加，与此同时氯氮平对D4受体显示高亲和力(Van Tol等，“对精神抑制药氯氮平具有高亲和力的人多巴胺D4受体的基因克隆”，Nature,1991；350:610-614)。此外，去甲肾上腺素-一种在精神病、焦虑和抑郁状态以及识别和注意力疾病中所涉及的神经递质(Bloom和Kupfer,1995(已引用))对D4受体具有高亲和力(Lanau等，“肾上腺素和去甲肾上腺素在人重组D4.4受体上用作有效激动剂”，美国神经科学会志(Am.Soc.Neurosci.,1995；21:252.2)。这些结果表明本发明产品在治疗神经分裂症、焦虑、抑郁、药物滥用、冲动状态(例如攻击性)和记忆识别疾病中有价值。此外，在脊髓的浅表层中高浓度的D4受体(Matsumoto等，“用于多巴胺D4受体的mRNA在人大脑皮层和纹状体中的低水平”，神经化学杂志(J.Neurochem.)1996；66:915-919)暗示在治疗疼痛状态(例如神经病或偏头痛)中有价值。
更具体地说，本发明涉及通式(Ⅰ)的化合物：
式中：R1表示氢原子或低级烷基，或R1表示下式基团：
式中m表示1-4的整数(包括端值)且Ar1表示·基团CO-Ar2，其中Ar2表示未取代或被一个或多个选自卤素、羟基、低级烷基、三氟甲基或低级烷氧基的基团取代的苯环，·或基团=C-(Ar2)2，其中Ar2具有上述相同含义，n表示0或1，A表示氧或硫原子，X表示CH2基团或一根单键，Y表示CH基团或氮原子，Ar表示任意性可有可无地用一个、两个或三个选自卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基、(低级烷氧基)(低级烷基)、三氟甲基或氨基磺酰基的基团取代的苯基或萘基，或Ar表示吡啶基或嘧啶基或3-(苯并[d]1,2-噻唑基)，后者也称为3-苯并异噻唑基：
合适的话还涉及其并构体，无论是纯净的还是混合的，以及其与可药用酸或R1=H时与可药用碱的加成盐，除非另有所指，条件是：-术语“低级烷基”和“低级烷氧基”对应于含1-6个碳原子的线型或支化基团。
在可药用酸中，可提及(但不限于)盐酸、硫酸、酒石酸、马来酸、富马酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸、乙磺酸、柠檬酸等。
在可药用碱中，可提及(但不限于)氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙以及碳酸钠、碳酸钾和碳酸钙等。
本发明优选涉及式(Ⅰ)化合物，其中一起或单独地：·R1为氢原子，甲基或下式基团，
，其中m等于2且Ar1表示
·A为硫原子且X表示一根单键；则该化合物为下式苯并噻唑啉酮的衍生物：·A为氧原子且X表示一根单键；则该化合物为下式苯并噁唑啉酮的衍生物：
·A为氧原子且X表示CH2基团；则这些化合物为下式苯并噁嗪酮的衍生物：
·侧链在位置c上接枝，·n表示0，·Y表示氮原子，·Ar表示用氟原子或用氯原子或用甲氧基取代的苯基，以及其异构体，无论是纯净的还是混合的，以及其与可药用酸或R1为氢原子时与可药用碱的加成盐。
优选本发明涉及：·3-甲基-6-{[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噁唑啉酮及其与可药用酸的加成盐，·3-甲基-6-{[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噻唑啉酮及其与可药用酸的加成盐，·3-甲基-6-{[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噻唑啉酮及其与可药用酸的加成盐，·4-甲基-7-{[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪及其与可药用酸的加成盐，·3-甲基-6-{[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噁唑啉酮及其与可药用酸的加成盐，·4-甲基-7-{[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪及其与可药用酸的加成盐，·3-甲基-6-{[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噁唑啉酮及其与可药用酸的加成盐，·3-甲基-6-{[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噻唑啉酮及其与可药用酸的加成盐，·6-{[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噁噁唑啉酮及其与可药用酸或碱的加成盐，·6-{[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噻唑啉酮及其与可药用酸或碱的加成盐，·4-甲基-7-{[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪及其与可药用酸的加成盐，·3-{2-[4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌啶基]乙基}-6-{[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噁唑啉酮及其与可药用酸的加成盐，·3-{2-[4-(4’,4”-二氟二苯亚甲基)-1-哌啶基]乙基}-6-{[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噁唑啉酮及其与可药用酸的加成盐，·3-{2-[4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌啶基]乙基}-6-{[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噻唑啉酮及其与可药用酸的加成盐，·4-甲基-7-{[4-(苯并[d]-1,2-噻唑基)-1-哌嗪基]甲基}-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪及其与可药用酸的加成盐，·3-甲基-6-{[4-(苯并[d]-1,2-噻唑基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噁唑啉酮及其与可药用酸的加成盐，·3-甲基-6-{[4-(苯并[d]-1,2-噻唑基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噻唑啉酮及其与可药用酸的加成盐，·3-甲基-6-{[4-(4-氨基磺酰基苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噁唑啉酮及其与可药用酸的加成盐，·3-甲基-6-{[4-(4-氨基磺酰基苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噻唑啉酮及其与可药用酸的加成盐，·4-甲基-7-{[4-(4-氨基磺酰基苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪及其与可药用酸的加成盐，·3-甲基-6-{[4-(3-甲氧苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噁唑啉酮及其与可药用酸的加成盐，·4-甲基-7-{[4-(3-甲氧苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪及其与可药用酸的加成盐，·4-甲基-7-{[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪及其与可药用酸的加成盐，·3-甲基-6-{[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噻唑啉酮及其与可药用酸的加成盐，·3-甲基-6-{[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噁唑啉酮及其与可药用酸的加成盐。
本发明还涉及制备式Ⅰ化合物的方法，其中·一方面，当期望得到的式(Ⅰ)化合物中基团R1表示低级烷基时，使式(Ⅱ)化合物与六亚甲基四胺优选在酸性介质中反应：式中A具有与上面相同的含义，R1’表示低级烷基，得到式(Ⅲ)产物：
式中R1’和A具有与上面相同的含义，将该化合物用氢化试剂处理，得到式(Ⅳ)产物：
式中R1’和A具有与上面相同的含义，·另一方面，当期望得到的式(Ⅰ)化合物中R1不为低级烷基时，使式(Ⅴ)化合物与氢化试剂反应：
式中Ra表示低级烷基，A具有与上面相同的含义，得到式(Ⅳb)的化合物：式中A具有与上面相同的含义，·用卤化试剂处理式(Ⅳ)或(Ⅳb)化合物，得到式(Ⅵ)产物：式中R1”表示氢原子或低级烷基且A具有与上面相同的含义，Hal表示卤原子，用式(Ⅶ)胺处理式(Ⅵ)产物：
式中Y,n和Ar具有与式(Ⅰ)中相同的意义，得到式(Ⅰ/a)产物：它是X表示一根单键，R1”、A、Y、n和Ar具有与上面相同的含义的式(Ⅰ)化合物的特例，当期望得到的式(Ⅰ)产物中X表示CH2基团时，将式(Ⅰ/a)化合物用碱性试剂处理，得到式(Ⅷ)化合物：式中A,R1”,Y,Ar和n具有与上面相同的含义，式Ⅷ化合物用溴代乙酸乙酯在碱性介质中处理，得到式(Ⅰ/b)产物：
它是X表示CH2基团且R1表示低级烷基或氢原子以及Y和Ar具有与上面相同的含义的式(Ⅰ)化合物的特例，当期望得到的式(Ⅰ)化合物中R1既不表示氢原子也不表示低级烷基时，用式(Ⅸ)化合物处理式Ⅰ/a或Ⅰ/b化合物：
式中Hal表示卤子子，m和Ar1具有与式(Ⅰ)中相同的定义，得到式Ⅰ/c化合物：
它是R1表示下式基团的式(Ⅰ)化合物的特例：
合适的话，将由此得到的式Ⅰ/a、Ⅰ/b或Ⅰ/c化合物·用一种或多种选自结晶、色谱、萃取和通过树脂或活性炭的方法提纯，·分离，合适的话以纯净形式或以混合物形式分离成其旋光异构体，·以及若需要，用可药用酸或可药用碱成盐。
式Ⅲ、Ⅳ、Ⅳb和Ⅵ化合物是新的且本身以与式(Ⅰ)化合物相同的方式形成本发明的一部分，它们构成式(Ⅰ)化合物的合成中间体，但其中A表示氧原子且R1’表示甲基的式Ⅲ化合物例外(Renard等，药物协会公报(Bull.Soc.Pharm.Lille),1979,2-3,125-138)。更具体地说，在这些化合物中，下列是优选的：·3-甲基-6-甲酰基苯并噻唑啉酮，·3-甲基-6-(羟甲基)苯并噁唑啉酮，·3-甲基-6-(羟甲基)苯并噻唑啉酮，·6-(羟甲基)苯并噁唑啉酮，·6-(羟甲基)苯并噻唑啉酮，·3-甲基-6-(卤代甲基)苯并噁唑啉酮，·3-甲基-6-(卤代甲基)苯并噻唑啉酮，·6-(卤代甲基)苯并噁唑啉酮，·6-(卤代甲基)苯并噻唑啉酮。
式Ⅷ化合物以及其可能的异构体和与可药用酸或碱的加成盐也是新的，且以与式(Ⅰ)化合物相同的方式形成本发明的一部分，它们构成式(Ⅰ)化合物的合成中间体。
式(Ⅰ)化合物具有有利的药理性能。
结合试验表明本发明化合物为非常有效的D4受体配位体。这种亲和力伴随着对其他受体，尤其是D2的极大选择性。这对于上述现有技术化合物对D4受体不具有亲和力，相反对D2受体具有高亲和力的事实来说都更令人惊讶。
本发明化合物毒性低，且由于其受体特性它们应在精神分裂症和各种精神病、情绪和识别功能的调节、焦虑、抑郁、药物滥用、冲动状态和记忆识别疾病以及偏头痛状态中具有良好的活性。
本发明的主题还有单独含有至少一种通式(Ⅰ)化合物或其与可药用酸或合适时与可药用碱的加成盐作活性成分或与一种或多种惰性无毒赋形剂组合的药物组合物。
在本发明的药物组合物中，更具体地可列举适于口服、胃肠外或经鼻给药的那些，简单片剂或糖包衣片剂，舌下片剂、小药囊、药包、硬明胶胶囊、待在舌下溶解的制剂、锭剂、栓剂、软膏、乳油、皮肤用凝胶等。
剂量随患者的年龄和重量、疾病的性质和严重程度以及给药途径而变。给药途径可以是口服、经鼻、直肠或胃肠外给药。
一般来说，单位剂量对精神行为疾病在0.05mg至30mg间变化，每24小时一至三个剂量。
下列实施例说明本发明但决不限制本发明。
1H核磁共振谱使用TMS(四甲基硅烷)作内标进行。化学位移以每百万的份数(ppm)表达。红外光谱以含约1％待分析产品的溴化钾片形式记录。
除非另有所指，制备并不构成本发明的一部分但可用于合成本发明化合物。
制备1:3-甲基苯并噻唑啉酮
将1mol氢氧化钠溶于2000cm3水中，加入1mol苯并噻唑啉酮，然后滴加1mol硫酸二甲酯。室温下通过磁力搅拌搅拌混合物3小时。沥干产物水洗、干燥并用2-丙醇重结晶。摩尔质量：165.21g/mol(C8H7NOS)熔点：74℃产率：76％Rf:0.7洗脱液：环己烷/甲苯/丙酮(5∶2∶3)红外光谱2940-2910cm-1 ν CH1680cm-1 ν CO-S1580cm-1 ν C=C核磁共振谱(80MHz,DMSO-d6)δ:3.45ppm单峰3H N-CH3δ:7.30ppm复杂4H芳族制备2:3-甲基苯并噁唑啉酮
在磁力搅拌下，将1mol氢氧化钠和1mol苯并噁唑啉酮溶于2000cm3水中并滴加1mol硫酸二甲酯。继续搅拌3小时。滤出所得沉淀并用1％氢氧化钠水溶液洗涤(2次，200cm3)，然后用水洗涤直至洗涤液呈中性。干燥产物并在95°浓度的乙醇中重结晶。摩尔质量：149.15g/mol(C8H7NO2)熔点：86℃产率：76％Rf:0.9洗脱液：甲醇(用氨饱和)/氯仿(1∶9)红外光谱3050cm-1 ν CH 1760cm-1 ν CO-O1590cm-1 ν C=C核磁共振谱(80MHz,DMSO-d6)δ:3.35ppm单峰3H N-CH3δ:7.40ppm复杂4H芳族制备3:3-甲基-6-甲酰基苯并噻唑啉酮
在一研钵中压碎0.010mol 3-甲基苯并噻唑啉酮和0.015mol六亚甲基四胺，然后依次将两种产物在130℃下引入含50g多磷酸的圆底烧瓶中，并在油浴中机械搅拌。加热反应混合物至130℃并保持20分钟。冷却后将其倾入300cm3冰冷的水中。搅拌混合物1小时。沥干沉淀，水洗并干燥。滤液用30cm3氯仿萃取3次。水洗氯仿相，在氯化钙上干燥并减压蒸发。干燥产物并在无水乙醇中重结晶。摩尔质量：193.22g/mol(C9H7NO2S)熔点：135℃产率：73％Rf:0.8洗脱液：环己烷/甲苯/丙酮(5∶2∶3)红外光谱1680cm-1 ν CO-S和ν CO 1590cm-1 ν C=C核磁共振谱(80MHz,DMSO-d6)δ:3.45ppm单峰 3H N- CH3δ:7.50ppm双峰 1H H4 J4-5=8.30Hzδ:7.80ppm双峰的双峰 1H H5 J5-4=8.30Hz J5-7=1.30Hzδ:8.20ppm双峰 1H H7 J7-5=1.30Hzδ:9.90ppm单峰 1H CHO注：该化合物(制备3)以与式(Ⅰ)化合物相同的方式构成本发明的一部分。制备4:3-甲基-6-甲酰基苯并噁唑啉酮
在研钵中压碎0.10mol 3-甲基苯并噁唑啉酮和0.15mol六亚甲基四胺。将混合物在90℃下引入含200g多磷酸的圆底烧瓶中，在油浴中搅拌。加热反应混合物至150℃并保持10分钟，同时搅拌。冷却后将其倾入500cm3冰冷的水中并搅拌1小时。沥干所得沉淀，水洗并干燥。用氯仿萃取几次滤液。水洗合并的氯仿相，在氯化钙上干燥并减压蒸发。所得产品与上述沉淀合并并在水中重结晶。摩尔质量：177.16g/mol(C9H7NO3)熔点：146℃产率：74％Rf:0.8洗脱液：甲醇(用氨饱和)/氯仿(1∶9)红外光谱3040cm-1 ν CH 1765cm-1 ν CO-O1675cm-1 ν CO 1600cm-1 ν C=C核磁共振谱(300MHz,DMSO-d6)δ:3.40ppm单峰 3H N-CH3δ:7.50ppm双峰 1H H4 J4-5=8.30Hzδ:7.80ppm双峰的双峰 1H H5 J5-4=8.30HzJ5-7=1.30Hzδ:8.00ppm双峰 1H H7 J7-5=1.30Hzδ:9.80ppm单峰 1H CHO制备5:3-甲基-6-(羟甲基)苯并噻唑啉酮
在室温下将0.010mol 3-甲基-6-甲酰基苯并噻唑啉酮引入50cm3甲醇中。在磁力搅拌下分批加入0.015mol硼氢化钠。室温搅拌2小时后减压蒸除甲醇，然后用50cm3水溶解残余物。沥干沉淀，干燥，然后用2-丙醇重结晶。摩尔质量：195.24g/mol(C9H9NO2S)熔点：120℃产率：79％Rf:0.5洗脱液：环己烷/甲苯/丙酮(5∶2∶3)红外光谱3350cm-1 ν OH 2960-2800cm-1 ν CH1670cm-1 ν CO-S 1600cm-1 ν C=C核磁共振谱(80MHz,DMSO-d6)δ:3.40ppm单峰 3H N-CH3δ:4.50ppm单峰 2H CH2δ:5.25ppm显著(signal) 1H OH 可与D2O互换δ:7.30ppm复杂 2H H4,H5δ:7.60ppm单峰 1H H7注：该化合物(制备5)以与式(Ⅰ)化合物相同的方式构成本发明的一部分。制备6:3-甲基-6-羟甲基苯并噁唑啉酮
将0.10mol 3-甲基-6-甲酰基苯并噁唑啉酮引入150cm3甲醇中。在磁力搅拌下于室温分批加入0.15mol硼氢化钠。2小时后，减压蒸除甲醇，用水溶解残余物。沥干沉淀，然后用水重结晶。摩尔质量：179.17g/mol(C9H9NO3)熔点：127℃产率：73％Rf:0.5洗脱液：甲醇(用氨饱和)/氯仿(1∶9)红外光谱3500-3200cm-1 ν OH 3080-2880cm-1 ν CH1755cm-1 ν CO-O 1620cm-1 ν C=C核磁共振谱(80MHz,DMSO-d6)δ:3.35ppm单峰 3H N-CH3δ:4.55ppm单峰 2H CH2δ:5.25ppm显著 1H OH 可与D2O互换δ:7.20ppm复杂 2H H4,H5δ:7.25ppm单峰 1H H7注：该化合物(制备6)以与式(Ⅰ)化合物相同的方式构成本发明的一部分。制备7:6-羟甲基苯并噁唑啉酮
将0.01mol 6-(乙氧羰基)苯并噁唑啉酮和0.03mol氢化铝锂分批引入50cm3在冰浴中冷却的四氢呋喃中。室温搅拌混合物1小时。在100cm3用6N盐酸酸化至pH1的冰冷水中水解。产物用氯仿萃取(3×50cm3)，干燥有机相并蒸发。干燥化合物并在乙腈中重结晶。摩尔质量：165.14g/mol(C8H7NO3)熔点：153-154℃产率：48％Rf:0.2洗脱液：甲醇(用氨饱和)/氯仿(1∶9)红外光谱3330cm-1 ν OH和ν NH 3100-2700cm-1 ν CH1740cm-1 ν CO-O 1620cm-1 ν C=C核磁共振谱(80MHz,DMSO-d6)δ:4.60ppm 单峰 2H CH2δ:5.30ppm 显著 1H OH 可与D2O互换δ:7.00ppm 复杂 2H H4,H5δ:7.30ppm 单峰 1H H7δ:11.60ppm 单峰 1H NH 可与D2O互换注：该化合物(制备7)以与式(Ⅰ)化合物相同的方式构成本发明的一部分。制备8:3-甲基-6-(氯甲基)苯并噻唑啉酮
将0.01mol 3-甲基-6-羟甲基苯并噻唑啉酮引入50cm3氯仿中。用滴液漏斗滴加0.02mol亚硫酰氯。将混合物回流4小时。减压蒸除氯仿，残余物用无水乙醇溶解3次，以除去痕量亚硫酰氯。干燥产物并在2-丙醇中重结晶。摩尔质量：213.68g/mol(C9H8ClNOS)熔点：128℃产率：95％Rf:0.8洗脱液：环己烷/甲苯/丙酮(5∶2∶3)红外光谱1680cm-1 ν CO-S 1600cm-1 ν C=C核磁共振谱(300MHz,DMSO-d6)δ:3.40ppm 单峰 3H N-CH3δ:4.80ppm 单峰 2H CH2δ:7.25ppm 双峰 1H H4 J4-5=8.30Hzδ:7.45ppm 双峰的双峰 1H H5 J5-4=8.30Hz J5-7=1.30Hzδ:7.75ppm 双峰 1H H7 J7-5=1.30Hz注：该化合物(制备8)以与式(Ⅰ)化合物相同的方式形成本发明的一部分。制备9:3-甲基-6-(氯甲基)苯并噁唑啉酮
将0.10mol 3-甲基-6-羟甲基苯并噁唑啉酮溶于100cm3氯仿。用滴液漏斗滴加0.20mol亚硫酰氯。将混合物回流4小时。减压蒸除氯仿，残余物用无水乙醇溶解3次，以除去痕量亚硫酰氯。干燥产物，然后在2-丙醇中重结晶。摩尔质量：197.62g/mol(C9H8ClNO2)熔点：132.5℃产率：84％Rf:0.8洗脱液：甲醇(用氨饱和)/氯仿(1∶9)红外光谱3040cm-1 ν CH 1755cm-1 ν CO-O1610cm-1 ν C=C核磁共振谱(80MHz,DMSO-d6)δ:3.35ppm 单峰 3H N-CH3δ:4.80ppm 单峰 2H CH2δ:7.30ppm 复杂 2H H4,H5δ:7.45ppm 单峰 1H H7注：该化合物(制备9)以与式(Ⅰ)化合物相同的方式构成本发明的一部分。制备10:6-(氯甲基)苯并噁唑啉酮
将0.01mol 6-羟甲基苯并噁唑啉酮引50cm3氯仿中。用滴液漏斗滴加0.02mol亚硫酰氯。将混合物回流2小时。减压蒸除氯仿，残余物用无水乙醇溶解3次，以除去痕量亚硫酰氯。干燥产物并在2-丙醇中重结晶。摩尔质量；183.59g/mol(C8H6ClNO2)熔点：186-187℃产率：72％Rf:0.5洗脱液：甲醇(用氨饱和)/氯仿(1∶9)红外光谱3200cm-1 ν NH 1760cm-1 ν CO-O1610cm-1 ν C=C核磁共振谱(80MHz,DMSO-d6)δ:4.80ppm 单峰 2H CH2δ:7.20ppm 复杂 3H H4,H5,H7δ:11.75ppm 单峰 1H NH 可与D2O互换注：该化合物(制备10)以与式(Ⅰ)化合物相同的方式构成本发明的一部分。制备11:6-羟甲基苯并噻唑啉酮
将0.01mol 6-(乙氧羰基)苯并噻唑啉酮和0.03mol氢化铝锂分批引入50cm3在冰浴中冷却的四氢呋喃中。室温搅拌混合物30分钟。在100cm3用6N盐酸酸化至pH1的冰冷水中进行水解。产物用50cm3氯仿萃取3次，干燥有机相，然后蒸发。干燥该化合物并在乙腈中重结晶。摩尔质量：181.21g/mol(C8H7NO2S)熔点：168-170产率：40％Rf:0.2洗脱液：甲醇(用氨饱和)/氯仿(1∶9)红外光谱3300cm-1 ν OH和ν NH 3000-2800cm-1 ν CH1650cm-1 v CO-S核磁共振谱(300MHz,DMSO-d6)δ:4.50ppm 单峰 2H CH2δ:5.20pm 显著 1H OH 可与D2O互换δ:7.10ppm 双峰 1H H4 J4-5=8.00Hzδ:7.25ppm 双峰 1H H5 J5-4=8.00Hzδ:7.50ppm 单峰 1H H7δ:11.85ppm 单峰 1H NH 可与D2O互换注：该化合物(制备11)以与式(Ⅰ)化合物相同的方式构成本发明的一部分。制备12:6-(氯甲基)苯并噻唑啉酮
将0.01mol 6-(羟甲基)苯并噻唑啉酮引入50cm3氯仿中，并用滴液漏斗滴加0.02mol亚硫酰氯。混合物回流2小时。减压蒸除氯仿，然后将残余物用无水乙醇溶解3次，以除去痕量亚硫酰氯。干燥产物并在甲苯中重结晶。摩尔质量：199.66g/mol(C8H6ClNOS)熔点：183-184℃产率：73％Rf:0.6洗脱液：甲醇(用氨饱和)/氯仿(1∶9)红外光谱3140cm-1 ν NH 3080-2820cm-1 ν CH1660cm-1 ν CO-S 1600cm-1 ν C=C核磁共振谱(300MHz,DMSO-d6)δ:4.80ppm 单峰 2H CH2δ:7.10ppm 双峰 1H H4 J4-5=8.25Hzδ:7.50ppm 双峰 1H H5 J5-4=8.25Hzδ:7.65ppm 单峰 1H H7δ:12.00ppm 单峰 1H NH 可与D2O互换注：该化合物(制备12)以与式(Ⅰ)化合物相同的方式构成本发明的一部分。实施例1:3-甲基-6-[(4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基)甲基]苯并噻唑啉酮盐酸盐
将0.01mol 3-甲基-6-(氯甲基)苯并噻唑啉酮、0.012molN-(邻甲氧苯基)哌嗪盐酸盐和0.022mol三乙胺加入20cm3二噁烷中。在磁力搅拌下加热该混合物至回流并保持6天。滤去无机残渣，然后减压蒸除二噁烷。残余物用50cm3水溶解，然后过滤并干燥。将产物溶于最小量无水乙醇中，加入100cm3用气态氯化氢饱和的无水乙醇。过滤沉淀，用无水乙醇洗涤，干燥，然后在甲醇中重结晶。摩尔质量：405.95g/mol(C20H24ClN3O2S)熔点：168℃产率：33％Rf:0.8洗脱液：环己烷/甲苯/丙酮(5∶2∶3)红外光谱3060-2840cm-1 ν CH 2640-2060cm-1 ν NH1670cm-1 ν CO-S 1600cm-1 ν C=C核磁共振谱(300MHz,DMSO-d6)δ:3.00ppm 复杂 4H 哌嗪δ:3.40ppm 复杂 4H 哌嗪δ:3.45ppm 单峰 3H N-CH3δ:3.80ppm 单峰 3H O-CH3δ:4.40ppm 单峰 2H CH2δ:7.00ppm 复杂 4H 苯基δ:7.45ppm 双峰 1H H4 J4-5=8.30Hzδ:7.65ppm 双峰 1H H5 J5-4=8.30Hzδ:7.90ppm 单峰 1H H7δ:11.00ppm 显著 1H NH+ 可与D2O互换实施例2:3-甲基-6-[(4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基)甲基]苯并噁唑啉酮盐酸盐
将0.010mol 3-甲基-6-(氯甲基)苯并噁唑啉酮、0.020mol三乙胺、0.012mol N-(邻甲氧苯基)哌嗪和0.001mol碘化钾加入50cm3丙酮中。在磁力搅拌下将混合物加热至回流并保持4天。滤除无机残渣，然后将滤液在减压下蒸发至干。加入20cm31N盐酸和30cm3乙酸乙酯。搅拌混合物30分钟。滤出沉淀，用乙酸乙酯洗涤几次，干燥，然后在甲醇中重结晶。摩尔质量：389.88g/mol(C20H24ClN3O3)熔点：＞260℃(盐酸盐形式)熔点：149-150℃(碱形式)产率：52％Rf:0.8洗脱液：甲醇(用氨饱和)/氯仿(1∶9)红外光谱3060-2820cm-1 ν CH 2700-2300cm-1 ν NH+1780cm-1 ν CO-O 1610cm-1 ν C=C1590cm-1 ν C=C核磁共振谱(300MHz,DMSO-d6)δ:3.05ppm 复杂 4H 哌嗪δ:3.40ppm 复杂 7H N-CH3，哌嗪δ:3.80ppm 单峰 3H O-CH3δ:4.40ppm 单峰 2H CH2δ:6.95ppm 复杂 4H 苯基δ:7.40ppm 双峰 1H H4 J4-5=8.00Hzδ:7.50ppm 双峰 1H H5 J5-4=8.00Hzδ:7.65ppm 单峰 1H H7δ:11.45ppm 显著 1H NH+ 可与D2O互换实施例3:3-甲基-6-[(4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基)甲基]苯并噻唑啉酮
将0.01mol 3-甲基-6-(氯甲基)苯并噻唑啉酮、0.01molN-(邻氟苯基)哌嗪和0.01mol三乙胺加入20cm3二噁烷中。在磁力搅拌下加热混合物至回流并保持3天。滤除无机残渣，然后减压蒸除二噁烷。残余物用50cm3水溶解，然后过滤，干燥并在1-丙醇中重结晶。摩尔质量：357.45g/mol(C19H20FN3OS)熔点：152℃产率：60％Rf:0.8洗脱液：环己烷/甲苯/丙酮(5∶2∶3)红外光谱2960-2760cm-1 ν CH 1670cm-1 ν CO-S1600cm-1 ν C=C核磁共振谱(300MHz,DMSO-d6)δ:3.00ppm 复杂 4H 哌嗪δ:3.35ppm 复杂 4H 哌嗪δ:3.40ppm 单峰 3H N-CH3δ:3.55ppm 单峰 2H CH2δ:7.00ppm 复杂 4H 苯基δ:7.25ppm 双峰 1H H4 J4-5=8.25Hzδ:7.35ppm 双峰 1H H5 J5-4=8.25Hzδ:7.65ppm 单峰 1H H7实施例4:3-甲基-6-[(4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基)甲基]苯并噁唑啉酮盐酸盐
程序与实施例2相同，但用N-(邻氟苯基)哌嗪代替N-(邻甲氧苯基)哌嗪。反应时间：3天摩尔质量：377.84g/mol(C19H21ClFN3O2)熔点：＞260℃(盐酸盐形式)熔点：134-135℃(碱形式)产率：50％重结晶溶剂：甲醇Rf:0.8洗脱液：甲醇(用氨饱和)/氯仿(1∶9)红外光谱：3040-2820cm-1 ν CH 2740-2320cm-1 ν NH+1770cm-1 ν CO-O 1610cm-1 ν C=C核磁共振谱(300MHz,DMSO-d6)δ:3.15ppm 复杂 4H 哌嗪δ:3.20ppm 单峰 3H N-CH3δ:3.50ppm 复杂 4H 哌嗪δ:4.40ppm 单峰 2H CH2δ:7.1Oppm 复杂 4H 苯基δ:7.40ppm 多重峰 1H H4δ:7.45ppm 多重峰 1H H5δ:7.65ppm 单峰 1H H7δ:11.05ppm 显著 1H NH+ 可与D2O互换实施例5:3-甲基-6-[(4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基)甲基]苯并噻唑啉酮
程序与实施例2相同，但用N-(对氯苯基)哌嗪代替N-(邻甲氧苯基)哌嗪，用3-甲基-6-(氯甲基)苯并噻唑啉酮代替3-甲基-6-(氯甲基)苯并噁唑啉酮。盐酸盐形式的产物在乙酸乙酯中在三乙胺存在下转化为碱形式。反应时间：2天摩尔质量：373.90g/mol(C19H20ClN3OS)熔点：162-163产率：45％重结晶溶剂：甲醇Rf:0.7洗脱液：甲醇(用氨饱和)/氯仿(1∶9)红外光谱2960-2740cm-1 ν CH 1660cm-1 ν CO-S1590cm-1 ν C=C核磁共振谱(300MHz,DMSO-d6)δ:2.50ppm 复杂 4H 哌嗪δ:3.10ppm 复杂 4H 哌嗪δ:3.40ppm 单峰 3H N-CH3δ:3.55ppm 单峰 2H CH2δ:6.90ppm 复杂 2H H4,H5δ:7.30ppm 复杂 4H 苯基δ:7.60ppm 单峰 1H H7实施例6:3-甲基-6-[(4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基)甲基]苯并噁唑啉酮
程序与实施例2相同，但用N-(对氯苯基)哌嗪代替N-(邻甲氧苯基)哌嗪。盐酸盐形式的产物在乙酸乙酯中在三乙胺存在下转化为碱形式。反应时间：3天摩尔质量：357.84g/mol(C19H20ClN3O2)熔点：165-166℃产率：65％重结晶溶剂：甲醇Rf:0.8洗脱液：甲醇(用氨饱和)/氯仿(1∶9)红外光谱2960-2740cm-1 ν CH 1760cm-1 ν CO-O1615cm-1 ν C=C 1590cm-1 ν C=C核磁共振谱(300MHz,DMSO-d6)δ:2.50ppm 复杂 4H 哌嗪δ:3.10ppm 复杂 4H 哌嗪δ:3.35ppm 单峰 3H N-CH3δ:3.55ppm 单峰 2H CH2δ:6.90ppm 复杂 2H H4,H5δ:7.20ppm 复杂 4H 苯基δ:7.30ppm 单峰 1H H7实施例7:4-甲基-7-[(4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基)甲基]-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪步骤A:5-[(4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基)甲基]-2-(甲基氨基)苯酚
注：该化合物以与实施例7相同的方式构成本发明的一部分。
将0.08mol氢氧化钠溶于5cm3水中，然后加入25cm3甲醇和0.01mol 3-甲基-6-[(4-(邻甲氧苯基)-1-哌嗪基)甲基]苯并噁唑啉酮盐酸盐。在磁力搅拌下加热混合物至回流并保持2小时。减压蒸除甲醇，然后将残余物溶于50cm3水中。将溶液置于冰冷的水浴中，加入6N盐酸直至pH=1，然后用10％碳酸钾水溶液碱化混合物直至pH=8-9。搅拌混合物30分钟。过滤沉淀，用水洗涤直至洗涤液呈中性，干燥，然后在甲苯中重结晶。摩尔质量：363.88g/mol(C19H26ClN3O2)熔点：155-156℃产率：67％Rf:0.7洗脱液：甲醇(用氨饱和)/氯仿(1∶9)红外光谱3500cm-1 ν OH 3180cm-1 ν NH2980-2800cm-1 ν CH 2720-2520cm-1 ν NH+1620cm-1 ν C=C 1590cm-1 ν C=C核磁共振谱(300MHz,DMSO-d6)δ:2.75ppm 单峰 3H N-CH3δ:3.10ppm 复杂 4H 哌嗪δ:3.40ppm 单峰 4H 哌嗪δ:3.80ppm 单峰 3H O-CH3δ:4.10ppm 单峰 2H CH2δ:5.10ppm 显著 1H OH 可与D2O互换δ:6.40ppm 双峰 1H H3 J3-4=7.95Hzδ:6.95ppm 复杂 6H H4,H6和苯基δ:9.60ppm 单峰 1H NH 可与D2O互换δ:1 0.80ppm 显著 1H NH+ 可与D2O互换步骤B:4-甲基-7-[(4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基)甲基]-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪
将0.01mol钠溶于40cm3无水乙醇中。蒸除无水乙醇，然后加入20cm3二甲亚砜和0.01mol 5-[(4-(邻甲氧苯基)-1-哌嗪基)甲基]-2-(甲基氨基)苯酚。搅拌混合物30分钟，加入0.01mol溴乙酸乙酯，然后在磁力搅拌下将混合物室温放置16小时。在100cm3冰冷水中进行水解，用1N盐酸酸化溶液至pH=1，然后用10％碳酸钾水溶液碱化至pH=8-9。产物用30cm3乙酸乙酯萃取3次。水洗有机相，在硫酸镁上干燥，然后减压蒸发。残余物用乙醚洗涤，然后过滤混合物，减压蒸除乙醚。干燥产物并在无水乙醇中重结晶。摩尔质量：367.44g/mol(C21H25N3O3)熔点：141-143℃产率：41％Rf:0.8洗脱液：甲醇(用氨饱和)/氯仿(1∶9)红外光谱2980-2740cm-1 ν CH 1670cm-1 ν CO1585cm-1 ν C=C核磁共振谱(300MHz,DMSO-d6)δ:2.50ppm 复杂 4H 哌嗪δ:2.95ppm 复杂 4H 哌嗪δ:3.30ppm 单峰 3H N-CH3δ:3.45ppm 单峰 2H CH2δ:3.75ppm 单峰 3H O-CH3δ:4.65ppm 单峰 2H H2(苯并噁嗪)δ:7.00ppm 复杂 7H H5,H6,H8和苯基实施例8:4-甲基-7-[(4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基)甲基]-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪步骤A:5-[(4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基)甲基]-2-(甲基氨基)苯酚注：该化合物以与实施例8化合物相同的方式构成本发明的一部分。
程序与实施例7步骤A相同，但用3-甲基-6-[(4-(邻氟苯基)-1-哌嗪基)甲基]苯并噁唑啉酮盐酸盐代替3-甲基-6-[(4-(邻甲氧苯基)-1-哌嗪基)甲基]苯并噁唑啉酮盐酸盐。反应时间：2小时摩尔质量：315.39g/mol(C18H22FN3O)熔点：170-171℃产率：79％重结晶溶剂：甲苯Rf:0.5洗脱液：甲醇(用氨饱和)/氯仿(1∶9)红外光谱3420cm-1 ν OH和ν NH3040-2780cm-1 ν CH 1610cm-1 ν C=C核磁共振谱(300MHz,DMSO-d6)δ:2.50ppm 复杂 4H 哌嗪δδ:2.70ppm 单峰 3H N-CH3δ:3.00ppm 复杂 4H 哌嗪δ:3.3ppm 多重峰 2H CH2δ:4.70ppm 显著 1H OH 可与D2O互换δ:6.35ppm 双峰 1H H3 J3-4=8.15Hzδ:6.50ppm 双峰 1H H4 J4-3=8.15Hzδδ:6.60ppm 单峰 1H H6δδ:7.00ppm 复杂 4H 苯基δ:9.20ppm 单峰 1H NH 可与D2O互换步骤B:4-甲基-7-[(4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基)甲基]-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪
程序与实施例7步骤B相同，使用实施例8步骤A中得到的化合物。反应时间：16小时摩尔质量：355.41g/mol(C20H22FN3O2)熔点：126-128℃产率：36％重结晶溶剂：无水乙醇Rf:0.8洗脱液：甲醇(用氨饱和)/氯仿(1∶9)红外光谱3000-2740cm-1 ν CH 1670cm-1 ν CO1605cm-1 ν C=核磁共振谱(300MHz,DMSO-d6)δ:2.50ppm 复杂 4H 哌嗪δ:3.00ppm 复杂 4H 哌嗪δ:3.30ppm 单峰 3H N-CH3δ:3.50ppm 单峰 2H CH2δ:4.65ppm 单峰 2H H2(苯并噁嗪)δ:7.00ppm 复杂 7H H5,H6,H8，苯基实施例9:4-甲基-7-[(4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基)甲基]-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪步骤A:5-[(4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基)甲基]-2-(甲基氨基)苯酚
该产物以与实施例9相同的方式构成本发明的一部分且为实施例9的合成中间体。
程序与实施例8步骤A相同，使用3-甲基-6-[(4-(4-对氯苯基)-1-哌嗪基)甲基]苯并噁唑啉酮作原料。反应时间：2小时摩尔质量：331.84g/mol(C18H22ClN3O)熔点：159-160℃产率：76％重结晶溶剂：甲苯Rf:0.4洗脱液：甲醇(用氨饱和)/氯仿(1∶9)红外光谱3380cm-1 ν OH和ν NH 2940-2780cm-1 v CH1610cm-1 ν C=C 1590cm-1 ν C=C核磁共振谱(300MHz,DMSO-d6)δ:2.30ppm 复杂 4H 哌嗪δ:2.70ppm 单峰 3H N-CH3δ:3.10ppm 复杂 4H 哌嗪δ:3.35ppm 单峰 2H CH2δ:4.70ppm 显著 1H OH 可与D2O互换δ:6.35ppm 双峰 1H H3 J3-4=7.90Hzδ:6.50ppm 双峰 1H H4 J4-3=7.90Hzδ:6.60ppm 单峰 1H H6δ:6.90ppm 双峰 2H H1’,H5’(苯基)J1’-2’=J5’-4’=8.65Hzδ:7.20ppm 双峰 2H H2’,H4’(苯基)J2’-1’=J4’-5’=8.65Hzδ:9.20ppm 单峰 1H NH 可与D2O互换步骤B:4-甲基-7-[(4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基)甲基]-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪盐酸盐
程序与实施例7步骤B相同，但使用实施例9步骤A所得产物作原料。产物在硅胶柱上提纯，洗脱液为二氯甲烷/甲醇(9.9:0.1)。该化合物在最小量丙酮中加溶，加入用气态氯化氢饱和的100cm3无水乙醚。滤出沉淀，用乙醚洗涤，干燥，然后重结晶。摩尔质量：408.32g/mol(C20H23Cl2N3O2)熔点：243-244℃产率：32％重结晶溶剂：95。浓度的乙醇Rf:0.8洗脱液：甲醇(用氨饱和)/氯仿(1∶9)红外光谱2980-2820cm-1 ν CH 2720-2300cm-1 ν NH+1685cm-1 ν CO 1615cm-1 ν C=C1590cm-1 ν C=C核磁共振谱(300MHz,DMSO-d6)δ:3.30ppm 复杂 11H N-CH3，和哌嗪δ:4.30ppm 单峰 2H CH2δ:4.70ppm 单峰 2H H2(苯并噁嗪)δ:7.00ppm 复杂 2H H5,H6δ:7.30ppm 复杂 5H H8和苯基δ:11.60ppm 显著 1H NH+ 可与D2O互换实施例10:6-[(4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基)甲基]苯并噁唑啉酮
将0.010mol 6-(氯甲基)苯并噁唑啉酮，0.012mol N-邻氟苯基哌嗪，0.020mol三乙胺和0.001mol碘化钾加入50cm3丙酮中。混合物在磁力搅拌下加热至回流并保持2天。滤除无机残渣并蒸除丙酮。加入30cm3 1N盐酸和20cm3乙酸乙酯。混合物在磁力搅拌下放置30分钟。滤出所得沉淀并用乙酸乙酯洗涤几次。盐酸盐形式的产物在乙酸乙酯中在三乙胺存在下转化为碱形式。干燥产物，然后在甲苯中重结晶。摩尔质量：327.36g/mol(C18H18FN3O2)熔点：177-179℃产率：46％Rf:0.4洗脱液：甲醇(用氨饱和)/氯仿(1∶9)红外光谱3240cm-1 ν NH 2960-2740cm-1 ν CH1760cm-1 ν CO-O 1610cm-1 ν C=C核磁共振谱(300MHz,DMSO-d6)δ:2.50ppm 复杂 4H 哌嗪δ:3.00ppm 复杂 4H 哌嗪δ:3.50ppm 单峰 2H CH2δ:7.00ppm 复杂 6H H4,H5和苯基δ:7.20ppm 单峰 1H H7δ:11.50ppm 单峰 1H NH可与D2O互换实施例11:3-[2-(4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌啶基)乙基]-6-[(4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基)甲基]苯并噁唑啉酮
将0.010mol 6-[(4-(邻氟苯基)-1-哌嗪基)甲基]苯并噁唑啉酮和0.060mol碳酸钾引入50cm3无水二甲基甲酰胺中。在回流下搅拌混合物30分钟，加入0.012mol 1-(2-氯乙基)-4-(对氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐。在磁力搅拌下将混合物加热至回流并保持3小时。将其冷却，过滤无机固体，将滤液倾入100cm3冰冷水中。滤出形成的沉淀，水洗，干燥，然后在无水乙醇中重结晶。摩尔质量：560.64g/mol(C32H34F2N4O3)熔点：124-126℃产率：82％Rf:0.7洗脱液：甲醇(用氨饱和)/氯仿(1∶9)红外光谱2960-2740cm-1 ν NH 1775cm-1 ν CO-O1670cm-1 ν CO 1600cm-1 ν C=C核磁共振谱(300MHz,DMSO-d6)δ:1.45ppm 多重峰 2H 哌啶δ:1.70ppm 多重峰 2H 哌啶δ:2.15ppm 多重峰 2H 哌啶δ:2.50ppm 复杂 4H 哌嗪δ:2.65ppm 三重峰 2H CH2-哌啶 Je-d=5.95Hzδ:3.00ppm 复杂 6H 哌嗪和哌啶δ:3.35ppm 多重峰 1H 哌啶-COδ:3.55ppm 单峰 2H CH2-哌嗪δ:3.90ppm 三重峰 2H CH2-CH2-哌啶 Jd-e=5.95Hzδ:7.05ppm 复杂 5H H4和苯基(哌嗪)δ:7.30ppm 复杂 4H H5,H7和苯甲酰基(哌啶)δ:8.00ppm 复杂 2H 苯甲酰基(哌啶)实施例12:6-[(4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基)甲基]苯并噻唑啉酮盐酸盐
将0.010mol 6-(氯甲基)苯并噻唑啉酮、0.012mol N-(邻氟苯基)哌嗪、0.020mol三乙胺和0.001mol碘化钾加入50cm3丙酮中。在磁力搅拌下加热混合物至回流并保持2天。滤除无机残渣并蒸除丙酮。加入30cm3 1N盐酸和20cm3乙酸乙酯。混合物在磁力搅拌下放置30分钟。滤出所得沉淀并用乙酸乙酯洗涤几次。干燥产物，然后在95。浓度乙醇中重结晶。摩尔质量：379.88g/mol(C18H19ClFN3OS)熔点：＞260℃产率：61％Rf:0.5洗脱液：甲醇(用氨饱和)/氯仿(1∶9)红外光谱3120cm-1 ν NH 2940-2820cm-1 ν CH2740-2540cm-1 ν NH+ 1670cm-1 ν CO-S1610cm-1 ν C=C核磁共振谱(300MHz,DMSO-d6)δ:3.10ppm 复杂 4H 哌嗪δ:3.50ppm 复杂 4H 哌嗪δ:4.50ppm 单峰 2H CH2δ:7.10ppm 复杂 5H H4和苯基δ:7.50ppm 双峰 1H H5 J5-4=8.20Hzδ:7.80ppm 单峰 1H H7δ:9.70ppm 显著 1H NH+ 可与D2O互换δ:12.15ppm 单峰 1H NH 可与D2O互换实施例13:3-[2-(4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌啶基)乙基]-6-[(4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基)甲基]苯并噻唑啉酮二盐酸盐
将0.010mol 6-[(4-(邻氟苯基)-1-哌嗪基)甲基]苯并噻唑啉酮和0.060mol碳酸钾引入50cm3无水二甲基甲酰胺申。在回流下搅拌混合物30分钟并加入0.012mol 1-(2-氯乙基)-4-(对氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐。在磁力搅拌下加热混合物至回流并保持1小时。将其冷却，滤除无机固体并将滤液倾入100cm3冰冷水中。滤出所形成的沉淀，水洗并干燥。将产物加溶于最少量丙酮中，加入100cm3用气态氯化氢饱和的无水乙醚。滤出沉淀，用乙醚洗涤，干燥，然后在无水乙醇中重结晶。摩尔质量：649.63g/mol(C32H36Cl2F2N4O2S)熔点：251-253℃产率：56％Rf:0.6洗脱液：甲醇(用氨饱和)/氯仿(1∶9)红外光谱3060-2800cm-1 ν CH 2740-2280cm-1 ν NH+1670cm-1 ν CO-S和ν CO 1590cm-1 ν C=C核磁共振谱(300MHz,DMSO-d6)δ:2.00ppm 复杂 4H 哌啶δ:3.20ppm 复杂 4H 哌嗪δ:3.45ppm 复杂 11H 哌嗪，哌啶，CH2-哌啶δ:4.45ppm 复杂 4H CH2-哌嗪，CH2-CH2-哌啶δ:7.10ppm 复杂 4H 苯基(哌嗪)δ:7.40ppm 复杂 2H H4,H5δ:4.45ppm 复杂 4H CH2-哌嗪δ:7.80ppm 复杂 2H 苯甲酰基(哌啶)δ:8.00ppm 单峰 1H H7δ:8.10ppm 复杂 2H 苯甲酰基(哌啶)δ:11.25ppm 显著 1H NH+ 可与D2O互换δ:11.70ppm 显著 1H NH+ 可与D2O互换实施例14:3-甲基-6-[(4-(苯并[d]-1,2-噻唑基)-1-哌嗪基)甲基]苯并噻唑啉酮
将0.01mol 3-甲基-6-(氯甲基)苯并噻唑啉酮、0.012mol 1-(3-苯并异噻唑基)哌嗪、0.020mol三乙胺和0.001mol碘化钾加入50cm3丙酮中。在磁力搅拌下加热混合物至回流并保持2天。滤除无机残渣并蒸除丙酮。加入30cm3 1N盐酸和20cm3乙酸乙酯。将混合物在磁力搅拌下放置30分钟。滤出所得沉淀并用乙酸乙酯洗涤几次。盐酸盐形式的产物在乙酸乙酯中在三乙胺存在下转化为碱形式。干燥产物，然后在甲醇中重结晶。摩尔质量：396.53g/mol(C20H20N4OS2)熔点：163-165℃产率：31％Rf:0.8洗脱液：甲醇(用氨饱和)/氯仿(1∶9)红外光谱：2980-2760cm-1 ν CH 166Scm-1 ν CO-S1580cm-1 ν C=C核磁共振谱(300MHz,DMSO-d6)δ:2.60ppm 复杂 4H 哌嗪δ:3.40ppm 复杂 7H N-CH3和哌嗪δ:3.60ppm 单峰 2H CH2δ:7.30ppm 双峰 1H H4 J4-5=8.00Hzδ:7.40ppm 双峰 1H H5 J5-4=8.00Hzδ:7.50ppm 复杂 2H 苯并异噻唑δ:7.65ppm 单峰 1H H7δ:8.05ppm 复杂 2H 苯并异噻唑实施例15:3-甲基-6-[(4-(苯并[d]-1,2-噻唑基)-1-哌嗪基)甲基]苯并噁唑啉酮
将0.010mol 3-甲基-6-(氯甲基)苯并噁唑啉酮、0.012mol 1-(3-苯并异噻唑基)哌嗪、0.020mol三乙胺和0.001mol碘化钾加50cm3丙酮中。在磁力搅拌下加热混合物至回流并保持3天。滤除无机残渣并蒸除丙酮。加入30cm3 1N盐酸和20cm3乙酸乙酯。混合物在磁力搅拌下放置30分钟。滤出所得沉淀并用乙酸乙酯洗涤几次。将盐酸盐形式的产物在乙酸乙酯中在三乙胺存在下转化为碱形式。干燥产物，然后在无水乙醇中重结晶。摩尔质量：380.47g/mol(C20H20N4O2S)熔点：193-194℃产率：72％Rf:0.6洗脱液：甲醇(用氨饱和)/氯仿(1∶9)红外光谱3080-2760cm-1 ν CH 1760cm-1 ν CO-O1620cm-1 ν C=C 1590cm-1 ν C=C核磁共振谱(300MHz，DMSO-d6)δ:2.60ppm 复杂 4H 哌嗪δ:3.35ppm 单峰 3H N-CH3δ:3.50ppm 复杂 4H 哌嗪δ:3.60ppm 单峰 2H CH2δ:7.20ppm 复杂 2H H4,H5δ:7.30ppm 单峰 1H H7δ:7.50ppm 复杂 2H 苯并异噻唑δ:8.05ppm 复杂 2H 苯并异噻唑实施例16:4-甲基-7-[(4-(苯并[d]-1,2-噻唑基)-1-哌嗪基)甲基]-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪盐酸盐步骤A:5-[(4-(3-苯并异噻唑基)-1-哌嗪基)甲基]-2-(甲基氨基)苯酚
该产物以与实施例16相同的方式构成本发明的一部分并构成实施例16的合成中间体。
将0.08mol氢氧化钠溶于5cm3水中，然后加入25cm3甲醇和0.01mol 3-甲基-6-[(4-(3-苯并异噻唑基)-1-哌嗪基)甲基]苯并噁唑啉酮盐酸盐。在磁力搅拌下加热混合物至回流并保持2小时。减压蒸除甲醇，然后将残余物溶于50cm3水中。将该溶液置于冰冷的水浴中，加6N盐酸直至pH=1，然后用10％碳酸钾水溶液碱化混合物至pH=8-9。混合物搅拌30分钟。滤出所得沉淀，水洗至洗涤液呈中性，干燥，然后在甲苯中重结晶。摩尔质量：354.47g/mol(C19H22N4OS)熔点：153-154℃产率：55％重结晶溶剂：甲苯Rf:0.4洗脱液：甲醇(用氨饱和)/氯仿(1∶9)红外光谱3320cm-1 ν OH和ν NH 3060-2760cm-1 ν CH1610cm-1 ν C=C 1590cm-1 ν C=C核磁共振谱(300MHz,DMSO-d6)δ:2.55ppm 复杂 4H 哌嗪δ:2.70ppm 单峰 3H N-CH3δ:3.40ppm 复杂 6H CH2，哌嗪δ:4.70ppm 显著 1H OH，可与D2O互换δ:6.40ppm 双峰 1H H3,J3-4=7.50Hzδ:6.60ppm 双峰 1H H4,J4-3=7.50Hzδ:6.70ppm 单峰 1H H7δ:7.50ppm 复杂 2H 苯并异噻唑δ:8.00ppm 复杂 2H 苯并异噻唑δ:9.20ppm 单峰 1H NH可与D2O互换步骤B:4-甲基-7-[(4-(3-苯并[d]-1,2-噻唑基)-1-哌嗪基)甲基]-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪盐酸盐
将0.01mol钠溶于40cm3无水乙醇中。蒸除无水乙醇，然后加入20cm3二甲亚砜和0.01mol 5-[(4-(3-苯并异噻唑基)-1-哌嗪基)甲基]-2-(甲基氨基)苯酚。混合物搅拌30分钟，加入0.01mol溴乙酸乙酯，然后在磁力搅拌下室温放置混合物16小时。将其在100cm3冰冷水中水解，用1N盐酸酸化溶液至pH=1，然后用10％碳酸钾水溶液碱化至pH=8-9。混合物搅拌1小时。滤出沉淀，水洗至洗涤液呈中性，干燥，然后在硅胶柱上提纯，洗脱液为二氯甲烷/甲醇(9.8∶0.2)。产物加溶于最小量丙酮中，加100cm3用气态氯化氢饱和的乙醚。混合物搅拌30分钟。滤出沉淀，用乙醚洗涤，干燥，然后在无水乙醇中重结晶。摩尔质量：430.96g/mol(C21H23ClN4O2S)熔点：248-250℃产率：63％Rf:0.6洗脱液：甲醇(用氨饱和)/氯仿(1∶9)红外光谱3060-2820cm-1 ν CH 2720-2420cm-1 ν NH+1680cm-1 ν CO 1610cm-1 ν C=C1590cm-1 ν C=C核磁共振谱(300MHz,DMSO-d6)δ:3.30ppm 单峰 3H N-CH3δ:3.50ppm 复杂 8H 哌嗪δ:4.40ppm 单峰 2H CH2δ:4.70ppm 单峰 2H H2(苯并噁嗪)δ:7.25ppm 双峰 1H H5 J5-6=8.40Hzδ:7.35ppm 复杂 2H H6,H8δ:7.60ppm 复杂 2H 苯并异噻唑δ:8.10ppm 复杂 2H 苯并异噻唑δ:11.30ppm 显著 1H NH+可与D2O互换实施例17:3-{2-[4-(4’,4”-二氟二苯亚甲基)-1-哌啶基]乙基}-6-[(4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基)甲基]苯并噁唑啉酮二盐酸盐
使用实施例11所述程序，但用1-(2-氯乙基)-4-(4’,4”-二氟二苯亚甲基)哌啶代替1-(2-氯乙基)-4-(对氟苯甲酰基)哌啶，得到标题产物。
使用与实施例1-17相同的程序，但使用合适的原料，制得实施例18-26的化合物：实施例18:3-甲基-6-{[4-(4-氨基磺酰基苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噁唑啉酮盐酸盐实施例19:3-甲基-6-{[4-(4-氨基磺酰基苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噻唑啉酮盐酸盐实施例20:4-甲基-7-{[4-(4-氨基磺酰基苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪盐酸盐实施例21:3-甲基-6-{[4-(3-甲氧苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噻唑啉酮盐酸盐熔点：208-210℃实施例22:3-甲基-6-{[4-(3-甲氧苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噁唑啉酮盐酸盐熔点：227-229℃实施例23:4-甲基-7-{[4-(3-甲氧苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪盐酸盐熔点：188-190℃实施例24:4-甲基-7-{[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪盐酸盐熔点：156-158℃实施例25:3-甲基-6-{[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噻唑啉酮盐酸盐熔点＞260℃实施例26:3-甲基-6-{[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噁唑啉酮盐酸盐熔点＞250℃
本发明化合物的药理研究
实施例A：对D4、D2和5-HT1A受体的体外亲和试验
对D4、D2和5-HT1A受体的体外亲和试验按经典的结合技术进行。
这些研究的结果表明本发明化合物对5-HT1A和D2受体的Ki为10-7M左右，等于申请EP 478446的化合物的亲和力的约1/100。
对D4.4受体的亲和力用[3H]螺环哌丁苯(NEN,lesUlis,France)通过竞争性试验测定。由用人D4.4受体转染的CHO细胞制备的膜购自Receptor Biology Inc.(MD,USA)。这些膜(30μg膜蛋白)分三份用0.5nM[3H]螺环哌丁苯和冷配位体以最终体积0.5ml在25℃下温育60分钟。温育缓冲液含有50nM TRIS-HCl(pH7.4)、120mM NaCl、5mM KCl、5mM MgCl2和1mMEDTA。非特异性结合用10μM氟哌丁苯测定。在温育结束时，通过用0.1％聚乙烯亚胺浸渍的WHATMAN GF/B过滤器过滤温育培养基并用2ml冷却的缓冲液洗涤3次。用液体闪烁计数法测定残留在过滤器上的放射性。使用“PRISM”软件(Graph PadSoftware Inc.,S.Diego,USA)通过非线性回归分析结合等温线，以确定IC50值。后者通过Cheng-Prusoff方程转化为离解常数(Ki)：
Ki=IC50/{(L/Kd)-1}
其中L为[3H]螺环哌丁苯的浓度，Kd为人D4.4受体(70pM)的[3H]螺环哌丁苯离解常数。
对于D4.4受体，亲和力Ki为10-8-10-9左右，而EP478446的化合物仅具有10-6M左右的亲和力。实施例B：在人D4.4受体上效力的测定
通过测定G蛋白因刺激[35S]GTPγS(NEN,LesUlis,France)的结合产生的活化度而测定该效力。由用人D4.4受体转染的CHO细胞制备的膜购自Receptor BiologyInc.(MD,USA)。这些膜(50μg膜蛋白)分三份用0.1nM[35S ]GTPγS和冷配位体以最终体积0.5ml在25℃下温育20分钟。温育缓冲液含有20mM HEPES(pH7.4)、3μM GDP、3mM MgCl2和100mM NaCl。在温育结束时，通过用水浸渍的WHATMAN GF/B过滤器过滤温育培养基并用2ml冷却的缓冲液洗涤3次。通过液体闪烁计数技术测定残留在过滤器上的放射性。使用“PRISM”软件(Graph Pad Software Inc.,S.Diego,USA)通过非线性回归分析结合等温线，以确定EC50值和效力(Emax)值。效力表示为由多巴胺诱发的[35S]GTPγS的结合的刺激百分数。
对于拮抗试验，在加入[35S]GTPγS之前以固定浓度的多巴胺用拮抗剂预温育这些膜30分钟。通过下列等式将IC50值转化为拮抗剂效力常数(Kb)：
Kb=IC50/{[拮抗剂]/EC50]+1}其中[拮抗剂]为拮抗剂浓度，EC50为不存在拮抗剂(仅有多巴胺)时测得的EC50。对实施例1,Kb为2.39±1.10nM。对实施例3,Kb为16.1±5.0nM。
实施例C：急性毒性
在以650mg/kg的剂量口服给药于一组8只小鼠(26±2g)后评价急性毒性。在第一天至处理后两周内每天以规则间隔观察这些动物。
显然本发明大多数化合物完全无毒。大多数在以650mg/kg剂量给药后不引起死之，且在给予该剂量后通常注意不到任何紊乱。药物组合物
用于治疗精神疾病的片剂含1mg剂量的3-甲基-6-[(4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基)甲基]苯并噻唑啉酮盐酸盐。
1000个片剂的配方：
3-甲基-6-[(4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基)甲基]
苯并噻唑啉酮盐酸盐 1g
小麦淀粉 20g
玉米淀粉 20g
乳糖 65g
硬脂酸镁 2g
硅石 1g
羟丙基纤维素 2g
Claims (8)
1．一种通式(Ⅰ)的化合物：
式中：R1表示氢原子或低级烷基，或R1表示下式基团：
式中m表示1-4的整数，包括端值，且Ar1表示·基团CO-Ar2，其中Ar2表示未取代或被一个或多个选自卤素、羟基、低级烷基、三氟甲基或低级烷氧基的基团取代的苯环，·或基团=C-(Ar2)2，其中Ar2具有上述相同含义，n表示0或1，A表示氧或硫原子，X表示CH2基团或单键，Y表示CH基团或氮原子，Ar表示任意性可有可无地用一个、两个或三个选自卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基、低级烷氧基低级烷基、三氟甲基或氨基磺酰基的基团取代的苯基或萘基，或Ar表示吡啶基或嘧啶基或3-(苯并[d]1,2-噻唑基)：合适的话还有其异构体，无论是纯净的还是混合的，以及其与可药用酸或R1=H时与可药用碱的加成盐，除非另有所指，条件是：-术语“低级烷基”和“低级烷氧基”对应于含1-6个碳原子的线型或支化基团。
2．一种如权利要求1所要求的式(Ⅰ)化合物，其中一起或单独地：·R1为氢原子，甲基或下式基团，
，其中m等于2且Ar1表示·A为硫原子且X表示单键，·A为氧原子且X表示单键，·A为氧原子且X表示CH2基团，·侧链在位置c上接枝，·n表示0，·Y表示氮原子，·Ar表示用氟原子或用氯原子或用甲氧基取代的苯基，以及其异构体，无论是纯净的还是混合的，以及其与可药用酸或R1为氢原子时与可药用碱的加成盐。
3．如权利要求1所要求的式(Ⅰ)化合物，选自：·3-甲基-6-{[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噁唑啉酮及其与可药用酸的加成盐，·3-甲基-6-{[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噻唑啉酮及其与可药用酸的加成盐，·3-甲基-6-{[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噻唑啉酮及其与可药用酸的加成盐，·4-甲基-7-{[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪及其与可药用酸的加成盐，·3-甲基-6-{[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噁唑啉酮及其与可药用酸的加成盐，·4-甲基-7-{[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪及其与可药用酸的加成盐，·3-甲基-6-{[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噁唑啉酮及其与可药用酸的加成盐，·3-甲基-6-{[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噻唑啉酮及其与可药用酸的加成盐，·6-{[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噁唑啉酮及其与可药用酸或碱的加成盐，·6-{[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噻唑啉酮及其与可药用酸或碱的加成盐，·4-甲基-7-{[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪及其与可药用酸的加成盐，·3-{2-[4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌啶基]乙基}-6-{[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噁唑啉酮及其与可药用酸的加成盐，·3-{2-[4-(4’,4”-二氟二苯亚甲基)-1-哌啶基]乙基}-6-{[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噁唑啉酮及其与可药用酸的加成盐，·3-{2-[4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌啶基]乙基}-6-{[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噻唑啉酮及其与可药用酸的加成盐，·4-甲基-7-{[4-(苯并[d][1,2]噻唑基)-1-哌嗪基]甲基}-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪及其与可药用酸的加成盐，·3-甲基-6-{[4-(苯并[d][1,2]噻唑基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噁唑啉酮及其与可药用酸的加成盐，·3-甲基-6-{[4-(苯并[d][1,2]噻唑基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噻唑啉酮及其与可药用酸的加成盐，·3-甲基-6-{[4-(4-氨基磺酰基苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噁唑啉酮及其与可药用酸的加成盐，·3-甲基-6-{[4-(4-氨基磺酰基苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噻唑啉酮及其与可药用酸的加成盐，·4-甲基-7-{[4-(4-氨基磺酰基苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪及其与可药用酸的加成盐，·3-甲基-6-{[4-(3-甲氧苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噁唑啉酮及其与可药用酸的加成盐，·4-甲基-7-{[4-(3-甲氧苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪及其与可药用酸的加成盐，·4-甲基-7-{[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪及其与可药用酸的加成盐，·3-甲基-6-{[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噻唑啉酮及其与可药用酸的加成盐，·3-甲基-6-{[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噁唑啉酮及其与可药用酸的加成盐。
4．如权利要求1所要求的式(Ⅰ)化合物，为3-甲基-6-{[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噻唑啉酮及其与可药用酸的加成盐。
5．如权利要求1所要求的式(Ⅰ)化合物，为3-甲基-6-{[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]甲基}苯并噁唑啉酮及其与可药用酸的加成盐。
6．-种制备权利要求1所述式(Ⅰ)化合物的方法，其中·-方面，当期望得到的式(Ⅰ)化合物中基团R1表示低级烷基时，使式(Ⅱ)化合物与六亚甲基四胺在酸性介质中反应：
式中A具有与式(Ⅰ)中相同的含义，R1’表示低级烷基，得到式(Ⅲ)产物：式中R1’具有与式(Ⅱ)中相同的含义且A具有与式(Ⅰ)中相同的含义，将该化合物用氢化试剂处理，得到式(Ⅳ)产物：
式中R1’具有与式(Ⅱ)中相同的含义且A具有与式(Ⅰ)中相同的含义，·另-方面，当期望得到的式(Ⅰ)化合物中R1不为低级烷基时，使式(Ⅴ)化合物与氢化试剂反应：式中Ra表示低级烷基，A具有与式(Ⅰ)中相同的含义，得到式(Ⅳb)的化合物：式中A具有与式(Ⅰ)中相同的含义，·用卤化试剂处理式(Ⅳ)或(Ⅳb)化合物，得到式(Ⅵ)产物：
式中R1”表示氢原子或低级烷基且A具有与式(Ⅰ)中相同的含义，Hal表示卤原子，用式(Ⅶ)胺处理式(Ⅵ)产物：
式中Y,n和Ar具有与式(Ⅰ)中相同的意义，得到式(Ⅰ/a)产物：它是X表示单键，A、Y、n和Ar具有与式(Ⅰ)中相同的含义且R1″具有与式(Ⅵ)中相同的含义的式(Ⅰ)化合物的特例，当期望得到的式(Ⅰ)产物中X表示CH2基团时，将式(Ⅰ/a)化合物用碱性试剂处理，得到式(Ⅷ)化合物：式中A,Y,Ar和n具有与式(Ⅰ)中相同的含义且R1″具有与式(Ⅵ)中相同的含义，式Ⅷ化合物用溴代乙酸乙酯在碱性介质中处理，得到式(Ⅰ/b)产物：
它是X表示CH2基团且R1表示低级烷基或氢原子以及Y和Ar具有与式(Ⅰ)中相同的含义的式(Ⅰ)化合物的特例，当期望得到的式(Ⅰ)化合物中R1既不表示氢原子也不表示低级烷基时，用式(Ⅸ)化合物处理式Ⅰ/a或Ⅰ/b化合物：
式中Hal表示卤原子，m和Ar1具有与式(Ⅰ)中相同的定义，得到式Ⅰ/c化合物：它是R1表示下式基团的式(Ⅰ)化合物的特例：
合适的话，将由此得到的式Ⅰ/a、Ⅰ/b或Ⅰ/c化合物·用一种或多种选自结晶、色谱、萃取和通过树脂或活性炭的方法提纯，·分离，合适的话以纯净形式或以混合物形式分离成其旋光异构体，·以及若需要，用可药用酸或可药用碱成盐。
7．一种药物组合物，含有至少一种如权利要求1-5中任一项所要求的化合物作活性成分，与一种或多种可药用赋形剂组合。
8．如权利要求7所要求的药物组合物，可用作用于治疗精神病，精神分裂症，情绪和识别功能的调节，焦虑，抑郁，药物滥用，冲动状态，记忆识别疾病和偏头痛状态的药物组合物。
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