JP2003523353A - アルファ−２−アドレナリン受容体アンタゴニストとしての、１，３−二置換ピロリジン - Google Patents

アルファ−２−アドレナリン受容体アンタゴニストとしての、１，３−二置換ピロリジン

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉ： 【化１】 [式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、およびＡは、明細書で定義した通りである]の化合物と、その製法を提供する。式Ｉの化合物は医薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規の１，３−置換ピロリジン、その製法、医薬としての使用、お
よびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】 より特別には、本発明は式Ｉ：
【化４】 [式中、 Ｒ０は、水素または(Ｃ１−４)アルキルであり、 Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、
(Ｃ２−５)アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキ
シであり、かつＡが、式（ｂ）、（ｃ）、（ｆ）または（ｇ）であれば、また水
素でもあり得、 Ｒ２は、水素またはＲ１で定義した通りであるか、または、Ｒ１のオルト位であ
る時は、Ｒ１と共にメチレンジオキシ基を形成し得、 Ａは、テトラヒドロピラン−４−イル、または式：
【化５】 [式中、 ｍは、１から３であり、 Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ＝ＣＨであり、 Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１−４)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ１
−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、トリフルオロメチル、(Ｃ１−４)アル
キルスルホニルアミノ、ベンジルオキシ、カルバモイル、(Ｃ１−４)アルキルカ
ルバモイルまたはジ(Ｃ１−４)アルキルカルバモイルであり、 Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、または(Ｃ１−４)ア
ルコキシであり、 Ｒ６は、水素、ハロゲン、または(Ｃ１−４)アルキルであり、 Ｒ７は、水素、(Ｃ１−６)アルキル、または(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−
４)アルキルであり、 Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコ
キシ、アミノ、(Ｃ２−５)アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、(Ｃ１−４)
アルキルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、フリルカルボニルアミ
ノ、カルバモイル、(Ｃ１−４)アルキルカルバモイルまたはジ(Ｃ１−４)アルキ
ルカルバモイルであり、 かつＲ９は、水素、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、またはフェニルであるか、
またはＲ８およびＲ９は、一体となって−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−[式中、ｍは、
上記で定義した通りである]であり、 Ｒ１０は、水素、(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ３−６)シクロアルキル(Ｃ１−４)ア
ルキル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、(Ｃ３−６)シクロアルキルカルボニル
、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベ
ンゾイル、(Ｃ１−４)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルカル
ボニル、ベンジルスルホニル、２−フリルカルボニルアミノまたはＮ−(Ｃ１−
４)アルキル−Ｎ−(２−フリルカルボニル)アミノであり、 そしてＲ１１は、水素または(Ｃ１−４)アルコキシである]の化合物の、遊離塩
基または酸付加塩を提供する。
【０００３】 式Ｉの化合物とその塩に存在する不斉炭素原子のため、本化合物は、光学活性
な形態で、または光学異性体の混合物の形態、例えばラセミ体の形態で存在し得
る。全ての光学異性体と、ラセミ体を含むその混合物は、本発明の一部である。
【０００４】 ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくはフッ素もし
くは塩素である。 何れかのアルキルおよびアルコキシ基は、枝分かれしまたは直鎖である。これ
らは、好ましくはメチルまたはメトキシ基である。
【０００５】 さらなる態様において、本発明は、式 II：
【化６】 [式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義した通りである]の化合物をアルキル化し
、得られた化合物を、遊離塩基の形態で、または酸付加塩として、回収すること
による、式Ｉの化合物とその塩の生産方法を提供する。
【０００６】 アルキル化は、常套的な製法に従って、例えば適切な式 Ｙ−ＣＨＲ０−Ａ [
式中、Ｒ０およびＡは、上記で定義した通りであり、Ｙはヨウ素、臭素、塩素、
メシルオキシまたはトシルオキシである]の化合物を用いて、塩基の存在下に、
不活性な溶媒中、好ましくは昇温下に、例えば実施例１に記載したように行う。
あるいは、Ｒ０−ＣＯ−Ａ[式中、Ｒ０およびＡは、上記で定義した通りである]
の化合物を、例えば実施例４で記載したように用い得る（還元的アルキル化）。
式Ｉ[式中、Ｒ０は水素である]の化合物を製造するために、アルキル化はまた、
酸Ａ−ＣＯＯＨ [式中、Ａは上記で定義した通りである]で、アシル化し、続い
て、例えば実施例２で記載したように還元することによって、行い得る。
【０００７】 式Ｉ[式中、Ａは式（ｃ）または（ｅ）の基である]の化合物の製造のために、
置換基Ｒ７またはＲ１０は、式 II の化合物のアルキル化またはアシル化／還元
後に、例えば実施例３に記載したように、適切に導入してもよい。
【０００８】 式Ｉ[式中、Ａは上記で定義した通りであるが、還元可能な官能基の遊離形以
外（以下、Ａ’）である]の化合物はまた、式 III：
【化７】 [式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２およびＡ'は、上記で定義した通りである]の化合物を
還元することによって得られる。また、式 III の化合物は、式 IV：
【化８】 [式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義した通りである]のジアシッドを、Ｈ２
Ｎ−ＣＨＲ０−Ａ' [式中、Ｒ０およびＡ'は上記で定義した通りである]のアミ
ンで環化することによって得られる。
【０００９】 上記の工程によって得られた反応混合物の後処理、および得られた化合物の精
製は、既知の製法に従って行ってもよい。
【００１０】 式Ｉの化合物の光学的に純粋な形態は、相当するラセミ体から、周知の製法に
従って得られるか、または例えば実施例２から５に記載したように、光学的に純
粋な出発物質を用いることによって得られる。 酸付加塩は、遊離塩基から、既知の製法で製造してもよく、逆に遊離塩基は、
酸付加塩から、既知の製法で製造してもよい。
【００１１】 式 II、IV、Ｙ−ＣＨＲ０−Ａ、およびＨ２Ｎ−ＣＨＲ０−Ａは、既知である
か、または既知の化合物から常法を用いて得てもよい。 本発明の薬剤として、ここで記載した式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容
され得る酸付加塩は、in vitroで、および動物でテストした際に、価値ある薬理
学的性質を示し、従って医薬として有用である。
【００１２】 結合アッセイにおいて、本発明の薬剤は、α２ アドレナリン受容体サブタイ
プに高い親和性を示し、リコンビナントのヒトのα２ アドレナリン受容体のサ
ブタイプを発現するＣＨＯ Ｋ１細胞由来のリガンドおよび膜として、３Ｈ−Ｒ
Ｘ８２１００２を用いた、放射性リガンド結合アッセイにおいて見られるような
、α２Ｃへの選択性を持つ。このアッセイにおいて、本発明の薬剤は、約６から
約１０のｐＫｄ値を示す。
【００１３】 α２アゴニスト ＵＫ 14,304 またはノルアドレナリンの存在下で、ヒトのα ２ 受容体を安定に発現する、トランスフェクトしたＣＨＯ Ｋ１細胞によるｃＡ
ＭＰベースのルシフェラーゼ伝達遺伝子アッセイを用いた、in vitro アンタゴ
ニスト実験において、本発明の薬剤は、α２受容体への競争的アンタゴニストと
して、ｐＫＢ値が約６から約９で作用する。
【００１４】 in vivo において、本発明の薬剤は、皮下注射で約０．３mg/kg から約３０mg
/kg の用量で、ラットにおけるロキサピン−誘発カタレプシーを阻害する。[Kal
kman H.O.ら, Br. J. Pharmacol. 124：1550−1556 (1998) 参照]
【００１５】 さらに、本発明の薬剤は、皮下注射で約０．３mg/kg から約３０mg/kg の用量
で、ラットにおけるアンフェタミン誘発運動を阻害する。運動性（歩行活動）は
、アンフェタミン（１mg/kg）または溶媒（生理食塩水）をｔ＝０で皮下注射し
、その後、１５分間の赤外線を遮断する回数として、適切な装置で連続的に測定
される。本化合物または溶媒は、ｔ＝−３０分で投薬される。
【００１６】 上記の観点から、本発明の薬剤は、精神分裂症の処置、鬱病（躁鬱病を含む）
の処置、および、より一般的には、認識欠如、パーキンソン病、薬物濫用、注意
欠損多動性障害、緑内症、糖尿病、勃起不全のような、シナプス前部のα２受容
体の阻害を介したα−アンタゴニストによって補われる、中枢神経系または末梢
神経系でのノルアドレナリンの欠損に伴う何れかの状態の処置において、抗精神
病薬として有用である。
【００１７】 上記の適応症のための適切な用量は、例えば用いた化合物、宿主、投薬方法お
よび処置した状態の性質と重症度に依存して、当然に変化する。しかしながら、
一般的には、１日の用量が約０．１から約１００mg/kg動物体重、好ましくは約
０．５から約１００mg/kg動物体重で、動物で満足な結果を示す。より大型の哺
乳類、例えばヒトでは、示された１日の用量は、約１から約５００mg、好ましく
は約１から約３００mgの範囲の本発明の化合物であり、都合よくは、例えば１日
４回までの分割用量で、または持続性製剤型で投薬される。
【００１８】 本発明の薬剤は、何れかの慣用の経路によって、特に経腸で、好ましくは経口
で、例えば錠剤もしくはカプセルの形態で、または非経腸で、例えば注射溶液も
しくは注射懸濁液の形態で投薬され得る。 前述の記載と一致して、本発明はまた、例えば精神分裂病の処置において、医
薬として使用するための、本発明の薬剤を提供する。
【００１９】 本発明は、さらに少なくとも１つの医薬担体もしくは希釈剤と組み合わせた、
本発明の薬剤を含む医薬組成物を提供する。該組成物は、常法で製造し得る。単
位投与型は、例えば約０．２５から約１５０mg、好ましくは０．２５から約２５
mgの、本発明による化合物を含む。
【００２０】 上記の全ての適応症のために、好ましい化合物は、(Ｒ)−１−イソプロピル−
５−[３−(２−メトキシフェニル)ピロリジン−１−イルメチル]−１Ｈ−ピリジ
ン−２−オンおよび(Ｒ)−１−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１.４]ジオキシン−
６−イルメチル)−３−(２−メトキシフェニル)ピロリジンである。上記のロキ
サピン誘発カタレプシーテストにおいて、両方の化合物は、皮下注射０．３−３
mg/kgで長い持続性のある、用量に依存したカタレプシーの阻害を示す。経口の
用量１０mg/kgで、皮下注射３mg/kgと同様の阻害を起こす。上記のアンフェタミ
ン誘発運動テストにおいて、両方の化合物は、皮下注射０．１mg/kg、０．３mg/
kgおよび１mg/kg（一番目に記載した化合物）で、および１mg/kg、３mg/kgおよ
び１０mg/kg（二番目の化合物）で、用量に依存して運動を減少させた。
【００２１】 好ましい適応症は、精神分裂症と鬱病である。 さらに、本発明は、上記の何れかの状態の処置のための医薬の製造における、
本発明の薬剤の使用を提供する。
【００２２】 さらに、さらなる態様において、本発明は上記の何れかの状態の処置が必要な
患者における、本発明の薬剤を、該患者に治療上有効な量投薬することからなる
、上記の何れかの状態の処置方法を提供する。
【００２３】 下記の実施例は本発明を表す。温度は摂氏で表し、補正していない。
【００２４】 実施例１：１−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカ−８−イルメチル)−３− (２−メトキシフェニル)ピロリジン １g の３−(２−メトキシフェニル)ピロリジンを６０ml のジオキサンと、０.８
５g のＮａＩに溶解し、次に、５ml のジオキサンに溶解した、１.２ml のＮ,Ｎ
−エチルジイソプロピルアミンと、１.５g の８−ブロモメチル−１,４−ジオキ
サスピロ[４.５]デカンを加える。反応混合物を８０℃で一晩攪拌し、蒸留し、
残さを酢酸エチル／２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３で、次にＮａＣｌ水溶液で抽出する。有
機相を合わせ、乾燥し、蒸留し、得られた油状の残さを、シリカゲルのフラッシ
ュクロマトグラフィーによって、ｔ−ブチルメチルエーテルを溶媒系として用い
て精製し、油状物として生成物を提供する。 ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ＋ ＝ 331； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： 1.1 (2H，m)，1.45 (3H，m)，1.6−1.8 (5H，m)，2.15 (
1H，m)，2.25 (2H，m)，2.4 (1H，t)，2.6 (2H，m)，2.8 (1H，t)，3.6 (1H，t)
，3.75 (3H，s)，3.85 (4H，s)，6.9 (2H，dd)，7.15 (1H，t)，7.3 (1H，d)
【００２５】 実施例２：(＋)−５−[３−(２−メトキシフェニル)ピロリジン−１−イルメ
チル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン ０℃で、１００ml のＴＨＦに溶解した、１０.５g の(−)−５−[３−(２−メト
キシフェニル)ピロリジン−１−カルボニル]−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、６
.７gのＬｉＡｌＨ４の、２００ml のＴＨＦ懸濁液に加える。１７時間攪拌する
間に、反応混合物の温度は室温に達する。続いて、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液
で加水分解し、ろ過する。ろ液を蒸留し、ＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３の
相間で、次いでＮａＣｌ水溶液で分配する。合わせた有機相を乾燥し、蒸留し、
得られた油状物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、ＣＨ ２ Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９／１を溶媒系として用いて精製し、油状物として生成物
を提供する： [αＤ ２５]＝＋３１.４°（ｃ＝１.０，ＥｔＯＨ）; ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ＋ ＝ 284； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：1.75 (1H，m)，2.15 (1H，m)，2.4 (1H，t)，2.6 (2H，m)
，2.8 (1H，t)，3.3−3.4 (2H，m)，3.6 (1H，m)，3.75 (3H，s)，6.3 (1H，d)
，6.85−6.95 (2H，m)，7.15 (1H，t)，7.2 (1H，s)，7.25 (1H，d)，7.45 (1H
，dd)，11.4 (1H，s)
【００２６】 出発物質 (−)−５−[３−(２−メトキシフェニル)ピロリジン−ｌ−カルボ
ニル]−１Ｈ−ピリジン−２−オンは、下記のように製造する： ６.２６g の６−ヒドロキシニコチン酸を、３００ml のＤＭＦ中に懸濁し、９.
３g のＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、次に６.１g の１−ヒドロキ
シベンズトリアゾールを加える。３０分間室温で攪拌した後、４５ml のＤＭＦ
に溶解した８.０g の(−)−３−(２−メトキシフェニル)ピロリジンを、得られ
た溶液に加え、一晩攪拌し続ける。ジシクロヘキシル尿素をろ過し、得られたろ
液を蒸留し、残さを酢酸エチルと２Ｎ ＨＣｌの相間で、次にＮａＣｌ水溶液で
分配する。合わせた有機相を乾燥し、蒸留し、得られた残さをシリカゲルのフラ
ッシュクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ水
溶液 ９５／４.５／０.５を溶媒系として用いて精製し、白色の泡沫として生成
物を提供する： [αＤ ２５]＝−３４.７°（ｃ＝１.０，ＥｔＯＨ）； ＭＳ（ＣＩ）：ＭＨ＋ ＝ 299; ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： 2.05 (1H，m)，2.15 (1H，m)，3.45−3.9 (8H，m)，6.35
(1H，d)，6.9−7.05 (2H，m)，7.25 (2H，m)，7.65 (1H，dd)，7.75 (1H，s)，
11.9 (1H，s)．
【００２７】 実施例３：(＋)−１−イソプロピル−５−[３−(２−メトキシフェニル)ピロ
リジン−１−イルメチル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン、および (＋)−２−イソ プロポキシ−５−[３−(２−メトキシフェニル)ピロリジン−１−イルメチル]− １Ｈ−ピリジン ９.７５g の(＋)−５−[３−(２−メトキシフェニル)ピロリジン−１−イルメチ
ル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例２）を、１７０ml のトルエンに溶解す
る。１４.２g の Ｎａ２ＣＯ３を、次に６.９ml のイソプロピル−ヨウ化物を溶
液に加え、１００℃で一晩攪拌する。続いて、さらに３.４g のイソプロピル−
ヨウ化物を加え、さらに１７時間攪拌し続ける。反応溶液を水で抽出し、合わせ
た有機相を乾燥し、蒸留し、得られた油状の残さを、シリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ水溶液 ９
５／４.５／０.５を溶媒系として用いて精製し、(＋)−１−イソプロピル−５−
[３−(２−メトキシフェニル)ピロリジン−１−イルメチル]−１Ｈ−ピリジン−
２−オンを提供する {[αＤ ２５]＝＋１９.７°（ｃ＝１.０，ＥｔＯＨ）； ＭＳ（ＣＩ）：ＭＨ＋ ＝ 327； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２０°）：1.3 (6H，d)，1.95 (1H，m)，2.3 (1H，m)，2.
7−3.4 (4H，m)，3.6−3.8 (3H，m)，3.8 (3H，s)，5.0 (1H，q)，6.35 (1H，d)
，6.9−7.0 (2H，m)，7.2 (1H，t)，7.3 (1H，m)，7.4 (1H，m)，7.6 (1H，m)｝
および(＋)−２−イソプロポキシ−５−[３−(２−メトキシフェニル)ピロリジ
ン−１−イルメチル]−１Ｈ−ピリジン {[αＤ ２５]＝＋２２.８°（ｃ＝１.０，ＥｔＯＨ）； ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ＋ ＝ 326； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：1.3 (6H，d)，1.75 (1H，m)，2.15 (1H，m)，2.4 (1H，t)
，2.65 (2H，m)，2.8 (1H，t)，3.5−3.65 (3H，m)，3.75 (3H，s)，5.2 (1H，m
)，6.7 (1H，d)，6.85−6.95 (2H，m)，7.15 (1H，t)，7.3 (1H，d)，7.6 (1H，
m)，8.05 (1H，s)｝
【００２８】 実施例４：(＋)−１−(２,３−ジヒドロベンゾ[１.４]ジオキシン−６−メチ
ル)−３−(２−メトキシフェニル)ピロリジン １.７７g の (−)−３−(２−メトキシフェニル)ピロリジンを、次に１.８g の
２,３−ジヒドロベンゾ[１.４]−ジオキシン−６−カルボアルデヒドを、４０ml
のＭｅＯＨに溶解する。１．２６g の ＮａＣＮＢＨ３を加え、反応混合物を室
温で３時間攪拌する。溶媒を蒸留し、残さを酢酸エチルと水の相間に分配する。
有機相を合わせて乾燥し、蒸留し、得られた油状の残さを、シリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘキサン １／９を溶媒系とし
て用いて精製する。生成物を油状物として得て、塩酸塩に転換する： 融点 ２０１−２０２℃； [αＤ ２０]＝＋９.７°（ｃ＝１.０，ＭｅＯＨ）； ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋ ＝ 326； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＮａＯＤ）：1.7 (1H，m)，2.15 (1H，m)，2.35 (1H，q)，2
.6−2.7 (2H，m)，2.8 (1H，t)，3.45 (1H，q)，3.55 (1H，q)，3.75 (3H，s)，
4.2 (4H，s)，6.75−6.95 (5H，m)，7.15 (1H，t)，7.25 (1H，d)
【００２９】 実施例５：(−)−２−[１−(２,３−ジヒドロベンゾ[１.４]ジオキシン−６− イルメチル)ピロリジン−３−イル]フェノール ４５０mg の(−)−２−ピロリジン−３−イルフェノールを、次に５２０mg の２
,３−ジヒドロベンゾ[１.４]−ジオキシン−６−カルボアルデヒドを、１０ml
のＭｅＯＨに溶解する。酢酸の添加によってｐＨを５．５に調整し、反応溶液を
２時間攪拌し、４４３mg の ＮａＣＮＢＨ３を一度に加える。攪拌を一晩続け、
次に、溶媒を蒸留し、残さをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによっ
て、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ水溶液 ９５／４．５／０．５で精
製し、油状物として生成物を提供する： [αＤ ２０]＝−３５.６°（ｃ＝０.７５，ＥｔＯＨ）； ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ＋ ＝ 311； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）: 1.7 (1H，m)，2.2−2.4 (2H，m)，2.6 (1H，t)，2.75 (1H
，dd)，2.95 (1H，t)，3.4 (1H，m)，3.6 (2H，q)，4.25 (4H，s)，6.65 (1H，t
)，6.7 (1H，d)，6.75−6.85 (3H，m)，6.95−7.05 (2H，m)
【００３０】 出発物質 (−)−５−[３−(２−メトキシフェニル)ピロリジン−１−カルボ
ニル]−１Ｈ−ピリジン−２−オンは、下記のように製造する： ５００mg の(−)−３−(２−メトキシフェニル)ピロリジンを、１２ml の ＣＨ
２Ｃｌ２に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２中の８.５ml の１Ｍ ＢＢｒ３を、０℃で滴下
し、一晩攪拌し続ける。反応混合物を１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃ
ｌ２で抽出し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸留し、シリカゲルのフラッシ
ュクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ水溶液
８８／１０.８／１.２で精製し、油状物として生成物を提供する： ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ＋ ＝ 163； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２０°）：1.85 (1H，m)，2.2 (1H，m)，2.8 (2H，ブロー
ド)，2.95−3.05 (2H，m)，2.2−2.4 (2H，m)，3.5 (1H，m)，6.7 (1H，t)，6.8 (1H，d)，7.05 (1H，m)，7.1 (1H，dd)
【００３１】 実施例６：１−ベンジル−３−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)ピロリジ ン ７３０mg の１−ベンジル−３−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)ピロリン
−２,５−ジオンを、２ml の塩化アセチルに溶解し、室温で２４時間攪拌する。
塩化アセチルを蒸留し、残さを乾燥し、２９５mg のＬｉＡＩＨ４の、１５ml の
エーテル懸濁液に加える。反応混合物を３０分間攪拌し、加水分解し、ろ過し、
ＣＨ２Ｃｌ２と２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３の相間に、次にＮａＣｌ水溶液に分配する。
有機相を合わせ、乾燥し、蒸留し、油状物を得て、フラッシュクロマトグラフィ
ーによって、酢酸エチル／ヘキサン １／１を用いて、無色の油状物として生成
物を提供する： ＭＳ（ＣＩ）：ＭＨ＋ ＝ 302； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：1.7 (1H，m)，2.2 (1H，m)，2.4−2.8 (5H，m)，3.6 (2H
，q)，3.75 (3H，s)，6.95 (1H，d)，7.15−7.35 (7H，m)
【００３２】 出発物質 １−ベンジル−３−(５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピロリ
ン−２,５−ジオンは、下記のように製造する： １.０g の２−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)コハク酸を、５０ml のキシ
レンに懸濁し、０.４７ml のベンジルアミンを加え、水を除きながら、混合物を
８時間還流する。溶媒を蒸留し、残さを酢酸エチルに溶解し、２Ｎ ＨＣｌで、
次に２Ｎ ＮａＯＨと、ＮａＣｌ水溶液で抽出する。有機層を乾燥し、ろ過し、
溶媒を蒸留する。乾燥した残さをフラッシュクロマトグラフィーによって、ｔ−
ブチルメチルエーテル／ヘキサン １／１を用いて精製し、非晶性の生成物を提
供する： ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ＋ ＝ 329； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）: 2.65 (1H，dd)，3.1 (1H，dd)，3.45 (3H，s)，4.2 (1H，
dd)，4.6 (2H，s)，7.0 (1H，d)，7.25−7.4 (7H，m)．
【００３３】 式Ｉ[式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２およびＡは、表で示した意義を有する]の、下記
の化合物は、実施例１に類似した方法で生産する。“注”の下に“Ａ”とマーク
した化合物は好ましくは実施例２に類似した方法で、“Ｂ”とマークした化合物
は好ましくは実施例４または５に類似した方法で、“Ｃ”とマークした化合物は
、好ましくは実施例３に類似した方法で生産する。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【手続補正書】
【提出日】平成１４年９月３日（２００２．９．３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 [式中、 Ｒ０は、水素、または(Ｃ１−４)アルキルであり、 Ｒ１は、(Ｃ１−４)アルコキシ、または(Ｃ２−５)アルケニルオキシであり、そ
してＡが、式(ｂ)、(ｃ)、(ｅ)、(ｆ)、または(ｇ)であれば、またハロゲン、ヒ
ドロキシ、(Ｃ１−４)アルキル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメト
キシであり得、そしてＡが、式(ｃ)、(ｆ)、または(ｇ)であれば、水素でもあり
得るか、またはＡが、式(ｂ)であればＲ２は水素ではなく、 Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコ
キシ、(Ｃ２−５)アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロ
メトキシであるか、またはＲ１がオルト位である時は、Ｒ１と共にメチレンジオ
キシ基を形成し得、 そしてＡは、テトラヒドロピラン−４−イル、または式：
【化２】 [式中、 ｍは、１から３であり、 Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ＝ＣＨであり、 Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１−４)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ１
−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、トリフルオロメチル、(Ｃ１−４)アル
キルスルホニルアミノ、ベンジルオキシ、カルバモイル、(Ｃ１−４)アルキルカ
ルバモイル、またはジ(Ｃ１−４)アルキルカルバモイル， Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、または(Ｃ１−４)ア
ルコキシであり、 Ｒ６は、水素、ハロゲン、または(Ｃ１−４)アルキルであり、 Ｒ７は、水素、(Ｃ１−６)アルキル、または(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−
４)アルキルであり、 Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコ
キシ、アミノ、(Ｃ２−５)アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、(Ｃ１−４)
アルキルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、フリルカルボニルアミ
ノ、カルバモイル、(Ｃ１−４)アルキルカルバモイル、またはジ(Ｃ１−４)アル
キルカルバモイルであり、 かつＲ９は、水素、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、またはフェニルであるか、
またはＲ８およびＲ９は、一体となって−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−[式中、ｍは上
記で定義した通りである]であり、 Ｒ１０は、水素、(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ３−６)シクロアルキル(Ｃ１−４)ア
ルキル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、(Ｃ３−６)シクロアルキルカルボニル
、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベ
ンゾイル、(Ｃ１−４)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルカル
ボニル、ベンジルスルホニル、２−フリルカルボニルアミノ、またはＮ−(Ｃ１
−４)アルキル−Ｎ−(２−フリルカルボニル)アミノであり、 そしてＲ１１は、水素、または(Ｃ１−４)アルコキシである]の化合物の、遊離
塩基、または酸付加塩。
【化３】 [式中、Ｒ１とＲ２は請求項１で定義した通りである]の化合物を、アルキル化し
、そして遊離塩基の形態で、または酸付加塩として、得られた化合物を回収する
ことからなる、請求項１で定義した通りの、式Ｉの化合物の生産方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/454 Ａ６１Ｋ 31/454 31/498 31/498 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 15/10 15/10 25/00 １０１ 25/00 １０１ 25/02 １０５ 25/02 １０５ 25/16 25/16 25/18 25/18 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 27/06 27/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 403/06 403/06 405/06 405/06 405/12 405/12 413/06 413/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 BB09 CC10 CC12 CC34 CC58 CC75 CC78 CC81 CC82 DD03 EE01 4C069 AA05 CC13 CC16 CC20 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC07 BC17 BC21 BC52 BC71 GA02 GA07 GA08 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA12 ZA15 ZA18 ZA20 ZA33 ZA81 ZC33 ZC39 ZC42

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 [式中、 Ｒ０は、水素または(Ｃ１−４)アルキルであり、 Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、
    (Ｃ２−５)アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキ
    シであり、かつＡが、式（ｂ）、（ｃ）、（ｆ）、または（ｇ）であれば、また
    水素でもあり得、 Ｒ２は、水素であるか、またはＲ１で定義した通りであるか、またはＲ１のオル
    ト位である時は、Ｒ１と共にメチレンジオキシ基を形成し得、 そしてＡは、テトラヒドロピラン−４−イル、または式： 【化２】 [式中、 ｍは、１から３であり、 Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ＝ＣＨであり、 Ｒ３は、水素，ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１−４)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ１
    −４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、トリフルオロメチル、(Ｃ１−４)アル
    キルスルホニルアミノ、ベンジルオキシ、カルバモイル、(Ｃ１−４)アルキルカ
    ルバモイル、またはジ(Ｃ１−４)アルキルカルバモイルであり、 Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、または(Ｃ１−４)ア
    ルコキシであり、 Ｒ６は、水素、ハロゲン、または(Ｃ１−４)アルキルであり， Ｒ７は、水素、(Ｃ１−６)アルキル、または(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−
    ４)アルキルであり、 Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコ
    キシ、アミノ、(Ｃ２−５)アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、(Ｃ１−４)
    アルキルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、フリルカルボニルアミ
    ノ、カルバモイル、(Ｃ１−４)アルキルカルバモイル、またはジ(Ｃ１−４)アル
    キルカルバモイルであり、 かつＲ９は、水素、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、またはフェニルであるか、
    またはＲ８およびＲ９は、一体となって−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−[式中、ｍは上
    記で定義した通りである]であり、 Ｒ１０は、水素、(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ３−６)シクロアルキル(Ｃ１−４)ア
    ルキル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、(Ｃ３−６)シクロアルキルカルボニル
    、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベ
    ンゾイル、(Ｃ１−４)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルカル
    ボニル、ベンジルスルホニル、２−フリルカルボニルアミノ、またはＮ−(Ｃ１
    −４)アルキル−Ｎ−(２−フリルカルボニル)アミノであり、 そしてＲ１１は、水素または(Ｃ１−４)アルコキシである]の化合物の、遊離塩
    基または酸付加塩。
  2. 【請求項２】 (Ｓ)−１−イソプロピル−５−[３−(２−メトキシフェニル
    )ピロリジン−１−イルメチル]−１Ｈ−ピリジン−２−オンの遊離塩基または酸
    付加塩。
  3. 【請求項３】 (Ｓ)−１−(２,３−ジヒドロベンゾ[１.４]ジオキシン−６
    −イルメチル)−３−(２−メトキシフェニル)ピロリジンの、遊離塩基または酸
    付加塩。
  4. 【請求項４】 式 II： 【化３】 [式中、Ｒ１とＲ２は請求項１で定義した通りである]の化合物をアルキル化し、
    そして遊離塩基の形態で、または酸付加塩として、得られた化合物を回収するこ
    とからなる、請求項１で定義した通りの式Ｉの化合物の生成物の生産方法。
  5. 【請求項５】 医薬として使用するための、請求項１から３の何れかに記載
    の化合物の、遊離塩基または薬学的に許容され得る酸付加塩。
  6. 【請求項６】 α２アドレナリン受容体アンタゴニストに応答する何れかの
    状態の処置において使用するための、請求項１から３の何れかに記載の化合物の
    、遊離塩基もしくは薬学的に許容され得る酸付加塩。
  7. 【請求項７】 医薬担体または希釈剤と組み合わせた、請求項１から３の何
    れかに記載の化合物の、遊離塩基または薬学的に許容され得る酸付加塩を含む医
    薬組成物。
  8. 【請求項８】 請求項１から３の何れかに記載の化合物の、遊離塩基または
    薬学的に許容され得る酸付加塩の、α２アドレナリン受容体 アンタゴニストに
    応答する何れかの状態の処置のための医薬としての使用。
  9. 【請求項９】 α２アドレナリン受容体 アンタゴニストに応答する何れか
    の状態の処置のための医薬の製造における、請求項１から３の何れかに記載の化
    合物の、遊離塩基または薬学的に許容され得る酸付加塩の使用。
  10. 【請求項１０】 α２アドレナリン受容体 アンタゴニストに応答する何れ
    かの状態の患者に、請求項１から３の何れかに記載の化合物の、遊離塩基または
    薬学的に許容され得る酸付加塩を、治療上有効な量投薬することからなる、α２
    アドレナリン受容体 アンタゴニストに応答する何れかの状態の、該処置が必要
    な患者への処置方法。
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