CZ20022581A3 - 1,3-disubstituované pyrrolidiny, způsob jejich přípravy, jejich pouľití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

1,3-disubstituované pyrrolidiny, způsob jejich přípravy, jejich pouľití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20022581A3
CZ20022581A3 CZ20022581A CZ20022581A CZ20022581A3 CZ 20022581 A3 CZ20022581 A3 CZ 20022581A3 CZ 20022581 A CZ20022581 A CZ 20022581A CZ 20022581 A CZ20022581 A CZ 20022581A CZ 20022581 A3 CZ20022581 A3 CZ 20022581A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
acid addition
free base
addition salt
Prior art date
Application number
CZ20022581A
Other languages
English (en)
Inventor
Max Peter Seiler
Joachim Nozulak
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ20022581A3 publication Critical patent/CZ20022581A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových 1,3-disubstituovaných pyrrolidinů, jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a farmaceutických kompozic, které je obsahují.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález zejména poskytuje poskytuje sloučeniny obecného vzorce I
R (I) ve kterém
Ro znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
Ri znamená atom halogenu, hydroxyskukpinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenyloxyskupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, trifluormethylovou skupinu nebo trifluormethoxy-skupinu, a pokud symbol A představuje skupinu obecného vzorce (b), (c), (f) nebo (g), může také znamenat atom vodíku,
R2 znamená atom vodíku nebo nabývá významů definovaných pro symbol Rx, nebo pokud je v ortho-pozici vůči substituentu Ri, může také tvořit se symbolem Rx methylendioxyskupinu, a • · «
A znamená tetrahydropyran-4-ylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce (a), (b), (c), (d) , (e) , (f) nebo (g)
(d) (e) (f) (g) ve kterých m nabývá hodnoty 1 až 3,
X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu CH=CH,
R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, trifluormethylovou skupinu, alkylsulfonylaminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, benzyloxyskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo dialkylkarbamoylovou skupinu obsahující vždy 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí,
R4 a R5 znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
R6 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů v cykloalkylová části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části,
Rg znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoskupinu, alkanoylaminoskupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, benzoylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, benzylsulfonylaminoskupinu, furylkarbonylaminoskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo dialkylkarbamoylovou skupinu obsahující vždy 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, a
Rg znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu, nebo
Rg a Rg znamenají společně skupinu -0-(CH2), kde m nabývá hodnot uvedených výše,
R10 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v cykloalkylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, cykloalkylkarbonylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v cykloalkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxylové části, • « « · • · · · benzylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, benzoylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylsulfonylovou skupinu, benzylkarbonylovou skupinu, benzylsulfonylovou skupinu, 2-furylkarbonylaminoskupinu nebo N-alkyl-N-(2-furylkarbonyl)-aminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, a
Rn znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
Díky přítomnosti asymetrického(ých) uhlíkového(ých) atomu (ů) ve sloučeninách obecného vzorce I a jejich solích se tyto sloučeniny mohou vyskytovat v opticky aktivních formách nebo ve formě směsí optických isomerů, např. ve formě racemických směsí. Všechny optické isomery a jejich směsi včetně racemických směsí tvoří součást předkládaného vynálezu.
Atomem halogenu je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, výhodně atom fluoru a atom chloru.
Jakékoliv alkylové skupiny a alkoxyskupiny jsou skupiny s rozvětveným nebo přímým řetězcem. Jsou jimi výhodně methylová skupina nebo methoxyskupina.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, při němž se alkyluje sloučenina obecného vzorce II
(II) , • · · · ve kterém mají symboly Ri a R2 významy definované výše, a výsledná sloučenina se izolujé ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
Alkylaci lze provádět běžnými způsoby, například pomocí vhodné sloučeniny vzorce
Y-CHRo-A, ve kterém symboly Ro a A nabývají významů uvedených výše, a
Y znamená atom jodu, atom bromu, atom chloru, mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu, v přítomnosti báze a v inertním rozpouštědle, výhodně za zvýšené teploty, např. jak je popsáno v příkladu 1. Alternativně lze použít sloučeninu vzorce
Rq—CO—A, ve kterém mají symboly Ro a A významy uvedené výše, např. jak je popsáno v příkladu 4 (redukční alkylace). K přípravě sloučeniny obecného vzorce I, ve které znamená symbol Ro atom vodíku, lze alkylaci provést také pomocí acylace použitím kyseliny A-COOH, kde symbol A nabývá významů uvedených výše, a následné redukce, např. jak je pop'sáno v příkladu 2.
K přípravě sloučeniny obecného vzorce I, ve které představuje symbol A skupinu obecného vzorce (c) nebo (e), lze substituent R7 nebo R10 vhodně zavést po alkylaci nebo acylaci/redukci sloučeniny obecného vzorce II, např. jak je popsáno v příkladu 3.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých symbol A má významy uvedené výše, avšak je volnou formou redukovatelných funkčních skupin (dále A'), lze získat také redukcí sloučeniny obecného vzorce III
ve kterém mají symboly Ro, Ri, R2 a A' významy definované výše, získané uzavřením kruhu dikarboxylové kyseliny obecného vzorce IV
(IV) , ve kterém mají symboly Rx a R2 významy definované výše, s aminem vzorce H2N-CHRo-A', ve kterém mají symboly Ro a A' významy definované výše.
Zpracování reakčních směsí získaných výše uvedenými postupy a purifikaci takto získaných sloučenin lze provést známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce I v opticky čisté formě lze získat z odpovídajících racemátů dobře známými způsoby, nebo použitím opticky čistých výchozích látek, např. jak je popsáno v příkladech 2 až 5.
Adiční soli s kyselinou lze vytvořit známými způsoby z volných bázi a naopak.
• · · «
Výchozí látky obecných vzorců II, IV, Y-CHRo~A a H2N-CHRo-A jsou známé nebo je lze získat ze známých sloučenin, pomocí běžných postupů.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, dále zvané jako činidla podle vynálezu, vykazují při testování in vitro a na zvířatech cenné farmakologické vlastnosti, a jsou proto použitelné jako léčiva.
Při vazebných analýzách vykazují činidla podle vynálezu vysokou afinitu na subtypu a2 adrenoreceptorů, se selektivitou k a2c, jak se ukazuje při radioligandové vazebné analýze s použitím 3H-RX821002 jako ligandu a membrán z buněk CHO KI exprimujících rekombinantní lidské adrenoreceptory subtypu a2. Při této analýze vykazují činidla podle vynálezu hodnoty pKd ve výši přibližně 6 až přibližně 10.
Při pokusech s antagonisty in vitro s použitím analýz používajících reportérových genů kódujících luciferázy na základě cAMP, založených na transfekovaných buňkách CHO Kl stabilně exprimujících rekombinantní lidské a2-adrenoreceptory, v přítomnosti oc2-agonistů UK 14,304 nebo noradrenalinu, se činidla podle vynálezu chovají jako kompetitivní antagonisté a2-receptorů s hodnotami pKB ve výši přibližně 6 až přibližně 9.
In vivo inhibují činidla podle vynálezu u krys katalepsii vyvolanou loxapinem (srov. Kalkman H. O. a kol., Br. J. Pharmacol. 124, str. 1550 až 1556, 1998), a to v dávkách ve výši přibližně 0,3 až přibližně 30 mg/kg s. c.
Činidla podle vynálezu inhibují u krys lokomoci indukovanou amfetaminem, a to v dávkách ve výši přibližně 0,3 až přibližně 30 mg/kg s. c. Lokomoce (aktivita chůze) se stanoví jako počet po sobě jdoucích infračervených přerušení • · • · · • · · · · · • ι · · ve vhodném zařízení během časového úseku 15 minut následujícího přímo s. c. injekci amfetaminu (1 mg/kg) nebo rozpouštědla (fyziologický roztok) v čase t = 0. Sloučenina nebo rozpouštědlo se podá v čase t = -30 minut.
Vzhledem k výše uvedenému jsou činidla podle vynálezu použitelná jako antipsychotika k léčení schizofrenie, k léčení deprese (včetně bipolárních poruch) a obecněji k léčení jakéhokoliv stavu spojeného s nedostatkem noradrenalinu v centrálním nebo periferním nervovém systému, který je kompenzován α-antagonisty prostřednictvím blokády presynaptických a2-receptorů, jako jsou poruchy vnímání a vědomí, Parkinsonova choroba, zneužití léků, poruchy pozornosti způsobené hyperaktivitou, glaukom, diabetes a poruchy erekce.
Vhodná dávka se u výše uvedených indikací bude samozřejmě lišit například v závislosti na použité sloučenině, pacientovi, způsobu podávání a povaze a síle stavu, který má být léčen. Nicméně se ukázalo, ' že uspokojivých výsledků u zvířat lze obecně dosáhnout při denní dávce pohybující se přibližně v rozmezí od 0,1 do 100, výhodně přibližně od 0,5 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete. U větších savců, například u lidí, se indikovaná denní dávka pohybuje přibližně v rozmezí od 1 do 500, výhodně přibližně od 1 do 300 mg, činidla podle vynálezu, vhodně podávaného, například v oddělených dávkách až čtyřikrát denně nebo ve formě s nepřetržitým uvolňováním.
Činidla podle vynálezu lze podávat libovolnou běžnou cestou, zejména střevní cestou, výhodně orálně, například ve formě tablet nebo kapslí, nebo ' parenterálně, například ve formě injektovatelných roztoků nebo suspenzí.
V souladu s výše uvedeným poskytuje předkládaný vynález také činidlo podle vynálezu pro použití jako léčivo, například k léčení schizofrenie.
·«
Předkládaný vynález dále poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující činidlo podle vynálezu ve spojení s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem. Tyto kompozice lze připravit běžnými způsoby. Jednotkové dávkovači formy obsahují například přibližně od 0,25 do 150, výhodně přibližně od 0,25 do 25 mg, sloučeniny podle vynálezu.
Při všech výše uvedených indikacích jsou výhodnými sloučeninami (R)-l-isopropyl-5-[3-(2-methoxyfenyl)pyrrolidin-1-ylmethyl]-lH-pyridin-2-on, (R)-1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)-3-(2-methoxyfenyl)pyrrolidin a (+)-l-isopropyl-5- [3-(2-fluorfenyl)pyrrolidin-l-ylmethyl]-lH-pyridin-2-on. Při výše uvedeném testu katalepsie indukované loxapinem vykazují tyto sloučeniny při 0,3 až 3 mg/kg s. c. dlouho trvající inhibici katalepsie závislou na dávce. Orální dávka ve výši 10 mg/kg má za účinek podobnou inhibici jako dávka ve výši 3 mg/kg s. c. Při výše uvedeném testu lokomoce vyvolané amfetaminem tyto sloučeniny snižují lokomoci v závislosti na dávce, a to při dávce ve výši 0,1, 0,3 a 1 mg/kg s. c. první uvedené sloučeniny a 1, 3 a 10 mg/kg s. c. druhé sloučeniny.
Výhodnými indikacemi jsou schizofrenie a deprese.
Předkládaný vynález navíc poskytuje použití činidla podle vynálezu k přípravě léčiva k léčení jakéhokoliv stavu uvedeného výše.
Další provedení předkládaného vynálezu poskytuje způsob léčení libovolného stavu uvedeného výše u pacienta, který takové léčení vyžaduje, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství činidla podle vynálezu takovému pacientovi.
Následující příklady provedení vynálezu slouží k ilustraci předkládaného vynálezu. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia a jsou nekorigované.
- 10 Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1- (1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ylmethyl)-3-(2-methoxyfenyl)pyrrolidin g 3-(2-methoxyfenyl)pyrrolidinu se rozpustí v 60 ml dioxanu a přidá se 0,85 g Nal, následováného 1,2 ml N,N-diethyldiisopropylaminu a 1,5 g 8-brommethyl-l,4-dioxaspiro [4 , 5] děkanu, rozpuštěných v 5 ml dioxanu. Reakční směs se míchá při 80° C po celou noc, odpaří a výparek se extrahuje směsí ethylacetátu a 2N Na2CO3, což následuje vodný roztok NaCl. Smíchané, suché a odpařené organické fáze získané v podobě olej ovitého výparku, který se purifikuje pomocí bleskové chromatografie na silikagelu s použitím terc.butylmethyletheru jako rozpouštěcího systému, dávají produkt v podobě oleje:
MS (El): M+ = 331;
NMR (DMSO, t j . dimethylsulfoxid): 1,1 (2H, m) , 1,45 (3H, m) ,
1.6 až 1,8 (5H, m), 2,15 (1H, m) , 2,25 (2H, m) , 2,4 (1H, t) ,
2.6 (2H, m), 2,8 (1H, t), 3,6 (1H, t), 3,75 (3H, s), 3,85 (4H, s), 6,9 (2H, dd), 7,15 (1H, t), 7,3 (1H, d).
Příklad 2 (+)-5-[3-(2-methoxyfenyl)pyrrolidin-l-ylmethyl]-lH-pyridin-2-on
K suspenzi 6,7 g LiAlH4 ve 200 ml tetrahydrofuranu (THF) se při 0° C přidá 10,5 g (-)-5-[3-(2-methoxyfenyl)pyrrolidin-1-karbonyl]-lH-pyridin-2-onu rozpuštěného ve 100 ml THF. Teplota reakční směsi se ponechá vystoupat na pokojovou teplotu, mezitím co se pokračuje v míchání po dobu 17 hodin. Následně se reakční směs hydrolyzuje roztokem a filtruje.
« *
- 11 Filtrát se odpaří a rozdělí mezi CH2CI2 a IN Na2CO3, což následuje NaCl. Smíchané organické fáze se suší a odpaří a výsledný olej se purifikuje pomocí bleskové chromatografie na silikagelu s použitím CH2Cl2/methanolu 9/1 jako rozpouštěcího systému, za zisku produktu v podobě oleje:
[aD 25] = + 31,4° (c = 1,0, EtOH, t j. ethanol);
MS (El) : M+ = 284;
NMR (DMSi 0): 1 ,75 (1H, m), 2,15 (1H, m) , 2,4 (1H, t), 2,6 (2H,
m) , 2,8 (1H, t) , 3,3 až 3,4 ( 2H, m), 3,6 ( 1H, m) , 3,75 (3H,
S) , 6,3 (1H, d) , 6,85 až 6,95 (2H, m), 7,15 (1H, t), 7,2 (1H,
s) , 7,25 (1H, d) , 7,45 (1H, dd) , 11,4 ( 1H, s)
Výchozí (-)-5-[3-(2-methoxyfenyl)pyrrolidin-l-karbonyl]-lH-pyridin-2-on se připraví následovně:
Ve 300 ml N,N-dimethylformamidu (DMF) se suspenduje 6,26 g kyseliny 6-hydroxynikotinové a přidá se 9,3 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, což následuje 6,1 g 1-hydroxybenztriazolu. Po 30 minutách míchání při pokojové teplotě se k výslednému roztoku přidá 8,0 g (-)-3-(2-methoxyfenyl)pyrrolidinu rozpuštěného ve 45 ml N,N-dimethylformamidu a v míchání se pokračuje po celou noc. Dicyklohexylmočovina se vyfiltruje, výsledný filtrát se odpaří a výparek se rozdělí mezi ethylacetát a 2N HCI, následovaných vodným roztokem NaCl. Smíchané organické fáze se suší a odpaří a výsledný výparek se purifikuje pomocí bleskové chromatografie na silikagelu s použitím CH2Cl2/methanol (MeOH)/koncentrovaný vodný NH4OH 95/4,5/0,5 jako rozpouštěcího systému, za zisku produktu v podobě bílé pěny:
[aD 25] = - 34,7° (c = 1,0, ethanol);
MS (Cl): MH+ = 299;
NMR (DMSO): 2,05 (1H, m) , 2,15 (1H, m) , 3,45 až 3,9 (8H, m), 6,35 (1H, d) , 6,9 až 7,05 (2H, m) , 7,25 (2H, m) , 7,65 (1H, dd), 7,75 (1H, s), 11,9 (1H, s).
• « • 0 • »
Příklad 3 (+)-l-isopropyl-5-[3-(2-methoxyfenyl)pyrrolidin-l-ylmethyl]-lH-pyridin-2-on a (+)-2-isopropoxy-5-[3-(2-methoxyfenyl)pyrrolidin-l-ylmethyl]-lH-pyridin
Ve 170 ml toluenu se rozpustí 9,75 g (+)-5-[3-(2-methoxyfenyl) pyrrolidin-l-ylmethyl] -lH-pyridin-2-onu (příklad 2). K roztoku, který se míchá při 100° C po celou noc se přidá 14,2 g Na2CC>3, následovaných 6,9 ml isopropyljodidu. Následně se přidá dalších 3,4 g isopropyliodidu a pokračuje se v míchání po dobu dalších 17 hodin. Reakční roztok se extrahuje vodou a smíchané organické fáze se suší a odpaří za vzniku olejovitého výparku, bleskové chromatografie CH2CI2/methanol/koncentrovaný rozpouštěcího systému, za který se purifikuje pomocí na silikagelu s použitím vodný NH4OH 95/4,5/0,5 jako zisku (+)-l-isopropyl-5-[3-(2-methoxyfenyl)pyrrolidin-l-ylmethyl]-lH-pyridin-2-onu:
[aD 25] = + 19,7° (c = 1,0, EtOH);
MS (Cl): MH+ = 327;
NMR (DMSO, 120°): 1,3 (6H, d), 1,95 (1H , m), 2,3 (1H, m) , 2,7
až 3,4 (4H, m) , 3,6-3,8 (3H, m) , 3,8 (3H, s) , 5,0 (1H, q) ,
6,35 (1H, d) , 6,9 až 7,0 (2H, m), 7,2 (1H, t), 7,3 (1H, m) ,
7,4 (1H, m), 7,6 (1H, m) a (+)-2-isopropoxy-5-[3-(2-methoxyfenyl)pyrrolidin-l-ylmethyl] -lH-pyridinu:
[aD 25] = + 22,8° (c = 1,0, EtOH); MS (El): M+ = 326;
NMR (DMSO): 1,3 (6H, d), 1,75 (1H, m), 2,15 (1H, , m), , 2,4 (1H,
t) , 2,65 (2H, m) , 2, 8 (1H, t), 3,5 až 3,65 (3H, m) , 3,75 (3H,
s) , 5,2 (1H, m) , 6,7 (1H, d), 6,85 až 6, 95 (2H, m), 7,15 (1H,
t) , 7,3 (1H, d) , 7,6 (1H, m), 8,05 (1H, s) .
Příklad 4 (+)-1-(2,3-dihydrobenz[1,4]dioxin-6-methyl)-3-(2-methoxyfenyl)pyrrolidin
1,77 g (-)-3-(2-methoxyfenyl)pyrrolidinu, následovaných 1,8 g 2,3-dihydrobenz[1,4]-dioxin-6-Karbaldehydu se rozpustí ve 40 ml methanolu (MeOH) . Přidá se 1,26 g NaCNBH3 a reakčni směs se po dobu 3 hodin míchá při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odpaří a výparek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organické fáze se smíchají, suší a odpaří a výsledný olejovitý výparek se purifikuje pomocí bleskové chromatografie na silikagelu s použitím směsi ethylacetát/hexan 1/9 jako rozpouštěcího systému. Získá se produkt v podobě oleje, který se přetvoří na hydrochloridovou sůl:
Teplota tání: 201 až 202° C;
[aD 20] = + 9,7° (c = 1,0, MeOH);
MS (ES): MH+ = 326;
NMR (DMSO/NaOD): 1,7 (1H, m), 2,15 (1H, m) , 2,35 (1H, q) , 2,6 až 2,7 (2H, m) , 2,8 (1H, t) , 3,45 (lH,q), 3,55 (1H, q) , 3,75 (3H, s), 4,2 (4H, s), 6,75 až 6,95 (5H, m), 7,15 (1H, t), 7,25 (1H, d) .
Příklad 5 (-)-2-(1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl]fenol
450 mg (-)-2-pyrrolidin-3ylfenolu, následovaných 520 mg
2,3-dihydrobenz[1,4]-dioxin-6-karbaldehydu se rozpustí v 10 ml methanolu. Poté se upraví pH na hodnotu 5,5 přidáním kyseliny octové a reakčni roztok se míchá po dobu 2 hodin předtím, než se po částech přidá 443 mg NaCNBH3. V míchání se pokračuje po celou noc, následně se odpaří rozpouštědlo a výparek se bleskové chromatografie na silikagelu
CH2Cl2/ethanol/koncentrovaný vodný NH4OH rozpouštěcího systému za zisku produktu purifikuje pomocí s použitím směsi 95/4,5/0,5 jako v podobě oleje:
[aD 20] = - 35.6° (c = 0,75, EtOH);
MS (El): M+ = 311;
NMR (DMSO): 1,7 (1H, m), 2,2 až 2,4 (2H, m), 2,6 (1H, t), 2,75 (1H, dd), 2,95 (1H, t) , 3,4 (1H, m) , 3,6 (2H, q) , 4,25 (4H, s) , 6,65 (1H, t) , 6,7 (1H, d) , 6,75 až 6,85 (3H, m) , 6,95 až
7,05 (2H, m).
Výchozí (-)-5-[3-(2-methoxyfenyl)pyrrolidin-l-karbonyl]-lH-pyridin-2-on se připraví následovně:
500 mg (-)-3-(2-methoxyfenyl)pyrrolidinu se rozpustí ve 12 ml CH2CI2, při 0° C se po kapkách přidá 8,5 ml 1M roztoku BBr3 v CH2CI2 a v míchání se pokračuje po celou noc. Reakční směs se naleje na IN roztok Na2CO3, extrahuje pomocí CH2C12 a organické fáze se promyjí solankou, suší, odpaří a purifikují pomocí bleskové chromatografie na silikagelu s použitím směsi CH2Cl2/ethanol/koncentrovaný vodný NH4OH 88/10,8/1,2 za zisku produktu v podobě oleje:
MS (El): M+ = 163;
NMR (DMSO, 120°) : 1,85 (1H, m) , 2,.2 (1H, m) , 2,8 (2H, široký),
2, 95 až 3,05 (2H, r m) , 2,2 až 2,4 (2H, m) , 3,5 (1H, m) , 6,7
(1H, t), 6,8 (1H, d), 7,05 (1H, m) , 7,1 (1H, dd) .
Příklad 6 l-benzyl-3-(5-chlor-2-methoxyfenyl)pyrrolidin
730 mg l-benzyl-3-(5-chlor-2-methoxyfenyl)pyrrolin-2,5-dionu se rozpustí ve 2 ml acetylchloridu a míchá se při pokojové teplotě podobu 24 hodin. Acetylchlorid se odpaří, výparek se • · · · · · suší a přidá k suspenzi 295 mg L1AIH4 v 15 ml etheru. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut, hydrolyzuje, filtruje a rozdělí mezi CH2CI2 a 2N Na2CC>3, následovaných vodným roztokem NaCl. Smíchané, suché a odpařené organické fáze dají jako výtěžek olej, který se purifikuje pomocí bleskové chromatografie s použitím směsi ethylacetát/hexan 1/1 za zisku produktu v podobě bezbarvého oleje:
MS (Cl): MH+ = 302;
NMR (DMSO): 1,7 (1H, m) , 2,2 (1H, m) , 2,4 až 2,8 (5H, m) , 3,6 (2H, q), 3,75 (3H, s), 6,95 (1H, d), 7,15 až 7,35 (7H, m).
Výchozí l-benzyl-3-(5-chlor-2-methoxyfenyl)pyrrolin-2,5-dion se připraví následovně:
1,0 g kyseliny 2-(5-chlor-2-methoxyfenyl)jantarové se suspenduje v 50 ml xylenu, přidá se 0,47 ml benzylaminu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin se separací vody. Rozpouštědlo se odpaří a výparek se zpracuje v ethylacetátu a extrahuje pomocí 2N HC1, což následuje 2N NaOH a vodný NaCl. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Suchý výparek se bleskové chromatografie na silikagelu purifikuje pomocí s použitím směsi terč.butylmethylether/hexan 1/1 za zisku amorfního produktu:
MS (El): M+ = 329;
NMR (DMSO): 2,65 (1H, dd) , 3,1 (1H, dd) , 3,45 (3H, s), 4,2 (1H, dd), 4,6 (2H, s), 7,0 (1H, d), 7,25 až 7,4 (7H, m).
Následující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají symboly Ro, Ri, R2 a A významy uvedené v tabulce, se připraví analogicky k příkladu 1. Sloučeniny označené ve sloupci „Pozn. písmenem „A se výhodně připraví analogicky k příkladu 2, sloučeniny označené písmenem „B se výhodně připraví analogicky k příkladu 4 nebo 5, a sloučeniny označené písmenem „C se výhodně připraví analogicky k příkladu 3.
• · · · • · • ·
Př. Ro Ri r2 A [<XD] MS Pozn.
7 H OMe H 3/ R3—p-OH, R4=H + /- 284 (MH+/FAB)
8 If II II a ř R3=R4=H +/- 268 (MH+/FAB) 1
9 II II II a / R3—o-Cl t R4=H + /- 301 (MVEI)
10 11 O-CH-<CH3) 2 II a; R3—R4—H + /- 295 (M+/EI)
11 11 o-ch2-ch=ch2 II II +/- 293 (M+/EI)
12 11 OMe II a; R3=m-OMe, r4=h + /- 298 (MH+/FAB)
13 II II II a; R3=p-C(CH3) 3; r4=h + /- 323 (M+/EI)
14 II II II ó; R8=R9=H +/- 273 (M+/EI)
15 II II II b; m=l, R5=H + /- 311 (M+/EI)
16 Me II II a; R3—R4~H + /- 281 (M+/EI)
17 H II II a; R3=3-OMe, R4=5-OMe + /- 327 (M+/EI) A
18 II II fl d; R8=benzyl- sulfonylamino, r9=h +/- 456 (M+/EI)
19 II II II d; R8=OMe, R9=H + /- 303 (M+/EI)
20 II II II ©; Rio= -COOC(CH3)3 +/- 375 (MH+/ES)
21 II II II e; Rio=benzoyl + /- 379 (MH7ES)
22 II II II d; R8=OH, R9=Me + /- 303 (M7EI)
• · • · · · • · · ·
23 tl tt tt d; Rb=OH, R9=fenyl +/- 366 (MH+/ES)
24 II tt tt d; R8=benzoyl- amino, R9=H +/- 393 (MH+/ES)
25 II tt tt d; R8=-NHCOMe, R9=H +/- 331 (MH+/ES)
26 Η tt It a; R3=p-CH2OH, r4=h +/- 298 (MH+/ES) A
27 Η tr tt 3if R3—p—R4=H +/- 285 (M+/EI)
28 II tt tt a; R3=m-NHSO2- Me, R4=H +/- 361 (MH+/ES)
29 It tt tt a; R3=p- CON(CH3)2, r4=h +/- 338 (M+/EI)
30 II tt 5-F 3; R3=Rjj=H +/- 285 (M+/EI) 2
31 tl tt 5-Me tt +/- 281 (M+/EI) 3
32 tt It 5-OMe tt +/- 297 (M+/EI)
33 II tl 4-OMe tt +/- 297 (M+/EI)
34 II It 3-OMe tr +/- 297 (M+/EI)
35 tr tt H d; R8=-NHCO-2- furyl, R9=H ’ +/- 382 (M+/EI)
36 II tt tt f; Rn=H +/- 268 (M*/EI) A
37 ti tt tt c; R6=H, R7=Me +/- 298 (M+/EI) A
38 tt tt It d; R8=R9=F +10,3° (c=l/EtOH) 309 (M+/EI)
39 tt tt 6-OMe a; R3=R4 =H + /- 297 (M+/EI)
• · · · • · • ·
40 II II Η c; R6=H, R7=cyklo- propylmethyl +19,3° (c=l/EtOH) 339 (MH+/ES) A
41 II II 3-Me 3; R3=R.4=H + /- 282 (MH+/ES)
42 II Η Η a; R3=3-OMe,' R«=4-OMe +25,0° (c=0,5/EtOH) 328 (MH+/CI)
43 II II II c; R6=H, R7=propyl -18,4° (c=0,9/EtOH) 327 (MH+/ES) A
44 II II II a; R3= m-CON(CH3)2; r4=h +19,3° (c=l/EtOH) 338 (M*/EI)
45 II -o-ch2-o- 3 i R3—R4—H + /- 281 (M+/EI)
46 II OMe Η tetrahydropy- ran-4-yl +11,4° (c=l/EtOH) 275 (M+/EI) A
47 II II II g; x=O, X-obsahuj ící kruh v 2,3 + /- 309 (MVEI) B
48 II II II g; X=O, X-obsahuj ící kruh v 3,4 +20,2° (c=0,4/EtOH) 326 (mhVci)
49 II II η b; m=3, R5=H +24,5° (c=l/EtOH) 340 O
50 II II II g; X= CH=CH, X-obsahuj ící kruh v 3,4 +11,7° (c=0,5/EtOH) 320 (MH+/ES)
51 II Η II b; m=2, R5=H + /- 296 (MH+/ES) B
52 II Me II II + /- 309 (M+/EI) B
53 II Η 4-OMe c; R6=H, R7=isopropyl + /- 326 (M+/EI) C
54 II II 4-C1 II + /- 331 (MH+/ES) C
• · • · · ·
55 II OMe 5-F II +14,5° (c=l/EtOH) 345 (MH+/ES) C
56 II II 6-OMe b; m=2, R5=H + /- 356 (MH+/ES) B
57 II ocf3 H II + /- 380 (MH+/ES) B
58 II cf3 H II + /- 364 (MH+/ES) B
59 II H 4-CF3 If + /- 363 (M+/EI) B
60 II OMe 3-Me c; R6=H, R7=isopropyl + /- 341 (MH+/ES) C
61 II II 5-Me b; m=2, RS=H + /- 340 (MH+/ES) 4, B
62 II H 4-F c; Rg—H/ R7=isopropyl +32,0° (c=l/EtOH) 315 (MH+/ES) C
63 II F H II + /- 315 (MH+/EI) C
Me = methylová skupina
1: teplota tání = 138 0 C
2: teplota tání = 142 až
3: teplota tání = 146 až
4 : teplota tání = 164 až
(hydrogenfumarát)
144° C (hydrogenfumarát) 149° C (hydrogenfumarát) 149° C (hydrochlorid) • · • · · · • · · · • · · ·

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém
    Ro znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
    Ri znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkenyloxyskupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, a může také znamenat atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, trifluormethylovou skupinu nebo trifluormethoxyskupinu, pokud symbol A představuje skupinu obecného vzorce (b), (c) , (e), (f) nebo (g), a může také znamenat atom vodíku, pokud symbol A představuje skupinu obecného vzorce (c) , (f) nebo (g), nebo pokud symbol A představuje skupinu obecného vzorce (b) a R2 neznamená atom vodíku,
    R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenyloxyskupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, trifluormethylovou skupinu nebo trifluormethoxyskupinu nebo pokud je v ortho-pozici vůči substituentu Ri, může také tvořit se symbolem Rx methylendioxyskupinu, a
    A znamená tetrahydropyran-4-ylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce (a), (b), (c), (d), (e), (f) nebo (g) • 0
    0·0·
    00 00 • 0 0 • · ·
    0 0 0 • 00 ve kterých m nabývá hodnoty 1 až 3,
    X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu CH=CH,
    R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, trifluormethylovou skupinu, alkylsulfbnylaminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, benzyloxyskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo dialkylkarbamoylovou skupinu obsahující vždy 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí,
    R4 a R5 znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
    R6 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
    R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkylalkylovou skupinu obsahu• · · · ·· ·· jící 3 až 7 uhlíkových atomů v cykloalkylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části,
    Re znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoskupinu, alkanoylaminoskupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, benzoylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, benzylsulfonylaminoskupinu, furylkarbonylaminoskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo dialkylkarbamoylovou skupinu obsahující vždy 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, a
    Rg znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu, nebo
    Rs a R9 znamenají společně skupinu -0-(CH2)m-O-, kde m nabývá hodnot uvedených výše,
    R10 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v cykloalkylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, cykloalkylkarbonylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v cykloalkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxylové části, benzylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, benzoylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylsulfonylovou skupinu, benzylkarbonylovou skupinu, benzylsulfonylovou skupinu, 2-furylkarbonylaminoskupinu nebo N-alkyl-N-(2-furylkarbonyl)-ami• · · · noskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, a
    Rn znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde A znamená skupinu obecného vzorce (c) , ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
  3. 3. (+)-l-isopropyl-5-[3-(2-methoxyfenyl)pyrrolidin-l-ylmethyl] -lH-pyridin-2-on ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
  4. 4. (+)-l-isopropyl-5-[3-(2-fluorfenyl)pyrrolidin-l-ylmethyl]-lH-pyridin-2-on ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
  5. 5. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se při něm alkyluje sloučenina obecného vzorce II
    NH di:
    ve kterém mají symboly Ri a R2 významy definované výše, a výsledná sloučenina se izoluje ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
  6. 6. Sloučenina podle libovolného z nároků 1 až 4 ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro použiti jako léčivo.
  7. 7. Sloučenina podle libovolného z nároků 1 až 4 ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné adični soli s kyselinou pro použiti k léčeni jakéhokoliv stavu citlivého vůči antagonistům ot2-adrenoreceptorů.
  8. 8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle libovolného z nároků 1 až 4 ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, společně s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
  9. 9. Použití sloučeniny podle libovolného z nároků 1 až 4 ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou jako léčiva k léčení jakéhokoliv stavu citlivého vůči antagonistům a2-adrenoreceptorů.
  10. 10. Použití sloučeniny podle libovolného z nároků 1 až 4 ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou k přípravě léčiva 'k léčení jakéhokoliv stavu citlivého vůči antagonistům a2-adrenoreceptorů.
  11. 11. Způsob léčení jakéhokoliv stavu citlivého vůči antagonistům ct2-adrenoreceptorů u pacienta, který takové léčení vyžaduje, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle libovolného z nároků 1 až 4 ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou takovému pacientovi.
CZ20022581A 2000-01-28 2001-01-26 1,3-disubstituované pyrrolidiny, způsob jejich přípravy, jejich pouľití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje CZ20022581A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0002100.6A GB0002100D0 (en) 2000-01-28 2000-01-28 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022581A3 true CZ20022581A3 (cs) 2002-10-16

Family

ID=9884609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022581A CZ20022581A3 (cs) 2000-01-28 2001-01-26 1,3-disubstituované pyrrolidiny, způsob jejich přípravy, jejich pouľití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7012085B2 (cs)
EP (1) EP1257547B1 (cs)
JP (1) JP2003523353A (cs)
KR (1) KR20020069375A (cs)
CN (2) CN1305847C (cs)
AR (1) AR029463A1 (cs)
AT (1) ATE384715T1 (cs)
AU (1) AU768844B2 (cs)
BR (1) BR0107888A (cs)
CA (1) CA2398794C (cs)
CO (1) CO5261521A1 (cs)
CZ (1) CZ20022581A3 (cs)
DE (1) DE60132558T2 (cs)
ES (1) ES2296763T3 (cs)
GB (1) GB0002100D0 (cs)
HU (1) HUP0203836A3 (cs)
IL (1) IL150550A0 (cs)
MX (1) MXPA02007318A (cs)
MY (1) MY128639A (cs)
NO (1) NO20023485L (cs)
NZ (1) NZ520342A (cs)
PE (1) PE20011068A1 (cs)
PL (1) PL202473B1 (cs)
PT (1) PT1257547E (cs)
RU (1) RU2002121646A (cs)
SK (1) SK10802002A3 (cs)
WO (1) WO2001055132A1 (cs)
ZA (1) ZA200205991B (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0002100D0 (en) * 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US6436972B1 (en) 2000-04-10 2002-08-20 Dalhousie University Pyridones and their use as modulators of serine hydrolase enzymes
US20060058364A1 (en) * 2002-03-29 2006-03-16 Antti Haapalinna Treatment of dependence and dependence related withdrawal symptoms
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
JP2008037850A (ja) * 2006-08-10 2008-02-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 新規置換ピペリジン誘導体
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
US9114138B2 (en) 2007-09-14 2015-08-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones
US8273900B2 (en) * 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2010025890A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
SG10201402250TA (en) 2009-05-12 2014-07-30 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
MX2011011962A (es) 2009-05-12 2012-02-28 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores de glutamato metabotropico (mglur2).
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2012062750A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
ES2552879T3 (es) 2010-11-08 2015-12-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
GB2503187A (en) * 2011-09-15 2013-12-25 Univ Sussex Composition for use in the treatment of neurodevelopmental disorders
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
MX2015007921A (es) * 2012-12-21 2016-03-03 Zenith Epigenetics Corp Compuestos heterociclicos novedosos como inhibidores de bromodominio.
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
WO2015002754A2 (en) 2013-06-21 2015-01-08 Zenith Epigenetics Corp. Novel bicyclic bromodomain inhibitors
WO2015004534A2 (en) 2013-06-21 2015-01-15 Zenith Epigenetics Corp. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
US9855271B2 (en) 2013-07-31 2018-01-02 Zenith Epigenetics Ltd. Quinazolinones as bromodomain inhibitors
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
EA201891617A3 (ru) 2014-01-21 2019-04-30 Янссен Фармацевтика Нв Комбинации, содержащие положительные аллостерические модуляторы или ортостерические агонисты метаботропного глутаматергического рецептора 2 подтипа, и их применение
HUE053734T2 (hu) 2014-01-21 2021-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk
EP3227281A4 (en) 2014-12-01 2018-05-30 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
CA2966303A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
JP2017537946A (ja) 2014-12-11 2017-12-21 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての置換複素環
CA2966450A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 Olesya KHARENKO Inhibitors of bromodomains

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI95572C (fi) 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
US5185364A (en) 1988-01-15 1993-02-09 Abbott Laboratories Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds
ATE201669T1 (de) * 1991-04-17 2001-06-15 Upjohn Co Substituierte (s)-3-phenylpiperidin derivate, deren herstellung und deren verwendung als dopamin autorezeptor antagonisten
GB9113031D0 (en) 1991-06-17 1991-08-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
FR2687146B1 (fr) * 1992-02-12 1994-04-01 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AU1890295A (en) 1994-03-09 1995-09-25 Novo Nordisk A/S Piperidines and pyrrolidines
SE9802546D0 (sv) * 1998-07-15 1998-07-15 Ross Nicholas Waters Medicinal product and method for treatment and prevention of dyskinesia
IT1303737B1 (it) 1998-11-11 2001-02-23 Smithkline Beecham Spa Derivati fenilpiperidinici procedimento per la loro preparazione eloro uso come ligandi del recettore orl-1.
GB0002100D0 (en) * 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020069375A (ko) 2002-08-31
BR0107888A (pt) 2002-11-05
ATE384715T1 (de) 2008-02-15
HUP0203836A2 (hu) 2003-03-28
CN1636977A (zh) 2005-07-13
EP1257547A1 (en) 2002-11-20
AU2850101A (en) 2001-08-07
CN1178935C (zh) 2004-12-08
AR029463A1 (es) 2003-07-02
CA2398794A1 (en) 2001-08-02
WO2001055132A1 (en) 2001-08-02
PL202473B1 (pl) 2009-06-30
PE20011068A1 (es) 2001-11-15
GB0002100D0 (en) 2000-03-22
JP2003523353A (ja) 2003-08-05
CO5261521A1 (es) 2003-03-31
DE60132558T2 (de) 2009-02-19
EP1257547B1 (en) 2008-01-23
RU2002121646A (ru) 2004-01-10
MXPA02007318A (es) 2002-12-13
US20030008874A1 (en) 2003-01-09
PT1257547E (pt) 2008-04-23
SK10802002A3 (sk) 2003-01-09
CN1305847C (zh) 2007-03-21
MY128639A (en) 2007-02-28
ZA200205991B (en) 2003-10-07
IL150550A0 (en) 2003-02-12
NO20023485D0 (no) 2002-07-22
PL356265A1 (en) 2004-06-28
US7012085B2 (en) 2006-03-14
HUP0203836A3 (en) 2005-03-29
CA2398794C (en) 2009-12-08
DE60132558D1 (de) 2008-03-13
NZ520342A (en) 2004-08-27
ES2296763T3 (es) 2008-05-01
AU768844B2 (en) 2004-01-08
CN1396920A (zh) 2003-02-12
NO20023485L (no) 2002-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022581A3 (cs) 1,3-disubstituované pyrrolidiny, způsob jejich přípravy, jejich pouľití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
US5652246A (en) Piperidine compounds
TWI242004B (en) 1-(1-substituted-4-piperidinyl)methyl-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
US6790854B2 (en) Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid receptor agonists
WO2001025228A1 (fr) Derives d&#39;amines
WO2009022730A1 (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
TWI481605B (zh) 作為５－羥色胺－６配位基之１－（芳基磺醯基）－４－（哌－１－基）－１ｈ－苯并咪唑
KR20070046879A (ko) 5-ｈｔ7 수용체 안타고니스트
DE602005006018T2 (de) Arylpiperazinderivate und deren verwendung als für den dopamin-d3-rezeptor selektive liganden
KR101386318B1 (ko) 히스타민 ｈ3 수용체의 길항제로서의 이소퀴놀린 및 벤조［ｈ］이소퀴놀린 유도체, 그의 제조 및 치료 용도
KR20070046878A (ko) 5-ｈｔ7 수용체 안타고니스트
BG63633B1 (bg) N-заместени 3-азабицикло(3.2.0) хептанови производни, метод за получаване и използването им
EP3027606B1 (en) Compounds for enhancing the cognitive function
IL112763A (en) History of 4-phenyl-3-] 3,4) methylenedioxy (phenolic [methyl] -N benzoylmethyl-piperidine
JP2001122784A (ja) １−［（１−置換−４−ピペリジニル）メチル］−４−ピペリジン誘導体からなる医薬
WO1993010089A1 (en) Novel amide compounds and medicinal use thereof
JP3095533B2 (ja) 抗精神病剤用ベンゾジオキサン誘導体
JPH11180979A (ja) 環状アミン誘導体
JPH0827149A (ja) ピリミジノン誘導体およびその塩
EA040294B1 (ru) Фторопиперидиновые соединения в качестве чистых антагонистов 5-ht6-рецептора