PT841330E

PT841330E - Novos derivados amino-metil-heterociclicos processo para a sua preparacao e as composicao farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT841330E
Application number: PT97402655T
Authority: PT
Inventors: Daniel Lesieur; Pierre Renard; Marie-Claire Rettori; Adrian Newman-Tancredi; Daniel-Henri Caignard; Patrick Depreux; Pascal Carato; Jean-Paul Bonte; Mark Millan
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 1996-11-08
Filing date: 1997-11-06
Publication date: 2001-10-30
Also published as: US5919784A; HUP9701921A2; CA2220996A1; PL323032A1; HUP9701921A3; CN1182083A; FR2755690A1; HK1010869A1; BR9705456A; HU9701921D0; DK0841330T3; EP0841330A1; NZ329133A; ES2160308T3; AU4440397A; ZA9710055B; GR3036472T3; NO975121D0; FR2755690B1; ATE202564T1

Description

V

Descrição “Novos derivados amíno-metil-heterocíclicos, processo para a sua preparação e as composições farmacêuticas que os contêm” A presente invenção diz respeito a novos derivados amino-metil--heterocíclicos, ao processo para a sua preparação e às composições farmacêuticas que os contêm.

Foram já descritas numerosas aminas alquil-heterocíclicas com motivos benzoxazolinona, benzotiazolinona ou benzoxazinona. A patente de invenção europeia EP 0 110 781 descreve (amino-2-etil)-6--benzoxazolinonas na qualidade de hipnóticos e de agentes de tratamento da insuficiência cardíaca. O pedido de patente de invenção europeu EP 0 281 309 descreve compostos com estruturas piperazinoetil- ou butil-benzoxazolinonicas e benzotiazolinónicas interessantes como antipsicóticos. A patente de invenção francesa FR 2035749 descreve aminoalquil--benzoxazinonas interessantes para o tratamento de perturbações do sistema nervoso central. A publicação “II farmaco” 89, 44 (1), 77-88 descreve aril-piperazinobutil--benzoxazolinonas assim como as suas propriedades essencialmente analgésicas. O pedido de patente de invenção EP 0 223 674 descreve acil-7--benzoxazinonas e os seus derivados como possuindo propriedades antiateroesclerósicas e normolipemiantes, O pedido de patente de invenção EP 0 478 446 descreve aminas etil- e butil--heterocíclicas que possuem a propriedade de se fixar com uma afinidade muito elevada nos receptores serotoninérgicos 5-HT1A. 2 2

Os pedidos de patente de invenção EP 0 673 933 e EP 0 673 934 descrevem derivados de aminoalquil-benzoxazolinonas e benzotiazotinonas que apresentam uma afinidade selectiva muito elevada para os receptores sigma. A requerente descobriu agora novos derivados amino-metil-heterocíclicos mais particularmente amino-metil-benzoxazolinónicos e benzotiazolinónicos que, contrariamente aos derivados da técnica anterior e de maneira absolutamente surpreendente, têm apenas uma reduzida afinidade para os receptores 5-HT1A e D2. Paralelamente, esses novos derivados possuem uma excelente afinidade para os receptores D4 muito embora uma comparação efectuada com os derivados mencionados nos documentos da técnica anterior tenha, com efeito, estabelecido que esses últimos não tinham qualquer afinidade para esses receptores D4.

Os receptores D4 encontram-se localizados nas estruturas córtico-límbicas (córtex frontal, núcleos acumbens e hipocampo) implicadas no controlo do humor e da memória (Bloom e Kupfer, em Psychopharmacology “The fourth generation of progress” Raven Press, New York 1995; Meador-Woodruff et al., “Dopamme receptor mRNA expression in human striatum and neocortex”.

Neuropsychopharmacology, 1996, 15 : 17-29). Nessas estruturas, uma sub--população encontra-se localizada nos neurónios de tipo gabaérgico, que desempenham igualmente um papel chave na modulação do humor e das funções cognitivas (Bloom e Kupfer, 1995 (já citado)); Mrzkjak et al., “Localisation of dopamine D4 receptors in GABAergic neurons of the primate brairi’. Nature, 1996 ; 381 : 245-248). Alguns estudos mostraram um aumento da densidade dos receptores D4 nos pacientes psicóticos enquanto que a clozapina mostra uma afinidade elevada para os receptores D4 (Van Tol et al., “Cloning of the gene for

J

a human dopamine D4 receptor with high affmity for the antipsychotic clozapine” Nature, 1991 ; 350 : 610-614). Além disso, a noradrenalina, um neurotransmissor implicado nos estados psicóticos, ansiosos e depressivos, assim como as perturbações cognitivas e da atenção (Bloom e Kupfer, 1995 (já citado)) possui uma afinidade elevada para os receptores D4 (Lanau et al., “Epinephrine and norepinephrine act as potent agonists at the human recombinant D44 receptor”. Am. Soc. Neurosci., 1995 ; 21 : 252.2). Estes resultados demonstram o interesse dos produtos da invenção no tratamento da esquizofrenia, da ansiedade, da depressão, do abuso das drogas, dos estados impulsivos (por exemplo, a agressividade) e das perturbações mnemocognitivas. Além disso, a forte concentração dos receptores D4 na camada superficial da espinal medula (Matsumoto et al., “Low leveis of mRNA for dopamine D4 receptor in human cerebral córtex and striatum”. J. Neurochem., 1996 ; 66 : 915-919) deixa considerar um interesse no tratamento dos estados dolorosos (por exemplo, neuropático ou de enxaqueca).

Mais especificamente, a presente invenção diz respeito a derivados de fórmula geral (I): R a

d na qual: o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou ainda o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral 4

(CH2)m—μ

na qual o símbolo m representa um número inteiro compreendido inclusivamente entre 1 e 4 e o símbolo Ari representa . ou um grupo de fórmula geral CO-Ar2 na qual o símbolo Ar2 representa um núcleo fenilo insubstituído ou substituído por um ou mais radicais escolhidos de entre átomos de halogéneo e grupos hidroxi, alquilo inferior, trifluorometilo ou alcoxi inferior, . ou então um grupo de fórmula geral =C-(Ar2)2 na qual o símbolo Ar2 tem os significados definidos antes, o símbolo n representa o número 0 ou 1 o símbolo A representa um átomo de oxigénio ou de enxofre o símbolo Y representa um grupo CH ou um átomo de azoto o símbolo Ar representa um grupo fenilo ou naftilo eventualmente substituído por um, dois ou três grupos escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, trifluorometilo ou amino-sulfonilo, ou o símbolo Ar representa um grupo piridilo, pirimidinilo ou 3-(benzo [d]-1,2--tiazolilo) também denominado 3-benzisotiazolilo:

neste último caso os seus isómeros puros ou em mistura assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico quando Ri = H entendendo-se que, salvo indicação em contrário, - as expressões “alquilo inferior” e “alcoxi inferior” correspondem a grupos de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono.

Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico pode-se citar, a título não limitativo, os ácidos clorídrico, sulfurico, tartárico, maleico, fumárico, oxálico, metano-sulfónico, canfórico, etano-sulfónico, cítrico.

Entre as bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico pode-se citar, a título não limitativo, os hidróxidos de sódio, potássio, cálcio assim como os carbonatos de sódio, potássio, cálcio. A invenção refere-se de preferência aos compostos de fórmula geral (I) em que, tomados em conjunto ou separadamente: . o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo de fórmula geral

na qual o símbolo m representa o número 2 e o símbolo Ari representa ou um grupo

ou então um grupo

. e o símbolo A representa um átomo de enxofre; trata-se então de derivados da benzotiazolinona de fórmula: 6

0=C 2 / \

7 . e o símbolo A representa um átomo de oxigénio; trata-se então de derivados da benzoxazolinona de fórmula H 4

1 7 . a cadeia lateral encontra-se enxertada em posição c . o símbolo n representa o número 0 . o símbolo Y representa um átomo de azoto . o símbolo Ar representa um grupo fenilo substituído por um átomo de flúor ou então por um átomo de cloro ou então por um grupo metoxi, assim como os seus isómeros puros ou em mistura assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico quando o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio.

De preferência, a presente invenção refere-se a: . 3-metil-6-{[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-metil{-benzoxazolinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, . 3-metil-6-{[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-metil}-benzotiazolinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. . 3-metil-6-{[4-(2-fluorofenil)-piperazin-l-il]-metil}-benzotiazolinona, assim como 7 os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, . 3-metil-6-{[4-(2-fluorofenil)-piperazin-l-il]-metil}-benzoxazolinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, . 3 -metil-6- {[4-(4-clorofenil)-piperazin-1 - il] -metil} -benzoxazol inona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, . 3-metil-6-{[4-(4-clorofeml)-piperazin-l-il]-metil}-benzotiazoIinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, . 6-{[4-(2-fluorofenil)-piperazin-l-il]-metil}-benzoxazolinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, . 6- J [4-(2-fluorofeml)-piperazin-1 -íl]-metil J -benzotiazolinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, . 3-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperazin-l-il]-metil)-6-{[4-(2-fluorofenil)-piperizan-l--il]-metil}-benzoxazolinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, . 3 - {2-[4 -(4 ’ ,4”-difluorobenzil-hidrileno)-piperazin-1 -il] -etil} -6- {[4-(2-fluorofenil)--piperazin-1-il]-metil }-benzoxazolinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, 3- {2-[4-fluorobenzoil)-piperazin-1 -il]-etil} -6-{ [4-(2-fluorofenil)-piperazin-1 -il]--metil ]-benzoxazol inona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, . 3-metil-6-{ [4-(benzo[d]-1,2-tiazolil)-piperazin-l -il]-metil}-bnzoxazolinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, 3-metil-6-{[4-(benzo[d]-l,2-tiazolil)-piperazin-l-il]-metil] -benzotiazolinona, δ assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, . 3-metil-6-{ [4-(4-aminosulfonilfenil)-piperazin-1 -il]-metil}-benzoxazolinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, . 3-metil-6-{ [4-(4-arninosulfonilfenil)-piperazin-l-il]-metil}-benzotiazolinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, . 3-metil-6-{[4-(3-metoxifenil)-piperazin-l-il]-metil}-benzoxazolinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, . 3-metil-6-{[4-(4-metoxifenil)-piperazin-l-il]-metil}-benzotiazolinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, . 3-metil-6-{[4-(4-metoxifenil)-piperazin-l-il]-metil}-benzoxazolinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A invenção abrange igualmente um processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I), caracterizado: . por um lado, quando no composto de fórmula geral (I) que se pretende obter o símbolo Ri representa um grupo alquilo inferior, de se fazer reagir um composto de fórmula geral (II):

na qual o símbolo A tem os significados definidos antes e o símbolo R’] representa um grupo alquilo inferior com hexametileno-tetramina, de preferência em meio ácido para se obter uni produto de fórmula geral (III):

H (111) na qual os símbolos Rri e A têm os significados definidos antes que se trata com um agente de hidrogenação para se obter um produto de fórmula geral (IV):

na qual os símbolos R’i e A têm os significados definidos antes . por outro lado, quando no composto de fórmula geral (I) que se pretende obter o símbolo Rj é diferente do grupo alquilo inferior, de se tratar um derivado de fórmula geral (V):

na qual o símbolo Ra representa um grupo alquilo inferior e o símbolo A tem os significados definidos antes, com um agente de hidrogenação para se obter um derivado de fórmula geral (IVb): 10

(IVb) na qual o símbolo A tem os significados definidos antes . derivado de fórmula geral (IV) ou (IVb) que se trata com um agente de halogenação para se obter um produto de fórmula (VI):

na qual o símbolo R”i representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e o símbolo A tem os significados definidos antes e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo que se trata com uma amina de fórmula geral (VII): / \

HN Y—(CH2)n-Ar (VII) na qual os símbolos Y, n e Ar têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) para se obter um produto de fórmula geral (I/a)

caso particular dos derivados de fórmula geral (I), na qual os símbolos R”i, A, Y, n e Ar têm os significados definidos antes derivado de fórmula geral I/a, que, quando no derivado de fórmula geral (I) que se pretende obter o símbolo R] não representa nem um átomo de hidrogénio nem um grupo alquilo inferior, se trata com um derivado de fórmula geral (IX):

O

Ar. (IX) na qual o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo, e os símbolos m e Arj têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) para se obter um derivado de fórmula geral I/c:

(I/c) caso particular dos derivados de fórmula geral (I) na qual o símbolo Rj representa um grupo de fórmula geral

sendo o derivado de fórmula geral I/a ou I/c assim obtido neste último caso. . purificado de acordo com um ou mais métodos escolhidos de entre a cristalização, a cromatografia, a extracção, a passagem sobre resina ou carvão . separado, neste último caso, sob a forma pura ou sob a forma de mistura, nos seus isómeros ópticos, . e, se assim se desejar, salificado com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos de fórmulas gerais III, IV, IVb e VI são novos e, a esse título, fazem parte da invenção do mesmo modo que os derivados de fórmula geral (I) de que eles constituem intermediários de síntese com a excepção do derivado de fórmula geral III na qual o símbolo A representa um átomo de oxigénio e o símbolo R’i representa um grupo metilo (Renard et coll. ; Buli. Soc. Pharm. Lille, 1979, 2-3, 125-138). Mais particularmente, de entre esses derivados prefere-se: . a 3-metil-6-formil-benzotiazolinona, . a 3-metil-6-hidroximetil-benzoxazolinona, . a 3-metil-6-hidroximetil-benzotiazolinona, . a 6-hidroximetil-benzoxazolinona, . a 6-hidroximetil-benzotiazolinona, . as 3-metil-6-halogenometil-benzoxazolinonas, . as 3-metil-6-halogenometil-benzotiazolinonas, . as 6-halogenometil-benzoxazolmonas, . as 6-halogenometil-benzotiazolmonas.

Os compostos de fórmula geral (I) possuem propriedades farmacológicas interessantes.

Os ensaios de ligação mostraram que os compostos de acordo com a presente invenção se comportam como ligandos muito potentes dos receptores D4. Esta afinidade é acompanhada por uma salectividade muito grande em relação a outros receptores em especial D2. Isto é tanto mais surpreendente quanto os compostos de acordo com a técnica anterior citados anteriormente não têm afinidade para o receptor D4 mas possuem, pelo contrário, uma afinidade elevada para os receptores 13 13

Os compostos de acordo com a presente invenção são pouco tóxicos e, além do seu perfil receptorial, deveriam possuir uma boa actividade na esquizofrenia e em diversas categorias de psicoses, na modulação do humor e das funções cognitivas, na ansiedade, na depressão, no abuso de drogas, nos estados impulsivos e nas perturbações mnemocognitivas assim como os estados de enxaqueca. A presente invenção tem igualmente como objecto as composições farmacêuticas que contêm, como princípio activo, pelo menos um composto de fórmula geral (I) ou um dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou, neste último, com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, sozinho ou em combinação com um ou mais excipientes ou veículos inertes, não tóxicos.

De entre as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, pode-se citar mais particularmente as que são convenientes para a administração por via oral, parentérica, nasal, os comprimidos simples ou drageificados, os comprimidos sublinguais, as saquetas, os pacotes, as gélulas, os trociscos, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos, etc. A posologia varia consoante a idade e o peso do paciente, a natureza e a gravidade da afecção assim como a via de administração. Esta última pode ser oral, nasal, rectal ou parentérica.

De uma maneira geral, a posologia unitária encontra-se compreendida entre 0,05 mg e 30 mg para as afecções do comportamento psíquico de uma a três tomas por 24 horas.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção e não a limitam de modo algum.

Realizaram-se os espectros de ressonância magnética nuclear 'H recorrendo 14 ao TMS (tetrametilsilano) como referência interna. Os desvios químicos são expressos em partes por milhão (p.p.m.). Os espectros no infravermelho foram realizados sob a forma da pastilha de brometo de potássio que contém cerca de 1 % do produto a analisar.

As preparações, salvo indicação em contrário, não fazem parte da invenção mas são úteis para realizar a síntese dos derivados da invenção.

Preparação 1 :3-METILBENZOTIAZOLINONA

Em 2000 cm3 de água, dissolve-se 1 mole de hidróxido de sódio, adiciona-se 1 mole de benzotiazolinona e depois, gota a gota, 1 mole de sulfato de metilo. Agita--se durante 3 horas sob agitação magnética, à temperatura ambiente. Escorre--se, lava-se com água, seca-se e recristaliza-se o produto em propan-2-ol.

Massa molar : 165,21 g.mol'1 para C8H7NOS Ponto de fusão : 74°C Rendimento : 76%

Rf: 0,7 Eluente : ciclo-hexano/tolueno/acetona (5/2/3)

Espectrometria no infravermelho 2940-2910 cm’1 vCH

1680 cm'1 vCO-S

1580 cm’1 vC=C

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (80 MHz, DMSO/d6) δ : 3,45 ppm singuleto 3H n-ch3 δ : 7,30 ppm maciço 4H aromáticos

Preparação 2 : 3-METILBENZOXAZOLINONA 15 15

Em 2000 cm3 de água, sob agitação magnética, dissolve-se 1 mole de hidróxido de sódio e 1 mole de benzoxazolinona e depois adiciona-se, gota a gota, 1 mole de sulfato de metilo. Prossegue-se a agitação durante 3 horas. Filtra-se o precipitado obtido, lava-se com uma solução aquosa (2 vezes 200 cm3) de hidróxido de sódio a 1% e depois com água até à neutralidade das águas de lavagem. Seca-se e recnstaliza-se o produto em álcool a 95°C.

Massa molar : 149,15 g.mol'1 paraC8H7N02 Ponto de fusão : 86°C Rendimento : 76%

Rf: 0,9 Eluente : metanol (saturado com amoníaco)/clorofórmio (1/9) Espectrometria no infravermelho 3050 cm'1 vCH

1760 cm'1 vCO-O

1590 cm'1 vC=C

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (80 MHz, DMSO/d6) δ : 3,35 ppm singuleto 3H N-CH3 δ : 7,40 ppm maciço 4H aromáticos

Preparação 3 :3-METIL-6-FORMILBENZOTIAZOLINONA

Esmaga-se no almofariz 0,010 mole de 3-metilbenzotíazolinona e 0,015 mole de hexametileno-tetramina e depois introduz-se sucessivamente os dois produtos num balão que contém 50 g de ácido polifosfórico a I30°C, sob agitação mecânica num banho de óleo. Aquece-se a 130°C durante 20 minutos. Após arrefecimento, despeja-se a mistura reaccional em 300 cm3 de água gelada. Agita-se durante 1 hora.

Escorre-se, lava-se com água e seca-se o precipitado. Extrai-se o filtrado 3 vezes com 30 cm3 de clorofórmio. Lava-se as fases clorofórmicas com água, seca-se sobre cloreto de cálcio e evapora-se sobre pressão reduzida. Seca-se e recristaliza-se o produto em etanol absoluto.

Massa molar : 193,22 g.mol'1 para C9H7NO2S Ponto de fusão : 135°C Rendimento : 73%

Rf: 0,8 Eluente : ciclo-hexano/tolueno/acetona (5/2/3)

Espectrometria no infravermelho 1680 cm'1 vCO-S e vCO

1590 cm'1 vC=C

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (80 MHz, DMSO/d6)

δ : 3,45 ppm singuleto 3H N-CH3 δ : 7,50 ppm dupleto 1H H* J4-5 =8,30 Hz δ : 7,80 ppm dupleto desdobrado 1H H5 J5-4 =8,30 Hz J: δ : 8,20 ppm dupleto 1H H- J7.5 =1,30 Hz δ : 9,90 ppm singuleto 1H CHO

Nota: Este composto (preparação 3) faz parte da invenção do mesmo modo que os derivados de fórmula geral (I).

Preparação 4 :3-METIL-6-FORMILBENZOXAZOLINONA

Mistura-se num almofariz 0,10 mole de 3-metilbenzoxazolinona e 0,15 mole de hexametilenotetramina; introduz-se a mistura num balão que contém 200 g de ácido polifosfórico a 90°C, sob agitação num banho de óleo. Aquece-se a 150°C 17

durante 10 minutos com agitação. Após arrefecimento despeja-se a mistura reaccional em 500 cm3 de água gelada e agita-se durante uma hora. Escorre-se, lava- -se com água e seca-se o precipitado obtido. Submete-se o filtrado a diversas extracções com clorofórmio. Lava-se as fases clorofórmicas reunidas com água, seca-se sobre cloreto de cálcio e evapora-se sob pressão reduzida. Recristaliza-se o produto obtido, junta-se ao precipitado anterior e recristaliza-se em água. Massa molar : 177,16 g.mol'1 para C6H7NO3 Ponto de fusão : 146°C Rendimento : 74% Rf: 0,8 Eluente : metanol (saturado com arnoníaco)/clorofórmio (1/9) Espectrometria no infravermelho 3040 cm'1

vCH 1765 cm"1

vCO-O 1675 cm"1

vCO 1600 cm"1

vC=C

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (300 MHz, DMSO/d6) 5 : 3,40 ppm singuleto 3H N-CH3 δ : 7,50 ppm dupleto 1H H4 J4.5=8,30Hz δ : 7,80 ppm dupleto desdobrado 1H J?_4=8,30 Hz J5.7=I,30 Hz δ : 8,00 ppm dupleto 1H J7.5=l,30 Hz

1Η CHO δ ; 9,80 ppm singuleto

Preparação 5 :3-METIL-6-HIDROXIMETILBENZOTIAZOLINONA

Em 50 cm3 de metanol, introduz-se 0,010 mole de 3-metil-6-formil- -benzotiazolinona à temperatura ambiente. Adiciona-se gradualmente sob agitação magnética 0,015 mole de boro-hidreto de sódio. Após 2 horas de agitação à temperatura ambiente, evapora-se o metanol sob pressão reduzida e depois retoma--se o resíduo com 50 cm3 de água. Escorre-se o precipitado, seca-se e depois recristaliza-se em propan-2-ol.

Massa molar : 195,24 g.mol"1 para C9H9N02S Ponto de fusão : 120°C Rendimento : 79%

Rf. 0,5 Eluente : ciclo-hexano/tolueno/acetona (5/2/3)

Espectrometria no infravermelho

3350 cm'1 vCH

2960-2800 cm'1 vCH 1670 cm'1 vCO-S

1600 cm'1 vC=C

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (80 MHz, DMSO/d6) δ : 3,40 ppm singuleto 3H n-ch3 δ : 4,50 ppm singuleto 2H ch2 δ : 5,25 ppm sinal 1H OH permutável com D20 δ : 7,30 ppm maciço 2H H4, h5 δ : 7,60 ppm singuleto 1H H-

Nota: Este composto (preparação 5) faz parte da invenção do mesmo modo que os derivados de fórmula geral (I).

Preparação 6 :3-METIL-6-HIDROXIMETILBENZOXAZOLINONA 19

Em 150 cm3 de metanol, introduz-se 0,10 mole de 3-metil-6-formil--benzoxazolinona. Adiciona-se, à temperatura ambiente, gradualmente sob agitação magnética, 0,15 mole de boro-hidreto de sódio. Após 2 horas evapora-se o metanol sob pressão reduzida e depois retoma-se o resíduo com água. Escorre-se e depois recristaliza-se o precipitado em água.

Massa molar : 179,17 g.mol'1 paraC9H9N03 Ponto de fusão : 127°C Rendimento : 73%

Rf: 0,5 Eluente : metanol (saturado com amoníaco)/clorofórmio (1/9) Espectrometria no infravermelho 3500-3200 cm'1 vCH

vCH 3080-2880 cm·1 1755 cm'

vCO-O

vC=C 1620 cm'

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (80 MHz, DMSO/d6) δ : 3,35 ppm singuleto 3H N-CH3 δ : 4,55 ppm singuleto 2H CH2 δ : 5,25 ppm sinal δ : 7,20 ppm maciço 1H OH permutável com D20 2H H4, H5 δ : 7,25 ppm singuleto 1H H7

Nota . Este composto (preparação 6) faz parte da invenção do mesmo modo que os derivados de fórmula geral (I).

Preparação 7 : 6-HIDROXIMETILBENZOXAZOLINONA 20

Em 50 cm3 de tetra-hidrofurano, arrefecido com um banho de gelo, introduz--se gradualmente 0,01 mole de 6-etoxicarbonilbenzoxazolinona e 0,03 mole de hidreto de lítio e alumínio . Agita-se à temperatura ambiente durante I hora. Hidrolisa-se em 100 cm3 de água gelada acidificada a pH - 1 com ácido clorídrico 6N. Extrai-se 3 vezes com 50 cm3 de clorofórmio, seca-se e depois evapora-se a fase orgânica. Seca-se e recristaliza-se o composto em acetonitrilo.

Massa molar : 165,14 g.mol'1 para C8H7N03 Ponto de fusão : 153°C-154°C Rendimento : 48%

Rf: 0,2 Eluente : metanol (saturado com amoníaco)/clorofórmio (1/9) Espectrometria no infravermelho 3330 cm'

vCH e vNH

vCH 3100-2700 cm' 1740 cm'1 1620 cm'1

vCO-O

vC=C

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (80 MHz, DMSO/d6) δ : 4,60 ppm singuleto 2H CH2 δ : 5,30 ppm sinal δ : 7,00 ppm maciço δ : 7,30 ppm singuleto 1H OH permutável com D20 2H H4, Hs 1H H7 δ : 11,60 ppm singuleto 1H NH permutável com D20

Nota : Este composto (preparação 7) faz parte da invenção do mesmo modo que os derivados de fórmula geral (I). 21 21

Preparação 8 : 3-METIL-6-CLOROMETILBENZOTIAZOLINONA

Em 50 cm3 de clorofórmio, introduz-se 0,01 mole de 3-metil-6-hidroximetil--benzotiazolinona. Adiciona-se gota a gota, por meio de uma ampola de carga, 0,02 mole de cloreto de tionilo. Leva-se a mistura a refluxo durante 4 horas. Evapora-se o clorofórmio sob pressão reduzida e depois retoma-se o resíduo 3 vezes com etanol absoluto para arrastar os vestígios de cloreto de tionilo. Seca-se e recristaliza-se o produto em propan-2-ol.

Massa molar : 213,68 g.mol'1 para C9H5C1N0S Ponto de fusão : 128°C Rendimento : 95%

Rf: 0,8 Eluente : ciclo-hexano/tolueno/acetona (5/2/3)

Espectrometria no infravermelho 1680 cm1 vCO-S

1600 cm'1 vOC

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (300 MHz, DMSO/d6) δ : 3,40 ppm singuleto 3H n-ch3 δ : 4,80 ppm singuleto 2H ch2 δ : 7,25 ppm dupleto 1H H» 1+.5=8,30 Hz δ : 7,45 ppm dupleto desdobrado 1H H5 J5_4=8,30 Hz X δ : 7,75 ppm singuleto 1H H? J7_5=l,30 Hz

Nota : Este composto (preparação 8) faz parte da invenção do mesmo modo que os derivados de fórmula geral (I).

Preparação 9 :3-METIL-6-CLOROMETILBENZOXAZOLINONA 22

Em 100 cm3 de clorofórmio, dissolve-se 0,10 mole de 3-metil-6--hidroximetil-benzoxazolinona. Adiciona-se, gota a gota, por meio de uma ampola de carga, 0,20 mole de cloreto de tionílo. Leva-se a mistura a refluxo durante 4 horas. Evapora-se o clorofórmio sob pressão reduzida e depois retoma-se o resíduo 3 vezes com etanol absoluto para arrastar os vestígios de cloreto de tionilo. Seca-se e depois recristaliza-se o produto em propan-2-ol.

Massa molar : 197,62 g.mol'1 para C9H8C1N02 Ponto de fusão : 132,5°C Rendimento : 84%

Rf: 0,8 Eluente : metanol (saturado com amoníaco)/clorofórmio (1/9) Espectrometria no infravermelho 3040 cm'1 vCH

vCO-O

vC=C 1755 cm'1 1610 cm’

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (80 MHz, DMSO/d6) δ : 3,35 ppm singuleto 3H N-CH3 6 : 4,80 ppm singuleto 2H CH2 2H H4, H5 δ : 7,30 ppm maciço δ : 7,45 ppm singuleto 1H H7

Nota : Este composto (preparação 9) faz parte da invenção do mesmo modo que os derivados de fórmula geral (I).

Preparação 10 : 6-CLOROMETILBENZOXAZOLINONA

Em 50 cm3 de clorofórmio, introduz-se 0,01 mole de 6-hidroximetil-

.> V -benzoti azolinona. Adiciona-se gota a gota, por meio de uma ampola de carga, 0,02 mole de cloreto de tionilo. Leva-se a mistura a refluxo durante 2 horas. Evapora-se o clorofórmio sob pressão reduzida e depois retoma-se o resíduo 3 vezes com etanol absoluto para arrastar os vestígios de cloreto de tionilo. Seca-se e recristaliza-se o produto em propan-2-ol.

Massa molar : 183,59 g.mol'1 para C8H6CIN02

Ponto de fusão : 186°C-187°C

Rendimento : 72%

Rf: 0,5 Eluente : metanol (saturado com amoníaco)/clorofórmio (1/9)

Espectrometriano infravermelho

3200 cm'1 vCH

1760 cm'1 vCO-O

1610 cm'1 vCC

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (80 MHz, DMSO/d6) δ : 4,80 ppm singuleto 2H ch2 δ : 7,20 ppm maciço 3H H4,H5, h7 δ : 11,75 ppm singuleto 1H NH permutável com D20

Nota : Este composto (preparação 10) faz parte da invenção do mesmo modo que os derivados de fórmula geral (I).

Preparação 11 :6-HIDROXIMETILBENZOTIAZOLINONA

Em 50 cm3 de tetra-hidrofurano, arrefecido com um banho de gelo, introduz--se gradualmente 0,01 mole de 6-etoxicarbonilbenzotiazolinona e 0,03 mole de hidreto de lítio e alumínio. Agita-se à temperatura ambiente durante 24 30 minutos. Hidrolisa-se em 100 cm3 de água gelada acidificada a pH = 1 com ácido clorídrico 6N. Extrai-se 3 vezes com 50 cm3 de clorofórmio, seca-se e depois evapora-se a fase orgânica. Seca-se e recristaliza-se o composto em acetonitrilo. Massa molar : 181,21 g.mol'1 paraC8H7N02S Ponto de fusão : 168°C-I70°C Rendimento : 40%

Rf: 0,2 Eluente . metanol (saturado com amoníaco)/clorofórmio (1/9)

Espectrometria no infravermelho

3300 cm'1 vCH e vNH

3000-2800 cm'1 vCH

1650 cm'1 vCO-S

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (300 MHz, DMSO/d6) 2H ch2 1H OH permutável com D20 1H Hj 14.5=8,00 Hz 1H h5 Jj_,=8,00 Hz 1H h7 1H NH permutável com D20 δ : 5,20 ppm sinal δ . 7,10 ppm dupleto

Nota : Este composto (preparação 11) faz parte da invenção do mesmo modo que os derivados de fórmula geral (I).

Preparação 12 :6-CLOROMETILBENZOTIAZOLINONA

Em 50 cm3 de clorofórmio, introduz-se 0,01 mole de 6-hidroximetil--benzotiazolmona e adiciona-se gota a gota, por meio de uma ampola de carga, 0,02

mole de cloreto de tionilo. Leva-se a mistura a refluxo durante 2 horas. Evapora-se o clorofórmio sob pressão reduzida e depois retoma-se o resíduo 3 vezes com etanol absoluto para arrastar os vestígios de cloreto de tionilo. Seca-se e recristaliza-se o produto em tolueno.

Massa molar : 199,66 g.mol'1 para CgHôCINOS Ponto de fusão : 183°C-184°C Rendimento : 73%

Rf: 0,6 Eluente : metanol (saturado com amoníaco)/clorofórmio (1 /9) Espectrometria no infravermelho 3140 cm'1 vCNH

3080-2820 cm'1 vCH

vCO-S

vC=C 1660 cm'1 1600 cm'

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (300 MHz, DMSO/d6) Ô : 4,80 ppm singuleto 2H CH2 δ : 7,10 ppm dupleto δ : 7,50 ppm dupleto 1H H4 14-5=8,25 Hz 1H H, J5-4=8,25 Hz δ : 7,65 ppm singuleto 1H H7 δ : 12,00 ppm singuleto 1H NH permutável com D20

Nota : Este composto (preparação 12) faz parte da invenção do mesmo modo que os derivados de fórmula geral (I). EXEMPLO 1 : CLORIDRATO DA 3-METIL-6-[(4-(2-METOXIFENIL)-PI-

PERAZIN-l-IL)-METIL]-BENZOTIAZOLINONA

Em 20 cm3 de dioxano, adiciona-se 0,01 mole de 3-metil-6-clorometil--benzotiazolinona, 0,012 mole do cloridrato da N-ortometoxifenilpiperazina e 0,022 mole de trietilamina. Aquece-se a refluxo, sob agitação magnética, durante 6 dias. Filtra-se o resíduo mineral e depois evapora-se sob pressão reduzida de dioxano. Retoma-se o resíduo com 50 cm3 de água e depois filtra-se e seca-se. Dissolve-se o produto na quantidade mínima de etanol absoluto, adiciona-se 100 cm3 de etanol absoluto saturado com ácido clorídrico gasoso. Filtra-se, lava-se o precipitado com etanol absoluto, seca-se e depois recristaliza-se em metanol.

Massa molar : 405,95 g.mol'1 para C20H24CIN3O2S Ponto de fusão : 168°C Rendimento : 33%

Rf: 0,8 Eluente : ciclo-hexano/tolueno/acetona (5/2/3)

Espectrometria no infravermelho 3060-2840 cm'1 vCH 2640-2060 cm'1 vNH"

1670 cm'1 vCO-S

1600 cm’1 vO=C

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (300 MHz, DMSO/d6) δ : 3,00 ppm maciço 4H piperizina δ : 3,40 ppm maciço 4H piperizina δ : 3,45 ppm singuleto 3H N-CH3 δ :3,80 ppm singuleto 3H 0-CH3 δ : 4,40 ppm singuleto 2H CH2 27 "

27 " δ : 7,00 ppm maciço 4H fenilo δ : 7,45 ppm dupleto 1H H4 ^5=8,30 Hz δ : 7,65 ppm dupleto 1H h5 15.4=8,30 Hz δ : 7,90 ppm singuleto 1H h7 δ : 11,00 ppm sinal 1H et permutável com D20 EXEMPLO 2 : CLORIDRATO DA 3-METIL-6-[(4-(2-METOXIFENIL)-PI

PERAZIN-l-IL)-METIL]-BENZOXAZOLINONA

Em 50 cm3 de acetona, adiciona-se 0,010 mole de 3-metil-6-clorometil--benzotiazolinona, 0,020 mole de trietilamina, 0,012 mole de N-ortometoxifenil-piperazina e 0,001 mole de iodeto de potássio. Aquece-se a refluxo, sob agitação magnética, durante 4 dias. Filtra-se o resíduo mineral e depois evapora-se o filtrado até à secura sob pressão reduzida. Adiciona-se 20 cm3 de ácido clorídrico IN e 30 cm3 de acetato de etilo. Deixa-se sob agitação durante 30 minutos. Filtra-se o precipitado obtido, lava-se diversas vezes com acetato de etilo, seca-se e depois recristaliza-se em metanol.

Massa molar : 389,88 g.mol"1 para C20H24CIN3O3 Ponto de fusão : > 260°C (forma cloridrato)

Ponto de fusão: 149-150°C (forma base)

Rendimento : 52%

vNPT

Rf: 0,8 Eluente : metanol (saturado com amoníaco)/clorofórmio (1/9) Espectrometria no infravermelho 3060-2820 cm'1 vCH 2700-2300 cm’1

vCO-O

1780 cm'1 1610 cm'1 vC=C

1590 cm'1 vC=C

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (300 MHz, DMSO/d6) 3,05 ppm maciço 4H piperizina 3,40 ppm maciço 7H N-CH3, piperizina 3,80 ppm singuleto 3H O-CH3 4,40 ppm singuleto 2H CH, 6,95 ppm maciço 4H fenilo 7,40 ppm dupleto 1H H4 J4õ=8,00 Hz 7,50 ppm dupleto 1H H5 J5.4=8,00 Hz 7,65 ppm singuleto 1H h7 11,45 ppm sinal 1H ET permutável c

EXEMPLO 3 : 3-METIL-6-[(4-(2-FLUOROFENIL)-PIPERAZIN-l-IL)-ME-TIL]-BENZOTIAZOLINONA

Em 20 cm3 de dioxano, adiciona-se 0,01 mole de 3-metil-6-clorometil--benzotiazolinona, 0,01 mole de N-ortometoxifenilpiperazina e 0,01 mole de trietilamina. Aquece-se a refluxo, sob agitação magnética, durante 3 dias. Filtra-se o resíduo mineral e depois evapora-se sob pressão reduzida de dioxano. Retoma-se o resíduo com 50 cm3 de água e depois filtra-se, seca-se e recristaliza-se em propan--l-ol.

Massa molar : 357,45 g.mol'1 para C19H20FN3OS

Ponto de fusão : 152°C

Rendimento : 60%

Rf: 0,8 Eluente : ciclo-hexano/tolueno/acetona (5/2/3)

Espectrometria no infravermelho

2960-2760 cm'1 vCH

1670 cm'1 vCO-S

1600 cm'1 vOC

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (300 MHz, DMSO/d6) δ : 3,00 ppm maciço 4H piperizina δ : 3,35 ppm maciço 4H piperizina δ :3,40 ppm singuleto 3H N-CHj Ô : 3,55 ppm singuleto 2H ch2 δ : 7,00 ppm maciço 4H fenilo Ô : 7,25 ppm dupleto 1H H4 J4õ=8,25 Hz δ : 7,35 ppm dupleto 1H Hs J?-4=8,25 Hz δ : 7,65 ppm singuleto 1H H-

EXEMPLO 4 : CLORTORATO DA 3-METIL-6-[(4-(2-FLUOROFENIL)-PI PERAZIN-l-IL)-METIL]-BENZOXAZOLINONA E idêntico ao descrito para a obtenção do exemplo 2 mas substituindo a N--ortometoxifenilpiperazina pela N-ortofluorofenilpiperazina.

Tempo de reacção : 3 dias

Massa molar : 377,84 g.mol'1 para C19H22CIFN3O2

Ponto de fusão : > 260°C (forma cloridrato)

Ponto de fusão : 134-135°C (forma base) 30

Rendimento : 50%

Solvente de recristalização : metanol

Rf: 0,8 Eluente . metanol (saturado com amoníaco)/clorofórmio (1/9)

Espectrometria no infravermelho

3040-2820 cm'1 vCH

2740-2320 cm'1 vNlT

1770 cm'1 vCO-O

1610 cm'1 vC=C

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (300 MHz, DMSO/d6) δ : 3,15 ppm maciço 4H piperizma δ : 3,20 ppm singuleto 3H n-ch3 δ : 3,50 ppm maciço 4H piperizina δ : 4,40 ppm singuleto 2H ch2 δ : 7,10 ppm maciço 4H fenilo δ : 7,40 ppm múltiplo 1H δ : 7,45 ppm múltiplo 1H h5 δ : 7,65 ppm singuleto 1H H- 6 : 11,05 ppm sinal 1H NH~ permutável com D20

EXEMPLO 5 : 3-METtL-6-[(4-(2-CLOROFENIL)-PIPERAZIN-l-IL)-ME-TIL|-BENZOXAZOLINONA É idêntico ao descrito para a obtenção do exemplo 2 mas substituindo a N--ortometoxifenil-piperazina pela N-paraclorofenil-piperazina e a 3-metiI-6--clorometilbenzoxazolinona pela 3-metil-6-clorometilbenzotiazolinona. Obtém-se o produto sob a forma de cloridrato sob forma de base em acetato de etilo na presença de trietilamina.

Tempo de reacção : 2 dias

Massa molar : 373,90 g.mol'1 para C[9H20CIN3Os

Ponto de fusão : 162-163°C

Rendimento . 45%

Solvente de recristalização : metanol

Rf: 0,7 Eluente : metanol (saturado com amoníaco)/clorofórmio (1/9)

Espectrometria no infravermelho

2960-2740 cm·' vCH

1660 cm'1 vCO-S

1590 cm'1 vC=C

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (300 MHz, DMSO/d6) δ : 2,50 ppm maciço 4H piperizina δ . 3,10 ppm maciço 4H piperizina δ : 3,40 ppm singuleto 3H n-ch3 δ : 3,55 ppm singuleto 2H ch2 δ : 6,90 ppm maciço 2H H4, h5 δ : 7,30 ppm múltiplo 4H fenilo δ : 7,60 ppm singuleto 1H h7

EXEMPLO 6 : 3-METIL-6-[(4-(4-CLOROFENIL)-PIPERAZIN-l-IL)-ME TIL ]-BENZOXAZOLIN ONA

E idêntico ao descnto para a obtenção do exemplo 2 mas substituindo a N 32 -ortometoxifenilpiperazina pela N-paraclorofenilpiperazina. Transforma-se o produto sob a forma de cloridrato sob forma de base em acetato de etilo na presença de trietilamma.

Tempo de reacção : 3 dias

Massa molar . 357,84 g.mol'1 para C19H20CIN3O2

Ponto de fusão : 165-166°C

Rendimento : 65%

Solvente de recnstalização : metanol

Rf: 0,8 Eluente : metanol (saturado com amoníaco)/clorofórmio (1/9)

Espectrometria no infravermelho 2960-2740 cm’1 vCH 1760 cm'1 vCO-O 1615 cm'1 vC=C 1590 cm’1 vC=C

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (300 MHz, DMSO/d6) δ : 2,50 ppm maciço 4H piperazina δ : 3,10 ppm maciço 4H piperazina δ : 3,35 ppm singuleto 3H n-ch3 δ : 3,55 ppm smguleto 2H ch2 δ : 6,90 ppm maciço 2H h4, h5 δ : 7,20 ppm maciço 4H fenilo δ : 7,30 ppm singuleto 1H H- EXEMPLO 10 : 6-[(4-(2-FLUOROFENIL)-PIPERAZIN-l-IL)-METIL]-BEN-

ZOXAZOLINONA

Em 50 cm3 de acetona, adiciona-se 0,010 mole de 6-clorometiIbenzoxazoli-nona, 0,012 molde de N-ortofluorofenil-piperazina, 0,020 mole de trietilamina e 0,001 mole de iodeto de potássio. Aquece-se a refluxo durante 2 dias, sob agitação magnética. Filtra-se o resíduo mineral e evapora-se a acetona. Adiciona-se 30 cm3 de ácido clorídrico IN e 20 cm3 de acetato de etilo. Deixa-se durante 30 minutos sob agitação magnética. Filtra-se o precipitado obtido, lava-se várias vezes com acetato de etilo. Obtém-se o produto sob a forma de cloridrato sob a forma de base em acetato de etilo na presença de trietilamina. Seca-se e depois recristaliza-se o produto em tolueno.

Massa molar : 327,36 g.mol'1 para CigH18FN302 Ponto de fusão : 177-179°C Rendimento : 46%

Rf: 0,4 Eluente : metanol (saturado com amoníaco)/clorofórmio (1/9)

Espectrometria no infravermelho

3240 cm'1 vNH

2960-2740 cm'1 vCH

1760 cm*1 vCO-O

1610 cm'1 vC=C

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (300 MHz, DMSO/d6) δ : 2,50 ppm maciço 4H piperizina δ : 3,00 ppm maciço 4H piperizina 2H CH2 δ : 3,50 ppm singuleto δ : 7,00 ppm maciço 6H H4, H5 e fenilo δ : 7,20 ppm singuleto 1H H7 δ : 11,50 ppm singuleto 1H NH permutável com D20 EXEMPLO 11 : 3-[2-(4-(4-FLUOROBENZOIL)-PEPERADIN-l-IL)-ETIL]-6- í(4-(2-FL U OROFENIL)-PIPERAZIN-1 -IL)-METIL ] -BEN -

ZOXAZOLINONA

Em 50 cm3 de dimetiformamida anidra, introduz-se 0,010 mole de 6-[(4--(clorofluorofenil)-piperazin-l-il)-metil]-benzoxazolinona e 0,060 mole de carbonato de potássio. Agita-se durante 30 minutos a refluxo e adiciona-se 0,012 mole do clondrato da l-(2-cloroetil)-4-(parafluorobenzoíl)-piperidina. Aquece-se a refluxo durante 3 horas, sob agitação magnética. Arrefece-se, filtra-se o resíduo mineral e despeja-se o filtrado em 100 cm3 de água gelada. Filtra-se o precipitado formado, lava-se com água, seca-se e depois recristaliza-se em etanol absoluto. Massa molar : 560,64 g.mol'1 para C32H34F2N4O3 Ponto de fusão : 124-126°C Rendimento : 82%

Rf: 0,7 Eluente : metanol (saturado com amoníaco)/clorofórmio (1/9) Espectrometria no infravermelho 2960-2740 cm'1 vCH

vCO-O

vCO

vOC 1775 cm'! 1670 cm'1 1600 cm

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (300 MHz, DMSO/d6) 35 35 múltiplo 2H piperidina múltiplo 2H piperidina múltiplo 2H piperidina maciço 4H piperazina triplo 2H CEE-piperidina maciço 6H piperazina e piperidina múltiplo 1H Dineridina-CO sínguleto 2H Cfy-piperazma triplo 2H CH?-CH->-piperidina maciço 5H e fenil(piperazina) maciço 4H Ht e benzoílCnineridina) maciço 2H benzoí 1 (pip endinal

12 : CLORIDRATO DA 6-[(4-(2-FLUOROFENIL)-PIPERAZIN--l-IL)-METIL]-BENZOTL\ZOLINONA

δ : 1,45 ppm δ : 1,70 ppm δ : 2,15 ppm δ : 2,50 ppm δ : 2,65 ppm δ : 3,00 ppm δ : 3,35 ppm δ : 3,55 ppm δ : 3,90 ppm δ : 7,05 ppm δ : 7,30 ppm δ : 8,00 ppm EXEMPLO

Em 50 cm3 de acetona, adiciona-se 0,010 mole de 6-cIorometilbenzotiazoli-nona, 0,012 mole de N-ortofluorofenil-piperazina, 0,020 mole de trietilamina e 0,001 mole de iodeto de potássio. Aquece-se a refluxo durante 2 dias, sob agitação magnética. Filtra-se o resíduo mineral e evapora-se a acetona. Adiciona-se 30 cm3 de ácido clorídrico IN e 20 cm3 de acetato de etilo. Deixa-se durante 30 minutos sob agitação magnética. Filtra-se o precipitado obtido, lava-se várias vezes com acetato de etilo. Seca-se e depois recristaliza-se o produto em etanol a 95°.

Massa molar : 379,88 g.mol'1 para CigH^CIFNjOS

Ponto de fusão : > 260°C 36

Rendimento : 61%

Rf: 0,5 Eluente : metanol (saturado com amoníaco)/clorofórmio (1/9) Espectrometria no infravermelho 3120 cm'1 vNH

2940-2820 cm'1 vCH

2740-2540 cm'1 vNtT

1670 cm'1 vCO-S

1610 cm'1 vOC 4H piperizina 4H piperizina 2H ch2 5H H4 e fenilo 1H h5 J5.4=8,20 Hz 1H h7 1H ΝΕΓ permutável com D20 1H NH permutável com D20

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (300 MHz, DMSO/d6) δ : 3,10 ppm maciço δ : 7,10 ppm maciço δ : 7,50 ppm duplo δ : 7,80 ppm singuleto

EXEMPLO 13 : DICLORIDRATO DA 3-[2-(4-(4-FLUOROBENZOIL)-PIPE-RIDIN-lIL)-ETIL]-6-[(4-(2-FLUOROFEML)-PIPERAZIN--l-IL)-METIL]-BENZOTIAZOLINONA

Em 50 cm3 de dimetilformamida anidra, introduz-se 0,010 mole de 6-[(4--ortofluorofenil)-piperazin-l-il)-metil]-benzotiazolinona e 0,060 mole de carbonato de potássio. Agita-se durante 30 minutos a refluxo e adiciona-se 0,012 mole de cloridrato da l-(2-cloroetil)-4-(parafluorobenzoil)-piperidina. Aquece-se a refluxo durante 1 hora, sob agitação magnética. Arrefece-se, filtra-se o sólido mineral e despeja-se o filtrado em 100 cm3 de água gelada. Filtra-se o precipitado formado, lava-se com água e depois seca-se. Solubiliza-se o produto na quantidade mínima de acetona e adiciona-se 100 cm3 de éter anidro saturado com ácido clorídrico gasoso. Filtra-se o precipitado, lava-se com éter, seca-se e depois recristaliza-se em etanol absoluto. Massa molar : 649,63 g.mol'' para C32H36Cl2F2N402S Ponto de fusão : 251-253°C Rendimento : 56% Rf: 0,6 Eluente : metanol (saturado com amoníaco)/clorofórmio (1/9) Espectrometria no infravermelho 3060-2800 cm'

vCH 2740-2280 cm' vNH~ 1670 cm'

vCO-S e vCO 1590 cm'1

vOC

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (300 MHz, DMSO/d6) Ô : 2,00 ppm maciço 4H piperidina δ : 3,20 ppm maciço δ : 3,45 ppm maciço δ : 4,45 ppm maciço δ : 7,10 ppm maciço 4H piperazina 11H piperazina, pipendmaCH?-pipendina 4H CH^-piperazina, CH?-piperidina 4H fenil(piperazina) δ . 7,40 ppm maciço

2H H4,H5 38

δ : 4,45 ppm maciço 4H CFk-piperazina δ : 7,80 ppm maciço 2H benzoil(piperídina) δ . 8,00 ppm singuleto 1H H7 δ : 8,10 ppm maciço 2H benzoíl(piperidina) δ : 11,25 ppm sinal δ : 11,70 ppm sinal 1H NFT permutável com D20 1H ΝΕΓ permutável com D20

EXEMPLO 14 : 3-METIL-6-f(4-(BENZO{d]-l,2-TIAZOLIL)-PIPERAZIN-l--EL)-METIL]-BENZOTIAZOLINONA

Em 50 cm3 de acetona, adiciona-se 0,010 mole de 3-metil-6-clorometil--benzotiazolinona, 0,012 mole de l-(3-benzisotiazolil)-piperazina, 0,020 mole de trietilamina e 0,001 mole de iodeto de potássio. Aquece-se a refluxo, sob agitação magnética, durante 2 dias. Filtra-se o resíduo mineral e evapora-se a acetona.

Adiciona-se 30 cm3 de ácido clorídrico IN e 20 cm3 de acetato de etilo. Deixa-se durante 30 minutos sob agitação magnética. Filtra-se o precipitado obtido e lava-se várias vezes com acetato de etilo. Faz-se passar o produto sob a forma de cloridrato Sob a forma de base em acetato de etilo na presença de trietilamina. Seca-se e depois recristaliza-se em metanol.

Massa molar : 396,53 g.mol'1 para C2oH2oN4OS2 Ponto de fusão : 163-165°C Rendimento : 31 %

Rf: 0,8 Eluente : metanol (saturado com amoníaco)/clorofórmio (1/9)

vCH

Espectrometria no infravermelho 2980-2760 cm'1 39 39

1665 cm'1 vCO-S

1580 cm'1 vC=C

Espectrometria de ressonância magnética nuclear (300 MHz, DMSO/d6) δ : 2,60 ppm maciço 4H piperizina δ : 3,40 ppm maciço 7H N-CH3 e piperizina δ : 3,60 ppm singuleto 2H ch2 δ : 7,30 ppm duplo 1H H4 J4-5=8,00 Hz δ : 7,40 ppm duplo 1H H5 J5.4=8,00 Hz δ : 7,50 ppm maciço 2H benzisotiazol δ : 7,65 ppm singuleto 1H H- δ : 8,05 ppm maciço 2H benzisotiazol

EXEMPLO 15 : 3-METIL-6-[(4-(BENZO[d]-l,2-TIAZOLIL)-PIPERAZIN-l--IL)-METIL] -BENZOXAZO L IN ΟΝ A

Em 50 cm3 de acetona, adiciona-se 0,010 mole de 3-metil-6-clorometil--benzotiazolinona, 0,012 mole de l-(3-benzisotiazolil)-piperazina, 0,020 mole de trietilamina e 0,001 mole de iodeto de potássio. Aquece-se a refluxo, sob agitação magnética, durante 3 dias. Filtra-se o resíduo mineral e evapora-se a acetona. Adiciona-se 30 cm3 de ácido clorídrico IN e 20 cm3 de acetato de etilo. Deixa-se durante 30 minutos sob agitação magnética. Filtra-se o precipitado obtido e lava-se várias vezes com acetato de etilo. O produto sob a forma de cloridrato é transformado sob a forma de base em acetato de etilo na presença de trietilamina. Seca-se o produto e depois recristaliza-se em etanol absoluto.

Massa molar : 380,47 g.mol'1 para C20H20N4O2S 40

Ponto de fusão : 193-194°C Rendimento : 72%

Rf: 0,6 Eluente : metanol (saturado com amoníaco)/clorofórmio (1/9)

Espectrometria no infravermelho

3080-2760 cm'1 vCH

1760 cm'1 vCO-O

1620 cm'1 vOC

1590 cm'1 vC=C

Espectrometna de ressonância magnética nuclear (300 MHz, DMSO/d6) δ : 2,60 ppm maciço 4H piperizina δ : 3,35 ppm singuleto 3H n-ch3 Ô : 3,50 ppm maciço 4H piperizina δ . 3,60 ppm singuleto 2H ch2 δ : 7,20 ppm maciço 6H H4, h5 δ : 7,30 ppm singuleto 1H h7 δ : 7,50 ppm maciço 2H bénziotiazol δ : 8,05 ppm maciço 2H benziotiazol

EXEMPLO 17 : DICLORIDRATO DA 3-{2-[4-(4\4”-DIFLUOROBENZn)I-LENO)-PIPERIDIN-l-IL]-ETIL}-6-[(4-(2-FLUOROFE-NIL) -PIPERAZIN -1 -IL)-METIL]-BEN Z OXAZO L IN ΟΝ A

Procedendo conforme descrito no exemplo 11 mas substituindo a l-(2--cloroetil)-4-(parafluorobenzoíl)-piperidina pela 1 -(2-cloroetil)-4-(4’-4”--difluorobenzidrilideno)-piperidina, obtém-se o produto do título. 41

Procedendo do mesmo modo que nos exemplos 1 a 17 mas utilizando as matérias primas apropriadas, obtém-se os compostos dos exemplos 18 a 26 . EXEMPLO 18 : CLORIDRATO DA 3-METIL-6-{[4-(4-AMINOSULFONIL-FENIL)-PIPERAZIN-l-IL)-METIL}-BENZOXAZOLINO-NA

EXEMPLO 19 : CLORIDRATO DA 3-METIL-6-{[4-(4-AMINOSULFONIL-FENIL)-PIPERAZIN-l-IL)-METIL}-BENZOTIAZOLINO-NA

EXEMPLO 21 : CLORIDRATO DA 3-METIL-6-{[4-(3-METOXIFENIL)--PIPERAZIN-1-IL)-METIL} -BENZOTLAZOLINONA

Ponto de fusão : 208-210°C

EXEMPLO 22 : CLORIDRATO DA 3-METIL-6-{[4-(3-METOXIFENIL)--PIPERAZIN-1 -IL)-METIL} -BENZOXAZOLINONA

Ponto de fusão : 227-229°C

EXEMPLO 25 : CLORIDRATO DA 3-METIL-6-{[4-(4-METOXIFENIL)--PLPERAZIN-l-IL)-METIL}-BENZOTIAZOLINONA

Ponto de fiisão : > 260°C

EXEMPLO 26 : CLORIDRATO DA 3-METIL-6-{[4-(4-METOXIFENIL)--PIPERAZIN-1 -IL)-METIL} -BENZOXAZOLINONA

Ponto de fusão . > 250°C

ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS DERIVADOS DA INVENÇÃO EXEMPLO A : ENSAIO DE AFINIDADE IN VITRO PARA OS

RECEPTORES D4, D2 e 5-HT1A

Realizaram-se os ensaios de afinidade in vitro para os receptores 5-HTiA, D4 42 e D2 de acordo com técnicas clássicas de ligação.

Os resultados destes estudos mostram que os compostos da invenção possuem um da ordem de IO'7 M em relação aos receptores 5-HTlA e D2, ou seja cerca de 100 vezes menos afins do que os compostos de acordo com o pedido de patente de invenção EP 478446.

Determinou-se a afinidade para os receptores D44 por meio de experiências de competição com a [3H]espiperona (NEN, les Ulis, França). Adquiriram-se as membranas preparadas a partir de células CHO transfectadas com o receptor humano D44 na Receptor Biology Inc. (MD, USA). Incubaram-se as membranas (30 pg de proteína membranar) em triplicado com 0,5 nM de [3H]espiperona e o ligando a frio num volume final de 0,5 ml, durante 60 minutos à temperatura de 25°C. O tampão de incubação contém 50 nM de TRIS-HCI (pH 7,4), 120 mM de NaCl, 5 mM de KC1, 5 mM de MgCl2 e lmM de EDTA. Determinou-se a fixação não específica com 10 μΜ de haloperidol. No final da incubação, filtrou-se no meio de incubação através de filtros WHATMAN GF/B impregnados com 0,1 % de polietilenimina e lavaram-se três vezes com 2 ml de tampão arrefecido. Determinou--se a radioactividade retida nos filtros por contagem do líquido de cintilação. Analisou-se as isotérmicas de ligação por regressão não linear utilizando o programa de computador ‘PRISM’ (GraphPad Software Inc., S. Diego, USA) para determinar os valores da CI50. Estes são convertidos em constante dissociação (K,) por intermédio da equação de Cheng-Prusoff:

KrCWKL/KaH} na qual o símbolo L representa a concentração de [3H]espiperona livre e o símbolo 43

Kj representa a constante de dissociação de [3H]espiperona do receptor humano D4.4 (70 pM).

Para os receptores D44 a afinidade Kj é da ordem de 10'8 - IO'9 enquanto que os compostos de acordo com o pedido de patente de invenção EP 478446 tinham uma afinidade apenas na ordem de I θ'6 M. EXEMPLO B : DETERMINAÇÃO DA EFICÁCIA AO NÍVEL DOS RECEPTORES HUMANOS D44

Determinou-se a eficácia mediante medição da activação das proteínas G pela estimulação da fixação do [3jS]GTPyS (NEN, Les Ulis, França). Adquiriram-se as membranas preparadas a partir de células CHO transfectadas com o receptor humano D44 na Receptor Biology Inc. (MD, USA). Incubaram-se as membranas (50 pg de proteína membranar) em triplicado com 0,1 nM de [3'S]GTPyS e o ligando a frio num volume final de 0,5 ml, durante 20 minutos à temperatura de 25°C. O tampão de incubação contém 20 mM de HEPES (pH 7,4), 3 μΜ de GDP, 3 mM de MgClí e 100 mM de NaCl. No final da incubação, filtrou-se o meio de incubação através de filtros WHATMAN GF/B impregnados com água e lavou-se três vezes com 2 ml de tampão arrefecido. Determinou-se a radioactividade retida nos filtros por contagem do líquido de cintilação. Analisou-se as isotérmicas de ligação por regressão não linear utilizando o programa de computador ‘PRISM’ (GraphPad Software Inc., S. Diego, USA) para determinar os valores da CE50 e de eficácia (Emax). A eficácia é expressa como uma percentagem da estimulação da fixação do [3;>S]GTPyS induzida pela dopamina.

Para os ensaios de antagonismo, pré-incubaram-se as membranas com o 44 < antagonista e uma concentração fixa de dopamina durante 30 minutos antes de adicionar [35S]GTPyS. Converteram-se os valores de CI50 em constante de potência antagonista (Kb) por intermédio da equação seguinte:

Kb=CI50/{ [ Antagomsta]/CE50]+1} na qual [Antagonista] representa a concentração de antagonista e CE50 é a CE50 determinada na ausência de antagonista (dopamina sozinha).

Para o exemplo 1, a Kb é de 2,39 +1,10 nM.

Para o exemplo 3, a Kb é de 16,1 + 5,0 nM.

EXEMPLO C : TOXICIDADE AGUDA

Apreciou-se a toxicidade aguda após administração por via oral a lotes de 8 murganhos (26 + 2 gramas), de uma dose de 650 mg.kg"1. Observou-se os animais a intervalos regulares no decurso do primeiro dia e diariamente durante as duas semanas que se seguem ao tratamento.

Verificou-se que a maior parte dos compostos da invenção são totalmente atóxicos. A maior parte deles não leva a qualquer falecimento após a administração numa dose de 650 mg.kg'1 e não se constata, em geral, quaisquer perturbações após administração dessa dose.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

Comprimidos destinados ao tratamento das afecções psíquicas doseados a 1 mg de 3-metil-6-[(4-(2-fluorofenil)-piperazin-l-il)-metil]-benzotiazoIinona, clori-drato. Fórmula de preparação para 1000 comprimidos : 45 3 -metil -6-[(4-(2-fluorofeni l)-piperazin-1 -il)-metil] -benzoxati azo] inona, cloridrato 1 g

Amido de trigo 20 g

Amido de milho 20 g

Lactose 65 g

Estearato de magnésio 2 g Sílica 1 g

Hidroxipropilcelulose 2 g

Lisboa, 5 de Julho de 2001

Claims

1 Reivindicações 1. Derivados de fórmula geral (I):

d na qual: o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou ainda o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral

na qual o símbolo m representa um número inteiro compreendido inclusivamente entre 1 e 4 e o símbolo Αη representa . ou um grupo de fórmula geral CO-Ar2 na qual o símbolo Ar- representa um núcleo fenilo insubstituído ou substituído por um ou mais radicais escolhidos de entre átomos de halogéneo e grupos hidroxi, alquilo inferior, trifluorometilo ou alcoxi inferior, . ou entáo um grupo de fórmula geral =C-(Ar2)2 na qual o símbolo Ar2 tem os significados definidos antes , o símbolo n representa o número 0 ou I o símbolo A representa um átomo de oxigénio ou de enxofre o símbolo Y representa um grupo CH ou um átomo de azoto o símbolo Ar representa um grupo fenilo ou naftilo eventualmente substituído por um, dois ou três grupos escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, trifluorometilo ou amino-sulfonilo, ou o símbolo Ar representa um grupo pindilo, pirimidinilo ou 3-(benzo[d]-l,2--tiazolilo) também denominado 3-benzisotiazolilo:

neste último caso os seus isómeros puros ou em mistura assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico quando Ri = H entendendo-se que, salvo indicação em contrário, - as expressões “alquilo inferior” e “alcoxi inferior” correspondem a grupos de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a ó átomos de carbono.

2. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 em que tomados em conjunto ou separadamente : . o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo de fórmula geral Ar1 na qual o símbolo m representa o número 2 e o símbolo Ari representa ou um grupo

ou então um grupo 3

=C F 2 . o símbolo A representa um átomo de enxofre; . o símbolo A representa um átomo de oxigénio; . a cadeia lateral encontra-se enxertada em posição c . o símbolo n representa o número 0 . o símbolo Y representa um átomo de azoto . o símbolo Ar representa um grupo fenilo substituído por um átomo de flúor ou então por um átomo de cloro ou então por um grupo metoxi, assim como os seus isómeros puros ou em mistura assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico quando o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio.

3. Derivado de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 escolhido de entre: . 3-metil-6-{[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-metil}-benzoxazolinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, . 3-metil-6-{[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-metil}-benzotiazolinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, . 3-metil-6-{[4-(2-fluorofenil)-piperazin-l-il]-metil}-benzotiazolinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, . 3-metil-6-{[4-(2-fluorofenil)-piperazin-l-il]-metil}-benzoxazolinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, . 3-metil-6-{[4-(4-clorofenil)-piperazin-l-il]-metil)-benzoxazolinona, assim como 4

fj os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, . 3-metil-6- {[4-(4-clorofeml)-piperazm-1 -il]-metil j -benzotiazolinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, . 6-{[4-(2-fluorofenil)-piperazin-l-il]-metil}-benzoxazolinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, . 6-{[4-(2-fluorofenil)-piperazin-l-il]-metil}-benzotiazolinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, . 3-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-piperazin-l-il]-metil}-6-{[4-(2-fluorofenil)-piperizan-l--ilj-metilj-benzoxazolinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, . 3-{2-[4-(4’,4”-difluorobenzil-hidnleno)-piperazin-1 -il]-etil}-6-{[4-(2-fluorofe-nil)-piperazin-l-il]-metil}-benzoxazolinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, 3- {2-[4-fluorobenzoil)-piperazin-1 -il]-etil }-6-{ [4-(2-fluorofenil)-piperazin-1 -il]--metil}-benzoxazolinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, . 3-metil-6-{[4-(benzo[d]-l,2-tiazolil)-piperazin-l-il]-metil}-bnzoxazolinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, 3-metil-6-{ [4-(benzo[d]-l ,2-tiazolil)-piperazin-l -il]-metil} -benzotiazolinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, . 3-metil-6-{[4-(4-aminosulfonilfenil)-piperazin-l-il]-metil}-benzoxazolinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista 5 <Α farmacêutico, . 3 -metil-6- {[4-(4-aminosulfonilfenil)-piperazin-1 -il] -metil} -benzotiazolinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, 3-metil-6-{[4-(3-metoxifenil)-piperazin-l -il]-metil}-benzoxazolinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, . 3-metil-6-{[4-(4-metoxifenil)-piperazin-l-il]-metil}-benzotiazolinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, . 3-metil-6-{[4-(4-metoxifenil)-piperazin-l-il]-metil}-benzoxazolinona, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

4. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é a 3-metil-6{[4-(2-fluorofenil)-piperazin-l-il]-metil}-benzotiazolinona assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

5. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é a 3-metil-6{[4-(4-clorofenil)-piperazin-I-il]-metil}-benzoxazolinona assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

6. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado: . por um lado, quando no composto de fórmula geral (I) que se pretende obter o símbolo R] representa um grupo alquilo inferior, de se fazer reagir um composto de fórmula geral (II): 6

na qual o símbolo A tem os significados definidos antes e o símbolo R’i representa um grupo alquilo inferior com hexametileno-tetramina, de preferência em meio ácido para se obter um produto de fórmula geral (III): N-o=c'

(ΠΙ) na qual os símbolos R’i e A têm os significados definidos antes que se trata com um agente de hidrogenação para se obter um produto de fórmula geral (IV):

na qual os símbolos R’j e A têm os significados definidos antes . por outro lado, quando no composto de fórmula geral (I) que se pretende obter o símbolo Ri é diferente do grupo alquilo inferior, de se tratar um derivado de fórmula geral (V):

(V) 7

na qual o símbolo Ra representa um grupo alquilo inferior e o símbolo A tem os significados definidos antes, com um agente de hidrogenação para se obter um derivado de fórmula geral (IVb):

na qual o símbolo R’\ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e o símbolo A tem os significados definidos antes e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo que se trata com uma amina de fórmula geral (VII): (VM) HN Y—(CH^n-Ar na qual os símbolos Y, n e Ar têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) para se obter um produto de fórmula geral (I/a) 8

o=c

t/ V—(CH2)n~Ar (l/a) caso particular dos derivados de fórmula geral (I), na qual os símbolos R”i, A, Y, n e Ar têm os significados definidos antes derivado de fórmula geral I/a, que, quando no derivado de fórmula geral (I) que se pretende obter o símbolo Ri não representa nem um átomo de hidrogénio nem um grupo alquilo inferior, se trata com um derivado de fórmula geral (IX): Hal — (CH2)m— Ar, (IX) na qual o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo e os símbolos m e .Ar, têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) para se obter um derivado de fórmula geral I/c: (ÇH2)m-N^ Ar, o=c

<CH2) •N Y—(CH2)n—Ar (i/c) caso particular dos derivados de fórmula geral (I) na qual o símbolo Rj representa um grupo de fórmula geral (CH2)m— Νχ sendo o derivado de fórmula geral l/a ou I/c assim obtido neste último caso. . purificado de acordo com um ou mais métodos escolhidos de entre a cristalização, a cromatografia, a extracção, a passagem sobre a resina ou carvão 9 9

. separado, neste último caso, sob a forma pura ou sob a forma de mistura, nos seus isómeros ópticos, . e, se assim se desejar, salificado com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se que a expressão “alquilo inferior” corresponde a grupos lineares ou ramificados que contam entre 1 a 6 átomos de carbono.

7. Compostos de fórmulas gerais III, IV, IVb e VI de acordo com a reivindicação 6 úteis como intermediários de síntese dos derivados de fórmula geral (I) com a excepção do derivado de fórmula geral III na qual o símbolo A representa um átomo de oxigénio e o símbolo R’ i representa um grupo metilo

8. Compostos de acordo com a reivindicação 7 que são: . a 3-metil-6-formil-benzotiazolinona, . a 3-metil-6-hidroximetil-benzoxazolinona, . a 3-metil-6-hidroximetil-benzotiazolinona, . a 6-hidroximetil-benzoxazolinona, . a 6-hidroximetil-benzotiazolinona, . as 3-metil-6-halogenometil-benzoxazolinonas, . as 3-metil-6-halogenometil-benzotiazolinonas, . as 6-halogenometil-benzoxazol monas, . as 6-halogenometil-benzotiazolinonas.

9. Composições farmacêuticas que contêm, como princípio activo, pelo menos um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 5 em combinação com um ou mais excipientes ou veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 10

10. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 9 utilizáveis no tratamento de afecçoes do comportamento psíquico e, mais particularmente, nas psicoses, na esquizofrenia, na modulação do humor e das funções cognitivas, na ansiedade, na depressão, no abuso de drogas, nos estados impulsivos, nas perturbações mnemocognitivas e nos estados de enxaquecas. Lisboa, 5 de Julho de 2001

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