BRPI0609785B1 - benzotiofenos substituídos por piperazina, composição farmacêutica, processo para produzir uma composição farmacêutica, uso de benzotiofenos substituídos por piperazina ou um sal do mesmo, e, processo para produzir benzotiofenos substituídos por piperazina - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO HETEROCÍCLICO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PROCESSO PARA PRODUZIR UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO HETEROCÍCLICO OU UM SAL DO MESMO, E, PROCESSO PARA PRODUZIR UM COMPOSTO HETEROCÍCLICO. A presente invenção fornece um composto heterociclico, representado pela fórmula geral (1): (1) O composto da presente invenção tem amplo espectro de tratamento para distúrbios mentais, incluindo distúrbios do sistema nervoso central, nenhum efeito colateral e alta segurança.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a um novo composto heterocíclico.
[0002] Uma vez que o fator causal da esquizofrenia, bem como do distúrbio bipolar, distúrbios do humor e distúrbios emocionais é heterogêneo, é desejável que um medicamento tenha múltiplos efeitos farmacológicos, a fim de desenvolver largo espectro de tratamento.
[0003] O W02004/026864A1 revela que um derivado de carboestirila, representado pela fórmula geral:
(em que A’ representa -(CFEjmCFE-, -(CFhjmO- etc.; m representa um inteiro de 1 a 4; e RA representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C4 alquila que pode ser substituído por 1 a 3 átomos de flúor etc.) tem atividade antagonista de receptor de D2 e atividade antagonista de receptor de serotonina 2A (5-HT2A) e é eficaz para tratamento da esquizofrenia e outros distúrbios do sistema nervoso central).
[0004] Entretanto, não há descrição no W02004/026864A1 de que os derivados de carboestirila, descritos no documento, têm atividade agonista parcial do receptor D2, atividade agonista de receptor 5-HT2A, atividade agonista de receptor αi e atividade inibitória de absorção da serotonina juntas e têm um amplo espectro de tratamento.
[0005] O WO 2005/019215 Al descreve os compostos representados pela seguinte fórmula:
(em que A is -(CH2)mCH2-, -(CHa)mO- ou similar; m é um inteiro de 2 a 5; D é N, C ou similar; Z e Q são independentemente N, C ou CH, desde que pelo menos um de Z e Q seja N; X e Y são independentemente C, N ou similar, e a ligação entre X e Y é uma ligação simples ou dupla; R1 é hidrogênio, grupo (C1-C3) alquila ou similar; R4, R5, R6 e R7 cada um representa hidrogênio, grupo alquila ou similar; e G representa um grupo de composto monocíclico ou bicíclico), que se ligam aos receptores de dopamina D2. WO 2005/019215 Al mostra que alguns compostos ali descritos têm uma atividade como agonistas parciais dos receptores de D2 ou uma atividade como antagonistas dos receptores de D2 e podem ser eficazes para 0 tratamento da esquizofrenia e outro sistema nervoso central.
[0006] Entretanto, o WO 2005/019215 Al não descreve especificamente os compostos da presente invenção.
[0007] Um objetivo da presente invenção é fornecer um medicamento antipsicótico, que tenha um mais amplo espectro de tratamento, menos efeitos colaterais e excelente tolerabilidade e segurança, em comparação com os medicamentos antipsicóticos típicos ou atípicos bem conhecidos.
[0008] Os presentes inventores conduziram estudos intensos sobre o problema acima descritos e, consequentemente, foram bem sucedidas na sintetização de um novo composto que tenha atividade agonista parcial de receptor da dopamina D2 (atividade agonista parcial de receptor D2), atividade agonista de receptor da serotonina 5-HT2A (atividade antagonista de receptor 5-HT2A) e atividade agonista de receptor da adrenalina ou (atividade antagonista de receptor cci) e ainda tenha efeito inibitório da absorção da serotoniπa (ou efeito inibitório da reabsorção da serotonina) juntos, além destes efeitos. A presente invenção foi terminada com base nesta achado.
[0009] A presente invenção fornece um composto heterociclico representado pela fórmula geral (1):
entre a posição-3 e posição-4 do esqueleto heterociclico contendo Z e Y representa uma única ligação ou uma dupla ligação);
[0010] o anel Q pode ter pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo de um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupo alquinila inferior, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior halogenado, um grupo arila, um grupo arila alquila inferior, um grupo arila alcóxi inferior, um grupo arilcarbonila, um grupo alquenilóxi inferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo alcanoilóxi inferior, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquila alquila inferior, um átomo de halogênio, um grupo carbamoíla que pode ter um grupo alquila inferior, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo amino, que pode ter um grupo alcanoíla inferior, um grupo nitro, um grupo hidróxi alquila inferior, um grupo amino alquila inferior, que pode ter um grupo alquila inferior, um grupo tienila, um grupo heteromonocíclico de 3 a 8 membros saturado contendo um grupo alquila inferior substituído-1 a 2 átomos de nitrogênio e um grupo oxo;
[0011] Fb representa a átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior; e
[0012] A representa -O-A1- (em que A representa um grupo alquileno que pode ser substituído por um grupo hidróxi (em que o grupo alquileno pode conter um átomo de oxigênio) ou um grupo alquenileno inferior) ou um grupo alquileno inferior; desde que, quando A representar um grupo alquileno inferior, o anel Q represente um grupo bicíclico selecionado do grupo consistindo de:
representa uma ligação simples ou uma dupla ligação) ] ou um sal do mesmo.
[0013] A presente invenção fornece um composto heterocíclico representado pela fórmula geral (1), em que o anel Q representa um grupo bicíclico selecionado do grupo consistindo de:
entre a posição 3 e a posição 4 do esqueleto heterocíclico bicíclico representa uma ligação simples ou uma dupla ligação); o anel Q pode ter 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo de um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupo alquinila inferior, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior halogenado, um grupo fenila, um grupo alquila inferior fenila, um grupo alquila inferior naftila, um grupo alcóxi inferior fenila, um grupo alcóxi inferior naftila, um grupo benzoíla, um grupo alquenilóxi inferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo alcanoilóxi inferior, um ciclo grupo alquila C3-C8, um ciclo grupo alquila inferior alquila C3-C8, a átomo de halogênio, um grupo carbamoíla que pode ter um grupo alquila inferior, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo amino que pode ter grupo alcanoíla inferior, um grupo nitro, um grupo alquila inferior hidróxi, um grupo alquila inferior amino que pode ter um grupo alquila inferior, um grupo tienila e um grupo heteromonocíclico de 5 a 6 membros, saturado, contendo grupo alquila inferior substituído por 1 a 2 átomos de nitrogênio; e
[0014] A representa -O-Ai- (em que Ai representa um Grupo alquileno C1-C6 que pode ser substituído por um grupo hidróxi (em que o grupo alquileno pode conter um átomo de oxigênio)), ou um sal do mesmo.
[0015] A presente invenção fornece um composto heterocíclico representado pela fórmula geral (1), em que o anel Q representa um grupo bicíclico selecionado do grupo consistindo de:
o anel Q pode ter 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo de um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupo alquinila inferior, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior halogenado, um grupo fenila, um grupo alquila inferior fenila, um grupo alquila inferior naftila, um grupo alcóxi inferior fenila, um grupo alcóxi inferior naftila, um grupo benzoíla, um grupo alquenilóxi inferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo alcanoilóxi inferior, um ciclo grupo alquila C3-C8, um ciclo grupo alquila inferior alquila C3-C8, a átomo de halogênio, um grupo carbamoíla que pode ter um grupo alquila inferior, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila inferior, um amino grupo que pode ter um grupo alcanoíla inferior, um grupo nitro, um grupo alquila inferior hidróxi, um grupo alquila inferior amino que pode ter um grupo alquila inferior, um grupo fenila, um grupo tienila e um grupo alquila inferior pirrolidinila; e
[0016] A representa -O-Ai- (em que Ai representa um grupo alquileno C1-C6, que pode ser substituído por um grupo hidróxi (em que o grupo alquileno pode conter um átomo de oxigênio)), ou um sal do mesmo.
[0017] A presente invenção fornece um composto heterociclico representado pela fórmula geral (1), em que o anel Q representa um grupo bicíclico selecionado do grupo consistindo de:
(o anel Q pode ter 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo de um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupo alquinila inferior, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior halogenado, um grupo fenila, um grupo alquila inferior fenila, um grupo alquila inferior naftila, um grupo alcóxi inferior fenila, um grupo alcóxi inferior naftila, um grupo benzoíla, um grupo alquenilóxi inferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo alcanoilóxi inferior, um ciclo grupo alquila C3-C8, um ciclo grupo alquila inferior alquila C3-C8, a átomo de halogênio, um grupo carbamoíla que pode ter um grupo alquila inferior, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila inferior, um amino grupo que pode ter um grupo alcanoíla inferior, um grupo nitro, um grupo alquila inferior hidróxi, um grupo alquila inferior amino que pode ter um grupo alquila inferior, um grupo tienila e um grupo alquila inferior pirrolidinila) ou um sal do mesmo.
[0018] A presente invenção fornece um composto heterociclico representado pela fórmula geral (1), em que o anel Q representa um grupo bicíclico selecionado do grupo consistindo de:
entre a posição 3 e a posição 4 do esqueleto heterocíclico bicíclico acima mencionado representa uma ligação simples ou uma dupla ligação); o anel Q pode ter 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo de um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupo alquinila inferior, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior halogenado, um grupo fenila, um grupo alquila inferior fenila, um grupo alquila inferior naftila, um grupo alcóxi inferior fenila, um grupo alcóxi inferior naftila, um grupo benzoila, um grupo alquenilóxi inferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo alcanoilóxi inferior, um ciclo grupo alquila C3-C8, um ciclo grupo alquila inferior alquila C3-C8, a átomo de halogênio, um grupo carbamoíla que pode ter um grupo alquila inferior, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila inferior, um amino grupo que pode ter um grupo alcanoíla inferior, um grupo nitro, um grupo alquila inferior hidróxi, um grupo alquila inferior amino que pode ter um grupo alquila inferior, um grupo tienila, um grupo alquila inferior pirrolidinila e um grupo oxo; e
[0019] A representa um grupo alquileno inferior, ou um sal do mesmo.
[0020] A presente invenção fornece um composto heterocíclico representado pela fórmula geral (1), em que o anel Q representa um grupo bicíclico selecionado do grupo consistindo de:
entre a posição 3 e a posição 4 do esqueleto heterocíclico bicíclico acima mencionado representa uma ligação simples ou uma dupla ligação); o anel Q pode ter 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo de um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupo alquinila inferior, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior halogenado, um grupo fenila, um grupo alquila inferior fenila, um grupo alquila inferior naftila, um grupo alcóxi inferior fenila, um grupo alcóxi inferior naftila, um grupo benzoíla, um grupo alquenilóxi inferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo alcanoilóxi inferior, um ciclo grupo alquila C3-C8, um ciclo grupo alquila inferior alquila C3-C8, a átomo de halogênio, um grupo carbamoíla que pode ter um grupo alquila inferior, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila inferior, um amino grupo que pode ter um grupo alcanoíla inferior, um grupo nitro, um grupo alquila inferior hidróxi, um grupo alquila inferior amino que pode ter um grupo alquila inferior, um grupo tienila e um grupo alquila inferior pirrolidinila, ou um sal do mesmo.
[0021] Entre os compostos heterocíclicos ou seus sais, representados pela fórmula (1), compostos preferíveis incluem um composto ou um sal do mesmo selecionado de: (1) 7- [4-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) butóxi] -1 H-quinolin-2-ona, (2) 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) propóxi] -1 H-quinolin-2-ona, (3) 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) propóxi] -3,4-diidro-1 H- quinolin-2-ona, (4) 7-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) butóxi]- 3,4-diidro-1 H- quinolin-2-ona, (5) 7-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) butóxi] -l-metil-3,4-diidro-1 H- quinolin-2-ona e (6) β-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il) propóxi]-3,4-diidro-1 H- quinolin-2-ona; ou um sal do mesmo.
[0022] Além disso, entre os compostos heterocíclicos ou seus sais, representados pela fórmula (1), compostos preferíveis incluem um composto ou um sal do mesmo selecionado de: (1) 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1 -il )propóxi]-3,4-d i idro-2 H- isoquinolin-1-ona (2) 7-[3-(4-benzo[b]tiofen~4-il-piperazin-1 -il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H- isoquinolin-1-ona, (3) 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H- isoquinolin-1-ona, (4) 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-3,4-diidro-2H- isoquinolin-1-ona, (5) 7-[3-(4-beπzo[b]tiofeπ-4-il-piperazin-1 -il)propóxi]-2H-isoquinolin-1 -ona e (6) 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propóxi]-2-metil-2H- isoquinolin-1-ona; ou um sal do mesmo.
[0023] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto heterociclico representado pela fórmula (1) ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo misturado com um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser eficazmente usada para o tratamento ou prevenção de distúrbios do sistema nervoso central.
[0024] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser usada como uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir distúrbios do sistema nervoso central selecionados do grupo consistindo de esquizofrenia; esquizofrenia refratária, intratável ou crônica; perturbação emocional; distúrbio psicótico; distúrbio do humor; distúrbio do tipo bipolar I; distúrbio do tipo bipolar II; depressão; depressão endógena; depressão maior; melancolia e depressão refratária; distúrbio distímico; distúrbio ciclotímico; ataque de pânico; distúrbio de pânico; agorafobia; fobia social; distúrbio obsessivo compulsivo; fobia social; distúrbio compulsivo-obsessivo; distúrbio de estresse pós-traumático; distúrbio de ansiedade generalizada; distúrbio de estresse agudo; histria; distúrbio de somatização; distúrbio de conversão; distúrbio da dor; hipocondríase; distúrbio faccioso; distúrbio dissociativo; disfunção sexual; distúrbio do desejo sexual; distúrbio do despertamento sexual; disfunção erétil; anorexia nervosa; bulimia nervosa; distúrbio do sono; distúrbio do ajustamento; abuso de álcool; intoxicação por álcool; vício de droga; intoxicação estimulante; narcotismo; anedonia; anedonia iatrogênica; anedonia de uma causa psíquica ou mental; anedonia associada com depressão; anedonia associada com esquizofrenia; delírio; deterioração cognitiva; deterioração cognitiva associada com Mal de Alzheimer, Mal de Parkinson e outras doenças neurodegenerativas; deterioração cognitiva causada por Mal de Alzheimer, Mal de Parkinson e doenças neurodegenerativas associadas; deterioração cognitiva de esquizofrenia; deterioração cognitiva causada por esquizofrenia refratária, intratável ou crônica; vomito; náusea de movimento; obesidade; hemicrânia; dor; retardamento mental; distúrbio de autismo (autismo); distúrbio de Tourette; distúrbio de tique; distúrbio de déficit-atenção / hiperatividade; distúrbio de conduta; e síndrome de Down.
[0025] A presente invenção fornece um processo para produzir uma composição farmacêutica, compreendendo misturar um composto heterocíclico, representado pela fórmula acima descrita (1) ou um sal do mesmo, com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0026] A presente invenção fornece o uso de um composto heterocíclico representado pela fórmula acima descrita (1) ou um sal do mesmo como um medicamento. Especificamente provido é um composto heterocíclico representado pela fórmula acima descrita (1) ou um sal do mesmo, como um agonista parcial de receptor de dopamina D2 e/ou um antagonista de receptor da serotonina 5-HT2A e/ou um antagonista de receptor da adrenalina ai e/ou um inibidor da absorção da serotonina (ou um inibidor da reabsorção da serotonina).
[0027] A presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir um distúrbio do sistema nervoso central, compreendendo administrar um composto representado pela fórmula acima descrita (1) ou um sal do mesmo a um humano ou animal.
[0028] A presente invenção fornece um processo para produzir um composto heterocíclico representado pela fórmula acima descrita (1):
ou um sal do mesmo, caracterizado por compreender uma reação de um composto representado pela fórmula: 
(em que o anel Q e A são os mesmos definidos acima, e Xi representa um átomo de halogênio ou um grupo que causa a mesma reação de substituição que em um átomo de halogênio) ou um sal do mesmo com um composto representado pela fórmula:
(em que Fb é o mesmo definido acima) ou um sal do mesmo.
[0029] Especificamente, os respectivos grupos da fórmula geral acima (1) são como segue.
[0030] Como um grupo alquila inferior, um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono pode ser mencionado. Mais especificamente, grupos metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, tert-butila, sec-butila, n-pentila, 1- etilpropila, isopentila, neopentila, n-hexila, 1,2,2-trimetilpropila, 3,3-dimetilbutila, 2- etilbutila, isoexila, 3-metilpentila são incluídos.
[0031] Como um grupo alcóxi inferior, um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono pode ser mencionado. Mais especificamente, grupos metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, sec-butóxi, n- pentilóxi, isopentilóxi, neopentilóxi, n-hexilóxi, isoexilóxi, 3-metilpentilóxi são incluídos.
[0032] Como um grupo alquenila inferior, um grupo alquenila linear ou ramificado tendo 1 a 3 duplas ligações e 2 a 6 átomos de carbono pode ser mencionado incluindo ambas as configurações trans e cis.. Mais especificamente, os grupos vinila, 1-propenila, 2-propenila, 1-metil-l-propenila, 2-metil-1 -propenila, 2-metil-2- propenila, 2-propenila, 2-butenila, 1-butenila, 3-butenila, 2-pentenila, 1-pentenila, 3- pentenila, 4-pentenila, 1, 3-butadienila, 1,3-pentadienila, 2-penten-4-ila, 2-hexenila, 1-hexenila, 5-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 3, 3-dimetil-l-propenila, 2-etil-l- propenila, 1, 3, 5-hexatrienila, 1, 3-hexadienila, 1,4-hexadienila são incluídos.
[0033] Como um grupo alquinila inferior, um grupo alquinila linear ou ramificado, tendo 2 a 6 átomos de carbono, pode ser mencionado. Mais especificamente, grupos etinila, 2-propinila, 2-butinila, 3-butinila, l-metil-2-propinila, 2-pentinila, 2- hexinila são incluídos.
[0034] Como um átomo de halogênio, podem ser mencionados átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo e átomo de iodo.
[0035] Como um grupo alquila inferior halogenado, um grupo alquila inferior como ilustrado acima, substituído com 1 a 7 átomos de halogênio, preferivelmente 1 a 3 átomos de halogênio, podem ser mencionados. Mais especificamente, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, bromometila, dibromometila, diclorofluorometila, 2,2-difluoroetila, 2,2, 2-trifluoroetila, pentafluoroetila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, 3,3,3-trifluoropropila, heptafluoropropila, 2,2,3,3,3-pentafluoropropila, heptafluoroisopropila, 3-cloropropila, 2-cloropropila, 3- bromopropila, 4,4,4-trifluorobutila, 4,4,4,3,3-pentafluorobutila, 4-clorobutila, 4- bromobutila, 2-clorobutila, 5, 5, 5-trifluoropentila, 5-cloropentila, 6 6,6-trifluoroexila, 6- cloroexila, perfluoroexila são incluídos.
[0036] Como um grupo arila, por exemplo, grupos fenila, bifenila, naftila podem ser mencionados e como um substituinte do anel fenila ou anel naftaleno, um grupo alquila inferior (preferivelmente grupo alquila linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono) como ilustrado acima, grupo alcóxi inferior (preferivelmente grupo alcóxi linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono) como ilustrado acima, e grupos fenila, bifenila, ou naftila que podem ter 1 a 3 grupos selecionados de um grupo nitro e um átomo de halogênio são incluídos.
[0037] Exemplos específicos de um grupo arila incluem grupos fenila, 2- (ou 3- ou 4-) metilfenila, 2- (ou 3- ou 4-)nitrofenila, 2- (ou 3- ou 4)metoxifenila, 2- (ou 3- ou 4-) clorofenila, bifenila, oc-naftila, β-naftila.
[0038] Como um grupo aril alquila inferior, um grupo alquila inferior (preferivelmente grupo alquila linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono) como ilustrado acima, que tem 1 a 3, preferivelmente um grupo arila como ilustrado acima, podem ser mencionados.
[0039] Exemplos específicos de um grupo aril alquila inferior incluem grupos benzila, 2- (ou 3- ou 4-) metilbenzila, 2- (ou 3- ou 4-) nitrobenzila, 2- (ou 3- ou 4-) metoxibenzila, 2- (ou 3- ou 4-) clorobenzila, 1-(ou 2-)feniletila, 1-metil-l-feniletila, 1,1- dimetil-2-feniletila, 1,l-dimetil-3-fenilpropila, a-naftilmetila, β-naftilmetila.
[0040] Como um grupo alcóxi inferior arila, um grupo alcóxi inferior (preferivelmente grupo alcóxi linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono), como ilustrado acima, que tem 1 a 3, preferivelmente um grupo arila como ilustrado acima, podem ser mencionados. Exemplos específicos de um grupo alcóxi inferior arila incluem grupos benzilóxi, 2- (ou 3- ou 4-) metilbenzilóxi, 2- (ou 3- ou 4-) nitrobenzilóxi, 2- (ou 3- ou 4-) metóxibenzilóxi, 2- (ou 3- ou 4-) clorobenzila, 1-(ou 2- )feniletóxi, 1-metil-l-fenila etóxi, 1,1-dimetil-2-fenila etóxi, 1,1-dimetil-3-fenila propóxi, oc-naftilmetóxi, β-naftilmetoxi.
[0041] Como um componente arila de um grupo carbonila, um grupo arila como ilustrado acima pode ser mencionado. Exemplos específicos de um grupo arilcarbonila incluem grupos benzoíla, 2- (ou 3- ou 4-) metilbenzoíla, 2- (ou 3- ou 4- )nitrobenzoíla, 2- (ou 3- ou 4-) metoxibenzoíla, 2- (ou 3- ou 4-) clorobenzoíla, a- naftoíla, β-naftoila.
[0042] Como um grupo alquenilóxi inferior, um grupo alquenilóxi inferior tendo um grupo alquenila inferior (preferivelmente um grupo alquenilóxi linear ou ramificado tendo 1 a 3 duplas ligações e 2 a 6 átomos de carbono) como ilustrado acima podem ser mencionados. Mais especificamente incluídos são grupos vinilóxi, 1-propenilóxi, 1 -metil-l-propenilóxi, 2-metil-l-propenilóxi, 2-propenilóxi, 2-butenilóxi, 1 -butenilóxi,3- butenilóxi, 2-pentenilóxi, 1-pentenilóxi,3-pentenilóxi, 4-pentenilóxi, 1,3-butadienilóxi, 1,3-pentadienilóxi, 2-penten-4-ilóxi, 2-hexenilóxi, 1-hexenilóxi, 5-hexenilóxi,3- hexenilóxi, 4-hexenilóxi, 3,3-dimetil-l-propenilóxi, 2-etil-l-propenilóxi, 1,3, 5- hexatrienilóxi, 1,3-hexadienilóxi, 1,4-hexadienilóxi.
[0043] Como um grupo alcanoíla inferior, um grupo alcanoíla linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono pode ser mencionado. Mais especificamente, grupos formila, acetila, propionila, butirila, isobutirila, pentanoila, terc-butilcarbonila, hexanoila são incluídos.
[0044] Como um grupo alcanoilóxi inferior, um grupo alcanoilóxi linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono pode ser mencionado. Mais especificamente, grupos formilóxi, acetilóxi, propionilóxi, butirilóxi, isobutirilóxi, pentanoilóxi, terc-butilcarbonilóxi, hexanoilóxi são incluídos.
[0045] Como um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquila C3-C8 tendo 3 a 8 átomos de carbono pode ser mencionado. Exemplos dele incluem grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila.
[0046] Como um grupo alquila inferior cicloalquila, um grupo alquila inferior como ilustrado acima, que tem 1 a 3, preferivelmente um grupo cicloalquila (preferivelmente, grupo ciclo alquila C3-C8 tendo 3 a 8 átomos de carbono) como ilustrado acima podem ser mencionados. Mais especificamente incluídos são grupos ciclopropilmetila, cicloexilmetila, 2-ciclopropiletila, 1-ciclobutiletila, ciclopentilmetila, 3- ciclopentilpropila, 4-cicloexilbutila, 5-cicloeptilpentila, β-ciclooctilexila, 1,1-dimetil-2- cicloexiletila, 2-metil-3-ciclopropilpropila.
[0047] Como um grupo carbamoíla que pode ter um grupo alquila inferior, um grupo carbamoíla que pode ter 1 a 2 grupos alquila inferior (preferivelmente, grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono) como ilustrado acima podem ser mencionados. Mais especificamente incluídos são grupos carbamoíla, N- metilcarbamoíla, N, N-dimetilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla.
[0048] Como um grupo alcoxicarbonila inferior, aqueles tendo um componente alcóxi inferior como ilustrado acima, preferivelmente um grupo alcoxicarbonila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono pode ser mencionado. Mais especificamente incluídos são grupos metoxicarbonila, etoxicarbonila, n- propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, n-butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, terc- butoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, n-pentiloxicarbonila, neopentilóxi, n-hexilóxi carbonila, isoexiloxicarbonila, 3-metilpentiloxicarbonila.
[0049] Como um amino grupo que pode ter um grupo alcanoíla inferior, aqueles tendo um grupo alcanoíla inferior como ilustrado acima (preferivelmente um grupo alcanoíla linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono) podem ser mencionados. Mais especificamente, os exemplos incluem grupos amino, N- formilamino, N-acetilamino.
[0050] Como um grupo alquila inferior hidróxi, um grupo alquila inferior (preferivelmente, um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono), como ilustrado acima, tendo 1 a 5, preferivelmente 1 a 3 grupos hidróxi podem ser mencionados. Mais especificamente incluídos são grupos hidroximetila, 2-hidroxietila, 1 -hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2,3-diidroxipropila, 4-hidroxibutila, 3,4- diidroxibutila, 1,1-dimetil-2-hidroxietila, 5-hidroxipentila, 6-hidroxiexila, 3,3-dimetil-3- hidroxipropila, 2-metil-3-hidroxipropila, 2,3,4-triidroxibutila, perhidroxiexila.
[0051] Como um grupo alquila inferior amino, que pode ter um grupo alquila inferior, um grupo alquila inferior (preferivelmente, um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono) como ilustrado acima tendo 1 a 5, preferivelmente um grupo amino que pode ter 1 a 2 grupos alquila inferior (preferivelmente, um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono) como ilustrado acima podem ser mencionados. Mais especificamente, os exemplos de tal grupo alquila inferior amino que pode ter um grupo alquila inferior incluem grupos aminometila, 2-aminoetila, 1-aminoetila, 3-aminopropila, 4- aminobutila, 5-aminopentila, 6-aminoexila, 1,1-dimetil-2-metil-3-aminopropila, N,N- dimetilaminometila, N-metil-N-etilaminometila, N-metilaminometila, 2- (N- metilamino)etila, l-metil-2-(N,N-dimetilamino)etila, 2-(N,N-dimetilamino)etila, 2-(N,N- dietilamino)etila, 2-(N,N-diisopropilamino)etila, 3-(N,N-dimetilamino)propila, 3-(N,N- dietilam ino)propila.
[0052] Como um grupo heteromonociclico de 3 a 8 membros, contendo 1 a 2 grupos átomo de nitrogênio, por exemplo, grupos azetidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperidinila, piperazinila morfolinila, tiomorfolinila (preferivelmente um grupo heteromonociclico de 5 a 6 membros, saturado, contendo 1 a 2 grupos átomo de nitrogênio tal como pirrolidinila, imidazolidinila, piperidinila, piperidino, pirazolidinila e piperazinila) podem ser mencionados.
[0053] Como um grupo heteromonociclico de 3 a 8 membros saturado contendo grupo alquila inferior substituído por 1 a 2 átomos de nitrogênio, uma alquila inferior (preferivelmente, um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono) como ilustrado acima tendo 1 a 2 grupos (preferivelmente um) heteromonocíclicos saturados de 3 a 8 membros (preferivelmente 5 a 6 membros), contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio como ilustrado acima, pode ser mencionada. Mais especificamente, [(1-, 2- ou 3-)azetidinil] metila, [(1-, 2- ou 3-) pirrolidinil]metila, [ (1-, 2- ou 3-)-imidazolidinil] metila, [(1 -,3- ou 4-)-pirazolidinil]metila, [ (1-, 2-,3- ou 4-)- piperidil] metila, [(2-,3- ou 4-) morfolinil] metila, 2-[(1 -, 2- ou 3-)pirrolidinil]etila, 1 -[(1 2- ou 3-)-pirrolidinil] etila, 3-[(l-, 2- ou 3-)piperidil] propila, 4-[(l-, 2- ou 3-) pirrolidinil] butila, 5-[(l-, 2- ou 3-)-piperidil] pentila são incluídas.
[0054] Exemplos de um grupo alquileno que pode ser substituído por um grupo hidróxi (em que o grupo alquileno pode conter um átomo de oxigênio), incluem um grupo alquileno linear ou ramificado (em que o grupo alquileno pode conter um átomo de oxigênio) tendo 1 a 12 (preferivelmente 1 a 6) átomos de carbono tal como grupos metileno, etileno, trimetileno, 2-metiltrimetileno, 2-hidroxitrimetileno, 3- hidroxitetrametileno, 3-metiltetrametileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 1-metiltrimetileno, metilmetileno, etilmetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, 2-etoxietileno (-CH2CH2OCH2CH2-), metoximetileno (-CH2OCH2-), 1-etoxietileno (- CH2CH2OCH(CH3) -), 2-metoxietileno (-CH2OCH2CH2-), 2-propoxietileno (- CH2CH2CH2OCH2CH2-), 3-isopropoxitrimetileno (-CH(CH3) CH2OCH2CH2-), 4- butoxitetrametileno (-CH2CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2-), 5-pentiloxipentametileno (- CH2CH2CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2CH2-), 6-hexiloxiexametileno(- CH2CH2CH2CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2CH2CH2-), 1,1 -dimetil-2-metoxietileno (- CH2θCH2C(CH3)2-), 2-metil-3-etoxitrimetileno (-CH2CH2OCH2CH(CH3)CH2-), 3- metoxitrimetileno (-CH2OCH2CH2CH2CH2-).
[0055] Exemplos de um grupo alquenileno inferior incluem um grupo alquenileno linear ou ramificado tendo 1 a 3 duplas ligações e 2 a 6 átomos de carbono tal como grupos vinileno, 1-propenileno, 1-metil-l-propenileno, 2-metil-l-propenileno, 2- propenileno, 2-butenileno, 1-butenileno, 3-butenileno, 2-pentenileno, 1-pentenileno, 3-pentenileno, 4-pentenileno, 1,3-butadienileno, 1,3-pentadienileno, 2-pentene-4- ileno, 2-hexenileno, 1-hexenileno, 5-hexenileno, 3-hexenileno, 4-hexenileno, 3,3- dimetil-l-propenileno, 2-etil-l-propenileno, 1,3, 5-hexatrienileno, 1,3-hexadienileno, 1,4-hexadienileno.
[0056] Exemplos de um grupo alquileno inferior incluem um grupo alquenileno linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono tal como grupos metileno, etileno, trimetileno, 2-metiltrimetileno, 3-metiltetrametileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 1- metiltrimetileno, metilmetileno, etilmetileno, tetrametileno, pentametileno e hexametileno.
[0057] O composto heterociclico, representado pela fórmula geral acima descrita (1) pode ser produzido de várias espécies de métodos, porém, por exemplo, pode ser produzido por um método mostrado na seguinte fórmula de reação.
[0058] [Fórmula de Reação 1]
(em que o anel Q, A e R2 são os mesmos definidos acima, e Xi representa a átomo de halogênio ou um grupo que causa a mesma reação de substituição que em um átomo de halogênio).
[0059] Aqui, os exemplos de um grupo que causa a mesma reação de substituição que em um átomo de halogênio incluem um grupo alcanossulfonilóxi inferior, um grupo arilsulfonilóxi e um grupo aralquilsulfonilóxi.
[0060] Um átomo de halogênio mostrado como Xi na fórmula geral (2) é o mesmo definido acima.
[0061] Como um grupo alcanossulfonilóxi inferior mostrado como Xi, os exemplos incluem um grupo alcanossulfonilóxi linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono, tal como grupos metanossulfonilóxi, etanossulfonilóxi, n- propanossulfonilóxi, isopropanossulfonilóxi, n-butanossulfonilóxi, terc- butanossulfonilóxi, n-pentanossulfonilóxi e n-hexanossulfonilóxi.
[0062] Como um grupo arilsulfonilóxi mostrado como Xi, os exemplos incluem grupos fenilsulfonilóxi e naftilsulfonilóxi que podem ter 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo de um grupo alquila linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo nitro e um átomo de halogênio no anel fenila, por exemplo. Exemplos específicos de um grupo fenilsulfonilóxi que pode ter um substituinte incluem grupos fenilsulfonilóxi, 4-metilfenilsulfonilóxi, 2-metilfenilsulfonilóxi, 4- nitrofenilsulfonilóxi, 4-metoxifenilsulfonilóxi, 2-nitrofenilsulfonilóxi, 3- clorofenilsulfonilóxi. Exemplos específicos de um grupo naftilsulfonilóxi incluem grupos a-naftila sulfonilóxi, β-naftila sulfonilóxi.
[0063] Como um grupo aralquilsulfonilóxi mostrado como Xi, os exemplos incluem um grupo alcanossulfonilóxi linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono e substituído por um grupo fenila, um grupo alcanossulfonilóxi linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono e substituído com grupo naftila, grupos estes podendo ter 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo de um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo nitro e um átomo de halogênio no anel fenila, por exemplo. Exemplos específicos de um grupo fenilsulfonilóxi substituído por um grupo naftila como mencionado acima incluem grupos benzilsulfonilóxi, 2-feniletilsulfonilóxi, 4-fenilbutilsulfonilóxi, 4- metilbenzilsulfonilóxi, 2-metilbenzilsulfonilóxi, 4-nitrobenzilsulfonilóxi, 4- metoxibenzilsulfonilóxi, 3-clorobenzilsulfonilóxi. Exemplos específicos de um grupo alcanossulfonilóxi substituído por grupo naftila como mencionado acima incluem grupos oc-naftilmetil sulfonilóxi, β-naftilmetil sulfonilóxi.
[0064] A reação de um composto representado pela fórmula geral (2) e um composto representado pela fórmula geral (3) é realizada sem solvente ou em um solvente inerte na ausência ou presença de um composto básico.
[0065] Exemplos de um solvente inerte incluem água; éteres tais como dioxano, tetraidrodeurano, dietil éter, dietileno glicol dimetil éter, etileno glicol dimetil éter; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno; álcoois inferiores tais como metanol, etanol, isopropanol; cetonas tal como acetona, metil etil cetona; solventes polares tais como N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), triamida hexametilfosfórica, acetonitrila.
[0066] Como um composto básico, compostos conhecidos podem ser largamente usados e os exemplos incluem hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, hidróxido de lítio; carbonatos de metal alcalino, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de lítio; carbonatos hidrogenados de metal alcalino, tais como carbonato hidrogenado de lítio, carbonato hidrogenado de sódio, bicarbonato de potássio; metais alcalinos tais como sódio, potássio, bases inorgânicas tais como amida sódica, hidreto de sódio, hidreto de potássio e alcoolatos de metal alcalino, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de potássio; bases orgânicas tais como trietilamina, tripropilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazol, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5- diazabiciclo[4,3.0]noneno-5 (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4,0] undeceno-7 (DBU), 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO).
[0067] Como para estes compostos básicos, uma espécie de composto apenas ou duas ou mais em combinação podem ser usadas.
[0068] A quantidade a ser usada de um composto básico é usualmente de 0,5 a 10 vezes, preferivelmente 0.5 a 6 vezes a quantidade molar de um composto de fórmula geral (2).
[0069] A reação acima descrita pode ser realizada com adição de um iodeto de metal alcalino, tal como iodeto de potássio, iodeto de sódio como um acelerador da reação, se necessário.
[0070] Como para a relação a ser usada de um composto de fórmula geral (2) e um composto de fórmula geral (3) na acima mencionada reação de Fórmula 1, o último pode ser usualmente pelo menos 0,5 vezes, preferivelmente 0,5 a 5 vezes a quantidade molar do primeiro.
[0071] A acima descrita reação é realizada usualmente da temperatura ambiente a 200 °C, preferivelmente da temperatura ambiente a 150 °C e geralmente completada em cerca de 1 a 30 horas.
[0072] [Fórmula de Reação 2]
(em que o anel Q, R2 e Ai são os mesmos como definido acima. X2 representa um grupo hidróxi, a átomo de halogênio ou um grupo que provoca uma reação de substituição similar a um átomo de halogênio).
[0073] A reação de um composto representado pela fórmula geral (4) e um composto representado pela fórmula geral (5a) é realizada sob condição de reação similar como na reação de um composto representado pela fórmula geral (2) e um composto representado pela fórmula geral (3) na acima mencionada Fórmula de Reação 1.
[0074] No caso de um composto (5a), em que X2 representa um grupo hidróxi, a reação de um composto (4) e um composto (5a) pode ser realizada em um apropriado solvente, na presença de um agente de condensação.
[0075] Quanto ao solvente utilizável aqui, exemplos específicos incluem hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, tetracloreto de carbono; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno; éteres tais como dietil éter, diisopropil éter, tetraidrofurano, dimetoxietano; ésteres tais como metil acetato, etil acetato, isopropil acetato; solvente polar tal como acetonitrila, piridina, acetona, DMF, DMSO, triamida hexametilfosfórica ou um solvente misto destes.
[0076] Como um agente de condensação, azocarboxilatos, tais como azodicarboxilato de dietila e uma mistura de compostos de fósforo, tais como trifenilfosfina, podem ser mencionados.
[0077] A quantidade de um agente de condensação a ser usado é usualmente pelo menos equimolar, preferivelmente equimolar a 2 vezes a quantidade do composto (4).
[0078] A quantidade do composto (5a) a ser usado é usualmente pelo menos equimolar, preferivelmente equimolar a 2 vezes a quantidade do composto (4).
[0079] Esta reação precede usualmente 0 a 200 °C, preferivelmente 0 a 150 °C e geralmente é completada em 1 a 10 horas.
[0080] [Fórmula de Reação 3]
[em que R2 é o mesmo como acima, X3 representa um átomo de halogênio ou um grupo que provoca uma reação de substituição similar a um átomo de halogênio, A2 representa um grupo alquileno inferior, e o anel Ql representa um grupo bicíclico selecionado do grupo consistindo de:
representa uma ligação simples ou uma dupla ligação); o anel Qi pode ter pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo de um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupo alquinila inferior, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, um grupo arila, um grupo aril alquila inferior, um grupo aril alcóxi inferior, um grupo alquenilóxi inferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo alcanoilóxi inferior, um grupo cicloalquila, a um grupo cicloalquil alquila (inferior), um átomo de halogênio, um grupo carbamoíla que pode ter um grupo alquila inferior, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila inferior, um amino grupo que pode ter um grupo alcanoíla inferior, um grupo nitro, um grupo alquila inferior hidróxi, um grupo alquila inferior amino que pode ter um grupo alquila inferior, um grupo tienila, um grupo heteromonocíclico de 3 a 8 membros saturado contendo grupo alquila inferior substituído por 1 a 2 átomos de nitrogênio e um grupo oxo],
[0081] A reação de um composto representado pela fórmula geral (6) e um composto representado pela fórmula geral (5b) é realizada sob condição de reação similar como em uma reação de um composto representado pela fórmula geral (2) e um composto representado pela fórmula geral (3) na acima mencionada Fórmula de Reação 1.
[0082] O composto representado pela fórmula geral (2), que é usado como material de partida, pode ser produzido, por exemplo, de acordo com a seguinte Fórmula de reação 4 e o composto representado pela fórmula geral (5) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com a Fórmula de Reação 5 abaixo, respectivamente.
[0083] [Fórmula de Reação 4]
(em que o anel Q, Ai, Xi e X3 são os mesmos como acima).
[0084] A reação de um composto representado pela fórmula geral (4) e um composto representado pela fórmula geral (8) é realizada sob condição de reação similar como em uma reação de um composto representado pela fórmula geral (4) e um composto representado pela fórmula geral (5a) na acima mencionada Fórmula de Reação 2.
[0085] [Fórmula de Reação 5]
(em que R2, A e X2 são os mesmos como acima, e X4 representa um átomo de halogênio ou um grupo que causa a mesma reação de substituição que em um átomo de halogênio).
[0086] A reação de um composto representado pela fórmula geral (3) e um composto representado pela fórmula geral (9) é realizada sob condição de reação similar como em uma reação de um composto representado pela fórmula geral (2) e um composto representado pela fórmula geral (3) na acima mencionada Fórmula de Reação 1. Tanto o composto de fórmula geral (3) como o composto de fórmula geral (9) são compostos bem conhecidos, prontamente disponíveis.
[0087] No composto (1), um composto tendo um grupo hidróxi em um anel Q pode ser produzido tratando-se um composto tendo um grupo metóxi em um anel Q do composto (1), na presença de um ácido, em um solvente apropriado ou sem solvente. Como para o solvente inerte utilizável aqui, os exemplos incluem água; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno; éteres tais como dietil éter, tetraidrofurano, dioxano, monoglima, diglima; hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, tetracloreto de carbono; álcoois inferiores tais como metanol, etanol, isopropanol, butanol, terc- butanol, etileno glicol; ácidos graxos tais como ácido acético; ésteres tais como etil acetato, metil acetato; cetonas tais como acetona, metil etil cetona; acetonitrila, piridina, DMF, DMSO, triamida hexametilfosfórica ou um solvente misto destes.
[0088] Como para o ácido, exemplos incluem ácidos minerais, tais como ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico concentrado; ácidos graxos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácidos orgânicos tais como ácido p-toluenossulfônico; ácidos de Lewis tais como cloreto de alumínio, cloreto de zinco, cloreto de ferro, cloreto de estanho, trifluoreto de boro, tribrometo de boro; iodetos tais como iodeto de sódio, iodetos de potássio; uma mistura de um ácido de Lewis e um iodeto, como mencionado acima.
[0089] É adequado que tal ácido seja usualmente usado 0,1 a 15 vezes, preferivelmente 0,5 a 10 vezes a quantidade molar do composto (1). Quando a reação é realizada sem solvente, o ácido é usualmente usado em uma grande quantidade em excesso.
[0090] Esta reação é realizada usualmente de 0 a 150 °C, preferivelmente em tomo de 0 a 100 °C e geralmente completada em cerca de 0,5 a 75 horas.
[0091] Os compostos de partida usados em cada uma das fórmulas de reação acima podem ser sal adequado, o composto objeto obtido por cada reação podendo formar um sal adequado. Tais sais adequados incluem os sais preferíveis do composto (1) exemplificados abaixo.
[0092] Os sais preferíveis do composto (1) são sais farmacologicamente aceitáveis e exemplos incluem sais metálicos tais como sais de metal alcalino (por exemplo, sal de sódio, sal de potássio etc.), sais de metal alcalino terroso (por exemplo, sal de cálcio, sal de magnésio etc.), sais de bases inorgânicas, tais como sal de amónio, carbonatos de metal alcalino (por exemplo, carbonato de lítio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio etc.), carbonatos hidrogenados de metal alcalino (por exemplo, carbonato hidrogenado de lítio, carbonato hidrogenado de sódio, bicarbonato de potássio, etc.), hidróxidos de metal alcalino (por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio etc.); por exemplo, sais de bases orgânicas, tais como tri(inferior)alquilamina (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, N- etildiisopropilamina), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-(inferior) alquil-morfolina (por exemplo, N- metilmorfolina), 1,5-diazabiciclo[4,3.0]noneno-5 (DBN), 1,8- diazabiciclo[5.4,0]undeceno-7 (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2] octano (DABCO); sais de ácidos inorgânicos, tais como cloridreto, bromidreto, iodetro, sulfato, nitrato, fosfato; sais de ácidos orgânicos, tais como formiato, acetato, propionato, oxalato, malonato, succinato, fumarato, maleato, lactato, malato, citrato, tartarato, carbonato, picrato, metanossulfonato, etanossulfonato, p-toluenesulfonato, glutamato.
[0093] Além disso, compostos na forma em que solvato (por exemplo, hidrato, etanolato, etc.) foi adicionado aos compostos de partida e composto do assunto mostrado em cada uma das fórmulas de reação são incluídos em cada uma das fórmulas gerais. Como um solvato preferível, hidrato pode ser mencionado.
[0094] Cada um dos compostos objeto obtidos por cada uma das fórmulas gerais pode ser isolado e purificado pela mistura de reação, por exemplo, submetendo-se a mistura de reação a operação de isolamento, tal como filtragem, concentração e extração após esfriamento para separar um produto de reação bruto, seguido por operação de purificação convencional, tal como cromatografia de coluna ou recristalização.
[0095] O composto representado pela fórmula geral (1) da presente invenção naturalmente engloba isômeros tais como isômero, estereoisômero e enanciômero geométricos.
[0096] O composto de fórmula geral (1) e um seu sal podem ser usados em uma forma comum de preparação farmacêutica. A preparação farmacêutica é preparada utilizando-se diluente ou excipiente usualmente usado, tal como carga, agente de dilatação, aglutinante, umectante, agente desintegrante, tensoativo e lubrificante. Quanto a esta preparação farmacêutica, várias formas podem ser selecionadas, dependendo da finalidade do tratamento e exemplos típicos incluem um tablete, pílula, pó, solução, suspensão, emulsão, grânulo, cápsula, supositório e injeção (solução, suspensão).
[0097] Para conformação na forma de tablete, vários materiais convencionalmente bem conhecidos como veículo na arte podem ser largamente usados. Como exemplos, excipiente tal como lactose, sacarose, cloreto de sódio, glicose, uréia, amido, carbonato de cálcio, caulim, celulose cristalina, silicato; aglutinante tal como água, etanol, propanol, xarope simples, solução de glicose, amido líquido, solução de gelatina, carboximetilcelulose, goma laca, metilcelulose, fosfato de potássio, polivinilpirrolidona; agente desintegrante, tal como amido seco, alginato de sódio, pó de ágar, pó de laminarano, carbonato hidrogenado de sódio, carbonato de cálcio, éster de ácido de polioxietileno sorbitano graxo, lauril sulfato de sódio, monoglicerídeo de ácido esteárico, amido, lactose; agente de prevenção de desintegração, tal como sacarose, estearina, manteiga de cacau, óleo hidrogenado; sorbefaciente, tal como base de amónio quaternário, lauril sulfato de sódio; agente umidificante, tal como glicerina, amido; agente absorvente tal como amido, lactose, caulim, bentonita, sílica coloidal; lubrificante tal como talco purificado, estearato, pó de borato, polietileno glicol podem ser usados, por exemplo. Além disso, o tablete pode ser um tablete provido com revestimento convencional como necessário, por exemplo, tablete revestido com açúcar, tablete encapsulado por gelatina, tablete de revestimento entérico, tablete revestido com película ou tablete duplo, tablete de multicamadas.
[0098] Para conformação em forma de pílula, vários materiais convencionalmente bem conhecidos como veículo na arte podem ser largamente usados. Como exemplos, excipiente tal como glicose, lactose, amido, manteiga de cacau, óleo vegetal hidrogenado, caulim, talco; aglutinante tal como goma arábica em pó, tragacanto em pó, gelatina, etanol; agente desintegrante tal como laminarano, ágar podem ser usados, por exemplo.
[0099] Para conformação em forma de supositório, vários materiais convencionalmente bem conhecidos como veículos podem ser largamente usados. Exemplos deles incluem polietileno glicol, manteiga de cacau, álcool superior, ésteres de álcool superior, gelatina, glicerídeo semissintetizado, por exemplo.
[00100] Uma cápsula é usualmente preparada de acordo com um método convencional, misturando-se os compostos de ingrediente ativo com vários veículos exemplificados acima e carregando-os dentro de uma cápsula de gelatina dura, uma cápsula macia ou similar.
[00101] Quando preparada como líquido de injeção, é preferível que a solução, emulsão e suspensão sejam esterilizados e isotônicos com o sangue e para formar destes modos, quaisquer daqueles convencionalmente usados na arte como diluente podem ser usados e, por exemplo, água, álcool etílico, macrogol, propileno glicol, isoestearil álcool etoxilado, isostearil álcool polioxilado, éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano etc. podem ser usados.
[00102] A preparação farmacêutica pode conter sal comum, glicose ou glicerina em uma quantidade suficiente para preparar uma solução isotônica neste caso e solubilizador convencional, tampão, agente mitigante podem também ser usados. Pigmento, preservativo, aromático, condimento, adoçante e outros farmacêuticos podem ser ainda contidos como requerido.
[00103] A quantidade de um composto de fórmula geral (1) ou um sal do mesmo a ser contido na preparação farmacêutica da presente invenção não é particularmente limitada, porém usualmente de cerca de 1 a 70% em peso na preparação da composição é adequado e preferivelmente cerca de 1 a 30 % em peso.
[00104] Não há limitação em particular na maneira de administração da preparação farmacêutica da presente invenção e pode ser administrada por um método de acordo com a forma específica da preparação, idade, sexo e outras condições de um paciente, severidade da doença etc. Por exemplo, no caso de tablete, pílula, solução, suspensão, emulsão, grânulo e cápsula, é oralmente administrada. No caso de injeção, é intravenosamente administrada sozinha ou em uma mistura com fluido de substituição convencional, tal como glicose e amino ácidos e se necessário e a preparação sozinha pode também ser administrada intramuscular, intracutânea, subcutânea ou inteperitonealmente. É administrada no reto no caso de supositório.
[00105] A dose aplicada da preparação farmacêutica da presente invenção é apropriadamente selecionada de acordo com o regime de dosagem, idade, sexo e as outras condições de um paciente, severidade da doença etc., porém é adequado que a quantidade do composto do ingrediente ativo seja usualmente de cerca de 0,1 a 10 mg por 1 kg de peso corporal por dia. Além disso, é desejável que o composto de ingrediente ativo seja contido na preparação de uma forma unitária de dosagem na faixa de cerca de 1 a 200 mg.
[00106] O composto da presente invenção tem efeito agonista parcial para o receptor de D2, efeito antagonista para o receptor 5-HT2A e efeito inibitório de absorção de serotonina (ou efeito inibitório de absorção de serotonina).
[00107] O efeito agonista parcial ao receptor D2 suprime a neurotransmissão dopaminérgica (DA) quando é aumentado e acelera a neurotransmissão DA quando é diminuído e, assim, tem uma função de estabilizar a neurotransmissão DA a um estado normal (estabilizador do sistema de dopamina). De acordo com esta função, o excelente efeito clinicamente melhorador das condições baseadas na neurotransmissão anormal DA (aumento e diminuição), por exemplo, o efeito melhorador dos sintomas positivos e negativos, efeito melhorador da deterioração cognitiva, efeito melhorador do sintoma depressivo etc. são desenvolvidos sem desenvolver efeitos colaterais (vide Michio Toru: Seishin-lgaku (Psiquiatry), Vol. 46, págs. 855 - 864 (2004), Tetsuro Kikuchi e Tsuyoshi Hirose: Nou-no-Kagaku (Brain Science), Vol. 25, pp. 579-583 (2003) e Harrison, T. S. e Perry, CM.: Drugs 64: 1715- 1736, 2004).
[00108] O efeito antagonista do receptor 5-HT2A reduz os efeitos colaterais extrapiramidais, desenvolve efeitos clínicos superiores e é eficaz para melhoria dos sintomas negativos, melhoria da deterioração cognitiva, melhoria da condição de depressão, melhoria da insônia, por exemplo (vide Jun Ishigooka e Ken Inada: Rinsho-Seishin-Yakuri (Japanese Journal de Clinical Psychopharmacology), Vol. 4, pp. 1653-1664 (2001), Mitsukuni Murasaki: Rinsho-Seishin-Yakuri (Japanese Journal de Clinical Psychopharmacology), Vol. 1, pp. 5-22 (1998), Puller, I.A. et al., Eur. J. Pharmacol., 407:39 -46, 2000, e Meltzer, H. Y. et al, Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 27: 1159-1172, 2003).
[00109] O efeito inibitório de absorção da serotonina (ou efeito inibitório de reabsorção da serotonina) é eficaz para melhorar os sintomas depressivos, por exemplo (vide Mitsukuni Murasaki: Rinsho-Seishin-Yakuri (Japanese Journal de Clinical Psychopharmacology), Vol. 1, pp. 5-22 (1998)).
[00110] Os compostos da presente invenção são excelentes em todos estes três efeitos ou notavelmente excelentes em um ou dois destes efeitos.
[00111] Além disso, alguns dos compostos da presente invenção têm efeito antagonista do receptor ai além dos efeitos acima descritos. O efeito antagonista para o receptor ai é eficaz para melhorar os sintomas positivos da esquizofrenia (vide Svensson, T. H.: Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 27: 1145- 1158, 2003).
[00112] Portanto, os compostos da presente invenção têm um largo espectro de tratamento para e excelente efeito clínico na esquizofrenia e outros distúrbios do sistema nervoso central.
[00113] Por conseguinte, os compostos da presente invenção são extremamente eficazes para o tratamento ou prevenção de distúrbios do sistema nervoso central, incluindo o grupo consistindo de esquizofrenia; esquizofrenia refratária, intratável ou crônica; perturbação emocional; distúrbio psicótico; distúrbio do humor; distúrbio bipolar (por exemplo, distúrbio tipo bipolar I e distúrbio tipo bipolar II); depressão; depressão endógena; depressão maior; melancolia e depressão refratária; distúrbio distímico; distúrbio ciclotímico; distúrbio da ansiedade (por exemplo, ataque de pânico, distúrbio de pânico, agorafobia, fobia social, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio da ansiedade generalizado, distúrbio de estresse agudo etc.); distúrbio somatoforme (por exemplo, histeria, distúrbio de somatização, distúrbio de conversão, distúrbio da dor, hipocondríase etc.); distúrbio faccioso; distúrbio dissociativo; distúrbio sexual (por exemplo, disfunção sexual, distúrbio do desejo sexual, distúrbio do despertar sexual, disfunção erétil etc.); distúrbio de comer (por exemplo, anorexia nervosa, bulimia nervosa etc.); distúrbio do sono; distúrbio do ajustamento; distúrbio relacionado com substância (por exemplo, abuso de álcool, intoxicação por álcool, vício de drogas, intoxicação por estimulante, narcotismo etc.); anedonia (por exemplo, anedonia iatrogênica, anedonia de uma causa psíquica ou mental, anedonia associada com depressão, anedonia associada com esquizofrenia etc.); delírio; deterioração cognitiva; deterioração cognitiva associada com Mal de Alzheimer, Mal de Parkinson e outras doenças neurodegenerativas; deterioração cognitiva causada por Mal de Alzheimer, Mal de Parkinson e doenças neurodegenerativas associadas; deterioração cognitiva da esquizofrenia; deterioração cognitiva causada por esquizofrenia refratária, intratável ou crônica; vômito; náusea de movimento; obesidade; hemicrânia; dor ; retardamento mental; distúrbio de autismo (autismo); distúrbio de Tourette; distúrbio de tique; distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade; distúrbio de conduta; e síndrome de Down.
[00114] Além disso, os compostos da presente invenção têm pouco ou nenhum efeito colateral e eles são de excelente segurança e tolerabilidade.
[00115] EXEMPLOS
[00116] Aqui abaixo, a presente invenção será ainda tornada clara com referência aos Exemplos de Referência, Exemplos, Exemplos de Teste Farmacológicos e Exemplos de Preparação.
[00117] Exemplo de Referência 1
[00118] Preparação de 7-(4-clorobutóxi)-1 H-quinolin-2-ona
[00119] Após 14,7 g de hidróxido de potássio ter sido adicionado a uma suspensão de metanol (250 ml) de 30 g de 7-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, que foi agitada a 50 °C para formar uma solução, 65 ml de l-bromo-4-clorobutano foram adicionados e refluxado por 8 horas. Após esfriar à temperatura ambiente, os cristais precipitados foram separados por filtragem. Eles foram purificados por cromatografia de coluna de gel de sílica (diclorometano:metanol = 100:3) e 29,6 g de 7-(4- clorobutóxi)-1 H-quinolin-2-ona foram obtidos na forma de um pó branco. 1H-RMN(CDCI3) δppm: 1,95-2,15 (4H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,10 (2H, t, J=5,6Hz), 6,56 (1H, dd, J=9,0Hz,3,8Hz), 6,81 (1H, dd, J=8,7Hz, 2,4Hz), 6,85 (1H, d, J=2,3Hz), 7,45 (1H, d, J=8,7Hz), 7,75 (1H, d, J=9,4Hz), 12,54 (1H, brs).
[00120] Exemplo de Referência 2
[00121] Preparação de 7-(4-clorobutóxi)-4-metil-1 H-quinolin-2-ona
[00122] 7-(4-clorobutóxi)-4-metil-1 H-quinolin-2-ona foi preparada de 7-hidróxi-4- metil-1 H-quinoliπ-2-ona por um método similar como no Exemplo de Referência 1. 1H-RMN (DMSO-dθ) δ ppm: 1,80-2,00 (4H, m), 2,37 (3H, s), 3,72 (2H, t, J=6,0Hz), 4,05 (2H, t, J=6,0Hz), 6,20 (1H, s), 6,75-6,90 (2H, m), 7,60 (1H, d, J=8,5Hz), 11,42 (1H, brs).
[00123] Exemplo de Referência 3
[00124] Preparação de 7-metóxi-3-metil-1 H-quinolin-2-ona
[00125] 30,7 ml de trietilsilano foram adicionados em uma solução de ácido trifluoroacético (300 ml) de 13 g de 7-metóxi-2-oxo-l, 2-diidroquinolino-3-carbaldeido, enquanto sendo agitado sob esfriamento com gelo e agitado em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi vertida dentro de água gelada e extraída com diclorometano e, após lavada com água, secada sob sulfato de magnésio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (diclorometano : metanol = 30:1), e 11,1 g de 7-metóxi-3-metil-1 H-quinolin-2-ona foram obtidos na forma de um pó branco. 1H-RMN ( DMSO-de) δ ppm: 2,02 (3H, s), 3,77 (3H, s), 6,70-6,80 (2H, m), 7,45 (1H, d, J=8,4Hz), 7,64 (1H, s), 11,56 (1H, brs).
[00126] Exemplo de Referência 4
[00127] Preparação de 7-hidróxi-3-metil-1 H-quinolin-2-ona
[00128] 47% de suspensão de ácido bromídrico (60 ml) de 2,12 g de 7-metóxi-3- metil-1 H-quinolin-2-ona foram refluxados por seis horas. Após esfriar, água foi adicionada à solução de reação e os cristais precipitados foram separados por filtragem. Os cristais foram dissolvidos em um solvente misto de diclorometano e metanol e secados sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e 1,7 g de 7-hidróxi-3-metil-1 H-quinolin-2-ona foram obtidos na forma de um pó marrom. 1H-RMN (DMSO-dθ) δ ppm: 1,99 (3H, s), 6,57 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,5Hz), 6,65 (1H, d, J=2,5Hz), 7,34 (1H, d, J=8,5Hz), 7,58 (1H, s), 9,90 (1H, s), 11,48 (1H, brs).
[00129] Exemplo de Referência 5
[00130] Preparação de 7-(3-cloropropóxi)-3-metil-1 H-quinolin-2-ona
[00131] Por um método similar como no Exemplo de Referência 1, 7-(3- cloropropóxi)-3-metil-1H-quinolin-2-ona, na forma de um pó branco, foi preparada de 7-hidróxi-3-metil-1 H-quinolin-2-ona empregando-se l-bromo-3-cloropropano. 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 2,05 (3H, s), 2,15-2,25 (2H, m), 3,81 (2H, t, J=6,5Hz), 4,11 (2H, t, J=6,0Hz), 6,75- 6,85 (2H, m), 7,48 (1H, d, J=8,5Hz), 7,67 (1H, s), 11,59 (1H, brs).
[00132] Exemplo de Referência 6
[00133] Preparação de 7-(4-clorobutóxi)-3-metil-1 H-quinolin-2-ona
[00134] Por um método similar ao do Exemplo de Referência 1, 7-(4-clorobutóxi)- 3-meti 1-1 H-quinolin-2-ona, na forma de um pó branco, foi preparada de 7-hidróxi-3- metil-1 H-quinolin-2-ona, empregando-se l-bromo-4-clorobutano. 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 1,80-1,95 (4H, m), 2,04 (3H, s), 3,72 (2H, t, J=6,0Hz), 4,03 (2H, t, J=6,0Hz), 6,75- 6,80 (2H, m), 7,47 (1H, d, J=8,5Hz), 7,66 (1H1, s), 11,58 (1H7 brs).
[00135] Exemplo de Referência 7
[00136] Preparação de 1 -(4-clorobutiI)-1 H-quinolin-2-ona
[00137] 0,30 g de hidreto de sódio (60% oleoso) foram adicionados em uma solução de dimetilformamida (20 ml) de 1,0 g de 1 H-quinolin-2-ona, enquanto sendo agitada sob esfriamento com gelo e agitada em temperatura ambiente por 0,5 hora, e após isso 1,6 ml de l-bromo-4-clorobutano foram adicionados e agitados em temperatura ambiente por 14 horas. Água foi adicionada na solução de reação, que foi então extraída com acetato de etila e, após lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (n-hexano:acetato de etila = 3:1) e 1,02 g de l-(4-clorobutil)-1 H-quinolin-2-ona foram obtidos na forma de um óleo incolor. 1H-RMN (CDCh) δppm: 1,85-2,00 (4H, m), 3,60-3,65 (2H, m), 4,35 (2H, t, J=7,0Hz), 6,70 (1H, d, J=9,5Hz), 7,23 (1H, dd, J=8,6Hz, 7,5Hz), 7,38 (1H, d, J=8,9Hz), 7,54-7,62 (2H, m), 7,68 (1H, d, J=9,5Hz).
[00138] Exemplo de Referência 8
[00139] Preparação de 1 -(5-cloropentil)-1 H-quinolin-2-ona
[00140] Por um método similar ao do Exemplo de Referência 7, 1-(5-cloropentil)- 1 H-quinolin-2-ona na forma de um óleo incolor foi preparada de 1H-quinolin-2-ona, empregando-se l-bromo-5-cloropentano. 1H-RMN (CDCh) δ ppm: 1,55-1,70 (2H, m), 1,75-1,95 (4H, m), 3,56 (2H, t, J=6,6Hz), 4,31 (2H, t, J=7,8Hz), 6,70 (1H, d, J=9,5Hz), 7,23 (1H, dd, J=7,3Hz, 7,3Hz), 7,35 (1H, d, J=8,9Hz), 7,54-7,60 (2H, m), 7,67 (1H, d, J=9,4Hz).
[00141] Exemplo de Referência 9
[00142] Preparação de 7-(4-cloro-(Z)-2-butenilóxi)-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona
[00143] Uma mistura de 1,0 g de 7-hidróxi-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona, 1,7 g de carbonato de potássio, 3,2 ml de cis-1, 4-dicloro-2-buteno e 50 ml de dimetilformamida foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à solução de reação, que foi então extraída com acetato de etila e, após lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (n-hexano: acetato de etila = 3:1), e 7-(4-cloro-(Z)-2-butenilóxi)-3,4-diidro-1 H- quinolin-2-ona (1,3 g) foram obtidos na forma de um pó branco. 1H-RMN (CDCh) δppm: 2,62 (2H, t, J=6,3Hz), 2,90 (2H, t, J=6,3Hz), 4,16 (2H, d, J=6,3Hz), 4,62 (2H, d, J=4,6Hz), 5,86-5,90 (2H, m), 6,31 (1H, d, J=2,5Hz), 6,54 (1H, dd, J=8, 3Hz , 2, 5Hz), 7, 06 (1H, d, J=8, 3Hz ), 7, 56 (1H, brs ).
[00144] Exemplo de Referência 10
[00145] Preparação de éster metílico do ácido 2-metil-4-(2-oxo-l, 2,3,4- tetraidroquinolin-7-ilóxi) butírico
[00146] 4,98 g de iodeto de sódio foram adicionados em uma solução de acetonitrila (70 ml) de 5 g de éster metílico do ácido 4-cloro-2-metilbutírico e foram refluxados por 3 horas. Água foi adicionada à solução de reação, que foi então extraída com diclorometano e, após lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado em uma mistura de 4,33 g de 7-hidróxi-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona, 6,0 g de carbonato de potássio e dimetilformamida (90 ml) e agitada a 80 °C por 6 horas. Água foi adicionada à solução de reação, que foi então extraída com acetato de etila e, após lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (diclorometano : metanol = 100:3) e 6,0 g de éster metílico do ácido 2-metil-4-(2-oxo-l, 2,3,4-tetraidroquinolin-7-ilóxi) butírico foram obtidos na forma de um óleo amarelo. 1H-RMN (CDCh) δ ppm: 1,23 (3H, d, J=7,1Hz), 1,75-1,90 (1H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 2,55-2,65 (2H, m), 2,72 (1H, q, J=7,0Hz), 2,80-2,90 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,95 (2H, t, J=6,2Hz), 6,33 (1H, d, J=2,3Hz), 6,49 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,21 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,3Hz), 8,41 (1H, brs).
[00147] Exemplo de Referência 11
[00148] Preparação de 7-(4-hidróxi-3-metilbutóxi)-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona
[00149] 6 g de éster metílico do ácido 2-metil-4-(2-oxo-l, 2,3,4-tetraidroquinolin-7- ilóxi) butírico foram adicionados em gotas em uma suspensão de tetraidrofurano (200 ml) de 1,6 g de hidreto de lítio e alumínio, enquanto sendo agitados sob esfriamento com gelo e agitados na mesma temperatura por 2 horas. Enquanto sendo agitados sob esfriamento com gelo, solução aquosa de sal Rochelle saturada foi adicionada, que foi extraída com dietil éter e, após lavados com água, secados sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (diclorometano : metanol = 40:1) e 2,8 g de 2,8 g de 7-(4-hidróxi-3-metilbutóxi)-3,4-diidro-1 H-quinolin- 2-ona foram obtidos na forma de um óleo amarelo. 1H-RMN (CDCh) δ ppm: 0,99 (3H, d, J=6.5Hz), 1,60-2,05 (3H, m), 2,60-2,65 (2H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 3,55 (2H, t, J=5,3Hz), 3,95-4,10 (2H, m), 6,38 (1H, d, J=2,5Hz), 6,53 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,4Hz), 7,04 (1H, d, J=8,3Hz), 8,59 (1H, brs).
[00150] Exemplo de Referência 12
[00151] Preparação de éster de 2-metil-4-(2-oxo-l, 2,3,4-tetraidroquinolin-7-ilóxi) butilico do ácido metanossulfônico
[00152] Cloreto de metanossulfonila (1,0 ml) foram adicionados em uma solução de diclorometano (80 ml) de 2,8 g de 7-(4-hidróxi-3-metil butóxi)-3,4-diidro-1 H- quinolin-2-ona e 2,4 ml de trietilamina, enquanto sendo agitado sob esfriamento com gelo e agitado em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à solução de reação, que foi então extraída com diclorometano e, após lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (diclorometano : metanol = 30:1), e éster 2-metil-4-(2-oxo-l,2,3,4-tetraidroquinolin-7-ilóxi) butilico do ácido metanossulfônico (2,8 g) foi obtido na forma de um pó verde. 1H-RMN (CDCh) δppm: 1,07 (3H, d, J=6,8Hz), 1,60-1,80 (1H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 2,50- 2,65 (2H, m), 2,90 (2H, t, J=7,3Hz), 3,95-4,10 (2H, m), 4,10-4,20 (2H, m), 6,33 (1H, d, J=2,5Hz), 6,51 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,5Hz), 7,05 (1H, d, J=8,3Hz), 8,16 (1H, brs).
[00153] Exemplo de Referência 13
[00154] Preparação de 7-(4-bromo-(E)-2-butenilóxi)-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona
[00155] Por um método similar ao do Exemplo de Referência 9, 7-(4-bromo-(E)-2- butenilóxi)-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona, na forma de um pó branco, foi preparada de 7-hidróxi-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona empregando-se trans-1,4-dibromo-2-buteno. 1H-RMN (CDCh) δppm: 2,61 (2H, t, J=7,5Hz), 2,89 (2H, t, J=7,5Hz), 3,98 (2H, d, J=7,0Hz), 4,51 (2H, d, J=4,8Hz), 5,90-6,10 (2H, m), 6,43 (1H, d, J=2,1Hz), 6,51 (1H, dd, J=8,2Hz, 2,1 Hz), 7,03 (1H, d, J=8,2Hz), 9,35 (1H, brs).
[00156] Exemplo de Referência 14
[00157] Preparação de 7-(4-clorobutóxi)-4-metil-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona
[00158] Tribrometo de boro (1 M solução de diclorometano, 6,2 ml) foi adicionado em solução de diclorometano (5 ml) de 0,54 g de 7-metóxi-4-metil-3,4-diidro-1 H- quinolin-2-ona, enquanto sendo agitado sob esfriamento com gelo e 0,23 g de cristais brutos precipitados foram separados por filtragem. 0,2 g de carbonato de potássio e 0,45 ml de l-bromo-4-clorobutano foram adicionados em uma solução de acetonitrila (2,5 ml)-água (2,5 ml) dos cristais brutos e refluxados por 6 horas. Água foi adicionada à solução de reação, que foi então extraída com acetato de etila e, após lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (diclorometano ; metanol = 50:1) e 7-(4-clorobutóxi)-4-metil- 3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona (0,29 g) foi obtido na forma de um pó branco. 1H-RMN (DMSO-dθ) δppm: 1,28 (3H, d, J=7,0Hz), 1,85-2,05 (4H, m), 2,35-2,45 (1H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 3,00- 3,15 (1H, m), 3,62 (2H, t, J=6,0Hz), 3,97 (2H, t, J=6,0Hz), 6,32 (1H, d, J=2,5Hz), 6,55 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,5Hz), 7,08 (1H, d, J=8,5Hz), 7,96 (1H1, brs).
[00159] Exemplo de Referência 15
[00160] Preparação de 7-[2-(2-cloroetóxi) etóxi]-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona
[00161] Uma mistura de 7,0 g de 7-hidróxi-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona, 7,1 g de carbonato de potássio, 30 ml de bis-2-cloroetil éter e 400 ml de acetonitrila foram refluxados por 2 dias. Água foi adicionada à solução de reação, que foi então extraída com diclorometano e, após lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (diclorometano : metanol = 40:1) e 8,3 g de 7-[2-(2-cloroetóxi)etóxi]-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona foram obtidos na forma de um pó branco. 1H-RMN (CDCh) δ ppm: 2,61 (2H, t, J=7,4Hz), 2,90 (2H, t, J=7,4Hz), 3,66 (2H, t, J=5,8Hz), 3,74-3,88 (4H, m), 4,11 (2H, t, J=4,7Hz), 6,36 (1H, d, J=2,2Hz), 6,54 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,2Hz), 7,05 (1H, d, J=8,3Hz), 8,01 (1H, m).
[00162] Exemplo de Referência 16
[00163] Preparação de 6-(3-cloropropóxi)-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona
[00164] Por um método similar ao do Exemplo de Referência 9, 6-(3-cloropropóxi)- 3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona, na forma de um pó branco, foi preparada de 6-hidróxi- 3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona, empregando-se l-bromo-3-cloropropano. 1H-RMN (CDCh) δppm: 2,15-2,35 (2H, m), 2,55-2,65 (2H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,50-3,80 (2H, m), 4,00-4,10 (2H, m), 6,73 (3H, brs), 8,68 (1H, brs).
[00165] Exemplo de Referência 17
[00166] Preparação de 6-(4-bromobutóxi)-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona
[00167] Por um método similar ao do Exemplo de Referência 9, 6-(4- bromobutóxi)-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona, na forma de um pó branco, foi preparada de 6-hidróxi-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona, empregando-se 1,4-dibromobutano. 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 1,75-1,85 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,30-2,45 (2H, m), 2,75-2,85 (2H, m), 3,58 (2H, t, J=6,5Hz), 3,91 (2H, t, J=6,5Hz), 6,70-6,80 (3H, m), 9,88 (1H, brs).
[00168] Exemplo de Referência 18
[00169] Preparação de 1 -(5-cloropentiI)-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona
[00170] Por um método similar ao do Exemplo de Referência 7, 1-(5-cloropentil)- 3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona, na forma de um óleo incolor, foi preparada de 3,4- diidro-1 H-quinolin-2-ona, empregando-se l-bromo-5-cloropentano. 1H-RMN (CDCh) δppm: 1,45-1,60 (2H, m), 1,60-1,75 (2H, m), 1,75-1,90 (2H7 m), 2,60-2,70 (2H, m), 2,85- 2,95 (2H, m), 3,54 (2H, d, J=6,6Hz), 3,59 (2H, d, J=7,7Hz), 6,76-7,04 (2H, m), 7,15- 7,29 (2H, m).
[00171] Exemplo de Referência 19
[00172] Preparação de 2-(5-cloropentil)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[00173] Por um método similar ao do Exemplo de Referência 7, 2-(5-cloropentil)- 3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona, na forma de óleo marrom, foi preparada foi preparada de 3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona, empregando-se l-bromo-5- cloropentano. 1H-RMN (CDCh) δppm: 1,50-2,00 (6H, m), 2,99 (2H, t, J=6,6Hz), 3,52-3,60 (6H, m), 7,17 (1H, d, J=7,3Hz), 7,31-7,44 (2H, m), 8,07 (1H, dd, J=l.3Hz, 7,5Hz).
[00174] Exemplo de Referência 20
[00175] Preparação de 7-(3-cloropropóxi)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
[00176] Por um método similar ao do Exemplo de Referência 9, 7-(3-cloropropóxi)- 3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona, na forma de óleo marrom, foi preparada de 7-hidróxi- 3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona, empregando-se l-bromo-3-cloropropano. 1H-RMN (CDCh) δppm: 2,20-2,40 (2H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,50-3,80 (4H, m), 4,15-4,20 (4H, m), 6,48 (1H, brs), 7,01 (1H, dd, J=4,0Hz, 1,5Hz), 7,13 (1H, d, J=4,0Hz), 7,59 (1H, d, J=l.4Hz).
[00177] Exemplo de Referência 21
[00178] Preparação de 7-hidróxi-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[00179] Por um método similar ao do Exemplo de Referência 4, 7-hidróxi-2-metil- 3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona, na forma de um pó marrom, foi preparada de 7- metóxi-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona. 1H-RMN (DMSO-de) δppm: 2,84 (2H, t, J=6,5Hz), 3,01 (3H, s), 3,47 (2H, t, J= 6,6Hz), 6,85 (1H1, dd, J=8,1Hz, 2,5Hz), 7,08 (1H, d, J=8,1Hz), 7,29 (1H, d, J=2,5Hz), 9,49 (1H, s).
[00180] Exemplo de Referência 22
[00181] Preparação de 7-(4-clorobutóxi)-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[00182] Por um método similar ao do Exemplo de Referência 9, 7-(4-clorobutóxi)- 2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona, na forma de um óleo marrom, foi preparada de 7-hidróxi-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona, empregando-se l-bromo-4- clorobutano. 1H-RMN (CDCh) δppm: 1,90-2,00 (4H, m), 2,93 (2H, t, J=6,8Hz), 3,15 (3H, s), 3,45-3,65 (4H, r[alfa]), 4,04 (2H, t, J=5,8Hz), 6,95 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,5Hz), 7,07 (1H, d, J=8,3Hz), 7,59 (1H, d, J=2,5Hz).
[00183] Exemplo de Referência 23
[00184] Preparação de 7-(4-clorobutóxi)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[00185] Por um método similar ao do Exemplo de Referência 9, 7-(4-clorobutóxi)- 3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona, na forma de um pó branco, foi preparada de 7- hidroxi-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona, empregando-se 1 -bromo-4-clorobutano. 1H-RMN (CDCh) δppm: 1,93-2,00 (4H, m), 2,88-2,96 (2H, m), 3,51-3,58 (2H, m), 3,62 (2H, t, J=6,2Hz), 4,05 (2H, t, J=5,7Hz), 6,25 (1H, s), 7,00 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,7Hz), 7,13 (1H, d, J=8,3Hz), 7,57 (1H, d, J=2,7Hz).
[00186] Exemplo de Referência 24
[00187] Preparação de 2-(4-clorobutil)-2H-isoquinolin-1 -ona
[00188] Por um método similar ao do Exemplo de Referência 7, 2-(4-clorobutil)- 2H-isoquinolin-1-ona, na forma de um óleo amarelo, foi preparada de 2H-isoquinolin- 1-ona, empregando-se l-bromo-4-clorobutano. 1H-RMN (CDCh) δppm: 1,80-2,00 (4H, m), 3,59 (2H, t, J=6,3Hz), 4,05 (2H, t, J=7,0Hz), 6,51 (1H, d, J=7,4Hz), 7,05 (1H, d, J=7,4Hz), 7,46-7,52 (2H, m), 7,63 (1H, m), 8,42 (1H, d, J=8,1Hz).
[00189] Exemplo de Referência 25
[00190] Preparação de 7-(3-cloropropóxi)-2H-isoquinolin-1-ona
[00191] Por um método similar ao do Exemplo de Referência 9, 7-(3-cloropropóxi)- 2H-isoquinolin-1-ona, na forma de um pó branco, foi preparada de 7-hidróxi-2H- isoquinolin-1-ona, empregando-se l-bromo-3-cloropropano. 1H-RMN (CDCh) δppm: 2,30 (2H, quint, J=6,1Hz), 3,78 (2H, t, J=6,4Hz), 4,28 (2H, t, J=5,9Hz), 6,54 (1H, d, J=7,1Hz), 7,06 (1H, d, J=6,6Hz), 7,29 (1H, dd, J=8,7Hz, 2,7Hz), 7,51 (1H, d, J=8,7Hz), 7,82 (1H, d, J=2,7Hz), 10,64 (1H, s).
[00192] Exemplo de Referência 26
[00193] Preparação de 7-(3-cloropropóxi)-2-etil-2H-isoquinolin-1-ona
[00194] Por um método similar ao do Exemplo de Referência 7, 7-(3-cloropropóxi)- 2-etil-2H-isoquinolin-1-ona, na forma de um óleo incolor, foi preparada de 7-(3- cloropropóxi)-2H-isoquinolin-1-ona, empregando-se iodeto de etila. 1H-RMN (CDCh) δ ppm: 1,38 (3H, t, J=7,2Hz), 2,29 (2H, quint, J=6,1Hz), 3,76 (2H, t, J=6,4Hz), 4,07 (2H, q, J=7,2Hz), 4,25 (2H, d, J=5,8Hz), 6,48 (1H, d, J=7,3Hz), 6,98 (1H, d, J=7,3Hz), 7,23 (1H, dd, J=8,7Hz, 2,7Hz), 7,44 (1H, d, J=8,7Hz), 7,85 (1H, d, J=2,6Hz).
[00195] Exemplo de Referência 27
[00196] Preparação de 2-(4-clorobutil)-7-metóxi-2H-isoquinolin-1-ona
[00197] Por um método similar ao do Exemplo de Referência 7, 2-(4-clorobutil)-7- metóxi-2H-isoquinolin-1-ona, na forma de um óleo incolor, foi preparada de 7-metóxi- 2H-isoquinolin-1-ona, empregando-se l-bromo-4-clorobutano. 1H-RMN (CDCh) δppm: 1,64-2,00 (4H, m), 3,59 (2H, t, J=6,3Hz), 3,93 (3H, s), 4,06 (2H, t, J=6,9Hz), 6,49 (1H, d, J=7,3Hz), 6,96 (1H, d, J=7,3Hz), 7,25 (1H, dd, J=8,6Hz, 2,7Hz), 7,45 (1H, d, J=8,7Hz), 7,83 (1H, d, J=2,7Hz).
[00198] Exemplo de Referência 28
[00199] Preparação de 6-(3-cloropropóxi)-2H-isoquinolin-1 -ona
[00200] Por um método similar ao do Exemplo de Referência 9, 6-(3-cloropropóxi)- 2H-isoquinolin-1-ona, na forma de um pó amarelo pálido, foi preparada de 6-hidróxi- 2H-isoquinolin-1-ona, empregando-se l-bromo-3-cloropropano. 1H-RMN (CDCh) δppm: 2,30 (2H, quint, J=6,0Hz), 3,78 (2H, t, J=6,2Hz), 4,24 (2H, t, J=5,9Hz), 6,46 (1H, d, J=7,2Hz), 6,93 (1H, d, J=2,4Hz), 7,05-7,12 (2H, m), 8,33 (1H, d, J=8,9Hz), 10,33 (1H, s).
[00201] Exemplo de Referência 29
[00202] Preparação de 7-(3-cloropropóxi)-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[00203] Por um método similar ao do Exemplo de Referência 9, 7-(3-cloropropóxi)- 2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona, na forma de um pó marrom, foi preparada de 7-hidróxi-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona, empregando-se l-bromo-3- cloropropano. 1H-RMN (CDCh) δppm: 2,15-2,35 (2H, m), 2,85-3,00 (2H, m), 3,15 (3H, s), 3,50-3,80 (4H, m), 4,10-4,20 (2H, m), 6,96 (1H, dd, 5 J=8,3Hz, 2,7Hz), 7,08 (1H, d, J=8,3Hz), 7,62 (1H, d, J=2,7Hz).
[00204] Exemplo de Referência 30
[00205] Preparação de cloridreto de 1-benzo[b]tiofen-4-il-piperazina
[00206] Uma mistura de 14,4 g de 4-bromobenzo[b]tiofeno, 29,8 g de anidrido de piperazina, 9,3 g de t-butóxido de sódio, 0,65 g de (R)-(+) -2,2'-bis (difenilfosfino)- 1,1'-binaftil (BINAP), 0,63 g de dipaládio tris (dibenzilidenoacetona) e 250 ml de 5 tolueno, foi refluxada por 1 hora sob atmosfera de nitrogênio. Água foi vertida na solução de reação, que foi então extraída com acetato de etila e, após lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (diclorometano : metanol : 25% água amónia = 100:10:1), e 9,5 g de 1-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazina na forma de óleo amarelo foram obtidos.
[00207] 3,7 ml de ácido clorídrico concentrado foram adicionados em uma solução de metanol de 9,5 g de 1-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazina, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Acetato de etila foi adicionado ao resíduo e cristais precipitados foram filtrados e recristalizados de metanol e cloridreto de 1- benzo[b]tiofeno-4-il-piperazina foi obtido como cristais semelhantes a agulha incolores.
[00208] Ponto de fusão 276-280 °C 1H-RMN (DMSO-dθ) δppm: 3,25-3,35 (8H, m), 6,94 (1H, d, J=7,6Hz), 7,30 (1H, dd, J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,51 (1H, d, J=5,5Hz), 7,68 (1H, d, J=8,1Hz), 7,73 (1H, d, J=5,5Hz), 9,35 (2H, brs).
[00209] Exemplo de Referência 31
[00210] Preparação de terc-butil 4-benzo[b]tiofeno-4-il-3-metilpiperazin-l- carboxilato
[00211] Da mesma maneira que no Exemplo de Referência 30, terc-butil 4- benzo[b]tiofeno-4-il-3-metilpiperazin-1-carboxilato foi preparado de terc-butil 3- metilpiperazin-l-carboxilato e 4-bromobenzo[b]tiofeno. 1H-RMN (CDCh) δppm: 1,85-1,95 (3H, m), 1,50 (9H, s), 2,8-2,9 (1H, m), 3,15-3,35 (2H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,5-3,65 (1H, m), 3,65-3,7 (1H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 6,98 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,29 (1H, dd, J= 8, 8Hz), 7,38 (1H, d, J=5,5Hz), 7,61 (1H, d, J=8Hz).
[00212] Exemplo de Referência 32
[00213] Preparação de dicloridreto de 1-benzo[b]tiofeno-4-il-2-metilpiperazina
[00214] Uma solução de 1,22 g (3,7 mmol) de terc-butil 4-benzo[b]tiofeno-4-il-3- metilpiperazin-l-carboxilato em cloreto de metileno (12 ml) foi adicionada em ácido trifluoroacético (6 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente for 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, em seguida uma solução aquosa de 5% de carbonato de potássio foi adicionada ao residuo e a mistura resultante foi extraida com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. Ácido clorídrico concentrado (6 ml) e metanol (10 ml) foram adicionados ao resíduo e a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de acetonitrila para obter-se dicloridreto de 1-benzo[b]tiofeno-4-il-2-metilpiperazina (0,98 g) como um pó marrom claro. 1H-RMN (DMSO-dθ) δppm: 0,92 (3H, d, J =6,5Hz), 2,8-3,6 (6H, m), 3,6-4,0 (1H, m), 5,3-6,8 (1H, m), 7,20 (1H, br), 7,38 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7,5-8,0 (3H, m), 9,4-10,1 (2H, m).
[00215] Exemplo de Referência 33
[00216] Preparação de cloridreto de 1-benzo[b]tiofeno-4-il-3-metilpiperazina
[00217] Da mesma maneira que no Exemplo de Referência 30, cloridreto de 1- benzo[b]tiofeno-4-il-3-metilpiperazina foi preparado de 2-metilpiperazina e 4- bromobenzo[b]tiofeno. 1H-RMN (DMSO-dθ) δppm: 1,34 (3H, d, J=6,5Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,05-3,15 (1H, m), 3,2-3,6 (6H, m), 6,97 (1H, d, J=7,5Hz), 7,31 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7,54 (1H, d, J=5,5Hz), 7,69 (1H, d, J=8Hz), 7,75 (1H, d, J=5,5Hz), 9,2-9,3 (1H, m), 9,64 (1H, br).
[00218] Exemplo de Referência 34
[00219] Preparação de etil 3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1-il) propionato
[00220] 5,05 g (19,8 mmol) de cloridreto de 1-Benzo[b]tiofeno-4-il-piperazina foram adicionados em uma solução aquosa de hidróxido de sódio, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 50 ml de etanol e acrilato de etila (2,44 ml, 21,8 mmol) foi adicionado, em seguida a mistura de reação foi refluxada por 4 horas. A mistura de reação foi esfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Isopropil éter foi adicionado ao resíduo para filtrar matérias insolúveis. As matérias insolúveis foram lavadas com isopropil éter e secada para obter-se etil 3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il) propionato (5,26 g) como um pó branco.
[00221] Exemplo de Referência 35
[00222] Preparação de 3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazino-1 -il) propan-1 -ol
[00223] Hidreto de lítio e alumínio (1,18 g, 24,8 mmol) foram adicionados em uma solução de 5,26 g (16,5 mmol) de etil 3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il) propionato em tetraidrofurano (55 ml) com esfriamento em um banho de gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente por 4 horas. Água (1,2 ml), 15 % solução aquosa de hidróxido de sódio (1,2 ml), e água (3,6 ml) foram adicionados à mistura de reação nesta ordem com agitação em temperatura ambiente. As matérias insolúveis foram removidas por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (n-hexano : acetato de etila = 3:2 -> acetato de etila), em seguida concentrado e secado sob pressão reduzida para obter-se 3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1-il) propano-1-ol (0,23 g) como um pó branco. 1H-RMN (CDCh) δppm: 1,75-1,85 (2H1, m), 2,74 (2H, t, J=5,8 Hz), 2,75-2,85 (4H, m), 3,15-3,25 (4H, m), 3,85 (2H, t, J=5,3 Hz), 5,19 (1H, brs), 6,88 (1H, d, J=7,6Hz), 7,27 (1H, dd, J=7,9, 7,8Hz), 7,39 (2H, s), 7,56 (1H, d, J=8,0Hz).
[00224] Exemplo de Referência 36
[00225] Preparação de 4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1-il) butil acetato
[00226] 1,0 g (3,9 mmol) de cloridreto de 1-Benzo[b]tiofeno-4-il-piperazina foi suspenso em 20 ml de dimetilformamida (DMF), e carbonato de potássio (1,3 g, 9,4 mmol) e 4-bromobutil acetato (0,7 ml, 4,8 mmol) foram adicionados seguido por agitação a 80 °C por 6 horas. A mistura de reação foi esfriada em temperatura ambiente, em seguida água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (cloreto de metileno : metanol = 30:1), em seguida concentrado sob pressão reduzida para obter-se 4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l- il) butil acetato (0,72 g) como um óleo amarelo claro.
[00227] Exemplo de Referência 37
[00228] Preparação de 4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1 -il) butan-1 -ol
[00229] Carbonato de potássio (3,87 g, 28 mmmol) foram adicionados em uma solução de 7,76 g (23,3 mmol) de 4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il) acetato de butila em 90% metanol (150 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente por 2 horas. Água foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (n- hexano:acetato de etila = 2:1 -->1:1), em seguida sob pressão reduzida, para obter- se 4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il) butano-1-ol (6,65 g) como um óleo incolor.
[00230] Exemplo de Referência 38
[00231] Preparação de 1-benzo[b]tiofeno-4-il-4-(3-cloropropil) piperazina
[00232] 3,56 g (12,9 mmol) de 3-(4-Benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il) propan-1-ol foram suspensos em 30 ml de cloreto de metileno, e tetracloreto de carbono (30 ml) e trifenil fosfina (4,06 g, 15,5 mmol) foram adicionados, seguido por agitação sob refluxo por 3 horas. A mistura de reação foi esfriada em temperatura ambiente, em seguida metanol e cloreto de metileno foram adicionados, de modo a tornar a mistura uniforme. Gel de sílica (30 g) foi adicionado à solução uniforme, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (gel de sílica: 300 g, n-hexano : acetato de etila = 2:1), em seguida concentrado sob pressão reduzida, para obter-se 1-benzo[b]tiofeno-4-il-4-(3- cloropropil) piperazina (2,36 g) como um óleo incolor. 1H-RMN (CDCh) δppm: 1,95-2,10 (2H, m), 2,60 (2H, t, J=7,2Hz), 2,65-2,75 (4H, m), 3,15-3,25 (4H, m), 3,65 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,89 (1H, dd, J=l.6, 0,7Hz), 7,27 (1H, dd, J=7,9, 7,8Hz), 7,38 (1H, d, J=5,6Hz), 7,41 (1H, d, J=5,7Hz), 7,55 (1H, d, J=8,0 Hz)
[00233] Exemplo 1
[00234] Preparação de 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1-il) butóxi]-1H- quinolin-2-ona
[00235] Uma mistura de 9,0 g de cloridreto de 7-(4-clorobutóxi)-1 H-quiπoliπ-2-ona, 10 g de 1-beπzo[b]tiofeno-4-il-piperazina, 14 g de carbonato de potássio, 6 g de iodeto de sódio e 90 ml de dimetilformamida foram agitados por 2 horas a 80 °C. Água foi adicionada à solução de reação e os cristais precipitados foram separados por filtragem. Os cristais foram dissolvidos em um solvente misto de diclorometano e metanol, secados sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (diclorometano : metanol = 100:3). Recristalizado de etanol, 13,6 g de 7-[4-(4- benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1-il) butóxi]-1 H-quinolin-2-ona na forma de um pó branco foram obtidos.
[00236] Ponto de fusão 183,5 -184,5 °C 1H-RMN (DMSO-dθ) δppm: 1.6- 1,75 (2H, m), 1,75-1,9 (2H, m), 2,44 (2H, t, J=7Hz), 2,5-2,8 (4H, m), 2,9-3,2 (4H, m), 4,06 (2H, t, J=6,5Hz), 6,30 (1H, d, J=9,5Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 6,88 (1H, d, J=7,5Hz), 7,27 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7,40 (1H, d, J=5,5Hz), 7,55 (1H, d, J=9,5Hz), 7,61 (1H, d, J=8Hz), 7,69 (1H, d, J=5,5Hz), 7,80 (1H, d, J=9,5Hz), 11,59 (1H, bs).
[00237] Exemplo 2
[00238] Preparação de 3-[2-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1-il) etóxi]-1 H- quinolin-2-ona
[00239] Por um método similar ao do Exemplo 1,3-[2-(4-benzo[b]tiofeno-4-il- piperazin-l-il)etóxi]-1 H-quinolin-2-ona foi preparada de 3-(2-bromoetóxi)-1 H-quinolin- 2-ona.
[00240] Pó branco (clorofórmio)
[00241] Ponto de fusão 201,9-204,5 °C 1H-RMN (CDCh) δppm: 2,90-2,95 (4H, m), 3,10 (2H, t, J=5,9Hz), 3,23-3,27 (4H, m), 4,30 (2H, t, J=5,9Hz), 6,90 (1H, d, J=7,7Hz), 7,08 (1H, s), 7,15-7,32 (2H, m), 7,37-7,41 (4H, m), 7,47-7,49 (1H, m), 7,55 (1H, d, J=8,1 Hz), 11,33 (1H, br).
[00242] Exemplo 3
[00243] Preparação de 7-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1-il) propóxi]-4-metil- 1 H-quiπolin-2-ona
[00244] Por um método similar ao do Exemplo 1, 7-[3-(4-benzo [b]tiofeno-4-il- piperazin-l-il)propóxi]-4-meti 1-1 H-quinolin-2-ona foi preparada de 7-(3-cloropropóxi)- 4-metil-1 H-quinolin-2-ona.
[00245] Pó ligeiramente marrom (acetato de etila)
[00246] Ponto de fusão 202-208 °C 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 1,95-2,0 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,55 (2H, t, J=7Hz), 2,6-2,7 (4H, m), 3,05-3,2 (4H, m), 4,09 (2H, t, J=6,5Hz), 6,21 (1H1, bs), 6,8-6,85 (2H, m), 6,90 (1H, d, J=7,5Hz), 7,28 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7,41 (1H, d, J=5,5Hz), 7,6-7,7 (2H1, m), 7,69 (1H, d, J=5,5Hz), 11,41 (1H, bs).
[00247] Exemplo 4
[00248] Preparação de 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1-il) butóxi]-4-metil- 1 H-quinolin-2-ona
[00249] Por um método similar ao do Exemplo 1, 7-[4-(4-benzo [b]tiofeno-4-il- piperazin-l-il)butóxi]-4-metil-1 H-quinolin-2-ona foi preparada de 7-(4-clorobutóxi)-4- m etil-1 H-quinolin-2-ona.
[00250] Pó branco (acetato de etila)
[00251] Ponto de fusão 164-168 °C 1H-RMN (DMSO-de) δppm: 1,6-1,7 (2H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,44 (2H, t, J=7Hz), 2,55-2,7 (4H, m), 3,0-3,2 (4H, m), 4,0-4,15 (2H, m), 6,20 (1H, bs), 6,8-6,85 (2H, m), 6,88 (1H, d, J=7,5Hz), 7,27 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7,40 (1H, d, J=5,5Hz), 7,6-7,7 (2H, m), 7,69 (1H, d, J=5,5Hz), 11,42 (1H, bs).
[00252] Exemplo 5
[00253] Preparação de 7-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1-il) propóxi]-3-metil- 1 H-quinolin-2-ona
[00254] Por um método similar ao do Exemplo 1, 7-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il- piperazin-l-il)propóxi]-3-metil-1 H-quinolin-2-ona foi preparada de 7-(3-cloropropóxi)- 3-meti 1-1 H-quinolin-2-oπa.
[00255] Pó branco (acetato de etila)
[00256] Ponto de fusão 185-187 °C 1H-RMN (DMSO-de) δppm: 1,9-2,0 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,55 (2H, t, J=7Hz), 2,6-2,75 (4H, m), 3,0-3,2 (4H, m), 4,07 (2H, t, J=6,5Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 6,90 (1H, d, J=7,5Hz), 7,28 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7,40 (1H, d, J=5,5Hz), 7,48 (1H, d, J=8,5Hz), 7,61 (1H, d, J=8Hz), 7,65-7,7 (2H, m), 11,57 (1H, bs).
[00257] Exemplo 6
[00258] Preparação de 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-3-metil- 1 H-quinolin-2-ona
[00259] Por um método similar ao do Exemplo 1, 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il- piperazin-l-il)butóxi]-3-metil-1 H-quinolin-2-ona foi preparada de 7-(4-clorobutóxi)-3- m etil-1 H-quinolin-2-ona.
[00260] Pó branco (acetato de etila)
[00261] Ponto de fusão 197-199 °C 1H-RMN (DMSOdθ) δppm: 1,6-1,7 (2H, m), 1,75-1,9 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,44 (2H, t, J=7Hz), 2,55-2,7 (4H, m), 3,0-3,15 (4H, m), 4,04 (2H, t, J=6,5Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 6,88 (1H, d, J=7,5Hz), 7,27 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7,40 (1H, d, J=5,5Hz), 7,47 (1H, d, J=8,5Hz), 7,61 (1H, d, J=8Hz), 7,65-7,75 (2H, m), 11,59 (1H, bs).
[00262] Exemplo 7
[00263] Preparação de 7-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1-il) propóxi]-1H- quinolin-2-ona
[00264] Por um método similar ao do Exemplo 1, 7-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il- piperazin-l-il)propóxi]-1 H-quinolin-2-ona foi preparada de 7-(3-cloropropóxi)-1 H- quinolin-2-ona.
[00265] Pó branco (etil acetato-dietil éter)
[00266] Ponto de fusão 204-207 °C 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 1,97 (2H, t, J=6,8Hz), 2,50-2,60 (2H, m), 2,60-2,65 (4H, m), 3,05-3,10 (4H, m), 4,08 (2H, t, J=6,4Hz), 6,29 (1H, d, J=9,5Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 6,90 (1H, d, J=7,7Hz), 7,25-7,30 (1H, m), 7,40 (1H, d, J=5,6Hz), 7,55 (1H, d, J=8,4Hz), 7,60-7,65 (1H, m), 7,69 (1H, d, J=5,5Hz), 7,80 (1H, d, J=9,5Hz), 11,57 (1H, s).
[00267] Exemplo 8
[00268] Preparação de cloridreto de 1-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1- i l)buti l]-1 H-quinolin-2-ona
[00269] Por um método similar ao do Exemplo 1,1-[4--(4-benzo[b]tiofeno-4-il- piperazin-l-il)butil]-1 H-quinolin-2-ona foi preparada de 1-(4-clorobutil)-1 H-quinolin-2- ona e, após ser transformada em uma solução de etanol ácido clorídrico 1N foi adicionada, os cristais precipitados foram separados por filtragem e, desse modo, cloridreto de 1-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1-il)butil]-1 H-quinolin-2-ona foram obtidos na forma de um pó branco.
[00270] Ponto de fusão 282,0°C (decomposto) 1H-RMN (DMSO-de) δppm: 1,60-2,00 (4H, m), 3,10-3,40 (6H, m), 3,50-3,60 (4H, m), 4,31 (2H, t, J=7,4Hz), 6,63 (1H, d, J=9,4Hz), 6,96 (1H, d, J=7,6Hz), 7,24-7,35 (2H, m), 7,48 (1H, d, J=5,4Hz), 7,59-7,78 (5H, m), 7,93 (1H, d, J=9,5Hz), 10,00-10,20 (1H, m).
[00271] Exemplo 9
[00272] Preparação de cloridreto 1-[5-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1-il) pentil]- 1 H-quinolin-2-ona
[00273] Por um método similar ao do Exemplo 1, 1-[5-(4-benzo [b]tiofeno-4-il- piperazin-l-il)pentil]-1 H-quinolin-2-ona foi preparada de 1-(5-cloropentil)-1 H-quinolin- 2-ona e, após ter sido transformada em uma solução de etanol, solução de etanol ácido clorídrico 1N foi adicionada, os cristais precipitados foram separados por filtragem, e desse modo cloridreto de 1-[5-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1- il)pentil]-1 H-quinolin-2-ona foi obtido obtidos na forma de um pó branco.
[00274] Ponto de fusão 225,0 - 227,0 °C 1,35-1,50 (2H, m), 1,60-1,80 (4H, m), 3,10-3,30 (6H, m), 3,50-3,60 (4H, m), 4,27 (2H, t, J=7,4Hz), 6,61 (1H, d, J=9,5Hz), 6,96 (1H, d, J=7,5Hz), 7,20-7,34 (2H, m), 7,47 (1H, d, J=5,5Hz), 7,61-7,77 (5H, m), 7,91 (1H, d, J=9,5Hz), 10,30-10,50 (1H, m).
[00275] Exemplo 10
[00276] Preparação de 7-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1-il) propóxi]-3,4- diidro-1 H-quinolin-2-ona
[00277] Por um método similar ao do Exemplo 1, 7-[3-(4-benzo [b]tiofeno-4-il- piperazin-l-il)propóxi]-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona foi preparada de 7-(3- cloropropóxi)-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona.
[00278] Pó branco (metanol)
[00279] Ponto de fusão 163 -165 °C 1H-RMN (DMSO-de) δppm: 1,8-2,0 (2H, m), 2,41 (2H, t, J=7,5Hz), 2,45-2,6 (2H, m), 2,6-2,7 (4H, m), 2,78 (2H, t, J=7,5Hz), 2,95-3,2 (4H, m), 3,97 (2H, t, J=6,3Hz), 6,46 (1H, d, J=2,3Hz), 6,50 (1H, dd, J=2,4Hz, 8,2Hz), 6,90 (1H, d, J=7,6Hz), 7,04 (1H, d, J=8,2Hz), 1,21 (1H, dd, J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,40 (1H, d, J=5,6Hz), 7,61 (1H, d, J=8,0Hz), 7,69 (1H, d, J=5,5Hz), 9,97 (1H, bs). Exemplo 11
[00280] Preparação de 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-3,4-diidro- 1 H-quinolin-2-ona
[00281] Por um método similar ao do Exemplo 1, 7-[4-(4-benzo [b]tiofeno-4-il- piperazin-l-il)butóxi]-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona foi preparada de 7-(4-clorobutóxi)- 3,4-di idro-1 H-quinolin-2-ona.
[00282] Pó branco (metanol)
[00283] Ponto de fusão 147-148 °C 1H-RMN (DMSO-dδ) δppm: 1,55-1,65 (2H, m), 1,65-1,8 (2H, m), 2,35-2,5 (4H, m), 2,55-2,7 (4H, m), 2,78 (2H, t, J=7,5Hz), 3,0-3,15 (4H, m), 3,93 (2H, t, J=6,4Hz), 6,44 (1H, d, J=2,5Hz), 6,49 (1H, dd, J=2,5Hz, 8,3Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,04 (1H, d, J=8,3Hz), 7,27 (1H, dd, J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,35-7,45 (1H, m), 7,61 (1H, d, J=8,1Hz), 7,68 (1H, d, J=5,6Hz), 9,97 (1H, bs).
[00284] Exemplo 12
[00285] Preparação de cloridreto de 7-[4-(4-beπzo[b]tiofeno-4-il-piperaziπ-1- il)butóxi]-3,4-diidro-1 H-quiπolin-2-ona
[00286] Solução de etanol ácido clorídrico 1N foi adicionada em solução de etanol de 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)butóxi]-3,4-diidro-1H-quinolin-2-ona preparada no Exemplo 11, e os cristais precipitados foram filtrados e recristalizados de 90% de etanol aquoso e cloridreto de 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l- il)butóxi]-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona foi obtido como cristais semelhantes a agulhas ligeiramente marrons.
[00287] Ponto de fusão 237-239 °C 1H-RMN (DMSO-de) δppm: 1,75-1,85 (2H, m), 1,85-2,0 (2H, m), 2,42 (2H, t, J=7,5Hz), 2,79 (2H, t, J=7,5Hz), 3,15-3,5 (6H, m), 3,5-3,7 (4H, m), 3,96 (2H, t, J=6Hz), 6,46 (1H, d, J=2,5Hz), 6,5- 6,55 (1H, m), 6,97 (1H, d, J=7,5Hz), 7,07 (1H, d, J=8,5Hz), 7,32 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7,50 (1H, d, J=5,5Hz), 7,71 (1H1, d, J=8Hz), 7,77 (1H, d, J=5,5Hz), 10,03 (1H, s), 10,65 (1H, br).
[00288] Exemplo 13
[00289] Preparação de 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1-il)-(Z)-2-butenilóxi]- 3,4-di idro-1 H-quinolin-2-ona
[00290] Por um método similar ao do Exemplo 1, 7-[4-(4-benzo [b]tiofeno-4-il- piperazin-l-il)-(Z)-2-butenilóxi]-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona foi preparada de 7-(4- cloro-(Z)-2-butenilóxi)-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona.
[00291] Pó branco (metanol)
[00292] Ponto de fusão 68-70 °C 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 2,42 (2H, t, J=7,5Hz), 2,64 (4H, br), 2,79 (2H, t, J=7,5Hz), 2,9-3,25 (6H, m), 4,61 (2H, d, J=3Hz), 5,65- 5,9 (2H, m), 6,48 (1H, d, J=2,5Hz), 6,54 (1H, dd, J=2,5, 8,5Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,06 (1H, d, J=8,5Hz), 7,27 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7,40 (1H, d, J=5,5Hz), 7,61 (1H, d, J=8Hz), 7,69 (1H, d, J=5,5Hz), 10-01 (1H, bs).
[00293] Exemplo 14
[00294] Preparação de cloridreto de 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1-il)-3- metilbutóxi]-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona
[00295] Por um método similar ao do Exemplo 1, 7-[4-(4-benzo [b]tiofeno-4-il- piperazin-l-il)-3-metilbutóxi]-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona foi preparada de éster 2- metil-4-(2-oxo-l, 2,3,4-tetraidroquinolin-7-ilóxi)butil do ácido metanossulfônico, e após ser transformado em uma solução de metanol, solução de metanol ácido clorídrico 0,5N foi adicionada, os cristais precipitados foram separados por filtragem, recristalizados de isopropil álcool e desse modo cloridreto de 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno- 4-il-piperazin-l-il)-3-metilbutóxi]-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona foi obtido na forma de um pó ligeiramente amarelo.
[00296] Ponto de fusão 217 - 219 °C (decomposto) 1H-RMN (DMSO-dθ) δppm: 1,12 (3H, d, J=6,5Hz), 1,55-1,7 (1H, m), 1,9-2,05 (1H, m), 2,2-2,3 (1H, m), 2,41 (2H, t, J=7,5Hz), 2,79 (2H, t, J=7,5Hz), 3,05-3,15 (1H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,45-3,55 (2H, m), 3,55-3,7 (2H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=2,5Hz), 6,54 (1H, dd, J=2,5Hz, 8,5Hz), 6,97 (1H, d, J=7,5Hz), 7,06 (1H, d, J=8,5Hz), 7,33 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7,49 (1H, d, J=5,5Hz), 7,70 (1H, d, J=8Hz), 7,77 (1H, d, J=5,5Hz), 10,03 (1H, bs), 10.66 (1H, br).
[00297] Exemplo 15
[00298] Preparação de 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1-il)-(E)-2-butenilóxi]- 3,4-d iidro-1 H-quinolin-2-ona
[00299] Por um método similar ao do Exemplo 1, 7-[4-(4-benzo [b]tiofeno-4-il- piperazin-l-il)-(E)-2-butenilóxi]-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona foi preparada de 7-(4- bromo-(E)-2-butenilóxi)-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona.
[00300] Pó branco (diclorometano - diisopropil éter)
[00301] Ponto de fusão 147,8 -149,7 °C 1H-RMN (CDCh) δppm: 2,61 (2H, t, J=7,5Hz), 2,65-2,75 (4H, m), 2,90 (2H, t, J=7,5Hz), 3,1-3,2 (6H, m), 4,52 (2H, d, J=4,3Hz), 5,9-6,0 (2H, m), 6,31 (1H, d, J=2,3Hz), 6,55 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,3Hz), 6,90 (1H, d, J=7,6Hz), 7,05 (1H, d, J=8,3Hz), 7,27 (1H, m), 7,37-7,41 (2H, m), 7,53-7,60 (2H, m).
[00302] Exemplo 16
[00303] Preparação de 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-4-metil- 3,4-d iidro-1 H-quinoliπ-2-oπa
[00304] Por um método similar ao do Exemplo 1, 7-[4-(4-benzo [b]tiofeno-4-il- piperazin-l-il)butóxi]-4-metil-3,4-diidro-1H-quinolin-2-ona foi preparada de 7-(4- clorobutóxi)-4-metil-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona.
[00305] Pó branco (metanol)
[00306] Ponto de fusão 112 -115 °C 1H-RMN (DMSO-de) δppm: 1,14 (3H, d, J=7Hz), 1,55-1,7 (2H, m), 1,7-1,8 (2H, m), 2,19 (1H, dd, J=l, 16Hz), 2,43 (2H, t, J=7Hz), 2,5-2,7 (5H, m), 2,9-3,0 (1H, m), 3,0-3,1 (4H, m), 3,94 (2H, t, J=6,5Hz), 6,45 (1H, d, J=2,5Hz), 6,53 (1H, dd, J=2,5, 8,5Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,07 (1H, d, J=8,5Hz), 7,27 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7,39 (1H, d, J=5,5Hz), 7,61 (1H, d, J=8Hz), 7,69 (1H, d, J=5,5Hz), 9,98 (1H, bs).
[00307] Exemplo 17
[00308] Preparação de dicloridreto de 7-{2-[2-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1- il)etóxi]etóxi}-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona
[00309] Por um método similar ao do Exemplo 1, 7-{2-[2-(4-benzo[b]tiofeno-4-il- piperazin-l-il)etóxi]etoxi}-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona foi preparada de 7-[2-(2- cloroetóxi)etóxi]-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona e, após ter sido transformada em uma solução de etanol, solução de etanol ácido clorídrico 1N foi adicionada, os cristais precipitados foram separados por filtragem, recristalizados de isopropil álcool - diisopropil éter e desse modo dicloridreto de 7-{2-[2-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin- 1-il)etóxi]etoxi}-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona foram obtidos na forma de um pó branco.
[00310] Ponto de fusão 172,3 -177,2 °C 1H-RMN (CDCh) δppm: 2,53 (2H, t, J=7,5Hz), 2,80 (2H, t, J=7,5Hz), 3,40 (2H, m), 3,54-3,59 (2H, m), 3,79- 3,94 (6H, m), 4,16-4,30 (6H, m), 6,50-6,53 (2H, m), 7,01 (1H, d, J=8,0Hz), 7,36 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7,53-7,62 (2H, m), 7,82 (1H, d, J=8,0Hz), 7,91 (1H, m), 8,02 (1H, brs), 13.3M1H, brs).
[00311] Exemplo 18
[00312] Preparação de cloridreto de 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1- i l)butóxi]-1 -m eti I-3,4-d i idro-1 H-quinolin-2-ona
[00313] 48 mg de hidreto de sódio (60% oleoso) foram adicionados em uma solução de 0,40 g de 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-3,4-diidro-1 H- quinolin-2-ona em dimetilformamida (5 ml) e tetraidrofurano (5 ml), enquanto sendo agitados sob esfriamento com gelo e agitados em temperatura ambiente por 1 hora, e após isso 0,07 ml de iodeto de metila foi adicionado e agitados em temperatura ambiente por 1 hora. Água foi adicionada à solução de reação, que foi então extraída com acetato de etila e, após lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (diclorometano : metanol = 30:1). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e solução de etanol ácido clorídrico 0,5 N foi adicionada, os cristais precipitados foram separados por filtragem, e desse modo 0,15 g de cloridreto de 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-l-metil-3,4- diidro-1 H-quinolin-2-ona foram obtidos na forma de um pó ligeiramente branco.
[00314] Ponto de fusão 275,6-277,6 °C 1H-RMN (DMSO-de) δppm: 1,70-1,94 (4H, m), 2,48-2,52 (2H, m), 2,77 (2H, t, J=7,2Hz), 3,15-3,30 (9H, m), 3,52- 3,63 (4H, m), 4,03 (2H, t, J=6,0Hz), 6,58-6,63 (2H, m), 6,96 (1H, d, J=7,5Hz), 7,11 (1H, d, J=8,1Hz), 7,31 (1H, dd, J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,48 (1H, d, J=5,5Hz), 7,69 (1H, d, J=8,0Hz), 7,75 (1H, d, J=5,5Hz), 10,61 (1H, br).
[00315] Exemplo 19
[00316] Preparação de cloridreto de 6-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1-il) propóxi]-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona
[00317] Por um método similar ao do Exemplo 1, 6-[3-(4-benzo [b]tiofeno-4-il- piperazin-l-il)propóxi]-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona foi preparada de 6-(3- cloropropóxi)-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona e, após ser transformada em uma solução de metanol, solução de metanol ácido clorídrico 0,5N foi adicionada, os cristais precipitados foram separados por filtragem, recristalizado de um solvente misto de acetato de etila-dietil éter e desse modo cloridreto de 6-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il- piperazin-l-iI) propóxi]-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona foram obtidos na forma de um pó branco.
[00318] Ponto de fusão 231 - 234 °C 1H-RMN (DMSO-dg) δppm: 2,20-2,30 (2H, m), 2,35-2,45 (2H, m), 2,83 (2H, t, J=7,5Hz), 3,20-3,70 (1OH, m), 4,02 (2H, t, J=5,9Hz), 6,70-6,85 (3H, m), 6,96 (1H, d, J=7,6Hz), 7,31 (1H, dd, J=7,9Hz, 7,9Hz), 7,48 (1H, d, J=5,6Hz), 7,69 (1H, d, J=8,1Hz), 7,76 (1H, d, J=5,5Hz), 9,93 (1H, brs), 10,90 (1H, brs).
[00319] Exemplo 20
[00320] Preparação de 6-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) butóxi]-3, 4- diidro-1 H-quinolin-2-ona
[00321] Por um método similar como do Exemplo 1, 6-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-1-il) butóxi]-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona foi preparada de 6-(4- bromobutóxi) -3, 4-diidro-1 H-quinolin-2-ona.
[00322] Pó branco (etil acetato-dietil éter)
[00323] Ponto de fusão 175 - 178 °C 1H-RMN(CDCI3) δppm: 1,65 - 1,90 (4H, m), 2,52 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,55 - 2,65 (2H, m), 2,65 - 2,75 (4H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,15 - 3,25 (4H, m), 3,90 - 4,00 (2H, m), 6,65 - 6,75 (3H, m), 6,89 (1H, dd, J = 0,7 Hz, 7,6 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz ), 7,35 - 7,45 ( 2H, m), 7,55 ( 1H, d, J = 8,0 Hz ), 8,02 ( 1H, brs ).
[00324] Exemplo 21
[00325] Preparação de cloridreto de 1-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) butil]-3, 4-diidro-IH-quinolin-2-ona
[00326] Por um método similar como do Exemplo 1, l-[4-(4- benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-1-il) butil]-3, 4-diidro-IH-quinolin-2-ona foi preparada de l-(4-clorobutil)-3, 4- diidro-IH-quinolin-2-ona, e após ter sido transformada em uma solução de etanol, solução de acido clorídrico 1N em etanol foi adicionada, cristais precipitados foram separados por filtragem e, desse modo, cloridreto de l-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-1-il) butil]-3, 4-diidro-IH-quinolin-2-ona foi obtida na forma de um pó branco.
[00327] Ponto de fusão 257,0 - 259,0 °C 1H-RMN (DMSO-dθ) δppm: 1,60 - 1,80 (4H, m), 2,54 (2H, t, J = 8,3 Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,10 - 3,30 (6H, m), 3,50 - 3,60 (4H, m), 3,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 6,94 - 7,04 (2H, m), 7,14 - 7,35 (4H, m), 7,48 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,76 (1H, d, J=5,6 Hz), 10,00 - 10,20 (1H, m).
[00328] Exemplo 22
[00329] Preparação de cloridreto de 1 -[5-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) pentil]-3, 4-diidro-IH-quinolin-2-ona
[00330] Por um método similar como no Exemplo 1, l-[5-(4-benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-1-il) pentil]-3, 4-diidro-IH-quinolin-2-ona foi preparada de l-(5-cloropentil) -3, 4-diidro-IH-quinolin-2-ona e após ser transformada em uma solução de etanol, solução de ácido clorídrico 1N etanol foi adicionada, os cristais precipitados foram separados por filtragem e, desse modo, cloridreto de l-[5-(4-benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-l-iI) pentil]-3, 4-diidro-IH-quinolin-2-ona foi obtida.
[00331] Ponto de fusão 242,0 - 244,0 °C 1H-RMN (DMSO-dθ) δppm: 1,30 - 1,45(2H, m), 1,50 - 1,65 (2H, m), 1,70 - 1,85 (2H, m), 2,53 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,85 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,10 - 3,30 (6H, m), 3,50 - 3,60 (4H, m), 3,91 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,94 - 7,03 (2H, m), 7,13 - 7,34 (4H, m), 7,47 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,76 (1H, d, J = 5,5 Hz), 10,30 -10,50 (1H, m).
[00332] Exemplo 23
[00333] Preparação de cloridreto de 2-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) butil]-3, 4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
[00334] Por um método similar como do Exemplo 1, 2-[4-(4- benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-l-il)butil]-3, 4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi preparada de 2-(4-clorobutil) - 3, 4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona, e após ter sido transformada em uma solução de etanol, solução de ácido clorídrico 1N em etanol foi adicionada, os cristais precipitados foram separados por filtragem, recristalizados de um solvente misto de álcool-etanol isopropílico e, desse modo, cloridreto de 2-[4-(4 -benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-1-il) butil]-3, 4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi obtido.
[00335] Ponto de fusão 257,5 - 265,5 °C 1H-RMN (DMSO-de) δppm: 1,6 - 1,9 (4H, m), 2,98 - 3,60 (16 H, m), 6,98 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,30 - 7,38 (3H, m), 7,46 - 7,51 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,77 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,89 (1H, d, J = 7,7 Hz), 10,10 (1H, brs).
[00336] Exemplo 24
[00337] Preparação de 2-[5-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) pentil]-3, 4-diidro- 2H-isoquinolin-1 -ona.
[00338] Por um método similar como do Exemplo 1, 2-[5-(4- benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-1-il) pentil]-3, 4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi preparada de 2-(5- cloropentil) -3, 4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona.
[00339] Pó branco (etil acetato-diisopropil éter)
[00340] Ponto de fusão 91,8 - 93,3 °C 1H-RMN (CDCh) δppm: 1,32 - 1,37 (2H, m), 1,56 - 1,64 (4H, m), 2,38 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,62 (4H, m), 2,92 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,09 - 3,11 (4H, m), 3,47 - 3,55 (4H, m), 6,81 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,08 - 7,11 (2H, m), 7,17 - 7,35 (4H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 7,5 Hz , 1,4 Hz).
[00341] Exemplo 25
[00342] Preparação de 6-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) propóxi]-3, 4- diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
[00343] Por um método similar como do Exemplo 1, 6-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-l-il) propóxi]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi preparada de 6-(3- cloropropóxi)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona.
[00344] Pó branco (etil acetato-dietil éter)
[00345] Ponto de fusão 203 - 205 °C 1H-RMN (CDCI3) δppm: 2,00 - 2,10 (2H, m), 2,60 - 2,70 (2H, m), 2,74 (4H, brs), 2,96 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,20 (4H, brs), 3,50 - 3,60 (2H, m), 4,11 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,09 (1H, brs), 6,73 (1H, s), 6,85 - 6,95 (2H, m), 7,25 - 7,30 (1H, m), 7,35 - 7,45 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,6 Hz).
[00346] Exemplo 26
[00347] Preparação de 6-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) propóxi]-2-metil - 3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
[00348] Por um método similar como do Exemplo 18, 6-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-l-il) propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi preparada de 6-[3- (4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona usando- se iodeto de metila.
[00349] Pó branco (etil acetato-dietil éter)
[00350] Ponto de fusão 110 - 113 °C 1H-RMN (CDCI3) δppm: 2,05 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,65 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,74 (4H, brs), 2,97 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,14 (3H, s), 3,21 (4H, brs), 3,54 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,11 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,68 (1H, s), 6,86 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,6 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,25- 7,30 (1H, m), 7,40(1 H, d, J = 5,5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,56 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,6 Hz).
[00351] Exemplo 27
[00352] Preparação de 6-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) propóxi] -2-etil- 3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
[00353] Por um método similar como do Exemplo 18, 6-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-l-il) propóxi]-2-etil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi preparada de 6-[3-(4- benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona usando-se iodeto de etila.
[00354] Pó branco (etil acetato-dietil éter)
[00355] Ponto de fusão 128-131 °C 1H-RMN (CDCI3) δppm: 1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,05 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,65 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,74 (4H, brs), 2,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,21 (4H, brs), 3,54 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,62 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,11 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,68 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,2 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,25- 7,30 (1H, m), 7,40(1 H, d, J = 5,5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,56 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,6 Hz).
[00356] Exemplo 28
[00357] Preparação de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) propóxi]-3,4- diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
[00358] Por um método similar como no Exemplo 1, 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-1-il) propóxi]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi preparada de 7-(3- cloropropóxi)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona.
[00359] Pó branco (etil acetato-dietil éter)
[00360] Ponto de fusão 176 - 179 °C 1H-RMN (CDCI3) δppm: 2,00- 2,10 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,73 (4H, brs), 2,94 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,20 (4H, brs), 3,50- 3,60 (2H, m), 4,12 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,92 (1H, brs), 6,90 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 8,3 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,25- 7,30 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,7 Hz).
[00361] Exemplo 29
[00362] Preparação de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) propóxi]-2-metil- 3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
[00363] Por um método similar como no Exemplo 18, 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-1-il) propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi preparada de 7-[3- (4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona usando- se iodeto de metila.
[00364] Pó branco (etanol)
[00365] Ponto de fusão 115 - 117 °C 1H-RMN (CDCI3) δppm: 1.95- 2,10 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,70- 2,80 (4H, m), 2,94 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,10- 3,25 (4H, m), 3,16 (3H, s), 2,54 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,11 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 8,3 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz), 7,35- 7,45 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,6 Hz).
[00366] Exemplo 30
[00367] Preparação de cloridreto de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1- il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[00368] Após 7-[3 (4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) propóxi]-2-metil-3,4-diidro- 2H-isoquinolin-1-ona ter sido transformada em uma solução de etanol, solução de ácido clorídrico 1N em etanol foi adicionada, os cristais precipitados foram separados por filtragem, recristalizados por etanol e, desse modo, cloridreto de 7-[3- (4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona foi obtido na forma de um pó branco.
[00369] Ponto de fusão 229- 233 °C 1H-RMN (DMSO-de) δppm: 2,20- 2,30 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,01 (3H, s), 3,21 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,30- 3,60 (8H, m), 3,60- 3,70 (2H, m), 4,11 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 8,3 Hz), 7,22 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 7,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,49 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,76 (1H, d, J = 5,5 Hz), 10,70 (1H, brs).
[00370] Exemplo 31
[00371] Preparação de diidrocloreto de 7-[3-(4- benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) propóxi]-2-etil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[00372] Por um método similar como no Exemplo 18, 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-1-il) propóxi]-2-etil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi preparada de 7-[3-(4- benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona usando-se iodeto de etila, e após ter sido transformada em uma solução de metanol, solução de ácido clorídrico 0,5N em metanol, os cristais precipitados foram separados por filtragem, recristalizados por um solvente misto de acetato de etil-metanol e, desse modo, diidrocloreto de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il)propóxi]-2-etil-3,4- diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi obtido na forma de um pó branco.
[00373] Ponto de fusão 210 - 213 °C 1H-RMN (DMSO-ds) δppm: 1,09 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,20- 2,30 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,20- 3,70 (14H, m), 4,11 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,96 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,00-7,10 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,25- 7,35 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,48 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,76 (1H, d, J = 5,5 Hz), 11,08 (1H, brs).
[00374] Exemplo 32
[00375] Preparação de cloridreto de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-1- il)butóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[00376] Por um método similar como no Exemplo 1, 7-[4-(4- benzo[b]tiofen-4-il- piperazin-1-il)butóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi preparada de 7-(4- clorobutóxi)-2-metil-3,4-diidro- 2H-isoquinolin-1-ona, e após ter sido transformada em uma solução de metanol, solução de ácido clorídrico 0,5N em metanol foi adicionada, os cristais precipitados foram separados por filtragem, recristalizados por um solvente misto de acetato de metanol-etílico e, desse modo, cloridreto de 7-[4-(4- benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) butóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi obtido na forma de um pó branco.
[00377] Ponto de fusão 213 - 218 °C 1H-RMN (DMSO-dθ) δppm: 1,70- 2,00 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,01 (3H, s), 3,10- 3,70 (12H, m), 4,03 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 8,5 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 7,8 HZ), 7,39 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,48 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,l Hz), 7,75 (1H, d, J = 5,5 Hz), 10,71 (1H, brs).
[00378] Exemplo 33
[00379] Preparação de cloridreto de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) butóxi]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[00380] Por um método similar como no Exemplo 1, 7-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-1-il) butóxi]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi preparada de 7-(4- clorobutóxi)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona, e após ter sido transformada em uma solução de acetato de etila, solução de ácido clorídrico 1N em etanol foi adicionada, os cristais precipitados foram separados por filtragem, recristalizados de acetato de etila e, desse modo, cloridreto de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) butóxi]- 3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi obtido na forma de um pó branco.
[00381] Ponto de fusão 223,8- 226,8 °C 1H-RMN (DMSO-dε) δppm: 1,81- 1,93 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,16- 3,32 (8H, m), 3,43- 3,64 (4H, m), 4,06 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,7 Hz), 7,24 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,50 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,77 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,95 (1H, s), 10,62 (1H, s).
[00382] Exemplo 34
[00383] Preparação de 2-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) butil]-2H- isoquinolin-1-ona
[00384] Por um método similar como no Exemplo 1, 2-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-1-il)butil]-2H-isoquinolin-1-ona foi preparada de 2-(4-clorobutil)-2H- isoquinolin-1-ona.
[00385] Pó marrom pálido (etil éter acetato-diisopropílico)
[00386] Ponto de fusão 141,1-142,7 °C 1H-RMN (CDCI3) δppm: 1,62 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,50 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,66- 2,71 (4H, m), 3,16- 3,19 (4H, m), 4,06 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,50 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,24- 7,65 (7H, m), 8,44 (1H, d, J = 7,9 Hz).
[00387] Exemplo 35
[00388] Preparação de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) propóxi]-2H- isoquinolin-1-ona
[00389] Por um método similar como no Exemplo 1, 7-[3-(4- benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-1-il)propóxi]-2H-isoquinolin-1-ona foi preparada de 7-(3- cloropropóxi)-2H- isoquinolin-1-ona.
[00390] Pó branco (acetato de etila)
[00391] Ponto de fusão 220,1 - 222,5 °C 1H-RMN (DMSO-dθ) δppm: 1,99 (2H, quint, J = 6,6 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,66 (4H, brs), 3,09 (4H, brs), 4,16 (2H, t, J = 6,3 HZ), 6,52 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,90(1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 6,9 Hz, 6,9 Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,59- 7,63 (3H, m), 7,69 (1H, d, J = 5,5 Hz), 11,21 (1H, d, J = 4,9 Hz).
[00392] Exemplo 36
[00393] Preparação de cloridreto de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) propóxi]-2-metil-2H-isoquinolin-1-ona
[00394] Por um método similar como no Exemplo 18, 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-1-il) propóxi]-2-metil-2H-isoquinolin-1-ona foi preparada de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) propóxi]-2H- isoquinolin-1-ona usando-se iodeto de metila, e após ter sido transformada em uma solução de acetato de etila, uma solução de ácido clorídrico 1N em etanol foi adicionada, os cristais precipitados foram separados por filtragem, recristalizados por acetato de etila e, desse modo, cloridreto de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) propóxi]-2-metil-2H- isoquinolin-1-ona foi obtido na forma de um pó branco.
[00395] Ponto de fusão 227,6- 230,2 °C 1H-RMN (DMSO-dθ) δppm: 2,31 (2H, quint, J = 7,0 Hz), 3,20- 3,40 ( 6H, m), 3,52 (3H, s), 3,54- 3,70 (4H, m), 4,23 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,60 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,30- 7,38 (3H, m), 1,51 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,63- 7,73 (3H, m), 7,78 (1H, d, J = 5,5 Hz), 10,88 (1H,s),
[00396] Exemplo 37
[00397] Preparação de cloridreto de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) propóxi]-2-etil-2H-isoquinolin-1 -ona
[00398] Por um método similar como no Exemplo 1, 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-1 -il) propóxi]-2-etil-2H-isoquinolin-1-ona foi preparada de 7-(3- cloropropóxi)-2-etil-2H-isoquinolin-1-ona, e após ser transformada em uma solução de acetato de etila, uma solução de ácido clorídrico 1N em etanol foi adicionada, os cristais precipitados foram separados por filtragem, recristalizados de acetato de etila e, desse modo, cloridreto de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) propóxi]-2-etil- 2H-isoquinolin-1-ona foi obtido na forma de um pó branco.
[00399] Ponto de fusão 229,9- 231,2 °C 1H-RMN (DMSO-dθ) δppm: 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,29 (2H, brs), 3,14- 3,49 (6H, m), 3,56- 3,72 (4H, m), 4,00 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,23 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,62 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,27- 7,39 (3H, m), 7,51 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,62- 7,73 (3H, m), 7,78 (1H, d, J = 5,5 Hz), 10,38 (1H, s),
[00400] Exemplo38
[00401] Preparação de cloridreto de 2-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-1-il) butil]-7-metoxi-2H-isoquinolin-1-ona
[00402] Por um método similar como no Exemplo 1, 2-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-1-il) butil]-7-metóxi-2H-isoquinolin-1-ona foi preparada de 2-(4-clorobutil)-7- metoxi-2H-isoquinolin-1-ona, e após ter sido transformada em uma solução de acetato de etila, uma solução de ácido clorídrico 1N em etanol foi adicionada, os cristais precipitados foram separados por filtragem, recristalizados de acetato de etila e, desse modo, cloridreto de 2-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) butil]-7- metóxi-2H-isoquinolin-1-ona foi obtido na forma de um pó branco.
[00403] Ponto de fusão 243,5- 245,6 °C 1,78 (4H, brs), 3,10-3,28 (6H, m), 3,56 (4H, t, J = 9,6 Hz), 3,87 (3H, s), 4,04 (2H, t, J = 5,3 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,96 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,30(1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,49 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,0Hz, 8,0Hz), 7,77 (1H, d, J = 5,5 Hz), 10,60 (1H, s).
[00404] Exemplo 39
[00405] Preparação de bromidreto de 2-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1-il) butil]-7-hidróxi-2H-isoquinolin-1-ona
[00406] Tribrometo de boro (solução de diclorometano 2M, 1,0 ml) foi adicionado a uma solução de diclorometano (50 ml) de 2-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 - il)butil]-7-metóxi-2H-isoquinolin-1-ona (0,16 g) enquanto era agitada sob esfriamento com gelo e agitada à temperatura ambiente por 3 dias. Água foi adicionada à solução de reação, que foi então agitada à temperatura ambiente por meia hora. Os cristais precipitados foram separados por filtragem, recristalizados de acetato de etila e, desse modo, bromidreto de 2-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) butil]-7- hidróxi-2H-isoquinolin-1-ona (0,13 g) foi obtido na forma de um pó branco.
[00407] Ponto de fusão 273,6- 275,7 °C 1H-RMN (DMSO-dθ) δppm: 1,75 (4H, brs), 3,08 (2H, t, J = 11,1 Hz), 3,16- 3,28 (4H, m), 3,59 (2H, t, J = 10,5 Hz), 4,01 (2H, brs), 6,58 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,6 Hz), 7,29- 7,36 (2H, m), 7,49- 7,65 (3H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,78 (1H, d, J = 5,5 Hz), 9,50 (1H, brs), 9,95 (1H, s).
[00408] Exemplo 40
[00409] Preparação de 6-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) propóxi]-2H- isoquinolin-1-ona
[00410] Por um método similar como no Exemplo 1, 6-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-1-il) propóxi]-2H-isoquinolin-1-ona foi preparada de 6-cloropropóxi-2H- isoquinolin-1-ona.
[00411] Pó branco (acetato de etila)
[00412] Ponto de fusão 228,8- 230,7 °C 1H-RMN (DMSO-dθ) δppm: 1,98 (2H, quint, J = 6,7 Hz), 2,56 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,65 (4H, brs), 3,09 (4H, brs), 4,17 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,47 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,05 (IH, dd, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 7,10- 7,15 (2H, m), 7,28 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,70(1 H, d, J = 5,5 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 11,03 (1H, s).
[00413] Exemplo 41
[00414] Preparação de cloridreto de 6-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-1-il) propóxi]-2-metil-2H-isoquinolin-1-ona
[00415] Por um método similar como no Exemplo 18, 6-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-1-il) propóxi]-2-metil-2H-isoquinolin-1-ona foi preparada de 6-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperaziπ-1-il) propóxi]-2H-isoquinolin-1-ona usando-se iodeto de metila, e após ter sido transformada em uma solução de acetato de etila, solução de ácido clorídrico 1N em etanol foi adicionada, os cristais precipitados foram separados por filtragem, recristalizados de acetato de etila e, desse modo, cloridreto de 6-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) propóxi]-2-metil-2H-isoquinolin-1-ona foi obtido na forma de um pó branco.
[00416] Ponto de fusão 241,4- 244,8 °C 1H-RMN (DMSO-de) δppm: 2,31 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,46 (3H, s), 3,19- 3,70 (10 H, m), 4,24 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,54 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,10(1 H, dd, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 7,9 HZ, 7,9 Hz), 7,45 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,78 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,8 Hz), 10,86 (1H, s).
[00417] Exemplo 42
[00418] Preparação de cloridreto de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen- 4-il- piperazin- 1-il) butóxi]-IH-quinolin- 2-ona
[00419] Solução aquosa de ácido clorídrico 1N foi adicionada em uma solução de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen- 4-il- piperazin- 1-il) butóxi]-IH-quinolin- 2-ona em metanol e diclorometano, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de 70% de etanol e, desse modo, cloridreto de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen- 4-il-piperazin-l-iI) butóxi]-IH-quinolin- 2-ona foi obtido na forma de um pó branco.
[00420] Ponto de fusão 238 - 241 °C 1H-RMN (DMSO-dθ) δppm: 1,80- 2,00 (4H, m), 3,20- 3,45 (6H, m), 3,50- 3,60 (4H, m), 4,06 (2H, t, J = 5,6 Hz), 6,28 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,75- 6,85 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,30(1 H, dd, J = 7,8 Hz, 7,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,70- 7,85 (2H, m), 10,92 (1H, brs), 11,61 (1H, brs).
[00421] Exemplo 43
[00422] Preparação de sulfato de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen- 4-il- piperazin- 1-il) butóxi]-IH-quinolin- 2-ona
[00423] Ácido sulfúrico diluído foi adicionado a uma solução de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen- 4-il-piperazin-l- il) butóxi]-IH-quinolin-2-ona em metanol e diclorometano e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de 60% de etanol e, desse modo, sulfato de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) butóxi]-IH- quinolin- 2-ona foi obtido na forma de um pó branco.
[00424] Ponto de fusão 248 - 251 °C 1H-RMN (DMSO-de) δppm: 1,80- 1,95 (4H, m), 2,50-4,00 (WH, m), 4,00-4,10 (2H, m), 6,30 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,75- 6,85 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,3 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 7,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,55- 7,60 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,75- 7,85 (2H, m), 9,25- 9,75 (1H, br), 11,62 (1H, brs).
[00425] Exemplo 44
[00426] Preparação de maleato de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen- 4-il- piperazin- 1-il) butóxi]-IH-quinolin- 2-ona
[00427] Uma solução de metanol de ácido maleico foi adicionada a uma solução de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen- 4-il-piperazin- 1-il) butóxi]-IH-quinolin- 2-ona em metanol e diclorometano, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de 80% de etanol e, desse modo, maleato de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen- 4-il-piperazin-l-il) butóxi]-IH-quinolin- 2-ona foi obtido na forma de um pó branco.
[00428] Ponto de fusão 181,6-182,8 °C 1H-RMN (DMSO-de) δppm: 1,87 (2H, brs), 3,26- 3,47 (10H, m), 4,10 (2H, s), 6,07 (2H, s), 6,33 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,82- 6,84 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,59 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,70- 7,85 (3H, m), 11,65 (1H, s).
[00429] Exemplo 45
[00430] Preparação de fumarato de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen- 4-il- piperazin- 1-il) butóxi]-IH-quinolin- 2-ona
[00431] Ácido fumárico foi adicionado a uma solução de 7-[4-( 4-benzo [b] tiofen- 4-il-piperazin-1 -il) butóxi]-1H- quinolin- 2-ona em metanol e diclorometano, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de etanol e, desse modo, fumarato de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen- 4-il-piperazin-1 -il) butóxi]-1H- quinolin- 2-ona foi obtido na forma de um pó branco.
[00432] Ponto de fusão 209 - 211 °C 1H-RMN (DMSO-dθ) δppm: 1.60- 1,90 (4H, m), 2,47- 2,50 (2H, m), 2,60- 2,75 (4H, m), 3,00- 3,15 (4H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,28 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,60 (2H, s), 6,76- 6,82 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,54 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,79 (1H, d, J = 9,5 Hz), 11,58 (1H, brs).
[00433] Exemplo 46
[00434] Preparação de citrato de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen- 4-il- piperazin- 1-il) butóxi]-IH-quinolin- 2-ona
[00435] Ácido cítrico foi adicionado a uma solução de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen- 4-il- piperazin-l-il) butóxi]-1H- quinolin- 2-ona em metanol e diclorometano, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de 50% de etanol e, desse modo, citrato de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen- 4-il-piperazin-1 -il) butóxi]- IH-quinolin- 2-ona foi obtido na forma de um pó branco.
[00436] Ponto de fusão 183 - 185 °C 1H-RMN (DMSO-dθ) δppm: 1,50- 2,00 (4H, m), 2,58 (2H, s), 2,62 (2H, s), 2,75- 2,85 (2H, m), 2,95- 3,05 (4H, m), 3,10- 3,20 (4H, m), 4,05 (2H, t, J = 5,3 Hz), 6,28 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,75- 6,85 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 7,9 HZ, 7,9 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,55 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,79 (1H, d, J = 9,5 Hz), 11,59 (1H, brs).
[00437] Exemplo 47
[00438] Preparação de p-toluenossulfonato de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen- 4-il- piperazin- 1-il) butóxi]-IH-quinolin- 2-ona
[00439] Monoidrato do ácido p-toluenossulfônico foi adicionado a uma solução de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen- 4-il- piperazin- 1-il) butóxi]-IH-quinolin- 2-ona em metanol e diclorometano, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de metanol e, desse modo, p-toluenossulfonato de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen- 4- il-piperazin-1-il)butóxi]-IH-quinolin-2-ona foi obtido na forma de um pó branco.
[00440] Ponto de fusão 121,0-125,0 °C 1H-RMN (DMSO-dθ) δppm: 1,73- 2,00 (4H, m), 2,28 (3H, s), 3,07 (2H, J = 11,0 Hz), 3,23- 3,43 (4H, m), 3,62 (4H, t, J = 15,0 Hz), 4,09 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,31 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 2,3 Hz), 6,80 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,98 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 7,5 Hz, 7,5 Hz), 7,46- 7,52 (3H, m), 7,58 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 11,3 Hz), 7,81 (1H, d, J = 9,5 Hz), 9,31- 9,49 (1H, m), 11,54-11,63 ( 1H, m).
[00441] Exemplo 48
[00442] Preparação de sulfato de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen- 4-il- piperazin-1- il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[00443] Ácido sulfúrico diluído foi adicionado a uma solução 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro- 2H-isoquinolin-1-ona em metanol e diclorometano, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de 85% de etanol e, desse modo, sulfato de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4- il-piperazin-1-il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi obtido na forma de um pó branco.
[00444] Ponto de fusão 222 - 224 °C 1H-RMN (DMSO-dθ) δppm: 2,10- 2,30 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,03 (3H, s), 3,05- 4,00 (12H, m), 4,13 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 8,3 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 7,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,51 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 5,5 Hz), 9,00-10,05 (1H, br).
[00445] Exemplo 49
[00446] Preparação de fumarato de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[00447] Ácido fumárico foi adicionado a uma solução de etanol de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1-il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de 70% de etanol e, desse modo, fumarato de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il)propóxi]- 2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi obtido na forma de um pó amarelo pálido.
[00448] Ponto de fusão 149-151 °C 1H-RMN (DMSO-dθ) δppm: 1,85-2,00 (2H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,65-2,75 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,01 (3H, s), 3,05-3,15 (4H, m), 3,50 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,60 (2H, s), 6,89 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,03 (IH, dd, J = 8,3 Hz, 2,7 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 5,5 Hz).
[00449] Exemplo 50
[00450] Preparação de difumarato de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1- il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[00451] Ácido fumárico foi adicionado a uma solução de etanol de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1-il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de 90% de etanol e, desse modo, difumarato de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1- il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi obtido na forma de um prisma branco de cristal.
[00452] Ponto de fusão 188 - 189 °C 1H-RMN (DMSO-dθ) δppm: 1,85-2,00 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,65-2,75 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,01 (3H, s), 3,00-3,10 (4H, m), 3,50 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,61 (4H, s), 6,90 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 7,9 HZ, 7,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 6,2 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 5,5 HZ).
[00453] Exemplo 51
[00454] Preparação de maleato de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1- il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[00455] Uma solução de ácido maleico foi adicionada a uma solução de 7-[3-(4- benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1-il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona em metanol e diclorometano, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de etanol e acetato de etila e, desse modo, maleato de 7- [3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -iI)propóxi]-2-metiI-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 - ona foi obtido na forma de um pó branco.
[00456] Ponto de fusão 134,6 -135,5 °C 1H-RMN (DMSO-de) δppm: 2,17 (2H, brs), 2,91 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,03 (3H, s), 3,33 (10H, brs), 3,52 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,12 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,04 (2H, s), 6,99 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,6 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,50(1 H, d, J = 5,5 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,77 (1H, d, J = 5,5 Hz).
[00457] Exemplo 52
[00458] Preparação de p-toluenossulfonato de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-1-il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[00459] Monoidrato do ácido p-toluenossulfônico foi adicionado a uma solução de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 - ona em metanol e diclorometano, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de etanol e acetato de etila e, desse modo, p- toluenossulfonato de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il)propóxi]-2-metil-3,4- diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi obtido na forma de um pó branco.
[00460] Ponto de fusão 173,0 -175,5 °C 1H-RMN (DMSO-dθ) δppm: 2,00-2,33 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,02 (3H, s), 3,00-3,16 (2H, m), 3,29-3,80 (10H, m), 4,12 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,06 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,11 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,0Hz, 8,0Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,48 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,51 (IH, d, J = 5,5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,82 (1H, d, J = 5,5 Hz), 9,39- 9,58 (1H, m).
[00461] Exemplo 53
[00462] Preparação de 7-[3-(4-beπzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1-il)propóxi]-2-metil- 3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
[00463] Por um método similar como do Exemplo 1, 7-[3-(4- benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-1-il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi preparada de 7-(3- cloropropóxi)-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona.
[00464] Pó branco (etanol)
[00465] Ponto de fusão 115 - 117 °C 1H-RMN (CDCI3) δppm: 1.95- 2,10 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,70-2,80 (4H, m), 2,94 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,10-3,25 (4H, m), 3,16 (3H, s), 2,54 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,11 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,0Hz), 6,98 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 8,3 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz), 7,35- 7,45 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,6 Hz).
[00466] Exemplo 54
[00467] Preparação de metanossulfonato de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin- 1 -i l)propóxi]-2-m eti I-3,4-d i idro-2 H-isoqu inol in-1 -ona
[00468] Ácido metanossulfônico foi adicionado a uma solução de etanol de 7-[3- (4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -iI)propoxi]-2-metiI-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de 80% de etanol e, desse modo, metanossulfonato de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin- 1-il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi obtido na forma de um prisma amarelo pálido de cristal.
[00469] Ponto de fusão 147 - 149 °C 1H-RMN (DMSO-dθ) δppm: 2,10-2,25 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,90 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,02 (3H, s), 3,05-3,15 (2H, m), 3,40-3,50 (4H, m), 3,51 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,55-3,70 (4H, m), 4,12 (2H, t, J = 6,0Hz), 6,98 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,3 HZ, 2,7 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 7,9 HZ, 7,8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,50(1 H, d, J = 5,5 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 5,5 Hz), 9,40- 9,60 (1H, m).
[00470] Exemplo 55
[00471] Preparação de cloridreto de 4-[3-(4-beπzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 - il)propóxi] quiπolina
[00472] 4-Cloroquinoliπa (230 mg, 1,58 mmol), 3-(4- benzo [b] tiofen-4-il-piperazin- 1 -il)propan-1 -ol (310 mg, 1,05 mmol), e carbonato de potássio (220 mg, 1,6 mmol) foram adicionados a dimetilformamida (10 ml), seguido de agitação a 80 °C por 5 horas. A mistura de reação foi esfriada à temperatura ambiente, em seguida água foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida após filtragem. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica básica (n-hexano : acetato de etila = 4:1), e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em etanol (3 ml), e solução de 1N-HCI- etanol (1 ml) foi adicionada. As substâncias insolúveis produzidas foram filtradas e secadas para obter cloridreto de 4-[3-(4- benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il)propóxi] quinolina (360 mg, produção: 78%) como um pó amarelo claro.
[00473] Ponto de fusão: 240 - 242 °C
[00474] Exemplo 56
[00475] Preparação de cloridreto de 3-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1- il)propóxi] isoquinolina
[00476] 3-Hidroxiisoquinolina (170 mg, 1,17 mmol), 1- benzo [b] tiofen-4-il-4-(3- cloropropil)piperazina (290 mg, 1,0 mmol), e carbonato de potássio (200 mg, 1,45 mmol) foram adicionados a dimetilformamida (8 ml), seguido de agitação a 80 °C por 7 horas. A mistura de reação foi esfriada à temperatura ambiente, em seguida água foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida após filtragem. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica básica (n-hexano : acetato de etila = 9:1), e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em etanol (2 ml), e solução de 1N-HCI- etanol (0,5 ml) foi adicionada. As substâncias insolúveis produzidas foram filtradas e secadas para obter cloridreto de 3-[3-(4- benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 - il)propóxi] isoquinolina (160 mg, produção: 37%) como um pó branco.
[00477] Ponto de fusão: 227 - 229 °C
[00478] Exemplo 57
[00479] Preparação de dicloridreto de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1- i l)propóxi]- 6-metóxi-3,4- diidroisoquinolina
[00480] PS-trifenilfosfina (110 mg, 3 mmol/g) e dibenzil azodicarboxilato (70 mg, 0,3 mmol) foram adicionados a uma solução de 7-hidróxi- 6-metóxi-3,4- diidroisoquinolina (80 mg, 0,45 mmol) e 3-(4- benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1- il)propan-1-ol (83 mg, 0,3 mmol) em tetraidrofurano (1 ml), seguido por agitação a 50 °C por 3 horas. A mistura de reação foi esfriada à temperatura ambiente e substâncias insolúveis foram removidas por filtragem. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica básica (n-hexano : acetato de etila = 1:1), e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em 2-propanol, e solução 1N-HCI- etanol foi adicionada. Éter isopropílico foi ainda adicionado, em seguida os cristais precipitados foram filtrados e secados para obter dicloridreto de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1-il)prop0xi]-β-met0xi-3,4-diidroisoquinolina (26 mg, produção: 17%) como um pó amarelo claro.
[00481] Ponto de fusão: 211,0-213,0 °C
[00482] Exemplo 58
[00483] Preparação de cloridreto de 1-acetil- 7-[3-(4- benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-1 -i l)propóxi]-1,2,3,4- tetraidroquinolina
[00484] Anidrido acético (0,34 ml, 3,6 mmol) e piridina (0,34 ml, 4,3 mmol) foram adicionados a uma solução de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il)propóxi]-1,2, 3,4-tetraidroquinolina (0,49 g, 1,2 mmol) em cloreto de metileno (10 ml) com esfriamento em um banho de gelo, seguido por agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e água e acetato de etila foram adicionados ao resíduo para separar a fase orgânica da fase aquosa. A fase orgânica foi lavada com água, solução aquosa de carbonato hidrogenado de sódio saturado e salmoura nesta ordem, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica básica (n-hexano: acetato de etila = 1:1), e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila (10 ml), e solução 1N-HCI- etanol foi adicionada. Em seguida, os cristais precipitados foram filtrados e secados para obter cloridreto de 1-acetil- 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1-il)propóxi]-1,2,3,4- tetraidroquinolina (0,27 g, produção: 52%) como um pó branco.
[00485] Ponto de fusão: 123,2-124,3 °C
[00486] Exemplo 59
[00487] Preparação de cloridreto de 6-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1- il)propóxi]-1,2,3,4-tetraidroquinolina
[00488] Hidreto de alumínio e lítio (160 mg, 4,2 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1-il)propóxi]-3,4-diidro-1 H-quinolin- 2-ona (1,6 g, 3,8 mmol) em tetraidrofurano (40 ml), seguido por agitação sob refluxo por 1 hora. A mistura de reação foi esfriada em um banho de gelo, e água (0,16 ml), 15% de solução aquosa de hidróxido de sódio (0,16 ml) e água (0,5 ml) foram adicionados nesta ordem. Após agitar a mistura, substâncias insolúveis foram removidas por filtragem e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica básica (n-hexano: acetato de etila = 1:1), e concentrado sob pressão reduzida para obter um sólido amorfo (1,4 g). O sólido amorfo obtido (0,6 g) foi dissolvido em acetato de etila (15 ml). Solução 1N-HCI- etanol (1,45 ml) foi ainda adicionada, em seguida, os cristais precipitados foram filtrados e secados para obter cloridreto de 6-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-1 -il)propóxi]-1,2, 3,4-tetraidroquinolina (0,55 g) como um pó branco.
[00489] Ponto de fusão: 123,2 -124,3 °C
[00490] Exemplo 60
[00491] Preparação de cloridreto de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1- il)propóxi]-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolina
[00492] 37% de solução aquosa de formaldeído (0,15 ml, 1,8 mmol), MP- cianoborohidreto (2,41 mmol/g, 0,76 g, 1,8 mmol) e uma quantidade catalítica de ácido acético foram adicionados a uma solução de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-1-il)propóxi]-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina (0,25 g, 0,6 mmol) em metanol (20 ml), seguido por agitação à temperatura ambiente durante a noite. A resina foi removida por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica básica (cloreto de metileno: metanol = 20 : 1) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo (175 mg) foi dissolvido em acetato de etila (5 ml). Solução 1N-HCI- etanol (0,42 ml) foi ainda adicionada, em seguida cristais precipitados foram filtrados e secados para obter cloridreto de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il)propóxi]-2- metil-1, 2, 3,4- tetraidroquinolina (103 mg, produção: 37%) como um pó branco.
[00493] Ponto de fusão: 260,1 -262,8 °C
[00494] Exemplo 61
[00495] Preparação de dicloridreto de 4-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1- il)propóxi] quinolin-2 -carboximetilamida
[00496] Etil 4-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il)propóxi]-quinolin-2- carboxilato (0,28 g) foi adicionado a uma solução de metanol de 40% de metilamina (10ml), seguida por agitação à temperatura ambiente por dois dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica básica (acetato de etila : metanol - 11:1), e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo (166 mg) foi dissolvido em acetato de etila. Solução 1N-HCI- etanol (0,7 ml) foi ainda adicionada e, desse modo, cristais precipitados foram filtrados e secados para obter dicloreto de 4-[3-(4-benzo[b]tiofen- 4-il-piperazin-1-il)propóxi]quinolin-2-carboximetilamida (0,17 g, produção: 54%) como um pó branco.
[00497] Ponto de fusão: 224,0 °C (decomposto)
[00498] Exemplo 62
[00499] Preparação de cloridreto do ácido 4-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1- il)propóxi] quinolin-2-carboxilico
[00500] Uma solução aquosa de hidróxido de lítio 4N (3 ml) foi adicionada a uma solução de metanol (7 ml) de etil 4-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il)propóxi]- quinolin-2-carboxilato (1,5 g), seguida por agitação à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, água (10 ml) e solução aquosa (3 ml) de hidróxido de lítio 4N foram ainda adicionadas, seguida por agitação a 50 °C por 11 horas. A mistura de reação foi esfriada em um banho de gelo, e uma solução aquosa (4 ml) de HCI-6N foi adicionada. Em seguida, cristais precipitados foram filtrados, lavados com água e secados para obter cloridreto do ácido 4-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1- il)propóxi] quinolin-2-carboxílico (1,43 g, produção: 98%) como um pó branco.
[00501] Ponto de fusão: 235,0 °C
[00502] Exemplo 63
[00503] Preparação de 4-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il)propóxi] quinolin- 2-carboxamida
[00504] Trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmol) e isobutil cloroformiato (0,19 ml, 1,4 mmol) foram adicionados a uma solução (10 ml) de ácido 4-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il- piperazin-1-il)propóxi]quinolin-2-carboxílico (0,53 g, 1,2 mmol) em acetonitrila com esfriamento em um banho de gelo, seguido por agitação a 0 °C por 3 horas. 28% de amónia aquosa (0,15 ml) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. Acetato de etila foi ainda adicionado, em seguida a mistura de reação foi lavada com água e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica básica (n-hexano : acetato de etila = 3:1), e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo (0,2 g) foi dissolvido e recristalizado do solvente misto de acetato de etila e éter isopropílico para obter 4-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) propóxi]-quinolin-2- carboxamida (79 mg, produção: 16%) como um pó branco.
[00505] Ponto de fusão: 153,0-154,5 °C
[00506] Exemplos 64 a 196
[00507] Os compostos dos Exemplos 64 a 196 mostrados nas seguintes tabelas 1 a 21 podem ser preparados do mesmo modo como no Exemplo 1, usando-se materiais de partida correspondentes. Nas seguintes tabelas, os compostos com as propriedades físicas, tais como forma cristalina, p.f. (ponto de fusão), sais, 1H-RMN e MS (espectro de massa), foram preparados de fato.
[00508] Tabela 10
[00509] Tabela 11
[00510] Tabela 12
[00511] Tabela 13
[00512] Tabela 14
[00513] Tabela 15
[00514] Tabela 16
[00515] Tabela 17
[00516] Tabela 18
[00517] Tabela 19
[00518] Tabela 20
[00519] Tabela 21
[00520] Teste Farmacológico 1
[00521] O ensaio foi executado de acordo com o método de Koheler et al. (Kohler C, Hall H, Ogren SO and Gawell L), Specific in vitro and in vivo binding of 3H- raclopride. A potent substituted benzamide drug with high affinity for dopamine D-2 receptors in the rat brain. Biochem. Pharmacol., 1985; 34: 2251-2259).
[00522] Ratos Wistar machos foram decapitados, o cérebro foi recuperado imediatamente e o corpo estriado foi retirado. Ele foi homogeneizado em tampão de ácido tris (hidróximetil) aminometano (Tris) -clorídrico 50 mM (pH 7,4), de um volume 50 vezes o peso do tecido, usando-se um homogeneizador com uma pá rotativa de alta velocidade, e centrifugado a 4 °C, 48.000 x g por 10 minutos. O precipitado obtido foi suspenso novamente no tampão acima descrito, de um volume 50 vezes o peso do tecido e, em seguida, incubado a 37 °C por 10 minutos, centrifugado na condição acima descrita. O precipitado obtido foi suspenso em tampão de ácido (Tris) - clorídrico 50 mM (contendo NaCI 120 mM, KCI 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl21mM, pH 7,4) de um volume 25 vezes o peso do tecido e preservado por congelamento a - 85 °C até ser usado no ensaio de ligação como um espécime de membrana.
[00523] O ensaio de ligação foi realizado usando-se 40 pl do espécime de membrana, 20 pl de [3H]-raclopride (concentração final 1 a 2 nM), 20 pl de um medicamento teste e de tampão de ácido Tris-clorídrico 50 mM (contendo NaCI 120 mM, KCI 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCte 1 mM, pH 7,4) de modo que a quantidade total fosse de 200 pl (concentração de dimetilsulfóxido final 1%)- A reação foi realizada à temperatura ambiente por 1 hora e terminada conduzindo-se a filtragem de sucção com um colhedor de células em uma placa de filtro de fibra de vidro. A placa de filtro feita de fibra de vidro foi lavada com tampão de ácido Tris-clorídrico 50 mM (pH 7,4), e depois de secada, um coquetel de cintilação líquido de microplaca foi adicionado e a radioatividade foi medida com um contador de cintilação de microplaca. A radioatividade na presença de 10 pM de cloridreto de (+) - butaclamol foi considerada como ligação não específica.
[00524] O valor IC50 foi calculado pela reação dependente da concentração usando-se um programa de análise não-linear. O valor Ki foi calculado do valor IC50 usando-se a fórmula Cheng-Prussoff. Os resultados são mostrados na seguinte tabela 22.
[00525] Tabela 22
[00526] 2) Ensaio de ligação de receptor de serotonina 5-HT2A
[00527] O ensaio foi realizado de acordo com o método de Leysen JE et al. (Leysen JE, Niemegeers CJE, Van Nueten JM e Laduron PM. [3H] Ketanserin (R 41468), a seletive 3H-ligand for serotonin 2 receptor binding sites. Mol. Pharmacol., 1982, 21: 301-314).
[00528] Ratos Wistar machos foram decapitados, o cérebro foi recuperado imediatamente e o córtex frontal foi retirado. Ele foi homogeneizado em sacarina 0,25 M de um volume 10 vezes o peso do tecido, usando-se um homogeneizador de vidro Teflon, e centrifugando-se a 4 °C, 1,000 x g por 10 minutos. O sobrenadante obtido foi transferido para outro tubo centrífugo e suspenso em sacarina 0,25 M de um volume 5 vezes o peso do tecido, e o precipitado foi centrifugado na condição descrita acima. O sobrenadante obtido foi combinado com o sobrenadante obtido acima e ajustado a um volume 40 vezes o peso do tecido com tampão de ácido Tris- clorídrico 50 mM (pH 7,4), e centrifugado a 4 °C, 35,000 x g por 10 minutos. O precipitado obtido foi novamente suspenso no tampão acima descrito, em um volume 40 vezes o peso do tecido e centrifugado na condição acima descrita. O precipitado obtido foi suspenso no tampão acima descrito, em um volume 20 vezes o peso do tecido e conservado por congelamento a 85 °C até ser usado no ensaio de ligação como um espécime de membrana.
[00529] O ensaio de ligação foi realizado usando-se 40 pl do espécime de membrana, 20 pl de [3H] -Cetanserina (concentração final de 1 a 3 nM), 20 pl de um medicamento teste e tampão do ácido Tris-clorídrico 50 mM (pH 7,4) para que a quantidade total fosse de 200 pl (concentração de dimetilsulfóxido final 1 %). A reação foi realizada a 37 °C por 20 minutos e terminada conduzindo-se a filtragem de sucção com um colhedor de células em uma placa de filtro de fibra de vidro.
[00530] A placa de filtro feita de fibra de vidro foi lavada com tampão de ácido Tris-clorídrico 50 mM (pH 7,4), e após secada, um coquetel de cintilação líquido de microplaca foi adicionado e a radioatividade foi medida com um contador de cintilação de microplaca. A radioatividade na presença de espiperona 10 pM foi considerada como ligação não específica.
[00531] O valor ICso foi calculado pela reação dependente da concentração usando-se um programa de análise não linear. O valor Ki foi calculado pelo valor ICso, usando-se a fórmula Cheng-Prussoff. Os resultados são mostrados na seguinte Tabela 23.
[00532] Tabela 23
[00533] 3) Ensaio de ligação de receptor da adrenalina oc1
[00534] O ensaio foi realizado de acordo com o método de Groβ G et al. (Groβ G, Hanft G e Kolassa N. Urapidil and some analogues with hypotensive properties show high affinities for 5-hydroxytryptamine (5-HT) binding sites of the 5-HT1A subtype and for αl- adrenoceptor binding sites. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol., 1987, 336: 597- 601).
[00535] Ratos Wistar machos foram decapitados, o cérebro foi recuperado imediatamente e o córtex cerebral foi retirado. Ele foi homogeneizado em tampão do ácido Tris-clorídrico 50 mM (Nacl 100 mM, contendo tetracetato de etileno diamina dissódica diidrogenada 2 mM, pH 7,4) de um volume 20 vezes o peso do tecido, usando-se um homogeneizador com uma pá rotativa de alta velocidade, e centrifugado a 4 °C, 80,000 x g por 20 minutos. O precipitado obtido foi suspenso no tampão, descrito acima, de um volume 20 vezes o volume do tecido e, em seguida, incubado a 37 °C por 10 minutos, centrifugado na condição acima descrita. O precipitado obtido foi suspenso novamente no tampão, acima descrito, de um volume 20 vezes o peso do tecido e centrifugado na condição acima descrita. O precipitado obtido foi suspenso em tampão do ácido (Tris) - clorídrico 50 mM (contendo tetracetato de etileno diamina dissódica diidrogenada, pH 7,4) de um volume 20 vezes o peso do tecido e conservado por congelamento a - 85 °C até ser usado no ensaio de ligação como um espécime de membrana.
[00536] O ensaio de ligação foi realizado usando-se 40 pl do espécime de membrana, 20 pl de [3H] -prazosina (concentração final 0,2 a 0,5 nM), 20 pl de um medicamento teste e tampão do ácido Tris-clorídrico 50 mM (contendo EDTA 1Mm, pH 7,4), para que a quantidade total fosse de 200 pl (concentração de dimetilsulfóxido final 1 %). A reação foi realizada a 30 °C por 45 minutos e terminada conduzindo-se a filtragem de sucção com um colhedor de células em uma placa de filtro de fibra de vidro.
[00537] A placa de filtro feita de fibra de vidro foi lavada com tampão de ácido Tris-clorídrico 50 mM (pH 7,4), e após secada, um coquetel de cintilação líquido de microplaca foi adicionado e a radioatividade foi medida com um contador de cintilação de microplaca. A radioatividade na presença de 10 pl de cloridreto de fentolamina foi considerada como ligação não específica.
[00538] O valor ICso foi calculado pela reação dependente da concentração, usando-se um programa de análise não linear. O valor Ki foi calculado do valor ICso usando-se a fórmula Cheng-Prussoff.
[00539] Teste Farmacológico 2
[00540] Atividade agonística parcial do receptor da dopamina D2 usando-se células de expressão de receptor D2
[00541] A atividade agonística parcial do receptor da dopamina D2 foi avaliada determinando-se quantitativamente o efeito inibitório de produção do AMP cíclico de um composto de teste de células de expressão do receptor da dopamina D2, em que a produção do monofosfato cíclico (AMP cíclico) da adenosina 3',5' foi induzida por estimulação de forscolina.
[00542] Células de ovário de hamster chinês/DHFR (-), expressando receptor da dopamina D2 recombinante humana, foram cultivadas em um meio de cultura (Meio de Dulbecco Modificado por Iscove (meio de cultura IMDM), 10% de soro de bovino fetal, 50 I.U. / ml de penicilina, 50 ug/ml de estreptomicina, 200 ug/ml de geneticina, 0,1 mM de hipoxantina sódica, 16 pM de timidina) na condição a 37 °C e 5% de dióxido de carbono. As células foram semeadas a 104 células por poço em uma placa de microtítulo 96 poços, revestida com poli-L-Lisina e cultivadas sob a mesma condição por 2 dias. Cada poço foi lavado com 100 pl de um meio de cultura (meio de cultura IMDM, 0,1 mM de hipoxantina sódica, 16 pM de timidina). O meio de cultura foi reposto com 50 pl de meio de cultura (meio de cultura IMDM, 0,1 % de ascorbato sódico, 0,1 mM de hipoxantina sódica, 16 pM de timidina) tendo dissolvido 3 pM de um composto de teste. Após permitir incubar a 37 °C, em condição de 5 % de dióxido de carbono por 20 minutos, o meio de cultura foi recolocado com 100 pl de meio de cultura estimulativo da forscolina (meio de cultura IMDM, 0,1 % de ascorbato sódico, 0,1 mM de hipoxantina sódica, 16 pM de timidina, 10 pM de forscolina, 500 pM de 3-isobutil-1-metilxantina) tendo 3 pM do composto de teste dissolvido ali e permitido incubar a 37 °C, em condição de 5 % de dióxido de carbono por 10 minutos. Após o meio de cultura ser removido, 200 pl de solução aquosa de Lysis 1B (Amersham Bioscience, reagente ligado ao sistema de imunoensaio de enzima de biorrastreio AMP cíclica) foi dispensada e agitada por 10 minutos. A solução aquosa de cada poço foi usada como uma amostra para medição. Amostras para medições diluídas quadruplamente foram sujeitadas a medições da quantidade de AMP cíclico usando-se o sistema de imunoensaio enzimático acima descrito. A razão de inibição do respectivo composto de teste foi calculada admitindo-se que a quantidade de AMP cíclico, do poço para o qual o composto de teste não foi adicionado, foi de 100 %. Neste sistema de teste empírico, a dopamina, que foi empregada como um medicamento de controle, suprimiu a quantidade de AMP cíclico a cerca de 10 % como a atividade máxima.
[00543] Foi confirmado que os compostos de teste têm atividade agonística parcial para receptor da dopamina D2 no teste acima descrito.
[00544] Visto que os compostos de teste possuem atividade agonística parcial para receptor da dopamina D2, eles podem estabilizar a neurotransmissão da dopamina a uma condição normal em um paciente com esquizofrenia e, como resultado, apresentarem, por exemplo, o efeito de melhoria de condição positivo ou negativo, efeito de melhora d enfraquecimento cognitivo e outros efeitos de melhoramento de sintomas sem causar efeitos colaterais.
[00545] Teste Farmacológico 3
[00546] Efeito inibitório do comportamento estereotipado induzido pela apomorfina em ratos
[00547] Ratos Wistar (machos, seis-sete semanas de idade, Japan SLC, Inc.) foram usados como animais de teste. Um composto de teste foi suspenso em 5% de goma arábica / (solução salina ou água fisiológica) usando-se um almofariz de ágata e foi diluído com o mesmo solvente, se necessário.
[00548] Os animais de teste foram jejuados durante a noite desde o dia anterior. Apomorfina (0,7 mg/Kg) foi administrada sub-cutâneamente (1 ml/Kg) 1 hora após cada composto de teste ser oralmente administrado (5 ml/Kg). O comportamento esteriotipado foi observado por 1 minuto, respectivamente 20, 30 e 40 minutos após injeção de apomorfina.
[00549] O comportamento estereotipado de cada animal foi quantificado de acordo com a seguinte condição e a contagem feita em três pontos foi resumida, e o efeito anti-apomorfina foi avaliado. Seis animais de teste foram usados para cada grupo.
[00550] 0: A aparência dos animais é a mesma dos ratos tratados com solução salina;
[00551] 1: Fungação descontínua, atividade exploratória constante;
[00552] 2: Fungação contínua, atividade exploratória periódica;
[00553] 3: Fungação contínua, descontínuas mordidelas, roedura ou lambedura. Períodos muito breves de atividade locomotora.
[00554] 4: Contínuas mordidelas, roedura ou lambedura.; sem atividade exploratória.
[00555] O sistema de análise estatístico não-clínico foi usado para todo o procedimento estatístico. Quando o valor de probabilidade de significância foi menor do que 0,05, julgou-se que uma diferença significante existia. A diferença da contagem entre o grupo de administração do solvente e cada grupo de administração do composto de teste foi analisada usando-se o teste Wilcoxon rank- sum ou o teste Steel. Além disso, a análise da regressão linear foi usada para calcular 50 % da dose efetiva (95 % de intervalo de confiança).
[00556] Visto que os compostos de teste mostraram efeito inibitório para comportamento estereotipado de induzido por apomorfina, foi confirmado que os compostos de teste têm efeito antagonístico de receptor D2.
[00557] Teste Farmacológico 4
[00558] O efeito inibitório em (±) D-2,5-dimetóxi-4-iodoanfetamina (DOI) induziu sacudidela de cabeça em ratos
[00559] Ratos Wistar (machos, seis-sete semanas de idade, Japan SLC, Inc.) foram usados como animais de teste. Um composto de teste foi suspenso em 5 % de goma árabe / (solução salina ou água fisiológica) usando-se um almofariz de ágata e foi diluído com o mesmo solvente, quando necessário.
[00560] Os animais de teste foram jejuados durante a noite do dia anterior. DOI (5,0 mg/Kg) foi administrado sub-cutaneamente (1 ml/Kg) 1 hora após cada composto de teste ser oralmente administrado (5 ml/Kg). O número de sacudidelas de cabeça foi contado por 10 minutos, imediatamente após a injeção de DOI. Seis animais de teste foram usados para cada grupo.
[00561] Análise estatística não-clínica foi usada para todo o procedimento estatístico. Quando o valor de probabilidade de significância era menor do que 0,05, julgou-se que uma diferença significante existia. A diferença do número de sacudidelas de cabeça entre o grupo de administração de solvente e cada grupo de administração de composto de teste foi analisada usando-se o teste-t ou o teste Dunnett. Além disso, análise de regressão linear foi usada para calcular 50 % da dose efetiva (95 % de intervalo de confiança).
[00562] Visto que os compostos de teste mostraram efeito inibitório para sacudidela de cabeça induzida por DOI, foi confirmado que os compostos de teste possuem efeito antagonístico de receptor de serotonina 5HT2A.
[00563] Teste Farmacológico 5
[00564] Efeito indutor de catalepsia em ratos
[00565] Ratos Wistar (machos, seis-sete semanas de idade, Japan SLC, Inc.) foram usados como animais de teste. Um composto de teste foi suspenso em 5 % de goma árabe / (solução salina ou água fisiológica) usando-se um almofariz de ágata e foi diluído com o mesmo solvente, quando necessário.
[00566] Os animais de teste foram jejuados durante a noite do dia anterior à observação de catalepsia e ptose foi realizada 1, 2, 4, 6 e 8 horas antes de cada composto de teste ser oralmente administrado (5 ml/Kg). Seis animais de teste foram usados para cada grupo.
[00567] Uma pata dianteira de um rato foi colocada sobre uma borda de uma pequena caixa de aço (largura: 6,5 cm, profundidade: 4,0 cm, altura: 7,2 cm) (numa postura antinatural) e, quando o rato mantinha a pose por mais do que 30 segundos, era julgado que o caso era de catalepsia positiva. Esta observação foi realizada três vezes em cada ponto e, se houvesse pelo menos um caso positivo, era julgado que catalepsia havia ocorrido no indivíduo.
[00568] Como resultado, o efeito da indução de catalepsia de um composto de teste foi dissociado do efeito inibitório sobre o comportamento estereotipado da amorfina induzida, portanto, foi sugerido que a percepção do efeito colateral extrapiramidal em clínica seria baixa.
[00569] Teste Farmacológico 6
[00570] Medição da atividade inibitória da absorção de serotonina (5-HT) de um composto de teste por sinaptossoma do cérebro de rato
[00571] Ratos machos Wistar foram decapitados, o cérebro foi recuperado e o córtex frontal foi dissecado e foi homogeneizado em 0,32 M de solução de sacarose de um peso 20 vezes o peso do tecido, usando-se um homogeneizador tipo Potter. O homogeneizado foi centrifugado a 4 °C, 1,000 x g por 10 minutos, o sobrenadante obtido foi ainda centrifugado a 4 °C, 20,000 x g por 20 minutos, e a pelota foi suspensa em um tampão de incubação (tampão de Hepes 20 mM (pH 7,4) contendo 10 mM de glicose, 145 mM de cloreto de sódio, 4,5 mM de cloreto de potássio, 1,2 mM de cloreto de magnésio, 1,5 mM de cloreto de cálcio), que foi usado como fração de sinaptossoma em forma natural.
[00572] A reação de absorção de 5-HT foi realizada em um volume de 200 pl, usando-se uma placa de fundo redondo de 96 poços e pargilina (concentração final 10 pM) e ascorbato sódico (concentração final 0,2 mg/ml) foram contidos no tampão de incubação sobre a reação e usados.
[00573] O tampão de incubação (contagem total), não rotulado 5-HT (concentração final 10 pM, contagem não específica) e o composto de teste diluído (concentração final 300 nM) foram adicionados a cada poço. Um décimo da quantidade do volume final da fração de sinaptossoma foi adicionado e em seguida pré-incubado a 37 °C por 10 minutos, solução 5-HT rotulada de trítio (concentração final 8 nM) foi adicionada e a reação de absorção foi iniciada a 37 °C. O tempo de absorção foi de 10 minutos e a reação foi terminada por filtragem a vácuo através de uma placa de papel de filtro de fibra de vidro de 96 poços, e em seguida, o papel de filtro foi lavado com solução salina normal fria, e foi secado o suficiente, e MicroscintO (Perkin-Elmer) foi adicionado ao filtro e a radioatividade restante no filtro foi medida.
[00574] A atividade inibitória de absorção da serotonina (%) foi calculada pela radioatividade da contagem total como 100 %, da contagem não-específica como 0 %, e da contagem obtida com o composto de teste.
[00575] % de inibição de 5-HT (%) = 100 - [(contagem obtida com o composto de teste-contagem não-específica (0 % absorção) / (contagem total (100 % absorção) - contagem não-específica (0 % absorção))] x 100
[00576] Os resultados são mostrados na seguinte Tabela 24.
[00577] Preparação de Exemplos
[00578] 100 g de um composto da presente invenção, 40 g de Avicel (nome comercial, produto da Asahi Chemical Industry Co., Ltd.), 30 g de amido de milho e 2 g de estearato de magnésio foram misturados e polidos e tabletados com um pilão para glicocálice R10 mm.
[00579] O tablete obtido foi revestido com uma película usando-se um agente de revestimento de filme composto de 10 g de TC-5 (nome comercial, produto da Shin- Etsu Chemical Co., Ltd., hydroxypropyl methylcellulose), 3 g de polietileno glicol 6000, 40 g de óleo de rícino e uma quantidade apropriada de etanol para produzir um tablete revestido de filme da composição acima.
Claims (15)
1. Composto heterocíclico, caracterizadopela fórmula (1):
representa -NH-CH2-, -N=CH-, -CH2-NH- ou -CH=N-; e a ligação carbono-carbono entre a posição 3 e a posição 4 do esqueleto heterocíclico contendo Z e Y representa uma ligação simples ou uma dupla ligação); o anel Q pode ter pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo de um grupo C1-C6 alquila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 alquila halogenada, um grupo arila, em que o dito grupo arila inclui grupos fenila, bifenila e nafitila que podem ter de 1 a 3 substituintes no anel fenila ou anel naftaleno selecionado a partir de um grupo alquil C1-C6, grupo alcóxi C1-C6, um grupo nitro e um átomo de halogênio, um grupo arila C1-C6 alquila, em que a dita arila tem o mesmo significado dado para o grupo arila acima, um grupo aril C1-C6 alcóxi, em que a dita arila tem o mesmo significado dado para o grupo arila acima, um grupo arilcarbonila, em que a dita arila tem o mesmo significado dado para 0 grupo arila acima, um grupo C2-C6 alquenilóxi, um grupo C1-C6 alcanoíla, um grupo ciclo C3- C8 alquila, um grupo ciclo C3-C8 alquila C1-C6 alquila, um átomo de halogênio, um grupo carbamoíla que pode ter um grupo C1-C6 alquila, um grupo carbóxi, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, um amino grupo que pode ter um grupo C1-C6 alcanoíla, um grupo nitro, um grupo hidróxi C1-C6 alquila, um grupo amino C1-C6 alquila que pode ter um grupo C1-C6 alquila, um grupo tienila, um grupo heteromonociclico de 3 a 8 membros saturado, contendo grupo C1-C6 alquila substituído por 1 a 2 átomos de nitrogênio e um grupo oxo, em que o dito grupo heteromonociclico de 3 a 8 membros saturados inclui grupos azetidinil, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, piperidinil, piperazinil morfolinil e tiomorfolinil; R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila; e A representa -O-Ai- (em que Ai representa um grupo alquileno que pode ser substituído por um grupo hidróxi (em que o grupo alquileno pode conter um átomo de oxigênio) ou um grupo C2-C6 alquenileno) ou um grupo C2-C6 alquileno; desde que, quando A representar um grupo alquileno inferior, o anel Q represente um grupo bicíclico selecionado do grupo consistindo de: 
representa uma ligação simples ou uma dupla ligação)] ou um sal do mesmo.
2. Composto heterocíclico de fórmula (1) de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de o anel Q representar um grupo bicíclico selecionado do grupo consistindo de:
entre a posição 3 e a posição 4 do esqueleto heterociclico bicíclico representa uma ligação simples ou uma dupla ligação); o anel Q pode ter 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo de um grupo C1-C6 alquila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 alquila halogenado, um grupo fenila, um grupo C1-C6 alquila fenila, um grupo C1-C6 alquila naftila, um grupo C1-C6 alcóxi fenila, um grupo C1-C6 alcóxi naftila, um grupo benzoíla, um grupo C2-C6 alquenilóxi, um grupo C1-C6 alcanoíla, um grupo C1-C6 alcanoilóxi, um grupo ciclo C3-C8 alquila, um grupo ciclo C3-C8 C1-C6 alquila, a átomo de halogênio, um grupo carbamoíla que pode ter um grupo C1-C6 alquila, um grupo carbóxi, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, um amino grupo que pode ter um grupo C1-C6 alcanoíla, um grupo nitro, um grupo C1-C6 alquila hidróxi, um grupo C1-C6 alquila amino, que pode ter um grupo C1-C6 alquila, um grupo tienila e um grupo heteromonocíclico de 5 a 6 membros, saturado, contendo grupo C1-C6 alquila substituído por 1 a 2 átomos de nitrogênio; e A representa -O-Ai-(em que Ai representa um grupo C1-C6 alquileno que pode ser substituído por um grupo hidróxi (em que o grupo alquileno pode conter um átomo de oxigênio)), ou um sal do mesmo.
3. Composto heterociclico de fórmula (1) de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de o anel Q representar um grupo bicíclico selecionado do grupo consistindo de:
o anel Q pode ter 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo de um grupo C1-C6 alquila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 alquila halogenado, um grupo fenila, um grupo C1-C6 alquila fenila, um grupo C1-C6 alquila naftila, um grupo C1-C6 alcóxi fenila, um grupo C1-C6 alcóxi naftila, um grupo benzoíla, um grupo C2-C6 alquenilóxi, um grupo C1-C6 alcanoíla, um grupo C1-C6 alcanoilóxi, um grupo ciclo C3-C8 alquila, um grupo ciclo C3-C8 alquila C1-C6 alquila, a átomo de halogênio, um grupo carbamoíla que pode ter um grupo C1-C6 alquila, um grupo carbóxi, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, um amino grupo que pode ter um grupo C1-C6 alcanoíla, um grupo nitro, um grupo C1-C6 alquila hidróxi, um grupo C1-C6 alquila amino, que pode ter um grupo C1-C6 alquila, um grupo fenila, um grupo tienila e um grupo C1-C6 alquila pirrolidinila; e A representa -O-Ai- (em que Ai representa um grupo C1-C6 alquileno que pode ser substituído por um grupo hidróxi (em que o grupo alquileno pode conter um átomo de oxigênio)), ou um sal do mesmo.
4. Composto heterocíclico de fórmula (1) de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de anel Q representar um grupo bicíclico selecionado do grupo consistindo de:
(o anel Q pode ter 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo de um grupo C1-C6 alquila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 alquila halogenado, um grupo fenila, um grupo C1-C6 alquila fenila, um grupo C1-C6 alquila naftila, um grupo C1-C6 alcóxi fenila, um grupo C1-C6 alcóxi naftila, um grupo benzoíla, um grupo C2-C6 alquenilóxi, um grupo C1-C6 alcanoíla, um grupo C1-C6 alcanoilóxi, um grupo ciclo C3-C8 alquila, um grupo ciclo C3-C8 C1-C6 alquila, a átomo de halogênio, um grupo carbamoíla que pode ter um grupo C1-C6 alquila, um grupo carbóxi, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, um amino grupo que pode ter um grupo C1-C6 alcanoíla, um grupo nitro, um grupo C1-C6 alquila hidróxi, um grupo C1-C6 alquila amino que pode ter um grupo C1-C6 alquila, um grupo tienila e um grupo C1- C6 alquila pirrolidinila) ou um sal do mesmo.
5. Composto heterociclico de fórmula (1) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o anel Q representar um grupo bicíclico selecionado do grupo consistindo de:
entre a posição 3 e a posição 4 do esqueleto heterociclico bicíclico representa uma ligação simples ou uma dupla ligação); o anel Q pode ter 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo de um grupo C1-C6 alquila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 alquila halogenado, um grupo fenila, um grupo C1-C6 alquila fenila, um grupo C1-C6 alquila naftila, um grupo C1-C6 alcóxi fenila, um grupo C1-C6 alcóxi naftila, um grupo benzoíla, um grupo C2-C6 alquenilóxi, um grupo C1-C6 alcanoíla, um grupo C1-C6 alcanoilóxi, um grupo ciclo C3-C8 alquila, um grupo ciclo C3-C8 alquila C1-C6 alquila, um átomo de halogênio, um grupo carbamoíla que pode ter um grupo C1-C6 alquila, um grupo carbóxi, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, um amino grupo que pode ter um grupo C1-C6 alcanoíla, um grupo nitro, um grupo C1-C6 alquila hidróxi, um grupo C1-C6 alquila amino que pode ter um grupo C1-C6 alquila, um grupo tienila, um grupo C1- C6 alquila pirrolidinila e um grupo oxo; e A representa um grupo C1-C6 alquileno, ou um sal do mesmo.
6. Composto heterociclico de fórmula (1) de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de o anel Q representar um grupo bicíclico selecionado do grupo consistindo de:
(em que a ligação carbono-carbono 
entre a posição 3 e a posição 4 do esqueleto heterocíclico bicíclico representa uma ligação simples ou uma dupla ligação); o anel Q pode ter 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo de um grupo C1-C6 alquila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 alquila halogenado, um grupo fenila, um grupo C1-C6 alquila fenila, um grupo C1-C6 alquila naftila, um grupo C1-C6 alcóxi fenila, um grupo C1-C6 alcóxi naftila, um grupo benzoila, um grupo C2-C6 alquenilóxi, um grupo C1-C6 alcanoíla, um grupo C1-C6 alcanoilóxi, um grupo ciclo C3-C8 alquila, um grupo ciclo C3-C8 alquila C1-C6 alquila, a átomo de halogênio, um grupo carbamoíla que pode ter um grupo C1-C6 alquila, um grupo carbóxi, um grupo C1-C6 C1-C6 alcoxicarbonila, um amino grupo que pode ter um grupo C1-C6 alcanoíla, um grupo nitro, um grupo C1-C6 alquila hidróxi, um grupo C1-C6 alquila amino que pode ter um grupo C1-C6 alquila, um grupo tienila e um grupo C1-C6 alquila pirrolidinila, ou um sal do mesmo.
7. Composto heterocíclico de fórmula (1) de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: (1) 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1 -il)butóxi]-1 H-quinolin-2-ona, (2) 7-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1 -il) propóxi]-1 H-quinolin-2-ona, (3) 7-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1-il) propóxi]-3,4-diidro-1 H- quinolin-2-ona, (4) 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1 -i l)butóxi]-3,4-d i idro-1H- quinolin-2-ona, (5) 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1 -i I )butóxi]-l-m eti l-3,4-di idro-1 H- quinolin-2-ona e (6) 6-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1-il) propóxi]-3,4-diidro-1 H- quinolin-2-ona; ou um sal do mesmo.
8. Composto heterocíclico de fórmula (1) de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: (1) 7-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1 -il) propóxi]-3,4-diidro-2H- isoquinolin-1-ona (2) 7-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1 -il) propóxi]-2-metil-3,4-diidro- 2H-isoquinolin-1 -ona, (3) 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H- isoquinolin-1-ona, (4) 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-3,4-diidro-2H- isoquinolin-1-ona, (5) 7-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1 -il)propóxi]-2H-isoquinolin-1 -ona e (6) 7-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1-il)propóxi]-2-metil-2H- isoquinolin-1-ona; ou um sal do mesmo.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto heterocíclico de fórmula (1) ou um sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, como um ingrediente ativo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de ser para tratar ou prevenir distúrbios do sistema nervoso central.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de ser para tratar ou prevenir distúrbios do sistema nervoso central, selecionado do grupo consistindo de esquizofrenia; esquizofrenia refratária, intratável ou crônica; perturbação emocional; distúrbio psicótico; distúrbio do humor; distúrbio do tipo bipolar I; distúrbio do tipo bipolar II; depressão; depressão endógena; depressão maior; melancolia e depressão refratária; distúrbio distímico; distúrbio ciclotímico; ataque de pânico; distúrbio de pânico; agorafobia; fobia social; distúrbio obsessivo compulsivo; distúrbio compulsivo-obsessivo; distúrbio de estresse pós-traumático; distúrbio de ansiedade generalizada; distúrbio de estresse agudo; histeria; distúrbio de somatização; distúrbio de conversão; distúrbio da dor; hipocondríase; distúrbio faccioso; distúrbio dissociativo; disfunção sexual; distúrbio do desejo sexual; distúrbio do despertamento sexual; disfunção erétil; anorexia nervosa; bulimia nervosa; distúrbio do sono; distúrbio do ajustamento; abuso de álcool; intoxicação por álcool; vício de droga; intoxicação por estimulante; narcotismo; anedonia; anedonia iatrogênica; anedonia de uma causa psíquica ou mental; anedonia associada com depressão; anedonia associada com esquizofrenia; delírio; deterioração cognitiva; deterioração cognitiva associada com Mal de Alzheimer, Mal de Parkinson e outras doenças neurodegenerativas; deterioração cognitiva causada por Mal de Alzheimer, Mal de Parkinson e doenças neurodegenerativas associadas; deterioração cognitiva de esquizofrenia; deterioração cognitiva causada por esquizofrenia refratária, intratável ou crônica; vomito; náusea de movimento; obesidade; hemicrânia; dor; retardamento mental; distúrbio de autismo (autismo); distúrbio de Tourette; distúrbio de tique; distúrbio de déficit-atenção / hiperatividade; distúrbio de conduta; e síndrome de Down.
12. Processo para produzir uma composição farmacêutica, caracterizadopelo fato de compreender misturar um composto heterociclico de fórmula (1) ou um sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, com um veículo farmaceuticamente aceitável.
13. Uso de um composto heterociclico de fórmula (1) ou um sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir um distúrbio do sistema nervoso central em um humano ou animal.
14. Processo para produzir um composto heterociclico, representado pela fórmula (1):
[em que o anel Q representado por 
representa -NH-CH2-, -N=CH-, -CH2-NH- ou -CH=N-; e a ligação carbono-carbono entre a posição 3 e a posição 4 do esqueleto heterocíclico contendo Z e Y representa uma ligação simples ou uma dupla ligação); o anel Q pode ter pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo de um grupo C1-C6 alquila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 alquila halogenado, um grupo arila, em que o dito grupo arila inclui grupos fenila, bifenila e nafitila que podem ter de 1 a 3 substituintes no anel fenila ou anel naftaleno selecionado a partir de um grupo alquil C1-C6, grupo alcóxi C1-C6, um grupo nitro e um átomo de halogênio,um grupo aril C1-C6 alquila, em que a dita arila tem o mesmo significado do grupo arila acima, um grupo aril C1-C6 alcóxi, em que a dita arila tem o mesmo significado do grupo arila acima, um grupo arilcarbonila, em que a dita arila tem o mesmo significado do grupo arila acima, um grupo C2-C6 alquenilóxi, um grupo C1-C6 alcanoíla, um grupo ciclo C3-C8 alquila, um grupo ciclo C3-C8 alquila C1-C6 alquila, um átomo de halogênio, um grupo carbamoíla que pode ter um grupo C1-C6 alquila, um grupo carbóxi, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, um amino grupo que pode ter um grupo C1-C6 alcanoíla, um grupo nitro, um grupo C1- C6 alquila hidróxi, um grupo C1-C6 alquila amino que pode ter um grupo C1-C6 alquila, um grupo tienila, um grupo heteromonociclico de 3 a 8 membros saturado contendo grupo C1-C6 alquila substituído por 1 a 2 átomos de nitrogênio e um grupo oxo, em que o dito grupo heteromonociclico de 3 a 8 membros saturados inclui grupos azetidinil, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, piperidinil, piperazinil morfolinil e tiomorfolinil; R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila; e A representa -O-Ai- (em que Ai representa um grupo alquileno que pode ser substituído por um grupo hidróxi (em que o grupo alquileno pode conter um átomo de oxigênio) ou um grupo C2-C6 alquenileno) ou um grupo C1-C6 alquileno; desde que, quando A representar um grupo C1-C6 alquileno, o anel Q represente um grupo bicíclico selecionado do grupo consistindo de: 
representa uma ligação simples ou uma dupla ligação)] ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender uma reação de um composto representado pela fórmula: 
(em que o anel Q e A são os mesmos definidos acima, e Xi representa um átomo de halogênio ou um grupo que causa a mesma reação de substituição que em um átomo de halogênio) ou um sal do mesmo com um composto representado pela fórmula: 
(em que R2 é o mesmo definido acima) ou um sal do mesmo.
15. Composto heterociclico de fórmula (1) de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de ser 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1 H- quinolin-2-ona ou um sal do mesmo.
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