PT1869025E - Benzotiofenos substituídos com piperazina para o tratamento de distúrbios mentais - Google Patents

Benzotiofenos substituídos com piperazina para o tratamento de distúrbios mentais Download PDF

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PT1869025E
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benzo
thiophen
piperazin
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PT06732069T
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Hiroshi Yamashita
Jun Matsubara
Kunio Oshima
Hideaki Kuroda
Nobuaki Ito
Shin Miyamura
Satoshi Shimizu
Haruka Takahashi
Tatsuyoshi Tanaka
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Description

DESCRIÇÃO
"BENZOTIOFENOS SUBSTITUÍDOS COM PIPERAZINA PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS MENTAIS"
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um novo composto heterocíclico.
TÉCNICA ANTECEDENTE
Uma vez que o factor causal de esquizofrenia bem como do distúrbio bipolar, distúrbios do humor e distúrbios emocionais é heterogéneo, é desejável que um fármaco possua efeitos farmacológicos múltiplos de modo a desenvolver um espectro lato de tratamento. 0 documento WO2004/026864A1 divulga que um derivado de carbostirilo representado pela fórmula geral:
1 (em que A' representa -(CH2)mCH2-, -(CH2)mO-, etc.; m representa um número inteiro de 1 a 4; e RA representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci_4 o qual pode estar substituído com 1 a 3 átomos de flúor, etc.) tem actividade antagonista do receptor D2 e actividade antagonista do receptor de serotonina 2A (5-HT2A) e é eficaz para o tratamento de esquizofrenia e de outros distúrbios do sistema nervoso central).
No entanto, não há qualquer indicação no documento WO2004/026864A1 de que os derivados de carbostirilo no documento possuam actividade agonista parcial do receptor D2, actividade antagonista do receptor 5-HT2A, actividade antagonista do receptor al e actividade inibidora da captação de serotonina, em conjunto, e que possuam um espectro lato de tratamento. 0 documento WO 2005/019215 Al divulga os compostos representados pela fórmula seguinte:
(em que A é -(CH2)mCH2-, -(CH2)mO- ou semelhantes; m é um número inteiro de 2 a 5; D é N, C ou semelhantes; Z e Q são independentemente N, C ou CH, desde que pelo menos um de Z e Q seja N; X e Y são independentemente C, N ou semelhantes, e a ligação entre X e Y é uma ligação simples ou dupla; R1 é hidrogénio, grupo alquilo (Ci-C3) ou semelhantes; R4, R5, R6 e R7 representam cada hidrogénio, grupo alquilo ou semelhantes; e G representa um grupo de um composto monocíclico ou bicíclico), 2 que se ligam aos receptores de dopamina D2. 0 documento WO 2005/019215 Al ensina que alguns compostos ali divulgados têm uma actividade como agonistas parciais de receptores D2 ou uma actividade como antagonistas dos receptores D2 e podem ser eficazes para o tratamento de esquizofrenia e outras do sistema nervoso central.
No entanto, o documento WO 2005/019215 Al não divulga especificamente os compostos da presente invenção.
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
Um objectivo da presente invenção é proporcionar um fármaco antipsicótico que possui um espectro de tratamento mais lato, menos efeitos secundários, e tolerabilidade e segurança excelentes em comparação com fármacos antipsicóticos típicos e atípicos bem conhecidos. A actual requerente realizou estudos intensivos sobre o problema acima descrito e, consequentemente, teve sucesso na síntese de um novo composto que tem actividade agonista parcial do receptor de dopamina D2 (actividade agonista parcial do receptor D2), actividade antagonista do receptor de serotonina 5-HT2a (actividade antagonista do receptor 5-HT2A) e actividade antagonista do receptor de adrenalina al (actividade antagonista do receptor al) e tem ainda um efeito inibidor da captação de serotonina (ou efeito inibidor da recaptação de serotonina), em conjunto, além destes efeitos. A presente invenção foi concluída com base nesta observação. 3 A presente invenção proporciona um composto heterociclico representado pela fórmula geral (1):
(i) [em que o anel Q representado por representa
(em que -Ζ——Ύ -CH=N-; e a ligação representa -NH-CH2-, -N=CH-, -CH2-NH- ou carbono-carbono 4 entre a posição 3 e a posição 4 do esqueleto heterociclico contendo Z e Y representa uma ligação simples ou uma ligação dupla); o anel Q pode ter pelo menos um substituinte seleccionado do grupo consistindo de um grupo alquilo Ci-6, um grupo alcenilo C2-6, um grupo alcinilo C2-6, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci_6, um grupo alquilo Ci_6 halogenado, um grupo arilo, um grupo aril-alquilo Ci_6, um grupo aril-alcoxilo Ci_6, um grupo arilcarbonilo, um grupo alceniloxilo C2-6, um grupo alcanoilo, um grupo alcanoiloxilo Ci-6, um grupo cicloalquilo, um grupo cicloalquil-alquilo Ci_6, um átomo de halogéneo, um grupo carbamoílo, o qual pode ter um grupo alquilo Ci_6, um grupo carboxilo, um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo, um grupo amino, o qual pode ter um grupo alcanoilo Ci_6, um grupo nitro, um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, um grupo amino-alquilo Ci_6, o qual pode ter um grupo alquilo Ci_6, um grupo tienilo, um grupo alquilo C1-6 substituído com grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de azoto e um grupo oxo; R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cx_6; e A representa -O-Ai- (em que Ai representa um grupo alquileno o qual pode estar substituído com um grupo hidroxilo (em que o grupo alquileno pode conter um átomo de oxigénio) ou um grupo alcenileno C2-6) ou um grupo alquileno Ci_6; com a condição de que quando A representa um grupo alquileno C1-6, o anel Q represente um grupo bicíclico seleccionado do grupo consistindo de: 5
e
\ (em que a ligação carbono-carbono representa uma ligação simples ou uma ligação dupla)] ou um seu sal. A presente invenção proporciona um composto heterocíclico representado pela fórmula geral (1) , em que o anel Q representa um grupo bicíclico seleccionado do grupo consistindo de:
H H H 0 e
(em que a ligação carbono-carbono 6 entre a posição 3 e a posição 4 do esqueleto heterocíclico biciclico representa uma ligação simples ou uma ligação dupla); o anel Q pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de um grupo alquilo Ci_6, um grupo alcenilo C2_6r um grupo alcinilo C2-6/ um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci_6, um grupo alquilo Ci_6 halogenado, um grupo fenilo, um grupo fenil-alquilo Ci_6, um grupo naftil-alquilo Ci_6, um grupo fenil-alcoxilo Ci-5, um grupo naftil-alcoxilo Ci_6, um grupo benzoílo, um grupo alceniloxilo C2-6 r um grupo alcanoilo Ci_6, um grupo alcanoiloxilo Ci_6, um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo cicloalquil C3-C8-alquilo Ci_6, um átomo de halogéneo, um grupo carbamoilo, o qual pode ter um grupo alquilo Ci_6, um grupo carboxilo, um grupo alcoxi Ci_6-carbonilo, um grupo amino, o qual pode ter um grupo alcanoilo Ci_6, um grupo nitro, um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, um grupo amino-alquilo Ci_6, o qual pode ter um grupo alquilo Ci_6, um grupo tienilo e um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo heteromonocíclico saturado de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de azoto; e A representa -Ο-Αχ- (em que A1 representa um grupo alquileno C1-C6 o qual pode estar substituído com um grupo hidroxilo (em que o grupo alquileno pode conter um átomo de oxigénio)), ou um seu sal. A presente invenção proporciona um composto heterocíclico representado pela fórmula geral (1), em que o anel Q representa um grupo biciclico seleccionado do grupo consistindo de: 7
o anel Q pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de um grupo alquilo Ci_6, um grupo alcenilo C2_6, um grupo alcinilo C2_6, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci_6, um grupo alquilo Ci_6 halogenado, um grupo fenilo, um grupo fenil-alquilo Ci_6, um grupo naftil-alquilo Ci_6, um grupo fenil-alcoxilo Ci_6, um grupo naftil-alcoxilo Ci_6, um grupo benzoílo, um grupo alceniloxilo C2_6, um grupo alcanoílo Cx-6, um grupo alcanoiloxilo Ci_6, um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo cicloalquil C3-C8-alquilo Ci_6, um átomo de halogéneo, um grupo carbamoílo, o qual pode ter um grupo alquilo Cx_6, um grupo carboxilo, um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo, um grupo amino, o qual pode ter um grupo alcanoilo Cx_6, um grupo nitro, um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, um grupo amino-alquilo Ci_6, o qual, o qual pode ter um grupo alquilo Ci_6, um grupo fenilo, um grupo tienilo e um grupo pirrolidinil-alquilo Ci_6; e A representa -O-Ai- (em que Αχ representa um grupo alquileno C1-C6 o qual pode estar substituído com um grupo hidroxilo (em que o grupo alquileno pode conter um átomo de oxigénio)), ou um seu sal. A presente invenção proporciona um composto heterocíclico representado pela fórmula geral (1), em que o anel Q representa um grupo bicíclico seleccionado do grupo consistindo de: 8
Ή Ο e
Η Ο (ο anel Q pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de um grupo alquilo Ci_6, um grupo alcenilo C2-6/ um grupo alcinilo C2-6, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci_6, um grupo alquilo C1-6 halogenado, um grupo fenilo, um grupo fenil-alquilo Ci_6, um grupo naftil-alquilo C1-6, um grupo fenil-alcoxilo Ci-6, um grupo naftil-alcoxilo Ci_6, um grupo benzoilo, um grupo alceniloxilo C2-6, um grupo alcanoílo C1-6, um grupo alcanoiloxilo Ci-6, um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo cicloalquil C3-C8-alquilo Ci_6, um átomo de halogéneo, um grupo carbamoilo, o qual pode ter um grupo alquilo Ci_6, um grupo carboxilo, um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo, um grupo amino, o qual pode ter um grupo alcanoilo Ci_6, um grupo nitro, um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, um grupo amino-alquilo Ci_6, o qual pode ter um grupo alquilo Ci_6, um grupo tienilo e um grupo pirrolidinil-alquilo C1-6) ou um seu sal. A presente invenção proporciona um composto heterocíclico representado pela fórmula geral (1), em que o anel Q representa um grupo biciclico seleccionado do grupo consistindo de:
e
(em que a ligação carbono-carbono 9 entre a posição 3 e a posição 4 do esqueleto heterociclico biciclico supramencionado representa uma ligação simples ou uma ligação dupla); o anel Q pode ter 1 a 3 substituintes no mesmo seleccionados do grupo consistindo de um grupo alquilo Ci_6, um grupo alcenilo C2-6, um grupo alcinilo C2-61 um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci_6, um grupo alquilo Ci_6 halogenado, um grupo fenilo, um grupo fenil-alquilo Ci_6, um grupo naftil-alquilo C1-6, um grupo fenil-alcoxilo Ci-6, um grupo naftil-alcoxilo Ci_6, um grupo benzoilo, um grupo alceniloxilo C2-6/ um grupo alcanoilo Ci_6, um grupo alcanoiloxilo Ci_6, um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo cicloalquil C3-C8-alquilo C1-6, um átomo de halogéneo, um grupo carbamoilo, o qual pode ter um grupo alquilo Ci_6f um grupo carboxilo, um grupo alcoxi Ci_6-carbonilo, um grupo amino, o qual pode ter um grupo alcanoilo Ci_6/ um grupo nitro, um grupo hidroxi-alquilo Ci-6, um grupo amino-alquilo C1-6, o qual pode ter um grupo alquilo Ci_6, um grupo tienilo, um grupo pirrolidinil-alquilo Ci_6 e um grupo oxo; e A representa um grupo alquileno Ci_6, ou um seu sal. A presente invenção proporciona um composto heterociclico representado pela fórmula geral (1), em que o anel Q representa um grupo biciclico seleccionado do grupo consistindo de:
10 (em que a ligação carbono-carbono entre a posição 3 e posição 4 do esqueleto heterocíclico bicíclico supramencionado representa uma ligação simples ou uma ligação dupla); o anel Q pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de um grupo alquilo Ci_6, um grupo alcenilo C2_6, um grupo alcinilo C2-e, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci-6r um grupo alquilo Ci_6 halogenado, um grupo fenilo, um grupo fenil-alquilo Ci-6, um grupo naftil-alquilo Ci-6, um grupo fenil-alcoxilo Ci_6, um grupo naftil-alcoxilo Ci_6, um grupo benzoílo, um grupo alceniloxilo C2-e, um grupo alcanoílo Ci_6, um grupo alcanoiloxilo Ci_6, um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo cicloalquil C3-C8-alquilo Ci_6, um átomo de halogéneo, um grupo carbamoílo, o qual pode ter um grupo alquilo Ci_6, um grupo carboxilo, um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo, um grupo amino, o qual pode ter um grupo alcanoílo Ci_6, um grupo nitro, um grupo hidroxi-alquilo Ci-e, um grupo amino-alquilo Ci_6, o qual pode ter um grupo alquilo Ci-β, um grupo tienilo e um grupo pirrolidinil-alquilo Ci_6^ ou um seu sal.
Entre os compostos heterocíclicos ou os seus sais representados pela fórmula (1), os compostos preferidos incluem um composto ou um seu sal seleccionado de: (1) 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona, (2) 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-1H-quinolin-2-ona, 11 (3) 7 - [3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]- 3.4- di-hidro-lH-quinolin-2-ona, (4) 7 - [4-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona, (5) 7-[(4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-1-metil-3, 4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona e (6) 6 - [3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]- 3.4- di-hidro-lH-quinolin-2-ona; ou um seu sal.
Além disso, entre os compostos heterocíclicos ou os seus sais representados pela fórmula (1), os compostos preferidos incluem um composto ou um seu sal seleccionado de: (1) 7 - [3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]- 3.4- di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona (2) 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona, (3) 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-2-metil-3, 4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona, (4) 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona, (5) 7- [3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2H-isoquinolin-l-ona e (6) 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-2H-isoquinolin-l-ona; ou um seu sal. A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto heterocíclico representado pela fórmula (1) ou um seu sal como um ingrediente activo misturado com um veiculo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser 12 utilizada eficazmente para o tratamento ou prevenção de distúrbios do sistema nervoso central. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser utilizada como uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir distúrbios do sistema nervoso central seleccionados do grupo consistindo de esquizofrenia; esquizofrenia refractária, intratável ou crónica; perturbações emocionais; distúrbio psicótico; distúrbio do humor; distúrbio tipo bipolar I; distúrbio tipo bipolar II; depressão; depressão endógena; depressão principal; melancolia e depressão refractária; distúrbio distímico; distúrbio ciclotimico; ataque de pânico; distúrbio de pânico; agorafobia; fobia social; distúrbio obsessivo-compulsivo; distúrbio pós-stress traumático; distúrbio da ansiedade generalizada; distúrbio de stress agudo; histeria; distúrbio de somatização; distúrbio de conversão; distúrbio de dor; hipocondria; distúrbio factício; distúrbio dissociativo; disfunção sexual; distúrbio do desejo sexual; distúrbio da excitação sexual; disfunção eréctil; anorexia nervosa; bulimia nervosa; distúrbio do sono; distúrbio da adaptação; abuso de álcool; intoxicação por álcool; toxicodependência; intoxicação por estimulante; narcotismo; anedonia; anedonia iatrogénica; anedonia de uma causa psíquica ou mental; anedonia associada a depressão; anedonia associada a esquizofrenia; delírio; insuficiência cognitiva; insuficiência cognitiva associada a doença de Alzheimer, doença de Parkinson e outras doenças neurodegenerativas; insuficiência cognitiva provocada pela doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doenças neurodegenerativas associadas; insuficiência cognitiva da esquizofrenia; insuficiência cognitiva provocada pela esquizofrenia refractária, intratável ou crónica; vomição; cinetose; obesidade; enxaqueca; dor; atraso mental; distúrbio 13 autístico (autismo); distúrbio de Tourette; distúrbio de tiques; distúrbio de hiperactividade/défice de atenção; distúrbio do comportamento; e sindrome de Down. A presente invenção proporciona um processo para produção de uma composição farmacêutica compreendendo misturar um composto heterociclico representado pela fórmula (1) descrita acima ou um seu sal com um veiculo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção proporciona um composto heterociclico representado pela fórmula (1) descrita acima ou um seu sal para ser utilizado como um fármaco. É especificamente proporcionado um composto heterociclico representado pela fórmula (1) descrita acima ou um seu sal, como um agonista parcial do receptor de dopamina D2 e/ou um antagonista do receptor de serotonina 5-HT2a e/ou um antagonista do receptor de adrenalina al e/ou um inibidor da captação de serotonina (ou um inibidor da recaptação de serotonina). A presente invenção proporciona o composto de fórmula (1) para utilização num método para tratar ou prevenir um distúrbio do sistema nervoso central compreendendo a administração de um composto representado pela fórmula (1) descrita acima ou um seu sal a um humano ou animal. A presente invenção proporciona um processo para produção de um composto heterociclico representado pela fórmula (1) descrita acima: 14 (1)
ou um seu sal, caracterizado por compreender uma reacção de um composto representado pela fórmula:
(em que o anel Q e A são os mesmos como definidos acima, e Xi representa um átomo de halogéneo ou um grupo que provoca uma reacção de substituição igual à de um átomo de halogéneo) ou um seu sal com um composto representado pela fórmula:
(em que R2 é o mesmo como definido acima) ou um seu sal.
Especificamente, os grupos respectivos mostrados na fórmula geral (1) acima são como se segue.
Como um grupo alquilo Ci_6 pode mencionar-se um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono. Mais especificamente, incluiu-se os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, 15 sec-butilo, n-pentilo, l-etilpropilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 3,3-dimetilbutilo, 2- etilbutilo, iso-hexilo, 3-metilpentilo.
Como um grupo alcoxilo Ci_6 pode mencionar-se um grupo alcoxilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono. Mais especificamente, incluiu-se os grupos metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, sec-butoxilo, n-pentiloxilo, isopentiloxilo, neopentiloxilo, n-hexiloxilo, iso-hexiloxilo, 3- metilpentiloxilo.
Como um grupo alcenilo C2-6 pode mencionar-se um grupo alcenilo linear ou ramificado possuindo 1 a 3 ligações duplas e 2 a 6 átomos de carbono incluindo as configurações trans e cis. Mais especificamente, incluiu-se os grupos vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-l-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 1-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 1-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1.3- butadienilo, 1,3-pentadienilo, 2-penten-4-ilo, 2-hexenilo, 1- hexenilo, 5-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 3,3-dimetil-l- propenilo, 2-etil-l-propenilo, 1,3,5-hexatrienilo, 1.3- hexadienilo, 1,4-hexadienilo.
Como um grupo alcinilo C2-6 pode mencionar-se um grupo alcinilo linear ou ramificado possuindo 2 a 6 átomos de carbono. Mais especificamente, incluiu-se os grupos etinilo, 2-propinilo, 2- butinilo, 3-butinilo, l-metil-2-propinilo, 2-pentinilo, 2-hexinilo.
Como um átomo de halogéneo pode mencionar-se o átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo e átomo de iodo. 16
Como um grupo alquilo Ci_6 halogenado pode mencionar-se um grupo alquilo Ci_6 como ilustrado acima substituído com 1 a 7 átomos de halogéneo, de um modo preferido 1 a 3 átomos de halogéneo. Mais especificamente, incluiu-se fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, bromometilo, dibromometilo, diclorofluorometilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 2- fluoroetilo, 2-cloroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, heptafluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoroisopropilo, 3-cloropropilo, 2-cloropropilo, 3- bromopropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, 4,4,4,3,3-pentafluorobutilo, 4-clorobutilo, 4-bromobutilo, 2-clorobutilo, 5,5,5-trifluoropentilo, 5-cloropentilo, 6, 6, 6-trifluoro-hexilo, 6-cloro-hexilo, perfluoro-hexilo.
Como um grupo arilo pode mencionar-se, por exemplo, os grupos fenilo, naftilo e como um substituinte no anel de fenilo ou anel de naftaleno são incluídos um grupo alquilo Ci_6 como ilustrado acima, grupo alcoxilo Cx_6 como ilustrado acima.
Como um grupo aril-alquilo Ci_6 pode mencionar-se um grupo alquilo Ci_6 (de um modo preferido, grupo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono) como ilustrado acima, o qual tem 1 a 3, de um modo preferido um grupo arilo como ilustrado acima.
Exemplos específicos de um grupo aril-alquilo Ci_6 incluem os grupos benzilo, 2-(ou 3- ou 4-)metilbenzilo, 2-(ou 3- ou 4-) nitrobenzilo, 2-(ou 3- ou 4-) metoxibenzilo, 2-(ou 3- ou 4-) clorobenzilo, l-(ou 2-)feniletilo, 1-metil-l-feniletilo, 17 1,l-dimetil-3-fenilpropilo 1,l-dimetil-2-feniletilo, α-naftilmetilo, β-naftilmetilo.
Como um grupo aril-alcoxilo Ci-6 pode mencionar-se um grupo alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, grupo alcoxilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono) como ilustrado acima, o qual tem 1 a 3, de um modo preferido um grupo arilo como ilustrado acima.
Como uma unidade arilo de um grupo arilcarbonilo, pode mencionar-se um grupo arilo como ilustrado acima. Exemplos específicos de um grupo arilcarbonilo incluem os grupos a-naftoílo, β-naftoílo.
Como um grupo alceniloxilo C2-6 pode mencionar-se um grupo alceniloxilo C2-6 possuindo um grupo alcenilo C2_6 (de um modo preferido um grupo alceniloxilo linear ou ramificado possuindo 1 a 3 ligações duplas e 2 a 6 átomos de carbono) como ilustrado acima. Mais especificamente, inclui-se os grupos viniloxilo, 1-propeniloxilo, 1-metil-l-propeniloxilo, 2-metil-l- propeniloxilo, 2-propeniloxilo, 2-buteniloxilo, 1-buteniloxilo, 3-buteniloxilo, 2-penteniloxilo, 1-penteniloxilo, 3-penteniloxilo, 4-penteniloxilo, 1,3-butadieniloxilo, 1.3- pentadieniloxilo, 2-penten-4-iloxilo, 2-hexeniloxilo, 1-hexeniloxilo, 5-hexeniloxilo, 3-hexeniloxilo, 4-hexeniloxilo, 3.3- dimetil-l-propeniloxilo, 2-etil-l-propeniloxilo, 1,3,5-hexatrieniloxilo, 1,3-hexadieniloxilo, 1.4- hexadieniloxilo.
Como um grupo alcanoílo Ci_6 pode mencionar-se um grupo alcanoílo linear ou ramificado. Mais especificamente, incluiu-se 18 os grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, terc-butilcarbonilo, hexanoílo.
Como um grupo alcanoiloxilo Ci_6 pode mencionar-se um grupo alcanoiloxilo linear ou ramificado. Mais especificamente, incluiu-se os grupos formiloxilo, acetiloxilo, propioniloxilo, butiriloxilo, isobutiriloxilo, pentanoiloxilo, terc-butilcarboniloxilo, hexanoiloxilo.
Como um grupo cicloalquilo pode mencionar-se um grupo cicloalquilo C3-C8 possuindo 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos destes incluem os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo.
Como um grupo cicloalquil-alquilo Ci_6 pode mencionar-se um grupo alquilo Ci_6 como ilustrado acima, o qual tem 1 a 3, de um modo preferido um grupo cicloalquilo (de um modo preferido, grupo cicloalquilo C3-C8 possuindo 3 a 8 átomos de carbono) como ilustrado acima. Mais especificamente, inclui-se os grupos ciclopropilmetilo, ciclo-hexilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, 3-ciclopentilpropilo, 4-ciclo-hexilbutilo, 5-ciclo-heptilpentilo, 6-ciclooctil-hexilo, 1,l-dimetil-2-ciclo-hexiletilo, 2-metil-3-ciclopropilpropilo.
Como um grupo carbamoilo, o qual pode ter um grupo alquilo Ci_6 pode mencionar-se um grupo carbamoilo, o qual pode ter 1 a 2 grupos alquilo Ci_6 (de um modo preferido, grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono) como ilustrados acima. Mais especificamente, inclui-se os grupos carbamoilo, N-metilcarbamoílo, Ν,Ν-dimetilcarbamoílo, N-metil-N-etilcarbamoílo. 19
Como um grupo alcoxi Ci_6-carbonilo, pode mencionar-se aqueles possuindo uma unidade alcoxilo Ci_6 como ilustrado acima, de um modo preferido um grupo alcoxicarbonilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono. Mais especificamente, inclui-se os grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, n-pentiloxicarbonilo, neopentiloxilo, n-hexiloxilo carbonilo, iso-hexiloxicarbonilo, 3-metilpentiloxicarbonilo.
Como um grupo amino, o qual pode ter um grupo alcanoilo Ci_6 pode mencionar-se aqueles possuindo um grupo alcanoilo Ci_6 como ilustrado acima (de um modo preferido um grupo alcanoilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono). Mais especificamente, os exemplos incluem os grupos amino, N-formilamino, N-acetilamino.
Como um grupo hidroxi-alquilo Ci_6 pode mencionar-se um grupo alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono) como ilustrado acima, possuindo 1 a 5, de um modo preferido 1 a 3 grupos hidroxilo. Mais especificamente, inclui-se os grupos hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2.3- di-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 3,4-di-hidroxibutilo, 1,l-dimetil-2-hidroxietilo, 5-hidroxipentilo, 6-hidroxi-hexilo, 3.3- dimetil-3-hidroxipropilo, 2-metil-3-hidroxipropilo, 2,3,4-tri-hidroxibutilo, per-hidroxi-hexilo.
Como um grupo amino-alquilo Ci_6, o qual pode ter um grupo alquilo Ci_6 pode mencionar-se um grupo alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 20 6 átomos de carbono) como ilustrado acima, possuindo 1 a 5, de um modo preferido um grupo amino, o qual pode ter 1 a 2 grupos alquilo Ci_6 (de um modo preferido, um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono) como ilustrado acima. Mais especificamente, os exemplos de um tal grupo amino-alquilo Ci-6, o qual pode ter um grupo alquilo Ci_6 incluem os grupos aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, 6-amino-hexilo, 1, l-dimetil-2-metil-3-aminopropilo, N,N-dimetilaminometilo, N-metil-N-etilaminometilo, N-metilaminometilo, 2-(N-metilamino)etilo, l-metil-2-(N,N-dimetilamino)etilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, 2-(N,N-dietilamino)etilo, 2- (N,N-diisopropilamino)etilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilo, 3- (N, N-dietilamino)propilo.
Como um grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de azoto pode mencionar-se, por exemplo, os grupos azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo (de um modo preferido um grupo heteromonocíclico saturado de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de azoto tais como pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperidino, pirazolidinilo e piperazinilo).
Como um grupo alquilo Ci_6 substituído com grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de azoto pode mencionar-se um alquilo Ci_6 como ilustrado acima, possuindo 1 a 2 (de um modo preferido um) grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 8 membros (de um modo preferido 5 a 6 membros) contendo 1 a 2 átomos de azoto como ilustrado acima. Mais especificamente, inclui-se [(1-, 2- ou 3-)azetidinil]metilo, [(1-, 2- ou 3-) pirrolidinil]metilo, 21 [(1-, 2- ou 4-)-imidazolidinil] metilo, [(1-, 3- ou 4-)- pirazolidinil]metilo, [(1-, 2-, 3- ou 4-)-piperidil]metilo, [(2-, 3- ou 4-)morfolinil]metilo, 2 —[(1—, 2- ou 3-)pirrolidinil]etilo, 1—[(1—, 2- ou 3-)-pirrolidinil]etilo, 3—[(1 —, 2- ou 3-)piperidil]propilo, 4— [ (1 —, 2- ou 3-)pirrolidinil]butilo, 5 —[(1—, 2- ou 3-)-piperidil]pentilo.
Exemplos de um grupo alquileno, o qual pode estar substituído com um grupo hidroxilo (em que o grupo alquileno pode conter um átomo de oxigénio) incluem um grupo alquileno linear ou ramificado (em que o grupo alquileno pode conter um átomo de oxigénio) possuindo 1 a 12 (de um modo preferido 1 a 6) átomos de carbono tais como os grupos metileno, etileno, trimetileno, 2-metiltrimetileno, 2-hidroxitrimetileno, 3-hidroxitetrametileno, 3-metiltetrametileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 1-metiltrimetileno, metilmetileno, etilmetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, 2-etoxietileno (-CH2CH2OCH2CH2-), metoximetileno (-CH2OCH2-), 1- etoxietileno (-CH2CH2OCH (CH3)-), 2-metoxietileno (-CH2OCH2CH2-), 2- propoxietileno (-CH2CH2CH2OCH2CH2-), 3-isopropoxitrimetileno (-CH (CH3) CH2OCH2CH2-), 4-butoxitetrametileno 5-pentiloxipentametileno 6-hexiloxi-hexametileno 1,l-dimetil-2-2-metil-3-etoxitrimetileno (-CH2CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2-), (-CH2CH2CH2CH2CH20CH2CH2CH2CH2CH2-) (-CH2CH2CH2CH2CH2CH20CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) metoxietileno (-CH2OCH2C (CH3) 2-), (-CH2CH2OCH2CH (CH3) CH2-), 3-metoxitrimetileno (-CH2OCH2CH2CH2CH2-)
Exemplos de um grupo alcenileno C2_6 incluem um grupo alcenileno linear ou ramificado possuindo 1 a 3 ligações duplas e 2 a 6 átomos de carbono tais como os grupos vinileno, 1- propenileno, 1-metil-l-propenileno, 2-metil-l-propenileno, 2- propenileno, 2-butenileno, 1-butenileno, 3-butenileno, 2-pentenileno, 1-pentenileno, 3-pentenileno, 4-pentenileno, 22 1,3-butadienileno, 1,3-pentadienileno, 2-penten-4-ileno, 2-hexenileno, 1-hexenileno, 5-hexenileno, 3-hexenileno, 4-hexenileno, 3,3-dimetil-l-propenileno, 2-etil-l-propenileno, 1,3,5-hexatrienileno, 1,3-hexadienileno, 1,4-hexadienileno.
Exemplos de um grupo alquileno Ci-6 incluem um grupo alcenileno linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono tais como os grupos metileno, etileno, trimetileno, 2-metiltrimetileno, 3-metiltetrametileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 1-metiltrimetileno, metilmetileno, etilmetileno, tetrametileno, pentametileno e hexametileno. 0 composto heterocíclico representado pela fórmula geral (1) descrita acima pode ser produzido por vários tipos de métodos, mas, por exemplo, pode ser produzido por um método mostrado na seguinte fórmula reaccional.
[Fórmula Reaccional 1]
(em que o anel Q, A e R2 são os mesmos como definidos acima, e Xx representa um átomo de halogéneo ou um grupo que provoca uma reacção de substituição igual à de um átomo de halogéneo). 23
Aqui, exemplos de um grupo que provoca uma reacção de substituição igual à de um átomo de halogéneo incluem um grupo alcanossulfoniloxilo inferior, um grupo arilsulfoniloxilo e um grupo aralquilsulfoniloxilo.
Um átomo de halogéneo mostrado como Xi na fórmula geral (2) é igual ao definido acima.
Como um grupo alcanossulfoniloxilo inferior mostrado como Xi, os exemplos incluem um grupo alcanossulfoniloxilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono tais como os grupos metanossulfoniloxilo, etanossulfoniloxilo, n-propanossulfoniloxilo, isopropanossulfoniloxilo, n-butanossulfoniloxilo, terc-butanossulfoniloxilo, n-pentanossulfoniloxilo e n-hexanossulfoniloxilo.
Como um grupo arilsulfoniloxilo mostrado como Xi, os exemplos incluem os grupos fenilsulfoniloxilo e naftilsulfoniloxilo, os quais podem ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de, por exemplo, um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo nitro e um átomo de halogéneo no anel de fenilo. Exemplos específicos de um grupo fenilsulfoniloxilo, o qual pode ter um substituinte incluem os grupos fenilsulfoniloxilo, 4-metilfenilsulfoniloxilo, 2- metilfenilsulfoniloxilo, 4-nitrofenilsulfoniloxilo, 4-metoxifenilsulfoniloxilo, 2-nitrofenilsulfoniloxilo, 3- clorofenilsulfoniloxilo. Exemplos específicos de um grupo naftilsulfoniloxilo incluem os grupos a-naftilsulfoniloxilo, β-naftilsulfoniloxilo. 24
Como um grupo aralquilsulfoniloxilo mostrado como Xi, os exemplos incluem um grupo alcanossulfoniloxilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono e substituído com um grupo fenilo, um grupo alcanossulfoniloxilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono e substituído com um grupo naftilo. A reacção de um composto representado pela fórmula geral (2) e um composto representado pela fórmula geral (3) é realizada sem solvente ou num solvente inerte na ausência ou presença de um composto básico.
Exemplos de um solvente inerte incluem água; éteres tais como dioxano, tetra-hidrofurano, éter dietílico, éter dimetílico do dietilenoglicol, éter dimetílico do etilenoglicol; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno; álcoois inferiores tais como metanol, etanol, isopropanol; cetonas tais como acetona, metiletilcetona; solventes polares tais como N, N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), triamida hexametilfosfórica, acetonitrilo.
Como um composto básico, pode utilizar-se largamente compostos conhecidos e os exemplos incluem hidróxidos de metais alcalinos tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, hidróxido de lítio; carbonatos de metais alcalinos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de lítio; hidrogenocarbonatos de metais alcalinos tais como hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de sódio, bicarbonato de potássio; metais alcalinos tais como sódio, potássio; bases inorgânicas tais como amida de sódio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e alcoolatos de metais alcalinos tais como metóxido de sódio, 25 etóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de potássio; bases orgânicas tais como trietilamina, tripropilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazole, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]noneno-5 (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7 (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO).
No que se refere a estes compostos básicos, pode utilizar-se um tipo de composto sozinho ou dois ou mais em associação. A quantidade a ser utilizada de um composto básico é geralmente de 0,5 a 10 vezes, de um modo preferido 0,5 a 6 vezes a quantidade molar de um composto da fórmula geral (2). A reacção descrita acima pode ser realizada, se necessário, com adição de um iodeto de metal alcalino, tais como iodeto de potássio, iodeto de sódio como um acelerador de reacção.
Quanto à proporção a ser utilizada de um composto da fórmula geral (2) e de um composto da fórmula geral (3) na reacção de Fórmula 1 acima mencionada, o último pode ser geralmente pelo menos 0,5 vezes, de um modo preferido, 0,5 a 5 vezes a quantidade molar do primeiro. A reacção descrita acima é geralmente realizada desde a temperatura ambiente até 200 °C, de um modo preferido desde a temperatura ambiente até 150 °C, e geralmente concluída em cerca de 1 a 30 horas. 26 [Fórmula Reaccional 2]
(em que o anel Q, R2 e Αχ são os mesmos como definidos acima. X2 representa um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo ou um grupo que origina uma reacção de substituição semelhante à de um átomo de halogéneo). A reacção de um composto representado pela fórmula geral (4) e um composto representado pela fórmula geral (5a) é realizada em condições reaccionais semelhantes às da reacção de um composto representado pela fórmula geral (2) e um composto representado pela fórmula geral (3) na Fórmula Reaccional 1 acima mencionada.
No caso de um composto (5a) no qual X2 representa um grupo hidroxilo, a reacção de um composto (4) e um composto (5a) pode ser realizada num solvente apropriado na presença de um agente de condensação.
Quanto ao solvente aqui utilizado, os exemplos específicos incluem hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, tetracloreto de carbono; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno; éteres tais como éter dietilico, éter diisopropilico, 27 tetra-hidrofurano, dimetoxietano; ésteres tais como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo; solventes polares tais como acetonitrilo, piridina, acetona, DMF, DMSO, triamida hexametilfosfórica ou um seu solvente misto.
Como um agente de condensação pode mencionar-se azocarboxilatos tal como o azodicarboxilato de dietilo e uma mistura de compostos de fósforo tal como a trifenilfosfina. A quantidade de um agente de condensação a ser utilizada é geralmente pelo menos equimolar, de um modo preferido equimolar até 2 vezes a quantidade de composto (4). A quantidade de composto (5a) a ser utilizada é geralmente pelo menos equimolar, de um modo preferido equimolar até 2 vezes a quantidade de composto (4).
Esta reacção ocorre geralmente a 0 até 200 °C, de um modo preferido a 0 até 150 °C e está geralmente concluída em cerca de 1 a 10 horas. 28 [Fórmula Reaccional 3]
[em que R2 é o mesmo como acima, X3 representa um átomo de halogéneo ou um grupo que provoca uma reacção de substituição semelhante à de um átomo de halogéneo, A2 representa um grupo alquileno Ci-6, e o anel Q1 representa um grupo biciclico seleccionado do grupo consistindo de:
e
(em que a ligação carbono-carbono representa uma ligação simples ou uma ligação dupla); o anel Q1 pode ter pelo menos um substituinte seleccionado do grupo consistindo de um grupo alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior, um grupo alcinilo inferior, um grupo 29 hidroxilo, um grupo alcoxilo inferior, um grupo arilo, um grupo aril-alquilo inferior, um grupo aril-alcoxilo inferior, um grupo alceniloxilo inferior, um grupo alcanoilo inferior, um grupo alcanoiloxilo inferior, um grupo cicloalquilo, um grupo cicloalquil-alquilo (inferior), um átomo de halogéneo, um grupo carbamoílo, o qual pode ter um grupo alquilo inferior, um qrupo carboxilo, um grupo alcoxicarbonilo inferior, um grupo amino, o qual pode ter um grupo alcanoilo inferior, um grupo nitro, um grupo hidroxi-alquilo inferior, um grupo amino-alquilo inferior, o qual pode ter um grupo alquilo inferior, um grupo tienilo, um grupo alquilo inferior substituído com grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de azoto e um grupo oxo] . A reacção de um composto representado pela fórmula geral (6) e um composto representado pela fórmula geral (5b) é realizada em condições reaccionais semelhantes às da reacção de um composto representado pela fórmula geral (2) e um composto representado pela fórmula geral (3) na Fórmula Reaccional 1 acima mencionada. 0 composto representado pela fórmula geral (2), o qual é utilizado como um material de partida, pode ser produzido, por exemplo, de acordo com a Fórmula Reaccional 4 seguinte e o composto representado pela fórmula geral (5) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com a Fórmula Reaccional 5 abaixo, respectivamente. 30 [Fórmula Reaccional 4]
(em que o anel Q, Ai, Xi e X3 são os mesmos como acima). A reacção de um composto representado pela fórmula geral (4) e um composto representado pela fórmula geral (8) é realizada em condições reaccionais semelhantes às da reacção de um composto representado pela fórmula geral (4) e um composto representado pela fórmula geral (5a) na Fórmula Reaccional 2 acima mencionada.
[Fórmula Reaccional 5]
(em que R2, A e X2 são os mesmos como acima e X4 representa um átomo de halogéneo ou um grupo que provoca uma reacção de substituição igual à de um átomo de halogéneo). A reacção de um composto representado pela fórmula geral (3) e um composto representado pela fórmula geral (9) é realizada em condições reaccionais semelhantes às da reacção de 31 um composto representado pela fórmula geral (2) e um composto representado pela fórmula geral (3) na Fórmula Reaccional 1 acima mencionada. Tanto o composto da fórmula geral (3) como o composto da fórmula geral (9) são compostos bem conhecidos, facilmente disponíveis.
No composto (1), um composto possuindo um grupo hidroxilo no anel Q pode ser produzido tratando um composto possuindo um grupo metoxilo no anel Q do composto (1) na presença de um ácido num solvente apropriado ou sem solvente.
Quanto ao solvente inerte aqui utilizado, os exemplos incluem água; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno; éteres tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano, monoglima, diglima; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, tetracloreto de carbono; álcoois inferiores tais como metanol, etanol, isopropanol, butanol, terc-butanol, etilenoglicol; ácidos gordos tal como o ácido acético; ésteres tais como acetato de etilo, acetato de metilo; cetonas tais como acetona, metiletilcetona; acetonitrilo, piridina, DMF, DMSO, triamida hexametilfosfórica ou um seu solvente misto.
Quanto ao ácido, os exemplos incluem ácidos minerais tais como ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico concentrado; ácidos gordos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácidos orgânicos tal como o ácido p-toluenossulfónico; ácidos de Lewis tais como cloreto de alumínio, cloreto de zinco, cloreto de ferro, cloreto de estanho, trifluoreto de boro, tribrometo de boro; iodetos tais como iodeto de sódio, iodeto de potássio; uma mistura de um ácido de Lewis e um iodeto como mencionados acima. 32 É adequado que um tal ácido seja geralmente utilizado em 0,1 a 15 vezes, de um modo preferido 0,5 a 10 vezes a quantidade molar do composto (1). Quando a reacção é efectuada sem solvente, o ácido é geralmente utilizado numa quantidade em grande excesso.
Esta reacção é geralmente realizada a 0 até 150 °C, de um modo preferido a cerca de 0 até 100 °C, e está geralmente concluída em cerca de 0,5 a 75 horas.
Os compostos de partida utilizados em cada das fórmulas reaccionais acima podem ser sais adequados, o composto objecto obtido por cada das reacções pode formar um sal adequado. Tais sais adequados incluem os sais preferidos do composto (1) exemplificado abaixo.
Os sais preferidos do composto (1) são sais farmacologicamente aceitáveis e os exemplos incluem sais de metais tais como os sais de metais alcalinos (por exemplo, sal de sódio, sal de potássio, etc.), sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, sal de cálcio, sal de magnésio, etc.), sais de bases inorgânicas tais como sal de amónio, carbonatos de metais alcalinos (por exemplo, carbonato de lítio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, etc.), hidrogenocarbonatos de metais alcalinos (por exemplo, hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, etc.), hidróxidos de metais alcalinos (por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, etc.); por exemplo, sais de bases orgânicas tais como trialquil(inferior)amina (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, N-etildiisopropilamina), piridina, quinolina, piperidina, imidazole, picolina, 33 N-alquil(inferior)-N-metilmorfolina), (DBN), (DBU), sais de ácidos bromidrato, iodidrato, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, morfolina (por exemplo, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]noneno-5 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO); inorgânicos tais como cloridrato, sulfato, nitrato, fosfato; sais de ácidos orgânicos tais como formato, acetato, propionato, oxalato, malonato, succinato, fumarato, maleato, lactato, malato, citrato, tartarato, carbonato, picrato, metanossulfonato, etanossulfonato, p-toluenossulfonato, glutamato.
Além disso, os compostos na forma em que um solvato (por exemplo, hidrato, etanolato, etc.) foi adicionado aos compostos de partida e composto objecto mostrados em cada das fórmulas de reacção estão incluídos em cada das fórmulas gerais. Como um solvato preferido pode mencionar-se o hidrato.
Cada um dos compostos objectos obtidos para cada das fórmulas gerais podem ser isolados e purificados da mistura reaccional, por exemplo, submetendo a mistura reaccional a uma operação de isolamento, tais como filtração, concentração e extracção depois de arrefecer para separar um produto reaccional bruto por uma operação de purificação convencional, tais como cromatografia em coluna ou recristalização. O composto representado pela fórmula geral (1) da presente invenção abrange naturalmente os isómeros tais como isómeros geométricos, estereoisómeros e enantiómeros.
O composto da fórmula geral (1) e um seu sal podem ser utilizados numa forma comum de preparação farmacêutica. A 34 preparação farmacêutica é preparada utilizando diluentes ou excipientes habitualmente utilizados tais como enchimento, extensor, aglutinante, humectante, desintegrante, tensioactivo e lubrificante. No que se refere a esta preparação farmacêutica, podem ser seleccionadas várias formas dependendo da finalidade do tratamento, e os exemplos típicos incluem um comprimido, pílula, pó, solução, suspensão, emulsão, granulado, cápsula, supositório e injecção (solução, suspensão).
Para transformar na forma de comprimido, podem ser amplamente utilizados vários materiais convencionalmente bem conhecidos na técnica como veículos. Como exemplos, podem ser utilizados, por exemplo, excipientes tais como lactose, sacarose, cloreto de sódio, glucose, ureia, amido, carbonato de cálcio, caulino, celulose cristalina, silicato; aglutinantes tais como água, etanol, propanol, melaço, solução de glucose, amido liquido, solução de gelatina, carboximetilcelulose, goma-laca, metilcelulose, fosfato de potássio, polivinilpirrolidona; desintegrantes tais como amido seco, alginato de sódio, agar em pó, laminarina em pó, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de cálcio, éster de polioxietileno sorbitano de ácidos gordos, laurilsulfato de sódio, monoglicérido de ácido esteárico, amido, lactose; agente de prevenção da desintegração tal como sacarose, estearina, manteiga de cacau, óleo hidrogenado; promotores de absorção tal como base de amónio quaternário, laurilsulfato de sódio; humectante, tais como glicerina, amido; agente de absorção tal como amido, lactose, caulino, bentonite, sílica coloidal; lubrificante, tais como talco purificado, estearato, borato em pó, polietilenoglicol. Além do mais, o comprimido pode ser um comprimido proporcionado com um revestimento, consoante necessário, por exemplo, comprimido revestido com açúcar, 35 comprimido encapsulado em gelatina, comprimido com revestimento entérico, comprimido revestido com película ou comprimido duplo, comprimido multicamada.
Para transformar na forma de pílula, podem ser amplamente utilizados vários materiais convencionalmente bem conhecidos na técnica como veículos. Como exemplos, podem ser utilizados, por exemplo, excipientes tais como glucose, lactose, amido, manteiga de cacau, óleo vegetal hidrogenado, caulino, talco; aglutinantes tais como goma-arábica em pó, tragacanta em pó, gelatina, etanol; desintegrantes, tais como laminarina, agar.
Para transformar na forma de supositório, podem ser amplamente utilizados vários materiais convencionalmente bem conhecidos como veículos. Exemplos destes incluem, por exemplo, polietilenoglicol, manteiga de cacau, álcoois superiores, ésteres de álcoois superiores, gelatina, glicérido semi-sintético. A cápsula é geralmente preparada de acordo com um método convencional misturando os compostos ingredientes activos com vários veículos exemplificados acima e enchendo-os numa cápsula de gelatina dura, uma cápsula mole ou semelhantes.
Quando preparada como injecção líquida, prefere-se que a solução, emulsão e suspensão sejam esterilizadas e isotónicas com o sangue e para a transformar nestes modos pode ser utilizado qualquer dos agentes utilizados na técnica como diluente e pode utilizar-se, por exemplo, água, álcool etílico, macrogol, propilenoglicol, álcool isostearílico etoxilado, álcool isostearílico polioxilado, éster de polioxietileno sorbitano de ácidos gordos, etc. 36 A preparação farmacêutica pode conter sal comum, glucose ou glicerina numa quantidade suficiente para preparar uma solução isotónica neste caso e, também pode ser adicionado um solubilizante, tampão, calmante convencional. Podem estar ainda contidos pigmentos, conservantes, aromatizantes, aromas, edulcorantes e outros fármacos, consoante necessário. A quantidade de um composto da fórmula geral (1) ou de um seu sal contido na preparação farmacêutica da presente invenção não está particularmente limitada, mas em geral é adequado cerca de 1 a 70% em peso da composição da preparação e de um modo preferido, cerca de 1 a 30% em peso. Não há qualquer restrição particular ao modo de administração da preparação farmacêutica da presente invenção e pode ser administrada por um método de acordo com a forma específica da preparação, idade, género e outros estados de um doente, gravidade da doença, etc. Por exemplo, no caso de um comprimido, pilula, solução, suspensão, emulsão, granulado e cápsula, este é administrado por via oral. No caso de injecção, é administrada por via intravenosa sozinha ou, se necessário, em mistura com um fluido de substituição convencional, tais como glucose e aminoácidos, e a preparação sozinha também pode ser administrada por via intramuscular, intracutânea, subcutânea ou interperitoneal. É administrada no recto no caso de supositórios. A dose aplicada da preparação farmacêutica da presente invenção é apropriadamente seleccionada de acordo com o regime de dosagem, idade, género e outros estados de um doente, gravidade da doença, etc., mas é adequado que a quantidade do composto ingrediente activo seja, geralmente, cerca de 0,1 a 37 10 mg por 1 kg de peso corporal por dia. Além disso, é desejável que o composto ingrediente activo esteja contido na preparação de uma forma de dosagem unitária na gama de cerca de 1 a 200 mg. O composto da presente invenção tem um efeito parcial agonista do receptor d2, efeito antagonista do receptor 5-HT2a e efeito inibidor da captação de serotonina (ou efeito inibidor da captação de serotonina). O efeito parcial agonista do receptor D2 suprime a neurotransmissão dopaminérgica (DA) quando está aumentada, e acelera a neurotransmissão DA quando está diminuída e, desse modo, tem uma função de estabilização da neurotransmissão DA para um estado normal (estabilizante do sistema de dopamina). De acordo com esta função é desenvolvido um efeito de melhoramento clinicamente excelente em condições assentes na neurotransmissão DA anormal (aumento e diminuição), por exemplo, efeito de melhoramento em sintomas positivos e negativos, efeito de melhoramento da insuficiência cognitiva, efeito de melhoramento de sintomas depressivos, etc. sem desenvolver efeitos secundários (Ver Michio Toru: Seishin-Igaku (Psychiatry), Vol. 46, p. 855-864 (2004), Tetsuro Kikuchi e Tsuyoshi Hirose: Nou-no-Kagaku (Brain Science), Vol. 25, p. 579-583 (2003) e Harrison, T. S, e Perry, C. M.: Drugs 64: 1715-1736, 2004). O efeito antagonista do receptor 5-HT2A reduz os efeitos secundários extrapiramidais, desenvolve efeitos clínicos superiores e é eficaz no melhoramento de sintomas negativos, melhoramento de insuficiência cognitiva, melhoramento do estado de depressão, melhoramento de insónia, por exemplo (Ver Jun Ishigooka e Ken Inada: Rinsho-Seishin-Yakuri (Japanese Journal of Clinicai Psychopharmacology), Vol. 4, p. 1653-1664 (2001), 38
Mitsukuni Murasaki Rinsho-Seishin-Yakuri (Japanese Journal of Clinicai Psychopharmacology), Vol. 1, p. 5-22 (1998), Puller, I. A. et al., Eur. J. Pharmacol., 407:39-46, 2000, e Meltzer, Η. Y. et al, Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 27: 1159-1172, 2003) . O efeito inibidor da captação de serotonina (ou efeito inibidor da recaptação de serotonina) é eficaz para melhorar sintomas depressivos, por exemplo (Ver Mitsukuni Murasaki: Rinsho-Seishin-Yakuri (Japanese Journal of Clinicai Psychopharmacology), Vol. 1, p. 5-22 (1998)).
Os compostos da presente invenção são excelentes em todos estes três efeitos, ou notavelmente excelentes em um ou dois destes efeitos.
Além disso, alguns dos compostos da presente invenção têm efeito antagonista do receptor al, além dos efeitos descritos acima. O efeito antagonista do receptor al é eficaz para melhorar os sintomas positivos da esquizofrenia (Ver Svensson, T. H.: Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 27: 1145-1158, 2003).
Portanto, os compostos da presente invenção têm um espectro lato de tratamento e um efeito clinico excelente na esquizofrenia e outros distúrbios do sistema nervoso central.
Por conseguinte, os compostos da presente invenção são extremamente eficazes para o tratamento ou prevenção de distúrbios do sistema nervoso central incluindo o grupo consistindo de esquizofrenia; esquizofrenia refractária, intratável ou crónica; perturbações emocionais; distúrbio 39 psicótico; distúrbio do humor; distúrbio bipolar (por exemplo, distúrbio tipo bipolar I e distúrbio tipo bipolar II); depressão; depressão endógena; depressão principal; melancolia e depressão refractária; distúrbio distímico; distúrbio ciclotímico; distúrbio de ansiedade (por exemplo, ataque de pânico, distúrbio de pânico, agorafobia, fobia social, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio pós-stress traumático, distúrbio da ansiedade generalizada, distúrbio de stress agudo, etc.); distúrbio somatoforme (por exemplo, histeria, distúrbio de somatização, distúrbio de conversão, distúrbio de dor, hipocondria, etc.); distúrbio factício; distúrbio dissociativo; distúrbio sexual (por exemplo, disfunção sexual, distúrbio do desejo sexual, distúrbio da excitação sexual, disfunção eréctil, etc.); distúrbio do comportamento alimentar (por exemplo, anorexia nervosa, bulimia nervosa, etc.); distúrbio do sono; distúrbio da adaptação; distúrbio relacionado com substâncias (por exemplo, abuso de álcool, intoxicação pelo álcool, toxicodependência, intoxicação por estimulante, narcotismo, etc.); anedonia (por exemplo, anedonia iatrogénica, anedonia de uma causa psíquica ou mental, anedonia associada a depressão, anedonia associada a esquizofrenia, etc.); delírio; insuficiência cognitiva; insuficiência cognitiva associada a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, e outras doenças neurodegenerativas; insuficiência cognitiva provocada por doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doenças neurodegenerativas associadas; insuficiência cognitiva da esquizofrenia; insuficiência cognitiva provocada por esquizofrenia refractária, intratável ou crónica; vomição; cinetose; obesidade; enxaqueca; dor (sofrimento); atraso mental; distúrbio autístico (autismo); distúrbio de Tourette; distúrbio de tiques; distúrbio de hiperactividade/défice de atenção; distúrbio do comportamento; e síndrome de Down. 40
Além do mais, os compostos da presente invenção têm poucos ou nenhuns efeitos secundários e são excelentes em segurança e tolerabilidade.
EXEMPLOS A seguir, a presente invenção será tornada ainda mais clara por referência aos Exemplos de Referência, Exemplos, Exemplos de Ensaios Farmacológicos e Exemplos de Preparação.
Exemplo de Referência 1
Preparação de 7-(4-clorobutoxi)-lH-quinolin-2-ona
Depois de ter sido adicionado 14,7 g de hidróxido de potássio a uma suspensão de 30 g de 7-hidroxi-lH-quinolin-2-ona em metanol (250 mL), o qual foi agitada a 50 °C para formar uma solução, foram ali adicionados 65 mL de l-bromo-4-clorobutano e aquecidos a refluxo durante 8 horas. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, os cristais precipitados foram separados por filtração. Estes foram purificados por cromatografia em coluna sobre silica gel (diclorometano:metanol=100:3) e foi obtido 29,6 g de 7-(4-clorobutoxi)-lH-quinolin-2-ona na forma de um pó branco. RMN de XH (CDC13) δ ppm: 1,95-2,15 (4H, m) , 3, 60-3,70 (2H, m) , 4,10 (2H, t, J=5,6 Hz), 6,56 (1H, dd, J=9,0 Hz, 3,8 Hz), 6,81 (1H, dd, J=8,7 Hz, 41 2,4 Hz), 6,85 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,45 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,75 (1H, d, J=9,4 Hz), 12,54 (1H, s 1).
Exemplo de Referência 2
Preparação de 7-(4-clorobutoxi)-4-metil-lH-quinolin-2-ona 7-(4-clorobutoxi)-4-metil-lH-quinolin-2-ona foi preparada de 7-hidroxi-4-metil-lH-quinolin-2-ona por um método semelhante ao do Exemplo de Referência 1. Pó branco RMN de XH (DMSO-ds) δ ppm: 1, 80-2, 00 (4H, m), 2,37 (3H, s), 3,72 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,05 (2H, t, J=6,0 Hz), 6,20 (1H, s), 6, 75-6, 90 (2H, m) , 7,60 (1H, d, J=8,5 Hz), 11, 42 (1H, s 1) .
Exemplo de Referência 3
Preparação de 7-metoxi-3-metil-lH-quinolin-2-ona
Foram adicionados 30,7 mL de trietilsilano a uma solução de 13 g de 7-metoxi-2-oxo-l, 2-di-hidroquinolina-3-carbaldeído em ácido trifluoroacético (300 mL), enquanto era agitada sob arrefecimento com gelo e agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução reaccional foi vertida para água gelada e extraída com diclorometano e, depois lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob 42 pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (diclorometano:metanol=30:1) e foi obtido 11,1 g de 7-metoxi-3-metil-lH-quinolin-2-ona na forma de um pó branco. rmn de XH (DMSO-de) δ ppm: 2,02 (3H, s), 3,77 (3H, s), 6, 70-6, 80 (2H, m), 7,45 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,64 (1H, s), 11,56 (1H, s 1).
Exemplo de Referência 4
Preparação de 7-hidroxi-3-metil-lH-quinolin-2-ona
Uma suspensão de 2,12 g de 7-metoxi-3-metil-lH-quinolin-2-ona em ácido bromídrico a 47% (60 mL) foi aquecida a refluxo durante seis horas. Depois de arrefecer, foi adicionada água à solução reaccional e os cristais precipitados foram separados por filtração. Os cristais foram dissolvidos num solvente misto de diclorometano e metanol e secos sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e foi obtido 1,7 g de 7-hidroxi-3-metil-lH-quinolin-2-ona na forma de um pó castanho. RMN de XH (DMSO-de) δ ppm: 1, 99 (3H, s), 6,57 (1H, dd, J=8,5 Hz, 2,5 Hz), 6,65 (1H, d, J=2,5 Hz) , 7,34 (1H, d, J=8,5 Hz) , 7,58 (1H, s), 9,90 (1H, S), 11, 48 (1H, s 1) . 43
Exemplo de Referência 5
Preparação de 7-(3-cloropropoxi)-3-metil-lH-quinolin-2-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo de Referência 1, a 7-(3-cloropropoxi)-3-metil-lH-quinolin-2-ona, na forma de um pó branco, foi preparada de 7-hidroxi-3-metil-lH-quinolin-2-ona utilizando l-bromo-3-cloropropano. RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 2,05 (3H, s), 2,15-2,25 (2H, m) , 3,81 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,11 (2 H, t, J=6,0 Hz), 6, 75-6,85 (2 H, m) , 7,48 (1H, d, J=8,5 Hz), 7, 67 (1H, s), 11,59 (1H, s 1) .
Exemplo de Referência 6
Preparação de 7-(4-clorobutoxi)-3-metil-lH-quinolin-2-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo de Referência 1, a 7-(4-clorobutoxi)-3-metil-lH-quinolin-2-ona, na forma de um pó branco, foi preparada de 7-hidroxi-3-metil-lH-quinolin-2-ona utilizando l-bromo-4-clorobutano. RMN de XH (DMSO-de) δ ppm: 1, 80-1, 95 (4H, m), 2,04 (3H, s), 3,72 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,03 (2 H, t, J=6,0 Hz), 6, 75-6,80 (2H, m) , 7,47 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,66 (1H, s), 11,58 (1H, s 1). 44
Exemplo de Referência 7
Preparação de 1-(4-clorobutil)-lH-quinolin-2-ona
Foi adicionado 0,30 g de hidreto de sódio (oleoso a 60%) a uma solução de 1,0 g de lH-quinolin-2-ona em dimetilformamida (20 mL), enquanto era agitada sob arrefecimento com gelo e agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas e depois disso foram adicionados 1,6 mL de l-bromo-4-clorobutano e agitados à temperatura ambiente durante 14 horas. Foi adicionada água à solução reaccional, o qual foi então extraida com acetato de etilo e, depois lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (n-hexano: acetato de etilo=3:l) e foi obtido 1,02 g de 1-(4-clorobutil)-lH-quinolin-2-ona na forma de óleo incolor. RMN de (CDC13) δ ppm: t, J=7,0 Hz), 7,5 Hz), 7,38 J=9,5 Hz) . 1, 85-2, 00 (4H, m) , 3, 60-3, 65 (2H, m) , 4,35 (2H, 6,70 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,23 (1H, dd, J=8,6 Hz, (1H, d, J=8,9 Hz), 7,54-7,62 (2H, m), 7,68 (1H, d,
Exemplo de Referência 8
Preparação de 1-(5-cloropentil)-lH-quinolin-2-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo de Referência 7, a 1-(5-cloropentil)-lH-quinolin-2-ona, na forma de óleo incolor, foi preparada de lH-quinolin-2-ona utilizando l-bromo-5-cloropentano. 45 RMN de XH (CDC13) δ ppm: 1, 55- 1, 70 (2H, m), 1, 75- -1,95 (4H, m), 3,56 (2H, t, J= =6,6 Hz) 4, 31 (2H, t, J=7,8 Hz), 6,70 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,23 (1H, dd J= =7,3 Hz, 7, 3 Hz), 7,35 (1H, d, J= =8,9 Hz), 7,54- -7,60 (2H, m) 7, 67 (1H, d, J=9,4 Hz) .
Exemplo de Referência 9
Preparação de 7-(4-cloro-(Z)-2-buteniloxi)-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona
Uma mistura de 1,0 g de 7-hidroxi-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona, 1,7 g de carbonato de potássio, 3,2 mL de cis-1,4-dicloro-2-buteno e 50 mL de dimetilformamida foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Foi adicionada água à solução reaccional, 0 qual foi então extraída com acetato de etilo e, depois lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (n-hexano:acetato de etilo=3:l) e foi obtido 7-(4-cloro-(Z)-2-buteniloxi)-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona (1,3 g) na forma de um pó branco. RMN de XH (CDCI3) δ ppm: 2,62 (2H, t, J=6,3 Hz) , 2, 90 (2H, t, J=6,3 Hz), 4, ,16 (2H, d, J=6,3 Hz), , 4,62 (2H, d, J=4, 6 Hz) , 5,86-5,90 (2H, m) , 6 ,31 (1H, d, J= =2,5 Hz), 6,54 (1H, dd, J=8,3 Hz, 2,5 Hz), 7, 06 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,56 (1H, s 1). 46
Exemplo de Referência 10
Preparação de éster metílico do ácido 2-metil-4-(2-oxo- 1.2.3.4- tetra-hidroquinolin-7-iloxi)butírico
Foi adicionado 4,98 g de iodeto de sódio a uma solução de 5 g de éster metilico do ácido 4-cloro-2-metilbutírico em acetonitrilo (70 mL) e foi aquecida a refluxo durante 3 horas. Foi adicionada água à solução reaccional, o qual foi então extraída com diclorometano e, depois lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado a uma mistura de 4,33 g de 7-hidroxi-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona, 6,0 g de carbonato de potássio e dimetilformamida (90 mL) e agitada a 80 °C durante 6 horas. Foi adicionada água à solução reaccional, o qual foi então extraída com acetato de etilo e, depois lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (diclorometano:metanol=100:3) e foi obtido 6,0 g de éster metílico do ácido 2-metil-4-(2-oxo- 1.2.3.4- tetra-hidroquinolin-7-iloxi)butírico na forma de um óleo amarelo. RMN de XH (CDC13) δ ppm: 1,23 (3 H, d, J=7,1 Hz), 1,75-1,90 (1H, m), 2,10-2,25 (1H, m) , 2,55-2,65 (2H, m), 2, 72 (1H, q, J=7,0 Hz), 2, 80-2,90 (2H, m) , 3,68 (3H, s), 3,95 (2 H, t, J=6,2 Hz), 6,33 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,49 (1H, dd, J=8, 3 Hz, 2,21 Hz) , 7,02 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,41 (1H, s 1) . 47
Exemplo de Referência 11
Preparação de 7-(4-hidroxi-3-metilbutoxi)-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona
Foi adicionado, gota a gota, 6 g de éster metilico do ácido 2-metil-4-(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-iloxi)butirico a uma suspensão de 1,6 g de hidreto de aluminio e litio em tetra-hidrofurano (200 mL) enquanto era agitada sob arrefecimento com gelo e agitada à mesma temperatura durante 2 horas. Enquanto era agitada sob arrefecimento com gelo, foi adicionada solução aquosa saturada com sal Rochelle, a qual foi extraída com éter dietílico e depois lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (diclorometano:metanol=40:1) e foi obtido 2,8 g de 7-(4-hidroxi-3-metilbutoxi)-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona na forma de um óleo amarelo. RMN de 1R (CDC13) δ ppm: 0, 99 (3 H, d, J=6,5 Hz), 1, 60- -2,05 (3H, m), 2,60-2,65 (2 H, m), 2, 85- -2, 95 (2H , m) , 3,55 (2 H, t, J=5,3 Hz), 3,95-4,10 (2 H, m), 6,38 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,53 (1H, dd, J=8, 3 Hz, 2,4 Hz), 7,04 (1H, d, J= =8,3 Hz), 8,59 ( ;ih, S D · 48
Exemplo de Referência 12
Preparação de éster de 2-metil-4-(2-oxo-l, 2,3, 4-tetra-hidroquinolin-7-iloxi)butilo do ácido metanossulfónico
Foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (1,0 mL) a uma solução de 2,8 g de 7-(4-hidroxi-3-metilbutoxi)-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona e 2,4 mL de trietilamina em diclorometano (80 mL), enquanto era agitada sob arrefecimento com gelo e agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Foi adicionada água à solução reaccional, o qual foi então extraida com diclorometano e depois lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (diclorometano:metanol=30:1) e foi obtido éster de 2-metil-4-(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-iloxi)butilo do ácido metanossulfónico (2,8 g) na forma de um pó verde. RMN de XH (CDCls) δ ppm: 1,07 (3 H, d, J=6,8 Hz), 1,60 -1,80 (1H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 2,50-2,65 (2H, m), 2,90 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,95-4,10 (2H, m), 4,10-4,20 (2H, m), 6,33 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,51 (1H, (1H, s 1) . dd, J=8, 3 Hz, 2,5 Hz), 7, 05 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,16 49
Exemplo de Referência 13
Preparação de 7-(4-bromo-(E)-2-buteniloxi)-3, 4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo de Referência 9, a 7-(4-bromo-(E)-2-buteniloxi)-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona, na forma de um pó branco, foi preparada de 7-hidroxi-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona utilizando trans-1,4-dibromo-2-buteno. RMN de (CDC13) δ ppm: 2,61 (2 H, t, J=7,5 Hz) , 2, 89 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,98 (2H, d, J=7, 0 Hz), , 4,51 (2 H, d, J=4, 8 Hz), 5,90-6,10 (2H, m), 6, 43 (1H, d, J= =2,1 Hz), 6,51 (1H, dd, J=8,2 Hz, 2,1 Hz), 7,03 (1H, d, J=8,2 Hz) , 9,35 (1H, s 1) .
Exemplo de Referência 14
Preparação de 7-(4-clorobutoxi)-4-metil-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona
Foi adicionado tribrometo de boro (solução em diclorometano a 1 M, 6,2 mL) a uma solução de 0,54 g de 7-metoxi-4-metil-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona em diclorometano (5 mL), enquanto era agitada sob arrefecimento com gelo e 0,23 g de cristais em bruto precipitados foram separados por filtração. Foram adicionados 0,2 g de carbonato de potássio e 0,45 mL de l-bromo-4-clorobutano a uma solução dos cristais em bruto em acetonitrilo (2,5 mL)-água (2,5 mL) e aquecidos a refluxo durante 6 horas. Foi adicionada água à solução reaccional, o qual foi então 50 extraída com acetato de etilo e, depois lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (diclorometano:metanol=50:1) e foi obtido 7-(4-clorobutoxi)-4-metil-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona (0,29 g) na forma de um pó branco. RMN de (DMSO-d6) δ ppm: 1,28 (3H, d, J=7, 0 Hz), 1,85- 2, 05 (4H, m), 2,35-2,45 (1H, m) 2, 65- 2, 75 (1H, m) , 3,00· -3,15 (1H, m), 3,62 (2H, t, J=6,0 Hz) 3,97 (2H, t, J=6,0 Hz), 6,32 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,55 (1H, dd J=8,5 Hz, 2,5 Hz) , 7,08 l ;ih, d, J=8, 5 Hz), 7, 96 (1H, s 1) .
Exemplo de Referência 15
Preparação de 7-[2-(2-cloroetoxi)etoxi]-3,4-di-hidro-lH- quinolin-2-ona
Uma mistura de 7,0 g de 7-hidroxi-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona, 7,1 g de carbonato de potássio, 30 mL de éter bis-2-cloroetílico e 400 mL de acetonitrilo foi aquecida a refluxo durante 2 dias. Foi adicionada água à solução reaccional, o qual foi então extraída com diclorometano, e depois lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (diclorometano:metanol=40:1) e foi obtido 8,3 g de 7—[2—(2 — cloroetoxi)etoxi]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona na forma de um pó branco. 51 RMN de XH (CDC13) δ ppm: 2,61 (2 H, t, C-i II Hz) , 2, 90 (2H, t, C-i II Hz) , 3, 66 (2 H, t, C-i II Cn co Hz) , 3, 74-3,88 (4H, m) , 4,11 (2 H, t, J = =4,7 Hz) , 6, ,36 (1H, d, J= =2,2 Hz), . 6,54 (1H, dd, C-| II co co Hz, 2,2 Hz), 7, 05 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,01 (1H, m).
Exemplo de Referência 16
Preparação de 6-(3-cloropropoxi)-3,4-di-hidro-lH-quinolin- 2-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo de Referência 9, a 6-(3-cloropropoxi)-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona, na forma de um pó branco, foi preparada de 6-hidroxi-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona utilizando l-bromo-3-cloropropano. RMN de XH (CDCI3) δ ppm: 2,15-2,35 (2H, m), 2, 55-2,65 (2H, m), 2, 90-3, 00 (2H, m), 3,50-3,80 (2H, m) , 4,00-4,10 (2H, m) , 6,73 (3H, s 1), 8,68 (1H, s 1).
Exemplo de Referência 17
Preparação de 6-(4-bromobutoxi)-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2- ona
Por um método semelhante ao do Exemplo de Referência 9, a 6-(4-bromobutoxi)-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona, na forma de um 52 pó branco, foi preparada de 6-hidroxi-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona utilizando 1,4-dibromobutano. RMN de XH (DMSO-d6) δ ppm: 1, 75- -1, 85 (2 H, m), 1, 90-2,00 (2 H, m) , 2,30-2,45 (2 H, m) , 2,75 2, 85 (2H, m), 3,58 (2 H, t, J=6,5 Hz) , 3,91 (2 H, t, J=6,5 Hz) 6, 70-6,80 (3H, m) , 9,88 (1H, s 1) .
Exemplo de Referência 18
Preparação de 1-(5-cloropentil)-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2- ona
Por um método semelhante ao do Exemplo de Referência 7, a 1-(5-cloropentil)-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona, na forma de óleo incolor, foi preparada de 3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona utilizando l-bromo-5-cloropentano. RMN de :Η (CDC13) δ ppm: 1, 45- 1,60 (2 H, m), 1,60- -1,75 (2 H, m), 1, 75-1, 90 (2 H, m), 2, 60- 2, 70 (2H, m), 2,85-2,95 (2 H, m) , 3,54 (2H, d, J=6, 6 Hz) , 3,59 (2 H, d, J=7, 7 Hz), 6, 76-7, 04 (2 H, m) , 7,15-7,29 (2 H, m) . 53
Exemplo de Referência 19
Preparação de 2-(5-cloropentil)-3,4-di-hidro-2H- isoquinolin-l-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo de Referência 7, a 2-(5-cloropentil)-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona, na forma de óleo castanho, foi preparada de 3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona utilizando l-bromo-5-cloropentano. RMN de XH (CDCI3) δ ppm: 1,50-2, 00 (6H, m) , 2,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,52-3,60 (6H, m) , 7,17 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,31-7,44 (2H, m), 8,07 (1H, dd, J=l, 3 Hz, 7, 5 Hz) .
Exemplo de Referência 20
Preparação de 7-(3-cloropropoxi)-3,4-di-hidro-2H- isoquinolin-l-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo de Referência 9, a 7-(3-cloropropoxi)-3, 4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona, na forma de óleo castanho, foi preparada de 7-hidroxi-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona utilizando l-bromo-3-cloropropano. RMN de XH (CDCI3) δ ppm: 2,20-2, 40 (2H, m), 2, 90-3,00 (2H, m), 3,50-3, 80 (4H, m), 4,15- 4,20 (4H, m) , 6,48 (1H, s 1), 7,01 (1H, dd, J=4,0 Hz, 1,5 Hz), 7,13 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,59 (1H, d, J=l,4 Hz). 54
Exemplo de Referência 21
Preparação de 7-hidroxi-2-metil-3,4-di-hidro-2H- isoquinolin-l-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo de Referência 4, a 7-hidroxi-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona, na forma de um pó castanho, foi preparada de 7-metoxi-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona. RMN de XH (DMSO-de) δ ppm: ,84 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,01 (3H, s), 3,47 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,85 (1H, dd, J=8,1 Hz, 2,5 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,l Hz), 7,29 (1H, d, J=2,5 Hz), 9,49 (1H, s) .
Exemplo de Referência 22
Preparação de 7-(4-clorobutoxi)-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo de Referência 9, a 7-(4-clorobutoxi)-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona, na forma de um óleo castanho, foi preparada de 7-hidroxi-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona utilizando l-bromo-4- clorobutano. RMN de :H (CDC13) δ ppm: 55 1, 90- O O CN (4H, m), 2,93 (2H, t, J=6,8 Hz) , 3,15 (3 H, s), 3, 45- 3, 65 (4H, m), 4, 04 (2 H, t, J=5, 8 Hz) , 6, 95 (1H, dd, J=8, 3 Hz, 2,5 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,59 (1H, d, J=2,5 Hz).
Exemplo de Referência 23
Preparação de 7-(4-clorobutoxi)-3,4-di-hidro-2H- isoquinolin-l-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo de Referência 9, a 7-(4-clorobutoxi)-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona, na forma de um pó branco, foi preparada de 7-hidroxi-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona utilizando l-bromo-4-clorobutano. RMN de XH (CDC13) δ ppm: ,93- -2,00 (4H, m), 2,88-2,96 (2H, m), 3,51-3,58 (2H, m), 3,62 2H, t, J=6,2 Hz), 4,05 (2H, t, J=5,7 Hz) , 6,25 (1H, s), 7,00 1H, dd, J=8,3 Hz, 2, 7 Hz), 7, 13 (1H, d, J=8,3 Hz) , 7,57 (1H, d, J=2,7 Hz) .
Exemplo de Referência 24
Preparação de 2-(4-clorobutil)-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo de Referência 7, a 2-(4-clorobutil)-2H-isoquinolin-l-ona, na forma de um óleo amarelo, foi preparada de 2H-isoquinolin-l-ona utilizando l-bromo-4-clorobutano. 56 RMN de XH (CDC13) δ ppm: 1,80-2,00 (4H, m), 3,59 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,05 (2H, t, J=7,0 Hz), 6,51 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,05 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,46-7,52 (2H, m) , 7,63 (1H, m), 8,42 (1H, d, J=8,l Hz).
Exemplo de Referência 25
Preparação de 7-(3-cloropropoxi)-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo de Referência 9, a 7-(3-cloropropoxi)-2H-isoquinolin-l-ona, na forma de um pó branco, foi preparada de 7-hidroxi-2H-isoquinolin-l-ona utilizando l-bromo-3-cloropropano. RMN de 1H (CDCI3) δ ppm: 2,30 (2H, quint, J=6,l Hz), 3,78 (2 H, t, J=6,4 Hz), 4,28 (2H, t, J=5,9 Hz), 6,54 (1H, d , J=7 ,1 Hz) , 7, 06 (1H, d, J=6,6 Hz ), 7,29 (1H, dd, J=8,7 Hz, 2,7 Hz), 7,51 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,82 (1H, d, J=2,7 Hz) , 10, 64 (1H, s) .
Exemplo de Referência 26
Preparação de 7-(3-cloropropoxi)-2-etil-2H-isoquinolin-l- ona
Por um método semelhante ao do Exemplo de Referência 7, a 7-(3-cloropropoxi)-2-etil-2H-isoquinolin-l-ona, na forma de um 57 óleo incolor, foi preparada de 7-(3-cloropropoxi)-2H-isoquinolin-l-ona utilizando iodeto de etilo. RMN de ! XH (CDC13 ) δ ppm: 1,38 ( ;3h, t, J= 7,2 Hz) , 2,29 (2 H, quint, J= 6,1 Hz), 3, 76 (2H, t, II •"D Hz) , 4,07 (2 H, q, J=7, 2 Hz) , 4,25 (2 H, d, J= 5, 8 Hz) , 6 ,48 (1H, d, J=7, 3 Hz), 6, , 98 1 ;ih, d, J=7, r 3 Hz), 7, 23 (1H, dd, J=8, 7 Hz, 2,7 Hz), 7, 44 ( 1H, d, J=8 ,7 Hz) , 7 , 85 (1H, d, J=2,6 Hz)
Exemplo de Referência 27
Preparação de 2-(4-clorobutil)-7-metoxi-2H-isoquinolin-l- ona
Por um método semelhante ao do Exemplo de Referência 7, a 2-(4-clorobutil)-7-metoxi-2H-isoquinolin-l-ona, na forma de óleo incolor, foi preparada de 7-metoxi-2H-isoquinolin-l-ona utilizando l-bromo-4-clorobutano. RMN de XH (CDCI3) δ ppm: 1,64-2,00 (4H, m), 3,59 (2H, t, J=6,3 Hz), 3, 93 (3 H, s), 4,06 (2 H, t, J=6, 9 Hz) , 6,49 ( 1H, d, J=7,3 Hz) , 6,96 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,25 ( 1H, dd, J=8, 6 Hz, 2,7 Hz), 7, 45 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,83 (1H , d, J=2,7 Hz) . 58
Exemplo de Referência 28
Preparação de 6-(3-cloropropoxi)-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo de Referência 9, a 6-(3-cloropropoxi)-2H-isoquinolin-l-ona, na forma de um pó amarelo pálido, foi preparada de 6-hidroxi-2H-isoquinolin-l-ona utilizando l-bromo-3-cloropropano. RMN de 1H (CDC13) δ ppm: 2,30 (2H, quint, J=6,0 Hz), 3,78 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,24 (2H, t, J=5,9 Hz), 6,46 (1H, d, J=7,2 Hz), 6,93 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,05- 7,12 (2H, m), 8,33 (1H, d, J=8,9 Hz), 10,33 (1H, s).
Exemplo de Referência 29
Preparação de 7-(3-cloropropoxi)-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo de Referência 9, a 7-(3-cloropropoxi)-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona, na forma de um pó castanho, foi preparada de 7-hidroxi-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona utilizando l-bromo-3-cloropropano. RMN de XH (CDCI3) δ ppm: 2,15-2,35 (2H, m) , 2, 85-3,00 (2H, m), 3,15 (3H, s), 3,50-3,80 (4H, m), 4,10-4,20 (2H, m) , 6,96 (1H, dd, J=8,3 Hz, 2,7 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,62 (1H, d, J=2,7 Hz). 59
Exemplo de Referência 30
Preparação de cloridrato de 1-benzo[b]tiofen-4-il- piperazina
Uma mistura de 14,4 g de 4-bromobenzo[b]tiofeno, 29,8 g de anidrido de piperazina, 9,3 g de t-butóxido de sódio, 0,65 g de (R)-( + )-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), 0,63 g de tris(dibenzilidenoacetona) de dipaládio e 250 mL de tolueno foi aquecida a refluxo durante 1 hora sob atmosfera de azoto. Foi vertida água para a solução reaccional, o qual foi então extraída com acetato de etilo e, depois lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (diclorometano:metanol:amónia aquosa a 25%=100:10:1) e foi obtido 9,5 g de 1-benzo[b]tiofen-4-il-piperazina na forma de óleo amarelo.
Foi adicionada 3,7 mL de ácido clorídrico concentrado a uma solução de metanol de 9,5 g de 1-benzo[b]tiofen-4-il-piperazina, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Foi adicionado acetato de etilo ao resíduo e os cristais precipitados foram filtrados e recristalizados de metanol e foi obtido cloridrato de 1-benzo[b]tiofen-4-il-piperazina como cristais incolores apiciformes.
Ponto de fusão 276-280 °C RMN de (DMSO-de) δ ppm: 60 3, 25-3,35 (8H, m), 6,94 (1H, d, J=7, 6 Hz) , 7,30 (1H, dd, J= ;7,8 Hz, 7,8 Hz), 7,51 (1H, d, J=5, 5 Hz) , 7,68 (1H, d, J= 8,1 Hz) , 7, 73 (1H, d, J=5, ,5 Hz) , 9, 35 (2H, S 1)
Exemplo de Referência 31
Preparação de 4-benzo[b]tiofen-4-il-3-metilpiperazina-l- carboxilato de terc-butilo
Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 30, o 4-benzo[b]tiofen-4-il-3-metilpiperazina-l-carboxilato de terc- butilo foi preparada de 3-metilpiperazina-l-carboxilato de terc-butilo e 4-bromobenzo[b]tiofeno . RMN de XH (CDC13) δ ppm: 1,85 -1, 95 (3H, m), 1, 50 (9H, s: ), 2, 8-2, .9 (1H, m) , 3, 15- 3,35 (2H, m), 3,4 -3 ,5 (1H, m) , 3,5 -3, 65 (1H, m), 3,65-3,7 (1H, m) , 3, 7-3,9 (1H, m) r 6,98 (1H, d, J= = 7,5 Hz ), 7 ,29 (1H, dd, J=8, 8 Hz), 7,38 (1H, d, J = =5,5 Hz), 7,61 (1H, d, J=8 Hz) .
Exemplo de Referência 32
Preparação de dicloridrato de 1-benzo[b]tiofen-4-il-2-metilpiperazina
Uma solução de 1,22 g (3,7 mmol) de 4-benzo[b]tiofen-4-il-3-metilpiperazina-l-carboxilato de terc-butilo em cloreto de metileno (12 mL) foi adicionada a ácido trifluoroacético (6 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A 61 mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, em seguida foi adicionada uma solução aquosa de carbonato de potássio a 5% ao resíduo e a mistura resultante foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. Foram adicionados ácido clorídrico concentrado (6 mL) e metanol (10 mL) ao resíduo e a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de acetonitrilo para se obter dicloridrato de 1-benzo [b]tiofen-4-il-2-metilpiperazina (0,98 g) como pó castanho claro. RMN de (DMSO-d6) δ ppm: 0,92 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,8-3,6 (6H, m), 3,6-4,0 (1H, m) , 5,3-6,8 (1H, m), 7,20 (1H, 1), 7,38 (1H, dd, J=8, 8 Hz), 7,5-8,0 (3H, m), 9,4-10,1 (2H, m) .
Exemplo de Referência 33
Preparação de dicloridrato de 1-benzo[b]tiofen-4-il-3-metilpiperazina
Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 30, o dicloridrato de 1-benzo[b]tiofen-4-il-3-metilpiperazina foi preparado de 2-metilpiperazina e 4-bromobenzo[b]tiofeno. RMN de :H (DMSO-de ) δ ppm: 1, 34 1 !3H, d, J=6 ,5 Hz), 2,85-2, 95 (1H, m), 3,05 -3,15 (1H, m), 3, 2-3, 6 (6H, m), 6,97 ( 1H, d, J=7 ,5 Hz), 7,31 (1H, dd, J=8, 8 Hz) , 7,54 i ;ih, d, J=5, 5 Hz) , 7, 69 (1H, d, J=8 Hz), 7,75 (1H, d, J=5 ,5 Hz), 9,2- -9,3 (1H , m), 9, ,64 i (1H, br) . 62
Exemplo de Referência 34
Preparação de 3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l- il)propionato de etilo
Foi adicionado 5,05 g (19,8 mmol) de cloridrato de 1-Benzo[b]tiofen-4-il-piperazina a uma solução aquosa de hidróxido de sódio, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 50 mL de etanol e foi ali adicionado acrilato de etilo (2,44 mL, 21,8 mmol), em seguida a mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 4 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado éter isopropílico ao resíduo para filtrar os materiais insolúveis. Os materiais insolúveis foram lavados com éter isopropílico e secos para se obter 3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propionato de etilo (5,26 g) como pó branco.
Exemplo de Referência 35
Preparação de 3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazina-l-il)propan-l-ol
Foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (1,18 g, 24,8 mmol) a uma solução de 5,26 g (16,5 mmol) de 3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propionato de etilo em tetra-hidrofurano (55 mL) com arrefecimento num banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 4 horas. Foram adicionados água (1,2 mL), solução aquosa de hidróxido de sódio a 15% (1,2 mL) e água (3,6 mL) à mistura reaccional, por 63 esta ordem sob agitação à temperatura ambiente. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (n-hexano:acetato de etilo=3:2->acetato de etilo), em seguida concentrado e seco sob pressão reduzida para se obter 3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propano-l-ol (0,23 g) como pó branco. RMN de XH (CDC13) δ ppm: 1, 75-1,85 (2H, m), 2, 74 (2H, t J=5, 8 Hz) f 2, 75- -2, 85 (4H, m) f 3,15-3, 25 (4H, m), 3, 85 (2H, t J=5, 3 Hz) f 5,19 (1H, s 1), 6, 88 (1H, d , J=7,6 Hz), 7,27 (1H, dd J=7, 9, 7, 8 Hz), 7,39 (2H, s), 7, 56 (1H, d, J=8 , 0 Hz ) · r /
Exemplo de Referência 36
Preparação de acetato de 4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butilo
Foi suspenso 1,0 g (3,9 mmol) de cloridrato de 1-Benzo[b]tiofen-4-il-piperazina em 20 mL de dimetilformamida (DMF), e foram ali adicionados carbonato de potássio (1,3 g, 9,4 mmol) e acetato de 4-bromobutilo (0,7 mL, 4,8 mmol) seguidos de agitação a 80 °C durante 6 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, em seguida foi ali adicionada água e a mistura resultante foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (cloreto de metileno:metanol=30:1), em seguida concentrado sob pressão reduzida para se obter acetato de 64 4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butilo (0,72 g) como óleo amarelo claro.
Exemplo de Referência 37
Preparação de 4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l- il)butan-l-ol
Foi adicionado carbonato de potássio (3,87 g, 28 mmol) a uma solução de 7,76 g (23,3 mmol) de 4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il) acetato de butilo em metanol a 90% (150 mL) seguido de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Foi ali adicionada água e a mistura reaccional foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (n-hexano:acetato de etilo=2:1->1:1), em seguida concentrada sob pressão reduzida para se obter 4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butan-l-ol (6,65 g) como óleo incolor.
Exemplo de Referência 38
Preparação de 1-benzo[b]tiofen-4-il-4-(3- cloropropil)piperazina
Foi suspenso 3,56 g (12,9 mmol) de 3-(4-Benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propan-l-ol em 30 mL de cloreto de metileno, e foram ali adicionados tetracloreto de carbono (30 mL) e trifenilfosfina (4,06 g, 15,5 mmol), seguidos de agitação sob refluxo durante 3 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até 65 à temperatura ambiente, em seguida foram ali adicionados metanol e cloreto de metileno de modo a tornar a mistura uniforme. Foi adicionada silica gel (30 g) à solução uniforme, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (silica gel: 300 g, n-hexano:acetato de etilo=2:l), em seguida concentrada sob pressão reduzida para se obter 1-benzo[b]tiofen-4-il-4-(3-cloropropil)piperazina (2,36 g) como óleo incolor. RMN de 1H (CDC13) δ ppm: 1,95-2,10 (2H, m) , 2,60 (2H, t, J=7,2 Hz), 2, 65-2,75 (4H, m) , 3,15-3,25 (4H, m), 3,65 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,89 (1H, dd, J=7,6, 0,7 Hz), 7,27 (1H, dd, J=7,9, 7,8 Hz), 7,38 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,41 (1H, d, J=5,7 Hz), 7,55 (1H, d, J=8,0 Hz)
Exemplo 1
Preparação de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-lH-quinolin-2-ona
Uma mistura de 9,0 g de 7-(4-clorobutoxi)-lH-quinolin-2-ona, 10 g de cloridrato de 1-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazina, 14 g de carbonato de potássio, 6 g de iodeto de sódio e 90 mL de dimetilformamida foi agitada durante 2 horas a 80 °C. Foi adicionada água à solução reaccional e os cristais precipitados foram separados por filtração. Os cristais foram dissolvidos num solvente misto de diclorometano e metanol, secos sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (diclorometano:metanol=100:3). Recristalizado de etanol, foi 66 obtido 13,6 g de 7-[(4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l il)butoxi-]-lH-quinolin-2-ona na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 183,5-184,5 °C RMN de 1H (DMSO-de) δ ppm: 1,6-1,75 (2 H, m), 1,75-1,9 (2H, m), 2,44 -O x C\1 II Hz) , 03 C\] 1 LO C\] ;4H, m), 2 ,9-3,2 (4H , m), 4, 06 (2 H, t, J=6,5 Hz), 6,30 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,75-6,85 (2 H, m), 6,88 (1H, d, J=7, 5 Hz) , 7,27 (1H, dd, J=8 Hz, 8 Hz), 7, 40 (1H, d, J= =5,5 Hz) , 7,55 (1H, LO Oh II •“3 T3 Hz), 7, 61 (1H, d, J= 8 Hz) , 7, 69 (1H, d, J=5,5 Hz), 7, 80 (1H, d, J =9,5 Hz), 11,59 (1H, s 1) .
Exemplo 2
Preparação de 3-[2-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l- il)etoxi]-lH-quinolin-2-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a 3 - [2-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)etoxi]-lH-quinolin-2-ona foi preparada de 3-(2-bromoetoxi)-lH-quinolin-2-ona. Pó branco (clorofórmio)
Ponto de fusão 201,9-204,5 °C RMN de :H (CDC13) δ ppm: 2, 90- -2, 95 (4H, m) , 3,10 (2 H, t, J=5,9 Hz), 3,23- -3,27 (4H, m) 4, 30 (2H, t, J=5,9 Hz), 6,90 (1H, d, J=7,7 Hz), 7, 08 (1H, s) 67 7,15-7,32 (2Η, m) , 7,37-7,41 (4H, m) , 7, 47-7, 49 (1H, m) , 7,55 (1H, d, J=8,1 Hz), 11,33 (1H, 1).
Exemplo 3
Preparação de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l- il)propoxi]-4-metil-lH-quinolin-2-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a 7- [3-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-4-metil-lH-quinolin-2-ona foi preparada de 7-(3-cloropropoxi)-4-metil-lH-quinolin-2-ona. Pó ligeiramente castanho (acetato de etilo)
Ponto de fusão 202-208 °C RMN de XH (DMSO-de) δ ppm: 1, 95 -2, 0 (2H, m) , 2,37 ( 3H, S), 2,55 ( 2H, t, J=7 Hz) , 2, 6-2, 7 (4H, m), 3, 05 -3,2 (4H, m) , 4 , 09 (2 H, t, J=6,5 Hz), 6, 21 ( 1H, s D, Oh co 1 Oh , 85 (2 H, m), 6 , 90 (1H, d, J= = 7,5 Hz ) , 7 ,28 (1H , dd, J=8 Hz, 8 Hz) , 7, 41 (1H, d, J=5, ,5 Hz), 7,6-7,7 ( 2H, m) , 7,69 (1H, d, J= =5, 5 Hz) , 11,41 ( ;ih, s 1) 68
Exemplo 4
Preparação de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l- il)butoxi]-4-metil-lH-quinolin-2-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a 7 - [ 4-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-4-metil-lH-quinolin-2-ona foi preparada de 7-(4-clorobutoxi)-4-metil-lH-quinolin-2-ona. Pó branco (acetato de etilo) Ponto de fusão 164- -168 °C RMN de (DMSO-de) δ ppm: 1,6- 1,7 ( 2H, m), 1 , 75-1, 85 (2H, m) , 2,37 (3H, s), 2,44 (2H, t, J=7 Hz), 2,55-2,7 (4H, m), 3, 0-3,2 (4H, m), 4 ,0-4,15 (2H, m) , 6,20 (1H, s 1), 6, 8-6,85 (2 H, m) , 6 , 88 i (1H, d, J=7,5 Hz) , 7,27 (1H, dd, J=8 Hz, 8 Hz), 7,40 ( 1H, d, J=5, 5 Hz) , 7,6-7,7 (2H, m) , 7,69 (1H, d, J=5,5 Hz), 11,42 (1H, s D .
Exemplo 5
Preparação de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l- il)propoxi]-3-metil-lH-quinolin-2-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a 7- [3- (4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-3-metil-lH-quinolin-2-ona foi preparada de 7-(3-cloropropoxi)-3-metil-lH-quinolin-2-ona. 69 Pó branco (acetato de etilo)
Ponto de fusão 185-187 °C RMN de XH (DMSO-d6) δ ppm: 1,9- 2, 0 (2 H, m), 2,04 (3 H, s), 2,55 (2 H, t, J: = 7 Hz) , 2,6- -2,75 (4H, m) , 3,0- 3,2 (4H, m) , 4, 07 (2 H, t, J=6, 5 Hz) , 6, 75-6,85 (2 H, m), 6,90 (1H, r d, J=7, 5 Hz), 7,28 (1H , dd, J=8 Hz, 8 Hz) , 7, 40 (1H, d, J=5,5 Hz) , 7,48 (1H, d, J=8,5 Hz), 7, 61 (1H, d, J=8 Hz) , 7, 65 -7,7 (2 H, m), 11,57 (1H, s 1) .
Exemplo 6
Preparação de 7-[ 4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-3-metil-lH-quinolin-2-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a 7 - [ 4-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi-]-3-metil-lH-quinolin-2-ona foi preparada de 7-(4-clorobutoxi)-3-metil-lH-quinolin-2-ona. Pó branco (acetato de etilo)
Ponto de fusão 197-199 °C RMN de XH (DMSO-d6) δ ppm: 1,6-1,7 (2 H, m), 1,75-1,9 (2H, m) , 2,04 (3H, s), 2,44 (2H, t, J=7 Hz), 2,55-2,7 (4H, m), 3,0-3,15 (4H, m), 4,04 (2H, t, J=6,5 Hz), 6,75-6,85 (2 H, m) , 6,88 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,27 (1H, 70 dd, J=8 Hz, 8 Hz), 7,40 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,47 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,61 (1H, d, J=8 Hz), 7, 65-7, 75 (2H, m), 11,59 (1H, s D ·
Exemplo 7
Preparação de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-lH-quinolin-2-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a 7-[3-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-lH-quinolin-2-ona foi preparada de 7-(3-cloropropoxi)-lH-quinolin-2-ona. Pó branco (acetato de etilo-éter dietílico)
Ponto de fusão 204-207 °C RMN de XH (DMSO-dg) δ ppm: 1,97 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,50-2, 60 (2H, m), 2,60· -2,65 (4H, m) , 3,05- 3,10 (4H, m), 4,08 (2H, t, J= =6,4 Hz), 6,29 (1H, d, C-| II <£> CJ1 Hz), 6,75-6,85 (2H, m) / 6, 90 (1H, d, J=7, 7 Hz), 7,25-7,30 (1H, m), 7,40 (1H, d, J= 5, 6 Hz) , 7,55 (1H, d, J= =8,4 Hz), 7,60- 7,65 (1H, m), 7,69 (1H, d, J=5 ,5 Hz), 7, 80 i (1H, d, J=9,5 Hz), 11,57 (1H, s) . 71
Exemplo 8
Preparação de cloridrato de 1-[(4-(4-benzo[b]tiofen-4-il- piperazin-l-il)butil]-lH-quinolin-2-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a l—[4—(4— benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butil]-lH-quinolin-2-ona foi preparada de 1-(4-clorobutil)-lH-quinolin-2-ona, e depois de ter sido preparada numa solução etanólica, foi ali adicionado solução de ácido clorídrico 1 N em etanol, os cristais precipitados foram separados por filtração, e desse modo foi obtido o cloridrato de 1-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butil]-lH-quinolin-2-ona na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 282,0 °C (decompôs-se) RMN de ^ (DMSO-d6) δ ppm: m), 4,31 (1H, d, 7, 59-7,78 1, 60-2, 00 (4H, m), 3,10-3,40 (6H, m), 3,50-3, 60 (4H, (2H, t, J=7,4 Hz), 6,63 (1H, d, J=9,4 Hz), 6,96 J=7,6 Hz), 7,24-7,35 (2H, m), 7,48 (1H, d, J=5,4 Hz), (5H, m), 7,93 (1H, d, J=9,5 Hz), 10,00-10,20 (1H, m) .
Exemplo 9
Preparação de cloridrato de 1-[5-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)pentil]-lH-quinolin-2-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a 1- [5-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)pentil]-lH-quinolin- 2- ona foi preparada de 1-(5-cloropentil)-lH-quinolin-2-ona, e 72 depois de ter sido preparada numa solução etanólica, foi ali adicionada solução de ácido clorídrico 1 N em etanol, os cristais precipitados foram separados por filtração, e desse modo foi obtido cloridrato de 1-[5-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)pentil]-lH-quinolin-2-ona na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 225,0-227,0 °C RMN de 1n (DMSO-de) δ ppm: 1,35-1,50 (2H, m), 1, 60-1,80 (4H, m), 3,10-3,30 (6H, m), 3,50-3,60 (4H, m), 4,27 (2H, t, J=7,4 Hz), 6,61 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,96 (1H, d, J=7,5 Hz), 7, 20-7, 34 (2H, m) , 7,47 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,61-7,77 (5H, m) , 7,91 (1H, d, J=9,5 Hz), 10,30-10, 50 (1H, m).
Exemplo 10
Preparação de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona foi preparada de 7-(3-cloropropoxi)-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona. Pó branco (metanol)
Ponto de fusão 163-165 °C 73 RMN de XH (DMSO-d6) δ ppm: 1,8-2,0 (2H, m), 2,41 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,45-2,6 (2H, m) , 2,6-2,7 (4H, m), 2,78 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,95-3,2 (4H, m) , 3,97 (2H, t, J=6,3 Hz), 6,46 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,50 (1H, dd, J=2,4 Hz, 8,2 Hz), 6,90 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,04 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,27 (1H, dd, J=7,8 Hz, 7,8 Hz), 7,40 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,61 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,69 (1H, d, J=5,5 Hz), 9,97 (1H, s 1).
Exemplo 11
Preparação de 7-[ 4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l- il)butoxi]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a 7-[4-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-3,4-di-hidro- lH-quinolin-2-ona foi preparada hidro-lH-quinolin-2-ona. Pó branco (metanol) Ponto de fusão 147-148 °C RMN de :H (DMSO-d6) δ ppm: de 7- (4-clorobutoxi)-3,4-di- 1,55 -1, 65 (2 H, m) , 1,65-1,8 (2H, (4H, m) , 2, 78 (2H, t, J=7,5 Hz), J=6, 4 Hz) f 6, 44 (1H, d, J= =2,5 8,3 Hz) , 6,89 (1H, d, J=7,5 Hz) (1H, dd, J=7, 8 Hz, 7,8 Hz), 7, J=8, 1 Hz) , 7,68 (1H, , d, J=5,6 Hz) m) , 2,35-2,5 (4H, m), 2,55-2,7 3,0-3,15 (4H, m) , 3,93 (2H, t, Hz), 6,49 (1H, dd, J=2,5 Hz, , 7, 04 (1H, d, J=8,3 Hz) , 7,27 35-7,45 (1H, m), 7,61 (1H, d, , 9,97 (1H, s 1) . 74
Exemplo 12
Preparação de cloridrato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona
Foi adicionada solução de ácido clorídrico 1 N em etanol a uma solução de 7-[(4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona preparada no Exemplo 11 em etanol, e os cristais precipitados foram filtrados e recristalizados de etanol aquoso a 90% e foi obtido cloridrato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-3, 4-di- hidro-lH-quinolin-2-ona como cristais apiciformes ligeiramente castanhos.
Ponto de fusão 237-239 °C RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1, 75-1, 85 (2 H, m) , 1,85-2,0 (2H, m), 2,42 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,79 (2 H, t, J=7,5 Hz), 3,15-3,5 (6H, m) , 3,5-3,7 (4H, m), 3,96 (2 H, t, J=6 Hz), 6,46 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,5-6,55 (1H, m), 6,97 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,32 (1H, dd, J=8 Hz, 8 Hz), 7,50 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,71 (1H, d, J=8 Hz), 7,77 (1H, d, J=5,5 Hz), 10,03 (1H, s), 10,65 (1H, 1). 75
Exemplo 13
Preparação de 7- [4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-(Z)-2-buteniloxi]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a 7 - [ 4 - (4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-(Z)-2-buteniloxi]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona foi preparada de 7-(4-cloro-(Z)-2-buteniloxi) -3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona. Pó branco (metanol)
Ponto de fusão 68-70 °C RMN de XH (DMSO-ds) δ ppm: 2,42 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,64 (4H, 1), 2,79 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,9-3,25 (6H, m), 4,61 (2H, d, J=3 Hz), 5,65-5,9 (2H, m), 6,48 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,54 (1H, dd, J=2,5, 8,5 Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,06 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,27 (1H, dd, J=8 Hz, 8 Hz), 7,40 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,61 (1H, d, J=8 Hz), 7,69 (1H, d, J=5,5 Hz) , 10, 01 (1H, s 1) .
Exemplo 14
Preparação de cloridrato de 7-[ 4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-3-metilbutoxi]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a 7- [4-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-3-metilbutoxi]-3, 4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona foi preparada do éster 2-metil-4-(2- 76 ácido oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-iloxi)butilo do metanossulfónico, e depois de ter sido preparado numa solução metanólica, foi ali adicionada uma solução de ácido clorídrico 0,5 N em metanol, os cristais precipitados foram separados por filtração, recristalizados de álcool isopropílico e desse modo foi obtido o cloridrato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-3-metilbutoxi]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona na forma de um pó ligeiramente amarelo.
Ponto de fusão 217-219 °C (decompôs-se) RMN de (DMS0-d6) δ ppm: 1, 12 (3H, d, J=6 ,5 Hz), 1,55- -1,7 (1H, m; », 1,9-2,05 (1H, m), 2,2- 2, 3 1 :ih, m) , 2, 41 (2H, t, J=7,í ) Hz) t 2 ,79 (2H, t, J= :7, 5 Hz), 3, 05- 3,15 (1H, m), 3, 15 -3,25 1 (1H , m) r 3, 25-3,45 (4H, m ), 3 í, 45- 3, 55 (2H, m), 3 , 55 -3,7 (2 H, m) , 3,9- -4, 1 (2 H, m), 6,49 (1H , d, J= =2,5 Hz), 6,54 ( 1H, dd, J=2, 5 Hz r 8 ,5 Hz), 6,97 (1H, d, J= :7,5 Hz), 7, 06 (1H, d, J=8, 5 Hz) , 7, 33 (1H, dd, J=8 Hz , 8 Hz) , 7, 49 (1H, d, J= =5, 5 Hz) , 7, 70 ( 1H, d, J=8 Hz), 7, 77 (1H, . d, J= :5,5 Hz), 10, 03 (1H, s 1), 10,66 (1H, 1 )
Exemplo 15
Preparação de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il) -(E)-2-buteniloxi]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-(E)-2-buteniloxi]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona foi preparada de 7-(4-bromo-(E)-2-buteniloxi)-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona. 77 Pó branco (diclorometano-éter diisopropílico)
Ponto de fusão 147,8-149,7 °C RMN de XH (CDC13) δ ppm: 2, 61 (2H, t, J= 1,5 Hz) , 2 ,65-2,75 ( 4H, m), 2, 90 (2 H, t J= '7, 5 Hz) , 3,1 -3,2 (6H, m) , 4 ,52 (2H, d, J=4, ,3 Hz), 5,9 -6,0 (2 H m) , 6,31 (1H, d, J=2,3 Hz ), 6,55 (1H, dd, J=8,3 Hz, 2,3 Hz) 6, 90 (1H, d, J=7, 6 Hz), 7, 05 (1H, d, J =8,3 Hz) , 7 ,27 (1H, m) 7, 37 -7, 41 (2 H, m) , 7,53-7,60 ( !2H, m) .
Exemplo 16
Preparação de 7-[ 4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l- il)butoxi]-4-metil-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a 7 - [ 4-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-4-metil-3, 4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona foi preparada de 7-(4-clorobutoxi)-4-metil-3, 4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona. Pó branco (metanol)
Ponto de fusão 112-115 °C RMN de XH (DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, & C-l II Hz) , 1, \—1 1 LO LO 7 ( 2H, m), 1,7-1,8 (2 H, m), 2,19 (1H, dd, J=7, 16 Hz), 2j , 43 ( ;2H, t, J=7 Hz) , 2,5- -2,7 (5H, m) , 2, 9-3 ,0 ( ;1H, m), 3, 0-3 ,1 (4H, m) , - 3, 94 ( 2H, t, J= =6,5 Hz), 6,45 78 (1H, d, J= =2,5 Hz), 6,53 ( : ih, dd, J=2,5, 8, 5 Hz) Oh co hO (1H , d, J=7,5 Hz), 7,07 (1H, d, J= =8,5 Hz) , 7,27 (1H, dd, J=8 Hz, 8 Hz) , 7,39 (1H, d, J=5,5 Hz) , 7, 61 (1H, d, J=8 Hz), 7,69 i ;ih( , d, J=5,5 Hz), 9,98 (1H, s 1) .
Exemplo 17
Preparação de dicloridrato de 7-{2-[2-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)etoxi]etoxi}-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a 7—{2—[2—(4— benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)etoxi]etoxi}-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona foi preparada de 7-[2-(2-cloroetoxi)etoxi]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona, e depois de ter sido preparada numa solução etanólica, foi ali adicionada uma solução de ácido clorídrico 1 N em etanol, os cristais precipitados foram separados por filtração, recristalizados de álcool isopropílico-éter diisopropilico e desse modo foi obtido dicloridrato de 7—{2—[2—(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)etoxi]etoxi}-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 172,3-177,2 °C RMN de :H (CDC13) δ ppm: 2,53 ( 2H, t, J=7,5 Hz), 2,80 ( ;2H, t, J=7,5 Hz), 3,40 (2 H, m), 3,54-3 ,59 (2 H, m), 3, 79-3,94 (6 H, m), 4,16-4,30 ( 6H, m) , 6,50-6 ,53 (2H, m), 7,01 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,36 (1H, dd, J=8 Hz, 8 Hz), 7, 53-7, 62 (2 H, m) , 7,82 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,91 (1H, m), 8,02 (1H, s 1), 13,31 (1H, s 1). 79
Exemplo 18
Preparação de cloridrato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-l-metil-3, 4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona
Foi adicionado 48 mg de hidreto de sódio (oleoso a 60%) a uma solução de 0,40 g de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona em dimetilformamida (5 mL) e tetra-hidrofurano (5 mL) enquanto era agitada sob arrefecimento com gelo e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e depois disso foram adicionados 0,07 mL de iodeto de metilo e agitados à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada água à solução reaccional, o qual foi então extraída com acetato de etilo, e depois lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (diclorometano:metanol=30:1). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e foi ali adicionada uma solução de ácido clorídrico 0,5 N em etanol, os cristais precipitados foram separados por filtração, e desse modo foi obtido 0,15 g de cloridrato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l- il)butoxi]-l-metil-3, 4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona na forma de um pó ligeiramente amarelo.
Ponto de fusão 275,6-277,6 °C RMN de XH (DMSO-d6) δ ppm: 1,70-1,94 (4H, m), 2,48-2, 52 (2 H, m), 2,77 (2 H, t, J=7, 2 Hz) 3,15-3,30 (9H, m), 3,52-3, 63 (4H, m), 4,03 (2 H, t, J=6,0 Hz) 6,58-6,63 (2 H, m) , 6,96 ( 1H, d, J= =7,5 Hz), 7,11 (1H, d J=8,1 Hz), 7,31 ( 1H, dd, J=7,8 Hz, 7,8 Hz) , 7, 48 (1H, d 80 J=5,5 Hz), 7,69 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,75 (1H, d, J=5,5 Hz), 10,61 (1H, 1) .
Exemplo 19
Preparação de cloridrato de 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a 6-[3-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona foi preparada de 6-(3-cloropropoxi)-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona, e depois de ter sido preparado numa solução metanólica, foi ali adicionada uma solução de ácido clorídrico 0,5 N em metanol, os cristais precipitados foram separados por filtração, recristalizados de um solvente misto de acetato de etilo-éter dietilico e desse modo foi obtido cloridrato de 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l- il)propoxi]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 231-234 °C RMN de XH (DMSO-d6) δ ppm: 1 o CM CM 2,30 (2H, m) , 2,35-2, 45 (2 H, m), 2,83 (2H, t, J=7,5 Hz) , 3,20- 3, 70 (10H, m) , 4,02 i (2H, t, J=5,9 Hz), 6,70 -6,85 (3 H, m) , 6,96 (1H, d, J= -7,6 Hz) , 7 ,31 (1H, dd, J=7,9 Hz, 7,9 Hz) , 7, 48 (1H, d, J=5, 6 Hz), 7, 69 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,76 (1H, d, LO LO II •~D Hz) , 9,93 (1H, s 1), 10,90 (1H, s 1). 81
Exemplo 20
Preparação de 6-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l- il)butoxi]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a 6 - [ 4-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-3, 4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona foi preparada de 6-(4-bromobutoxi)-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona. Pó branco (acetato de etilo-éter dietílico)
Ponto de fusão 175-178 °C RMN de XH (CDCl 3) δ ppm: 1,65-1, 90 (4H, m) , 2, 52 (2 H, t, J·· = 7,3 Hz) , 2,55- -2,65 (2 H, m) , CM 1 LO hO CM 75 (4H, m) , 2, 94 (2 H, t, Cf = 7,5 Hz) , 3,15- -3,25 (4H, m) , U) O 1 00 (2H, m) , 6,65- -6,75 (3 H, m), 6,89 (1H, dd, J=0, 7 Hz, 7,6 Hz) r 7,27 (1H, dd, J=7, 9 Hz, 7,9 Hz) , 7,35- -7, 45 (2 H, m), 7,55 (1H, d, J= =8, 0 Hz) , 8 ,02 i ;ih, s D .
Exemplo 21
Preparação de cloridrato de 1-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butil]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a 1-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butil]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona foi preparada de 1-(4-clorobutil)-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona, e depois de ter sido preparada numa 82 solução etanólica, foi ali adicionada uma solução de ácido clorídrico 1 N em etanol, os cristais precipitados foram separados por filtração e desse modo foi obtido o cloridrato de 1-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butil]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 257,0-259,0 °C RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ ppm: 1 o hO \—1 1, 80 (4H, m) , 2,54 (2H Γ+ C-| II co ,3 Hz), 2,87 (2H, t, Oh II *~D Hz), 3,10-3,30 (6H, m), 3,50-3,60 (4H, m) , 3,95 (2H , t, J=7, 0 Hz), 6,94-7,04 (2H, m), 7,14-7,35 (4H, m) , 7,48 (1H , d, J=5,6 Hz), 7, 70 (1H, d, J=8, 0 Hz), 7, 76 (1H, d, J=5,6 Hz), 10, 00-10,20 (1H, m) .
Exemplo 22
Preparação de cloridrato de 1-[5-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)pentil]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a 1-[5-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)pentil]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona foi preparada de 1-(5-cloropentil)-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona, e depois de ter sido preparada numa solução etanólica, foi ali adicionada uma solução de ácido clorídrico 1 N em etanol, os cristais precipitados foram separados por filtração e desse modo foi obtido o cloridrato de 1-[5-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)pentil]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona. 83
Ponto de fusão 242,0-244,0 °C RMN de :Η (DMSO -de) δ ppm: 1,30-1,45 (2H, m), 1,50-1,65 (2H , m), 1,70-1,85 (2H, m), 2,53 (2 H, t, J = 8,2 Hz), 2,85 (2H, t, J=8,0 Hz), 3,10-3,30 (6H, m) , 3,50-3,60 (4H, m) , 3,91 (2H, t, J=7,3 Hz), 6,94-7,03 (2H, m) , 7,13-7,34 (4H, m), 7,47 ( 1H, d, J=5,6 Hz), 7,69 (1H, d, J=8,0 Hz), 7, 76 (1H, d, J=5,5 Hz), 10,30-10,50 (1H, m).
Exemplo 23
Preparação de cloridrato de 2-[ (4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butil]-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a 2-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butil]-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona foi preparada de 2-(4-clorobutil)-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona, e depois de ter sido preparada numa solução etanólica, foi ali adicionada uma solução de ácido clorídrico 1 N em etanol, os cristais precipitados foram separados por filtração, recristalizados de um solvente misto de álcool isopropílico-etanol e desse modo foi obtido o cloridrato de 2-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butil]-3,4-di- hidro-2H-isoquinolin-l-ona.
Ponto de fusão 257,5-265,5 °C RMN de XH (DMSO-de) δ ppm: 84 1,6-1,9 (4H, m), 2,98-3,60 (16H, m), 6,98 (1H, d, J=7, 7 Hz) 7, 30-7, 38 (3H, m) , 7,46-7,51 (2H, m), 7,71 (1H, d, CM OD II •“D Hz) 7, 77 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,89 (1H, d, J=7,7 Hz) , 10, 10 (1H, s D .
Exemplo 24
Preparação de 2-[5-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l- il)pentil]-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a 2—[5—(4— benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)pentil]-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona foi preparada de 2-(5-cloropentil)-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona. Pó branco (acetato de etilo-éter diisopropílico)
Ponto de fusão 91,8-93,3 °C RMN de XH (CDC13 ) δ PPm: 1, 32 -1,37 (2H, m), 1,56-1,64 (4H, m) , 2,38 (2H, t, J=7,6 Hz) , 2, 62 (4 H, m), 2, 92 (2H, t, J=6 ,5 Hz), 3,09-3,11 (4H, m), 3, 47 -3, 55 (4H, m), 6,81 (1H, d, J= -7/ ,5 Hz) , 7,08-7,11 (2H, m) , 7, 17 -7,35 (4H, m) , 7,47 (1H, d, J=8,0 Hz) , 8,01 (1H, dd, J= :7, 5 Hz, 1, 4 Hz) . 85
Exemplo 25
Preparação de 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona foi preparada de 6-(3-cloropropoxi)-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona. Pó branco (acetato de etilo-éter dietílico)
Ponto de fusão 203-205 °C RMN de XH (CDC13) δ ppm: 2,00-2,10 (2H, m) , 2, 60-2, 70 (2H, m) , 2,74 (4H, s 1), 2,96 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,20 (4H, s 1), 3, 50-3, 60 (2H, m), 4,11 (2H, t, J=6,3 Hz), 6,09 (1H, s 1), 6,73 (1H, s), 6,85-6,95 (2H, m), 7, 25-7, 30 (1H, m) , 7, 35-7, 45 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=8,l Hz), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz) .
Exemplo 26
Preparação de 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 18, a 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-3, 4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona foi preparada de 86 6-[3-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona utilizando iodeto de metilo. Pó branco (acetato de etilo-éter dietilico)
Ponto de fusão 110-113 °C RMN de XH (CDC13) δ ppm: 2,05 (2 H, t, J=6 ,9 Hz), 2,65 (2 H, t, J= 7,3 Hz), 2 ,74 (4H , s D 2,97 (2 H, t, J=6 ,7 Hz) , 3,14 (3 H, s), 3 ,21 (4H, s D, 3, 54 (2H t, J=6,7 Hz), 4, 11 (2 H , t, J = 6,4 Hz) 1 6,68 (1H, s) , 6, 86 (1H dd, J=2,3 Hz, 8, 6 Hz) , 6,91 (1H, d, J= =7,7 Hz), 7,25 -7, 30 (1H m), 7,40 (1H, d, J= =5,5 Hz), 7, 42 ( 1H, d, J=5,5 Hz) , 7, 56 (1H, . d C-i II KO Ή INI - 8, 03 ( 1H , d, J=8, 6 Hz) .
Exemplo 27
Preparação de 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l- il)propoxi]-2-etil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 18, a 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-etil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona foi preparada de 6-[(3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona utilizando iodeto de etilo. Pó branco (acetato de etilo-éter dietilico)
Ponto de fusão 128-131 °C 87 RMN de XH (CDC13) δ ppm: 1,21 (3 H, t, J=7,2 Hz) r 2, 05 (2H, t r J=6,9 Hz), 2, 65 (2 H, t, J=7, 3 Hz) , 2, 74 (4H, S D , 2, 96 (2 H, t, • J=6,6 Hz) , 3,21 (4H , s D, 3 ,54 (2H, t, J=6, 7 Hz) , 3, 62 (2 H, q/ J=7,2 Hz) , 4,11 (2H, t, J=6, 3 Hz) f 6, ,68 (1H, d, J=1 ,7 Hz), 6 ,86 (1H, dd, J= =2,3 Hz, 8,2 Hz) , 6,91 (1H, d, J = 7, 7 Hz ) , 7,25- -7, 30 (1H, m) , 7,40 (1H, d, J=5, 5 Hz) , 7, 42 (1H, d, J= =5,5 Hz), 7, 56 (1H, d, d = 7,8 Hz) , 8 , 03 (1H, d, J = 8, 6 Hz) .
Exemplo 28
Preparação de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l- il)propoxi]-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a 7- [3-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona foi preparada de 7-(3-cloropropoxi)-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona. Pó branco (acetato de etilo-éter dietílico)
Ponto de fusão 176-179 °C RMN de XH (CDCI3) δ ppm: 2,00-2,10 (2H, m) , 2, 64 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,73 (4H, s D, 2,94 (2H, t, J=6, 6 Hz) , 3,20 (4H, s 1), 3,50-3, 60 (2 H , m), 4, 12 (2H, t, J=6,3 Hz), 5,92 (1H, s 1) , 6,90 (1H, d, J=7,7 Hz) , 7, 03 (1H, dd, J=2,8 Hz, 8,3 Hz), 7,13 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,25 -7,30 (1H, 88 m), 7,39 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,42 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,55 (1H, d J=8,1 Hz), 7,62 (1H, d, J=2,7 Hz).
Exemplo 29
Preparação de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l- il)propoxi]-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 18, a 7- [3-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-3, 4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona foi preparada de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona utilizando iodeto de metilo. Pó branco (etanol)
Ponto de fusão 115-117 °C RMN de XH (CDC13) δ ppm: 1,95-2 ,10 (2H, m) , 2,64 (2H, t, J= 7,3 Hz) , 2, 70 -2,80 (4H, m), 2, 94 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,10-3,25 1 (4H, m) , 3, 16 (3 H, s) , 2,54 (2 H, t, J=6,7 Hz), 4,11 (2H, t, J= =6,5 Hz) r 6,90 (1H, d, C-i II o Hz), 6,98 (1H, dd, J=2,7 Hz, 8,3 Hz) r 7, 08 (1H, d, C_| II co co Hz), . 7,28 (1H, dd, J=7, 9 Hz, 7,9 Hz) , 7, ,35 -7, 45 (2 H, m), 7,55 ( 1H, d, J=8,1 Hz), 7,63 (1H, d, J=2 ,6 Hz). 89
Exemplo 30
Preparação de cloridrato de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona
Depois da 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l- il)propoxi]-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona ter sido preparada numa solução em etanol, foi ali adicionada uma solução de ácido clorídrico 1 N em etanol, os cristais precipitados foram separados por filtração, recristalizados de etanol e desse modo foi obtido o cloridrato de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 229-233 °C RMN de ΧΗ (DMSO-de) δ ppm: 2,20 -2,30 (2H, m), 2,89 (2H, t, J= =6 ,7 Hz), 3, 01 (3H, s) , 3,21 (2H, t, J =6,9 Hz) , 3, 30-3,60 (8H, m ), 3,60-3, 70 (2H, m), 4,11 (2H, t, J=6,0 Hz), 6,97 (1H, d, J= =7, 7 Hz), 7, 06 (1H, dd, J=2, 8 Hz, 8,3 Hz), 7,22 (1H, d, J= 7,9 Hz), 7,31 (1H, dd, J=7, 8 Hz, 7,8 Hz), 7,41 (1H, d, J= =2, 7 Hz) , r 7,49 (1H, d, J=5, 5 Hz) , 7, 69 (1H, d, J=8,1 Hz) f 7, 76 (1H, d, j =5,5 Hz), : 10,70 (1H, S 1) . 90
Exemplo 31
Preparação de dicloridrato de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-etil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 18, a 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-ii)propoxi]-2-etil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona foi preparada de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona utilizando iodeto de etilo, e depois de ter sido preparado numa solução metanólica, foi ali adicionada uma solução de ácido clorídrico 0,5 N em metanol, os cristais precipitados foram separados por filtração, recristalizados de um solvente misto de metanol-acetato de etilo e desse modo foi obtido o dicloridrato de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-etil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 210-213 °C RMN de :Η (DMSO-d6) δ ppm: 1,09 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,20-2,30 (2H, m), 2,87 (2H, t, J=6,5 Hz), 3, 20-3, 70 (14H, m), 4,11 (2H, t, J=5,9 Hz), 6,96 (1H, d, J=7, 7 Hz), 7,00-7,10 (1H, m), 7,22 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,25-7,35 (1H, m), 7,41 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,48 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,69 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,76 (1H, d, J=5,5 Hz), 11,08 (1H, s 1). 91
Exemplo 32
Preparação de cloridrato de 7-[(4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-2-metil-3, 4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona foi preparada de 7-(4-clorobutoxi)-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona, e depois de ter sido preparada numa solução metanólica, foi ali adicionada uma solução de ácido clorídrico 0,5 N em metanol, os cristais precipitados foram separados por filtração, recristalizados de um solvente misto de metanol-acetato de etilo e desse modo foi obtido o cloridrato de 7-[(4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-1-ona na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 213-218 °C RMN de XH (DMSO-dg) δ ppm: 1,70-2 ,00 (4H, m), 2, 88 ( 2H, t , J=6,6 ! Hz) , 3,01 (3 H, S), 3,10-3 ,70 (12H, m), 4 ,03 (2 H, t, J=5,8 Hz), 6,95 (1H, d, J=7, 5 Hz), 7,04 (1H, dd, J=2,8 Hz, 8,5 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (1H, dd, J=7, 8 Hz, 7,8 Hz), 7,39 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,48 (1H, d, J=5, 7 Hz), 7,69 (1H , d, J=8,1 Hz), 7, 75 (1H, d , J= 5,5 Hz] 1, 10,71 (1H, s 1) . 92
Exemplo 33
Preparação de cloridrato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-3, 4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona foi preparada de 7-(4-clorobutoxi)-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona, e depois de ter sido preparada numa solução em acetato de etilo, foi ali adicionada uma solução de ácido clorídrico 1 N em etanol, os cristais precipitados foram separados por filtração, recristalizados de acetato de etilo e desse modo foi obtido o cloridrato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 223,8-226,8 °C RMN de 1R (DMS0-d6) δ ppm: 1,81 -1,93 (4H, m) , 2,83 (2H , t, J =6, 5 Hz) , 3, 16-3, ,32 (8H, m) , 3,43 -3,64 (4 H, m), 4, 06 (2H, t f J= =5,9 Hz) , 6, 97 (1H, d, J=7, 6 Hz) , 7, 07 (1H, dd, J=8,3 Hz, 2,7 Hz) , 7, 24 (1H, d, J=7, 7 Hz), 7,32 (1H, dd, J=7, 9 Hz, 7,9 Hz) , 7, 39 (1H, d, J=2, 7 Hz), 7, 50 (1H, d, J=5, 6 Hz) , 7, 71 (1H, d , J=8 ,0 Hz) , 7, 77 (1H, d, J= 5,5 Hz] 1, 7,95 (1H, S), 10, , 62 c 1H, S) . 93
Exemplo 34
Preparação de 2-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butil]-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a 2 - [ 4-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butil] -2H-isoquinolin-l-ona foi preparada de 2-(4-clorobutil)-2H-isoquinolin-l-ona. Pó castanho pálido (acetato de etilo-éter diisopropílico)
Ponto de fusão 141,1-142,7 °C RMN de XH (CDC13) δ ppm: 1,62 (2H, m) , 1,87 (2H, m) , 2,50 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,66-2,71 (4H, m), 3,16-3,19 (4H, m), 4,06 (2H, t, J=7,2 Hz), 6,50 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,89 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,08 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,24-7,65 (7H, m), 8,44 (1H, d, J=7,9 Hz).
Exemplo 35
Preparação de 7-[(3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l- il)propoxi]-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2H-isoquinolin-l-ona foi preparada de 7-(3-cloropropoxi)-2H-isoquinolin-l-ona. 94 Pó branco (acetato de etilo)
Ponto de fusão 220,1-222,5 °C RMN de XH (DMSO-d6) δ ppm: 1,99 (2H, quint, J=6,6 Hz), 2,57 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,66 (4H, s 1), 3,09 (4H, s 1), 4,16 (2H, t, J=6,3 Hz), 6,52 (1H, d, J=7,1 Hz), 6,90 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,04 (1H, dd, J=6,9 Hz, 6,9 Hz), 7,26 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,8 Hz), 7,41 (1H, d, J=5,5 Hz), 7, 59-7, 63 (3H, m), 7,69 (1H, d, J=5,5 Hz), 11,21 (1H, d, J=4,9 Hz).
Exemplo 36
Preparação de cloridrato de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 18, a 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-2H-isoquinolin-l-ona foi preparada de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2H-isoquinolin-l-ona utilizando iodeto de metilo, e depois de ter sido preparada numa solução em acetato de etilo, foi ali adicionada uma solução de ácido cloridrico 1 N em etanol, os cristais precipitados foram separados por filtração, recristalizados de acetato de etilo e desse modo foi obtido o cloridrato de 7-[(3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-2H-isoquinolin-l-ona na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 227,6-230,2 °C 95 RMN de XH (DMSO-d6) δ ppm:
2,31 (2H, quint , J=7,0 Hz), 3, 20-3, 40 (6H, m), 3,52 (3H, S) 3,54-3,70 (4H, m), 4,23 (2H, t, J=5,8 Hz), 6,60 (1H, d J=7,3 Hz), 6,99 (1H, d, J=7,7 Hz), 7, 30-7, 38 (3H, m), 7,51 (1H d, J=5,6 Hz), 7, 63-7, 73 (3H, m), 7,78 (1H, d, J=5,5 Hz), 10,88 (1H, s).
Exemplo 37
Preparação de cloridrato de 7-[(3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-etil-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a 7- [3-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-etil-2H-isoquinolin-l-ona foi preparada de 7-(3-cloropropoxi)-2-etil-2H-isoquinolin-l-ona, e depois de ter sido preparada numa solução em acetato de etilo, foi ali adicionada uma solução de ácido clorídrico 1 N em etanol, os cristais precipitados foram separados por filtração, recristalizados de acetato de etilo e desse modo foi obtido o cloridrato de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-etil-2H-isoquinolin-l-ona na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 229,9-231,2 °C RMN de XH (DMSO-d6) δ ppm: 1,25 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,29 (2H, s 1), 3,14-3,49 (6H, m), 3,56- 3, 72 (4H, m) , 4,00 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,23 (2H, t, J=5,9 Hz), 6,62 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,99 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,27-7,39 (3H, 96 m), 7,51 (1H, d, J=5,6 Hz), 7, 62-7, 73 (3 H, m) , 7,78 (1H, d J=5,5 Hz), 10,38 (1H, s).
Exemplo 38
Preparação de cloridrato de 2-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butil]-7-metoxi-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a 2-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butil]-7-metoxi-2H-isoquinolin-l-ona foi preparada de 2-(4-clorobutil)-7-metoxi-2H-isoquinolin-l-ona, e depois de ter sido preparada numa solução em acetato de etilo, foi ali adicionada uma solução de ácido clorídrico 1 N em etanol, os cristais precipitados foram separados por filtração, recristalizados de acetato de etilo e desse modo foi obtido o cloridrato de 2-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butil]-7-metoxi-2H-isoquinolin-l-ona na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 243,5-245,6 °C RMN de XH (DMSO- -d6) δ ppm: 1,78 (4H, S 1), 3, 10 -3,28 (6H, m), 3 , 56 (4H, t, J=9, 6 Hz) , 3,87 (3H, s), 4,04 (2H, t, J=5 ,3 Hz) , 6, 64 (1H , d, J=7, 3 Hz) , 6,96 (1H, d, J=7, 6 Hz) f 7,30 (1H, d, J=8 ,0 Hz) , 7,34 (1H, dd, J=8, 6 Hz, 2,9 Hz), 7, 41 (1H, d, J=7 ,3 Hz) , 7, 49 (1H , d, J=5, 6 Hz) , 7,63 ( 1H r d/ J=8,6 Hz), 7, 69 (1H, dd, J=8, 0 Hz, 8,0 Hz), ' 7,77 ( 1H, d, J=5, 5 Hz) , 10,60 (1H, S) . 97
Exemplo 39
Preparação de bromidrato de 2-[ (4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butil]-7-hidroxi-2H-isoquinolin-l-ona
Foi adicionado tribrometo de boro (solução 2 M em diclorometano, 1,0 mL) a uma solução de 2-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butil]-7-metoxi-2H-isoquinolin-l-ona (0,16 g) em diclorometano (50 mL) enquanto era agitada sob arrefecimento com gelo e agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. Foi adicionada água à solução reaccional, o qual foi então agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas. Os cristais precipitados foram separados por filtração, recristalizados de acetato de etilo e desse modo foi obtido o bromidrato de 2-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butil]-7-hidroxi-2H-isoquinolin-l-ona (0,13 g) na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 273,6-275,7 °C RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 3,16-3,28 (4H, m), 3,59 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,97 Hz, 2,6 Hz), 7,29-7,36 J=8,0 Hz), 7,78 (1H, d, 1,75 (4H, s 1), 3,08 (2H, t, J=ll,l Hz), (2H, t, J=10,5 Hz), 4,01 (2H, s 1), 6,58 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,6 (2H, m), 7, 49-7, 65 (3H, m) , 7,71 (1H, d, J=5,5 Hz), 9,50 (1H, s 1), 9,95 (1H, s). 98
Exemplo 40
Preparação de 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l- il)propoxi]-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a 6- [3-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2H-isoquinolin-l-ona foi preparada de 6-cloropropoxi-2H-isoquinolin-l-ona. Pó branco (acetato de etilo)
Ponto de fusão 228,8-230,7 °C RMN de (DMSO-de) δ ppm: 1, 98 (2 H, quint, J =6,7 Hz), 2,56 (2H, t, J=7 , 0 Hz) , 2,65 (4H , s 1) r 3, 09 (4H, s D, 4,17 (2 H, t, J= =6,3 Hz) , 6,47 ( ;ih, d, J= -n, 1 Hz) , 6,90 ( 1H, d, J = 7,6 Hz) , 7, 05 (1H, dd, J= =8, 8 Hz, 2, 4 Hz), 7,10-7,15 (2 H, m), 7,28 (1H, d, J=7, 8 Hz), , 7, 41 (1H, d, J= =5, 5 Hz) , 7,62 (1H, d, J=8, 0 Hz) , 7, 70 (1H, d, J= =5,5 Hz ), 8 ,07 (1H, d, J =8,8 Hz), 11,03 (1H, s) .
Exemplo 41
Preparação de cloridrato de 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 18, a 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-2H-isoquinolin-l-ona foi preparada de 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il- 99 piperazin-l-il)propoxi]-2H-isoquinolin-l-ona utilizando iodeto de metilo, e depois de ter sido preparada numa solução em acetato de etilo, foi ali adicionada uma solução de ácido clorídrico 1 N em etanol, os cristais precipitados foram separados por filtração, recristalizados de acetato de etilo e desse modo foi obtido o cloridrato de 6-[(3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-2H-isoquinolin-l-ona na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 241,4-244,8 °C RMN de XH (DMSO-d6) δ ppm: 2,31 1 (2 H, t, C-i II cr% Hz) , 3,46 (3 H, s) r 3,19- -3, 70 (10H, m), 4,24 (2 H, t, J=5 ,9 Hz) , 6, 54 (1H, d, j= =7,4 Hz), 6,99 (1H, d, J=7, 6 Hz), 7 ,10 ( 1H, dd, J = 00 00 II Hz , 2,4 Hz), 7,15 (1H, d, J=2, 3 Hz) , 7 ,33 ( 1H, dd, J= =7,9 Hz , 7,9 Hz), 7,45 (1H, d, J=7, 1 Hz) , 7, 51 (1H, d, J=5, 5 Hz) , 7, 71 (1H , d, C-| II 00 o Hz), 7, 78 (1H, d v J= 5, 5 Hz) , 8,14 (1H, d, J=8 ,8 Hz 1—* o 00 a\ (ih, s; ) .
Exemplo 42
Preparação de cloridrato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-lH-quinolin-2-ona
Foi adicionada uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N a uma solução de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l- il)butoxi]-lH-quinolin-2-ona em metanol e diclorometano, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado de etanol a 70% e desse modo foi obtido o 100 cloridrato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l- il)butoxi]-lH-quinolin-2-ona na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 238-241 °C RMN de *H (DMSO- d6) δ i ppm * 1,80 -2,00 (4H, m), 3,20 -3, 45 (6H, m), 3, 50 -3,60 (4H, m), 4, 06 (2H, t, J =5,6 Hz), 6,28 (1H, d, J= =9,5 Hz ), 6,75 -6,85 (2H, , m) , 6,95 (1H, d, J =7,5 Hz), 7,30 (1H, dd, J= =7, 8 Hz, 7,8 Hz), 7, 47 (1H, d, J=5, 7 Hz), 7, 56 (1H, d, , J= =8, 4 Hz), 7,68 (1H , d, J=8, 1 Hz), 7, 70- -7, 85 (2H, m), 10,92 (1H, s D / ii. 61 (1H, s D ·
Exemplo 43
Preparação de sulfato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-lH-quinolin-2-ona
Foi adicionado ácido sulfúrico diluído a uma solução de 7-[ (4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-lH-quinolin-2-ona em metanol e diclorometano, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado de etanol a 60% e desse modo foi obtido sulfato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-lH-quinolin-2-ona na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 248-251 °C RMN de (DMSO-d6) δ ppm: 101 1, 80-1, 95 (4Η, m), 2, 50-4,00 (10H, m) , 4,00-4,10 (2H, m) , 6,30 (1H, d, J=8,2 Hz), 6, 75-6,85 (2H, m), 6,97 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,31 (1H, dd, J=7,8 Hz, 7,8 Hz), 7,49 (1H, d, J=5,6 Hz), 7, 55-7, 60 (1H, m) , 7,70 (1H, d, J=8,0 Hz), 7, 75-7, 85 (2H, m) , 9,25-9,75 (1H, 1), 11,62 (1H, s 1).
Exemplo 44
Preparação de maleato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-lH-quinolin-2-ona
Foi adicionada uma solução de ácido maleico em metanol a uma solução de 7-[(4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-lH-quinolin-2-ona em metanol e diclorometano, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de etanol a 80% e desse modo foi obtido maleato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-1H- quinolin-2-ona na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 181,6-182,8 °C RMN de XH (DMSO-de) δ ppm: 1,87 (2 H, s 1), 3,26- -3, 47 (10H, m), r 4,10 (2 H, s), 6,07 (2 H, s), 6,33 (1H, d, J=9,5 ) Hz) , 6,82-6, 84 (2H, m), 6,99 (1H, d, J=7, 6 Hz) , 7,33 (1H, d, J: = 7,8 Hz) , 7,51 (1H, d, J =5,5 Hz), 7,59 (1H, d, J= = 9, 3 Hz) , 7, 70-7, 85 (3H, m ), 11,65 (1H, s) 102
Exemplo 45
Preparação de fumarato de 7-[(4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-lH-quinolin-2-ona
Foi adicionado ácido fumárico a uma solução de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-lH-quinolin-2-ona em metanol e diclorometano e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado de etanol e desse modo foi obtido fumarato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-lH-quinolin-2-ona na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 209-211 °C RMN de 1R (DMSO-d6) δ ppm: 1, 60-1, 90 (4H, m), 2, 47-2,50 (2H, m), 2, 60-2, 75 (4H, m), 3,00- 3,15 (4H, m), 4,05 (2H, t, J=6,3 Hz), 6,28 (1H, d, J=9,4 Hz), 6,60 (2H, s), 6, 76-6,82 (2H, m) , 6,88 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,26 (1H, dd, J=7,9 Hz, 7,8 Hz), 7,39 (1H, d, J=5,9 Hz), 7,54 (1H, d, J=9,4 Hz), 7,61 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,69 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,79 (1H, d, J=9,5 Hz), 11,58 (1H, s 1).
Exemplo 46
Preparação de citrato de 7-[(4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-lH-quinolin-2-ona
Foi adicionado ácido cítrico a uma solução de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-lH-quinolin- 103 2-ona em metanol e diclorometano e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado de etanol a 50% e desse modo foi obtido citrato de 7-[(4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-lH-quinolin-2-ona na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 183-185 °C RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ ppm: 1,50- 2,00 (4H, m), 2 ,58 (2H, s), 2, 62 (2H, s) , 2, 75- 2,85 (2H, m), 2, 95- -3, 05 (4H, m) , 3, 10-3, 20 (' 4H, m), 4, 05 (2H, t, J=5,3 Hz), 6,28 (1H, d, J=9,4 Hz) , 6 , 75- -6,85 (2H , m), 6,90 (1H, d, j= =7,6 Hz), 7,27 (1H , dd, J=7, 9 Hz, 7,9 Hz), , 7,42 (1H, - d, J=5,5 Hz) , 7, 55 (1H, d, J=9,3 Hz) , 7 ,64 (1H, d, J=8, 0 Hz), 7, 71 (1H, d, J= =5, 5 Hz) , 7, 79 (1H, d , J=9 , 5 Hz] ), 11 ,59 (1H, s D ·
Exemplo 47
Preparação de p-toluenossulfonato de 7-[(4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-lH-quinolin- 2-ona
Foi adicionado ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado a uma solução de 7-[ 4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-lH-quinolin-2-ona em metanol e diclorometano, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de metanol e desse modo foi obtido p-toluenossulfonato de 7-[(4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-lH-quinolin-2-ona na forma de um pó branco. 104
Ponto de fusão 121,0-125,0 °C RMN de XH (DMSO-de) δ ppm: 1, 73 -2,00 (4H, m), 2 ,28 (3H, s ), 3 ,07 (2H, J= =11, 0 Hz), 3, 23- -3, 43 (4H, m) , 3,62 (4H, t, J=15,0 Hz ), 4, 09 (2H, t, J=7,1 HZ ), 6, 31 (1H, dd, J=9,5 Hz, 2, ,3 Hz), 6, 80 (1H, s) , 6,84 ( 1H, d, J=2, 3 Hz), , 6,98 (1H, d, J=7, 5 Hz ), 7, . 11 (2H, d, J=8, 0 Hz ), 7, 33 (1H, dd, J=7,5 Hz, 7,5 Hz), 7, 46 -7, 52 (3 H, m) , 7,58 (1H r d, J=9, 5 Hz), , 7,72 (1H, d, J=7,5 Hz ), 7, 78 (1H, d, J=ll,3 Hz ), 7, 81 (1H, d, J= =9, 5 Hz) , 9 ,31- 9,49 C IH, m), 11, 54-11,63 : (1H, m) .
Exemplo 48
Preparação de sulfato de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona
Foi adicionado ácido sulfúrico diluido a uma solução de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-3, 4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona em etanol e diclorometano, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de etanol a 85% e desse modo foi obtido o sulfato de 7-[(3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 222-224 °C RMN de XH (DMSO-de) δ ppm: 105 2,10-2,30 (2H, m), 2,91 (2H, t , J=6,6 Hz), 3,03 (3 H, s) , 3,05-4,00 (12H, m), 4,13 (2H, t, J=5,9 Hz), 6,99 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,09 (1H, dd, J=2,7 Hz, 8,3 Hz), 7,24 (1H, d, NI nu oo II ‘"D 7,33 (1H, dd, J=7, 8 Hz, 7,8 Hz) , 7, 44 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,51 (1H, d, J= 5,5 Hz), 7,72 (1H, d, J=8,1 Hz), 7, 78 (1H, d, J= :5,5 Hz) , 9,00-10, 05 (1H, D .
Exemplo 49
Preparação de fumarato de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-3, 4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona
Foi adicionado ácido fumárico a uma solução de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona em etanol e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado de etanol a 70% e desse modo foi obtido fumarato de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona na forma de um pó amarelo pálido.
Ponto de fusão 149-151 °C RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,85- 2,00 (2H, m), 2, 58 (2 H, t, J=7,2 Hz), 2/ , 65- -2,75 (4H, m) , 2,88 (2H, t, J=6, 7 Hz), 3,01 (3 H, s), 3,05 -3, 15 (4H, m), 3,50 (2H, t, J= =6,7 Hz), 4, 05 (2H, t, J=6,3 Hz), 6, 60 (2H, s), 6,89 (1H, d, J= 7,6 Hz), 7,03 (1H, dd, J=8,3 Hz, 2 ,7 Hz) , 7,19 (1H , d, C-i II co U) Hz), 7, 27 ( 1H, dd, J=7,9 Hz, 7,8 Hz) 1 7,38 (1H, d, 106 J=3,0 Hz), 7,40 (1H, d, J=5,9 Hz), 7,61 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,69 (1H, d, J=5,5 Hz) .
Exemplo 50
Preparação de difumarato de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona
Foi adicionado ácido fumárico a uma solução de 7- [3-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-3, 4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona em etanol e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de etanol a 90% e desse modo foi obtido difumarato de 7- [3-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona na forma de um cristal prismático branco.
Ponto de fusão 188-189 °C RMN de 1h (DMSO-de) δ ppm: 1, 85 -2,00 (2H, m: ) , 2,60 (2H, t, J = 7, 0 Hz ), 2, 65- -2,75 (4H, m), 2, 88 (2H, t, J=6 ,6 Hz), 3,01 (3H, s), 3, 00-3, 10 (4H, m), 3 ,50 (2H, t, J= =6,7 Hz) 1, 4,05 (2H, t, J: =6,4 Hz ), 6, 61 (4H, s), 6 ,90 (1H, d, J= 7,5 Hz) , 7,04 (1H, dd, J= 8,2 Hz, 2,8 Hz) , 7,: 19 (1H f d, J=8, 4 Hz), 7, 27 (1H, dd, J- = 7,9 Hz, 7, 8 Hz) r 7,38 (1H, d, J=3, 0 Hz) , 7,40 ( 1H, d, J=6,2 Hz) , 7, 61 (1H, d , j = 8,0 Hz) , 7 ,69 (1H, d, J=5,5 Hz) . 107
Exemplo 51
Preparação de maleato de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona
Foi adicionada uma solução de ácido maleico em metanol a uma solução de 7-[(3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona em metanol e diclorometano, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado de etanol e acetato de etilo e desse modo foi obtido maleato de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 134,6-135,5 °C RMN de 1H (DMSO- d6) δ ppm: 2,17 (2H, S 1), 2,91 (2 H, t, J=6 ,7 Hz) , 3,03 ( 3H, S) , 3,33 (10H, s 1) , 3,52 (2H, t, J =6,7 Hz), 4, 12 (2 H, t, J= :5,9 Hz), 6,04 (2H, S) , 6,99 (1H, d, j= = 7,6 Hz), 7, 07 (1H, dd, J=8, 3 Hz, , 2,6 Hz) , 7,24 (1H, d, J =8,4 Hz), 7,32 (1H, dd, J=7, 9 Hz, 7,9 Hz), 7, 43 (1H, d, J=2, 6 Hz), 7,50 (1H, d , J= =5,5 Hz 7, 71 (1H, d, J=7, 9 Hz), 7, 77 (1H, d, >1 =5,5 Hz) . 108
Exemplo 52
Preparação de p-toluenossulfonato de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona
Foi adicionado ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado a uma solução de 7-[(3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona em metanol e diclorometano, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado de etanol e acetato de etilo e desse modo foi obtido p-toluenossulfonato de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 173,0-175,5 °C RMN de :Η (DMSO-de) δ ppm: 2,00 -2,33 ( 2H, m), 2,28 (3H , s), 2, 91 -1-1 ru CN J= 6,6 Hz) , 3 ,02 (3 H, s) , 3 kD \—1 cn l o o (2H, m), 3,29-3, 80 (10H, m) f 4,12 (2 H r t, J=5, 5 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7, 9 Hz), 7 , 06 (1H, d, J= =2,5 Hz), 7 ,n (2 H, d, J =7,9 Hz), 7,24 ( 1H, d, J=8, ,0 Hz), 7, 33 (1H, dd, J=8, 0 Hz, 8,0 Hz), 7, 44 ( 1H, d, J=2 ,5 Hz), 7 ,48 (1H, d, J=7, 9 Hz), 7,51 (1H, d, J =5, 5 Hz), 7 ,72 (1H, d, J= = 8,0 Hz), 7 ,82 (1H, d, j= =5 ,5 Hz), 9 ,39-9, 58 (1H, m) 109
Exemplo 53
Preparação de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método semelhante ao do Exemplo 1, a 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-3, 4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona foi preparada de 7-(3-cloropropoxi)-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona. Pó branco (etanol)
Ponto de fusão 115-117 °C RMN de 1R (CDCI3) δ ppm: 1, 95-: 1,10 (2H, : m) , 2,64 (2H, t, J= 7, 3 Hz) , 2, 70- -2,80 (4H, m) , 2, 94 (2H, t, J= =6,7 Hz), 3,10-3,25 1 (4 H, m), 3, 16 (3H, S) , 2,54 (2H, t, J=6, 7 Hz), 4,11 (2 H, t, J= =6,5 Hz) f 6, 90 (1H, d, J= :7, 0 Hz), 6,98 (1H, dd, J=2,7 Hz, 8,3 Hz) r 7, 08 (1H, d, J= 8,3 Hz), 7,28 (1H, dd, J=7, 9 Hz, 7, 9 Hz), 7 / ,35- -7, 45 (2 H, m), 7, 55 (1H, d, J=8 ,1 Hz), 7,63 (1H, d, J= -2 ,6 Hz).
Exemplo 54
Preparação de metanossulfonato de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-1-ona
Foi adicionado ácido metanossulfónico a uma solução de 7-[3-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-meti1-3,4- 110 di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona em etanol e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado de etanol a 80% e desse modo foi obtido metanossulfonato de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona na forma de um cristal prismático amarelo pálido.
Ponto de fusão 147-149 °C RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 2,10 -2,25 (2H, m; >, 2 ,29 (3H , s) 1 2,90 (2 H, t, J=6, 7 Hz) , 3,02 (3H, s), 3,05-3, 15 (2 H, m), , 3, 40 -3, 50 (4H, m), , 3, 51 (2 H, r t f J=6, 7 Hz) , 3,55-3 ,70 (4H, m) , 4, 12 (2 H, t, J= =6,0 Hz) r 6,98 (1H, d, i J=7, 6 Hz), 7, 06 (1H, dd , J= =8, 3 Hz, 2,7 Hz), 7, 23 (1H, , d, J=8, 4 Hz) , 7,32 (1H , dd, J-7, r 9 Hz, 7,8 H z), 7,43 (1H, d, J=2, 7 Hz) , 7,50 ( 1H, d, J =5, 5 Hz ), 7, 71 (1H, d, J=8, 1 Hz), 7, 77 (1H, d, J =5,5 Hz) , 9, 40-9, 60 (1H, m ) ·
Exemplo 55
Preparação de cloridrato de 4-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]quinolina
Foram adicionados 4-cloroquinolina (230 mg, 1,58 mmol), 3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propan-l-ol (310 mg, 1,05 mmol) e carbonato de potássio (220 mg, 1,6 mmol) a dimetilformamida (10 mL), seguido de agitação a 80 °C durante 5 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, em seguida foi ali adicionada água e a mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica 111 foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida após filtração. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (n-hexano:acetato de etilo=4:l) e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi dissolvido em etanol (3 mL), e foi ali adicionada solução etanólica de HC1 1 N (1 mL) . As matérias insolúveis foram filtradas e secas para se obter cloridrato de 4-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l- il)propoxi]quinolina (360 mg, rendimento: 78%) como um pó amarelo claro.
Ponto de fusão: 240-242 °C
Exemplo 56
Preparação de cloridrato de 3-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]isoquinolina
Foram adicionados 3-hidroxi-isoquinolina (170 mg, 1,17 mmol), 1-benzo[b]tiofen-4-il-4-(3-cloropropil)piperazina (290 mg, 1,0 mmol) e carbonato de potássio (200 mg, 1,45 mmol) a dimetilformamida (8 mL), seguido de agitação a 80 °C durante 7 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, em seguida foi ali adicionada água e a mistura reaccional foi extraida com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida após filtração. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (n-hexano:acetato de etilo=9:l) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em etanol (2 mL) e foi ali adicionada solução etanólica de HC1 1 N (0,5 mL) . As 112 matérias insolúveis produzidas foram filtradas e secas para se obter cloridrato de 3-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]isoquinolina (160 mg, rendimento: 37%) como pó branco.
Ponto de fusão: 227-229 °C
Exemplo 57
Preparação de dicloridrato de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-6-metoxi-3, 4-di-hidroisoquinolina
Foram adicionados PS-trifenilfosfina (110 mg, 3 mmol/g) e azodicarboxilato de dibenzilo (70 mg, 0,3 mmol) a uma solução de 7-hidroxi-6-metoxi-3,4-di-hidroisoquinolina (80 mg, 0,45 mmol) e 3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propan-l-ol (83 mg, 0,3 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL), seguido de agitação a 50 °C durante 3 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e as matérias insolúveis foram removidas por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (n-hexano:acetato de etilo=l:l) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em 2-propanol e foi ali adicionada solução etanólica de HC1 1 N. Foi ainda ali adicionado éter isopropílico, em seguida os cristais precipitados foram filtrados e secos para se obter dicloridrato de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l- il)propoxi]-6-metoxi-3,4-di-hidroisoquinolina (26 mg, rendimento: 17%) como um pó amarelo claro.
Ponto de fusão: 211,0-213,0 °C 113
Exemplo 58
Preparação de cloridrato de 1-acetil- 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina
Foram adicionados anidrido acético (0,34 mL, 3,6 mmol) e piridina (0,34 mL, 4,3 mmol) a uma solução de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (0,49 g, 1,2 mmol) em cloreto de metileno (10 mL) com arrefecimento num banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e foram adicionados água e acetato de etilo ao residuo para separar a fase orgânica da fase aquosa. A fase orgânica foi lavada com água, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio por esta ordem, e concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (n-hexano:acetato de etilo=l:l), e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo (10 mL) e foi ali adicionada solução etanólica de HC1 1 N. Em seguida, os cristais precipitados foram filtrados e secos para se obter cloridrato de l-acetil-7-[(3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (0,27 q, rendimento: 52%) como pó branco.
Ponto de fusão: 123,2-124,3 °C 114
Exemplo 59
Preparação de cloridrato de 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina
Foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (160 mg, 4,2 mmol) a uma solução de 6-[(3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona (1,6 g, 3,8 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL), seguido de agitação sob refluxo durante 1 hora. A mistura reaccional foi arrefecida num banho de gelo e foram ali adicionadas água (0,16 mL), solução aquosa de hidróxido de sódio a 15% (0,16 mL) e água (0,5 mL), por esta ordem. Depois de agitar a mistura, as matérias insolúveis foram removidas por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (n-hexano:acetato de etilo=l:l) e concentrada sob pressão reduzida para se obter um sólido amorfo (1,4 g) . O sólido amorfo obtido (0,6 g) foi dissolvido em acetato de etilo (15 mL) . Foi ainda ali adicionada solução etanólica de HC1 1 N (1,45 mL), em seguida os cristais precipitados foram filtrados e secos para se obter cloridrato de 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (0,55 g) como pó branco.
Ponto de fusão: 123,2-124,3 °C 115
Exemplo 60
Preparação de cloridrato de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-l, 2,3,4-tetra-hidroquinolina
Foram adicionados solução aquosa de formaldeído a 37% (0,15 mL, 1,8 mmol), MP-cianoboro-hidreto (2,41 mmol/g, 0,76 g, 1,8 mmol) e quantidade catalítica de ácido acético a uma solução de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,25 g, 0,6 mmol) em metanol (20 mL), seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A resina foi removida por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (cloreto de metileno:metanol=20:1), e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo (175 mg) foi dissolvido em acetato de etilo (5 mL) . Foi ainda ali adicionada solução etanólica de HC1 1 N (0,42 mL), em seguida os cristais precipitados foram filtrados e secos para se obter cloridrato de 7-[ 3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l- il)propoxi]-2-metil-l, 2,3, 4-tetra-hidroquinolina (103 mg, rendimento: 37%) como pó branco.
Ponto de fusão: 260,1-262,8 °C
Exemplo 61
Preparação de dicloridrato 4-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]quinolin-2-carboximetilamida
Foi adicionado 4-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l- il)propoxi]-quinolin-2-carboxilato de etilo (0,28 g) a uma 116 solução metanólica de metilamina a 40% (10 mL), seguido de agitação à temperatura ambiente durante dois dias. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (acetato de etilo:metanol=ll:l) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo (166 mg) foi dissolvido em acetato de etilo. Foi ainda ali adicionada solução etanólica de HC1 1 N (0,7 mL), em seguida os cristais precipitados foram filtrados e secos para se obter dicloridrato de 4-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]quinolin-2-carboximetilamida (0,17 g, rendimento: 54%) como pó branco.
Ponto de fusão: 224,0 °C (decompôs-se)
Exemplo 62
Preparação de cloridrato do ácido 4-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]quinolin-2-carboxílico
Uma solução aquosa de hidróxido de lítio 4 N (3 mL) foi adicionada a uma solução de 4-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-quinolin-2-carboxilato de etilo (1,5 g) em metanol (7 mL), seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Em seguida foram ali adicionadas água (10 mL) e solução aquosa (3 mL) de hidróxido de lítio 4 N, seguidas de agitação a 50 °C durante 11 horas. A mistura reaccional foi arrefecida num banho de gelo e foi ali adicionada uma solução aquosa (4 mL) de HC1 6 N. Em seguida, os cristais precipitados foram filtrados, lavados com água e secos para se obter cloridrato do ácido 4-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin- 117 l-il)propoxi]quinolin-2-carboxílico (1,43 g, rendimento: 98%) como pó branco.
Ponto de fusão: 235,0 °C
Exemplo 63
Preparação de 4-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l- il)propoxi]quinolin-2-carboxamida
Foram adicionados trietilamina (0,25 mL, 1,8 mmol) e cloroformato de isobutilo (0,19 mL, 1,4 mmol) a uma solução (10 mL) de ácido 4-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l- il)propoxi]quinolin-2-carboxílico (0,53 g, 1,2 mmol) em acetonitrilo com arrefecimento num banho de gelo, seguido de agitação a 0 °C durante 3 horas. Foi ali adicionado amónia aquosa a 28% (0,15 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. Foi ainda ali adicionado acetato de etilo, em seguida a mistura reaccional foi lavada com água e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (n-hexano:acetato de etilo=3:l) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo (0,2 g) foi dissolvido e recristalizado do solvente misto de acetato de etilo e éter isopropílico para se obter 4-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]- quuinolin-2-carboxamida (79 mg, rendimento: 16%) como pó branco.
Ponto de fusão: 153,0-154,5 °C 118
Exemplos 64 a 196
Os compostos dos Exemplos 64 a 196 mostrados nos Quadros 1 a 21 seguintes podem ser preparados do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando os materiais de partida correspondentes. Nos Quadros seguintes, os compostos com propriedades fisicas, tais como forma cristalina, p.f. (ponto de fusão), sal, RMN de ΧΗ e MS (espectro de massa), foram efectivamente preparados.
Quadro 1
forma cristalina Exemplo N° RI n (solvente de recristalização) p.f. (°C) sal 64 ( H X 3 pó branco (metanol) 125-127 - 65 ( H ^ 4 pó branco (etanol-acetato de etilo) 217-221 dicloridrato 66 ( ,-ÇO. x 4 pó branco (acetato de etilo) 123-130 (decompôs- se) - 119
Quadro 2
forma cristalina Exemplo N° RI n (solvente de recristalização) p.f. (°C) sal 67 jyx. H pó branco (etanol) 253-255 (decompôs-se ) cloridrato 68 xa . H pó branco (etanol-acetato de etilo-acetonitrilo) 151-153 dicloridrato 69 XXX · pó branco (etanol) 156-159 cloridrato H
Quadro 3
/"Λ
R1-0-(0¾-Η N forma cristalina
Exemplo N° RI (solvente de p.f. sal recristalização) 70
agulha incolor (etanol) 106,0-108,0 71
pó branco (etanol) 192,0-194,0 cloridrato 72
pó amarelo claro (etanol) 240-242 cloridrato 120 (continuação) forma cristalina Exemplo N° RI (solvente de p.f . sal recristalização) 73 pó amarelo claro (etanol) 199,0-201,0 cloridrato 74 eò pó branco (etanol) 233,0-235,0 cloridrato 75 ca pó amarelo 199,0-204,5 dicloridrato 76 çtx H sólido branco (acetato de etilo-hexano) 123,2-124,3 - 77 ca ch3 sólido branco (acetato de etilo) 231, 3-232, 9 cloridrato 78 ca sólido branco (acetato de etilo) 229,6-231,8 cloridrato 79 ca h3c^o pó branco (acetato de etilo) 237, 0-238, 5 cloridrato 80 -oa sólido branco (acetato de etilo) 214,5-216,8 cloridrato 121
Quadro 4
Exemplo N° RI p.f . sal (solvente de recristalização)
81 HjC^lOOk O Sólido branco (acetato de etilo) 207,9-208,7 cloridrato 82
pó amarelo claro (acetato de etilo- 106,0-113,0 éter isopropilico) o 83
pó branco (acetato de etilo-éter) 188-190
Quadro 5
Exemplo N°
RI RMN de 1H (solvente) sal
RMN de 1H (CDC13) δ ppm: 2,05-2,20 (2H, m), 2,65-2,77 (6H, m), 3,15-3,25 (4H, m), 4,23 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,15-7,35 (3H, m), 7,35-7,45 (3H, m), 7,55 (1H, d, J = 8, 0 Hz) , 7, 70 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,05-8,15 (1H, m), 8,83 (1H, dd, J = 1,7, 5,3 Hz). 122 84 (continuação)
Exemplo N° Rl n RMN de 1H (solvente) sal 85 RMN de 1H (DMSO-d6) d: 1,90-2,00 (4 H, m) , 3 1 LO CM 3, 40 (6 H, m) , 3, 50 -3, 65 (4H, m) , 4, 20 LO CO 1 (2 H, m) / 6 , 95 (1H, d, J = 7, 4 Hz) , 7 ,30 (1H, dd, J = 7 ,9 7, 9 Hz) , 7 ,48 (1H, d, J = 5, 5 Hz) , 7 , 65- 7, 80 (3 H, m) , 7, 80 -7, 95 (2H, m) , 8, 32 (1H, d J = 9,2 Hz) , 9 , 05-í 5,20 (2H, m) 11,29 (1H, s 1) . dicloridrato
Quadro 6
Exemplo N° forma cristalina Rl (solvente de recristalização) p.f . sal 86 87
pó branco (acetato de etilo) pó castanho claro (acetato de etilo) pó branco (acetato de etilo) 239,6-241,5 228,3-229,5 212,3-214,4 cloridrato cloridrato cloridrato 89
90
pó branco (acetato de etilo) pó branco (acetato de etilo) 232,9-235,1 165,8-167,9 cloridrato cloridrato
O 123 (continuação) forma cristalina Exemplo N° RI (solvente de p.f . sal recristalização) r^r 91 HV pó branco (etanol) 220-225 cloridrato O -fYF 92 η,<τνυ pó branco (etanol) 221-224 cloridrato 0 N ^ 93 KÀ J pó branco (etanol) 181-183 cloridrato
Quadro 7
RMN de ^ (DMSO-d6) d: 2,01-212
94 95 (2H, m), 3,0-3,7 (16H, m) , 6,98 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,29-7,39 (3H, m) , 7, 47-7, 52 (2H, m), cloridrato 7,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,77 (1H, d, J = 5, 6 Hz) , 7, 89 (1H, d, J = 7,7 Hz), 9,85 (1H, s 1) RMN de 1H (CDC13) d: 3,0-4,1 (16H, m) , 6, 94 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,20-7,47 (6H, m), oxalato 7,64 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 7,4 Hz) 124
Quadro 8 /“λ^-0-(04,),-^_Η
Exemplo N°
RI forma cristalina (solvente de p.f. sal recristalização) 96 97 98
pó branco (acetato de etilo) pó branco (acetato de etilo-éter) pó branco (acetato de etilo-éter) 185,5-190,0 cloridrato 134-136 103-105 99
pó branco (acetato de etilo-éter) 126-128
O 100 101 102
pó branco (acetato de etilo-éter) pó castanho (metanol) pó branco (acetato de etilo-éter) 97-99 240-242 cloridrato 143-145 103
pó branco (acetato de etilo-éter) 161-163
O O 104
pó branco (acetato de etilo-éter) 122-124
O 125
Quadro 9
/~λR1-0-(CHt)4-N _/N
Exemplo N°
RI forma cristalina (solvente de recristalização) p.f . sal 105 jyx pó branco (acetato de etilo) 212,5-216,0 cloridrato 106
pó branco (acetato de etilo) 224,5-230,0 cloridrato 107 108 109 110 111
pó branco (acetato de etilo) pó branco (acetato de etilo) pó branco (acetato de etilo) pó branco (acetato de etilo) pó branco (acetato de etilo) 172,0-174,5 196,5-201,5 200,5-205,5 202,5-206,5 218,0-223,5 cloridrato cloridrato cloridrato cloridrato cloridrato 112
pó branco (acetato de etilo-éter 125,0-129,0 isopropilico) 126
Quadro 10
127
Quadro 11
128
Quadro 12
129
Quadro 13
138
Cl
139 452
130
Quadro 14
131
Quadro 15
132
Quadro 16
133
Quadro 17
173 174 175
2 2 2 408 406 176 177 178 179 180
2 2 2 5 442 408 408 450 518 134
Quadro 18
135
Quadro 19 RI —0
Exemplo N°
RI MS(M+l)
438 438 436
Quadro 20
H 136
Quadro 21
197
Teste Farmacológico 1 1) Ensaio de ligação ao receptor de dopamina D2 0 ensaio foi realizado segundo o método de Kohler et al. (Kohler C, Hall H, Ogren S 0 e Gawell L, Specific in vitro e in vivo binding of 3H-raclopride. A potent substituted benzamida drug with high affinity for dopamina D-2 receptors in the rat brain. Biochem. Pharmacol., 1985; 34: 2251-2259).
Foram decapitados ratos Wistar machos, o cérebro foi imediatamente recuperado e retirado o corpo estriado. Este foi homogeneizado em tampão de tris(hidroximetil)aminometano (Tris)-ácido clorídrico 50 mM (pH 7,4) num volume 50 vezes o do peso do tecido utilizando um homogeneizador com uma lâmina de rotação de alta velocidade e centrifugado a 4 °C, 48000 x g durante 10 minutos. O precipitado obtido foi suspenso novamente no tampão descrito acima num volume 50 vezes o do peso do tecido e depois incubado a 37 °C durante 10 minutos, centrifugado na condição descrita acima. O precipitado obtido foi suspenso em 137 tampão de (Tris)-ácido clorídrico 50 mM (contendo NaCl 120 mM, KC1 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 1 mM, pH 7,4) num volume 25 vezes o do peso do tecido e conservado por congelação a -85 °C até ter sido utilizado no ensaio de ligação como um espécime da membrana. 0 ensaio de ligação foi realizado utilizando 40 pL do espécime da membrana, 20 pL de [3H]-racloprida (concentração final 1 a 2 nM), 20 pL de um fármaco de ensaio e tampão Tris-ácido clorídrico 50 mM (contendo NaCl 120 mM, KC1 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 1 mM, pH 7,4) pelo que a quantidade total era de 200 pL (concentração final de dimetilsulfóxido 1%). A reacção foi realizada à temperatura ambiente durante 1 hora e terminada efectuando uma filtração por sucção com um colector de membrana numa placa de filtro de fibra de vidro. A placa de filtro feita de fibra de vidro foi lavada com tampão de Tris-ácido clorídrico 50 mM (pH 7,4) e depois seca, foi adicionado uma mistura de cintilação líquida para microplaca e a radioactividade foi medida com um contador de cintilação de microplaca. A radioactividade na presença de cloridrato de (+)-butaclamol 10 pM foi assumida como ligação não específica. O valor de IC5o foi calculado da reacção dependente da concentração utilizando um programa de análise não linear. O valor de K2 foi calculado a partir do valor de IC50 utilizando a fórmula de Cheng-Prussoff. Os resultados são mostrados no Quadro 22 seguinte. 138
Quadro 22
Composto de Ensaio Ki (nM) Composto do Exemplo 1 0,2 Composto do Exemplo 3 0,5 Composto do Exemplo 4 0,5 Composto do Exemplo 5 0, 6 Composto do Exemplo 6 0, 8 Composto do Exemplo 7 0,5 Composto do Exemplo 10 0,4 Composto do Exemplo 11 0,1 Composto do Exemplo 12 0,1 Composto do Exemplo 13 2,4 Composto do Exemplo 14 3,2 Composto do Exemplo 15 0,2 Composto do Exemplo 16 0,7 Composto do Exemplo 17 2,2 Composto do Exemplo 18 2, 6 Composto do Exemplo 19 1,2 Composto do Exemplo 20 1,5 Composto do Exemplo 22 4,0 Composto do Exemplo 23 0,7 Composto do Exemplo 24 5, 0 Composto do Exemplo 26 3,5 Composto do Exemplo 27 4, 9 Composto do Exemplo 28 1,2 Composto do Exemplo 30 0,7 Composto do Exemplo 31 1,4 Composto do Exemplo 32 1,5 Composto do Exemplo 33 1,1 Composto do Exemplo 34 1,2 139 (continuação)
Composto de Ensaio Ki (nM) Composto do Exemplo 35 1,6 Composto do Exemplo 36 1,0 Composto do Exemplo 37 1,9 Composto do Exemplo 38 1,2 Composto do Exemplo 39 1,2 Composto do Exemplo 40 4,8 Composto do Exemplo 41 1,9 Composto do Exemplo 64 3,2 Composto do Exemplo 68 1,0 Composto do Exemplo 69 0, 8 Composto do Exemplo 73 4,0 Composto do Exemplo 79 4,7 Composto do Exemplo 80 1,5 Composto do Exemplo 81 0,8 Composto do Exemplo 84 2,4 Composto do Exemplo 85 2, 0 Composto do Exemplo 90 0,4 Composto do Exemplo 91 1,4 Composto do Exemplo 92 1,7 Composto do Exemplo 116 4,5 Composto do Exemplo 117 4,7 Composto do Exemplo 118 3,5 Composto do Exemplo 122 3,3 Composto do Exemplo 128 1,3 Composto do Exemplo 139 0,2 Composto do Exemplo 155 2,3 Composto do Exemplo 163 2, 8 Composto do Exemplo 184 2,6 Composto do Exemplo 185 2,7 Composto do Exemplo 186 2,3 140 (continuação)
Composto de Ensaio Ki (nM) Composto do Exemplo 188 1,6 Composto do Exemplo 190 0,8 2) Ensaio de ligação ao receptor de serotonina 5-HT2a 0 ensaio foi realizado de acordo com o método de Leysen J E et al. (Leysen J E, Niemegeers C J E, Van Nueten J M e Laduron P Μ. [3H] Ketanserin (R 41 468), a selective 3H-ligand for serotonin 2 receptor binding sites. Mol. Pharmacol., 1982, 21: 301-314).
Foram decapitados ratos Wistar machos, o cérebro foi imediatamente recuperado e retirado o córtex frontal. Este foi homogeneizado em sacarose 0,25 M num volume 10 vezes o do peso do tecido utilizando um homogeneizador de Teflon e vidro, e centrifugado a 4 °C, 1000 x g durante 10 minutos. O sobrenadante obtido foi transferido para outro tubo de centrífuga e suspenso em sacarose 0,25 M num volume 5 vezes o do peso do tecido e o precipitado foi centrifugado na condição descrita acima. O sobrenadante obtido foi combinado com o sobrenadante obtido acima e ajustado a um volume 40 vezes o do peso do tecido com tampão de Tris-ácido clorídrico 50 mM (pH 7,4) e centrifugado a 4 °C, 35000 X g durante 10 minutos. O precipitado obtido foi novamente suspenso no tampão descrito acima num volume 40 vezes o do peso do tecido e centrifugado na condição descrita acima. O precipitado obtido foi suspenso no tampão descrito acima num volume 20 vezes o do peso do tecido e conservado por congelação 141 a -85 °C até ter sido utilizado no ensaio de ligação como um espécime da membrana. 0 ensaio de ligação foi realizado utilizando 40 pL do espécime da membrana, 20 pL de [3H]-Cetanserina (concentração final 1 a 3 nM), 20 pL de um fármaco de ensaio e tampão de Tris-ácido clorídrico 50 mM (pH 7,4) pelo que a quantidade total era de 200 pL (concentração final de dimetilsulfóxido 1%) . A reacção foi realizada a 37 °C durante 20 minutos e terminada efectuando filtração por sucção com um colector de membrana numa placa de filtro de fibra de vidro. A placa de filtro feita de fibra de vidro foi lavada com tampão de Tris-ácido clorídrico 50 mM (pH 7,4) e depois seca, foi adicionado uma mistura de cintilação líquida para microplaca e a radioactividade foi medida com um contador de cintilação de microplaca. A radioactividade na presença de espiperona 10 pM foi assumida como ligação não específica. O valor de IC50 foi calculado a partir da reacção dependente da concentração utilizando um programa de análise não linear. O valor de Ki foi calculado a partir do valor de IC50 utilizando a fórmula de Cheng-Prussoff. Os resultados são mostrados no Quadro 23 seguinte.
Quadro 23
Composto de Ensaio Ki (nM) Composto do Exemplo 1 2,3 Composto do Exemplo 2 1,5 Composto do Exemplo 3 2,3 142 (continuação)
Composto de Ensaio Ki (nM) Composto do Exemplo 4 4, 9 Composto do Exemplo 5 6 , 4 Composto do Exemplo 7 4,0 Composto do Exemplo 8 0, 6 Composto do Exemplo 9 2, 6 Composto do Exemplo 10 3, 0 Composto do Exemplo 11 5,7 Composto do Exemplo 12 2,1 Composto do Exemplo 15 3,3 Composto do Exemplo 16 7,0 Composto do Exemplo 17 2, 8 Composto do Exemplo 18 8, 0 Composto do Exemplo 19 1,2 Composto do Exemplo 20 3,3 Composto do Exemplo 21 1,0 Composto do Exemplo 22 2,9 Composto do Exemplo 23 1,7 Composto do Exemplo 24 2,3 Composto do Exemplo 25 4, 6 Composto do Exemplo 26 4,4 Composto do Exemplo 27 4,1 Composto do Exemplo 28 2, 8 Composto do Exemplo 30 2, 0 Composto do Exemplo 31 4,5 Composto do Exemplo 32 8, 6 Composto do Exemplo 33 6,6 Composto do Exemplo 34 1,5 Composto do Exemplo 35 2,1 Composto do Exemplo 36 2,1 Composto do Exemplo 37 3,1 143 (continuação)
Composto de Ensaio Ki (nM) Composto do Exemplo 38 7,3 Composto do Exemplo 39 2,1 Composto do Exemplo 40 5,1 Composto do Exemplo 41 3,2 Composto do Exemplo 64 8,2 Composto do Exemplo 68 7,0 Composto do Exemplo 69 6,1 Composto do Exemplo 73 1,3 Composto do Exemplo 79 5,5 Composto do Exemplo 80 2,5 Composto do Exemplo 81 2, 6 Composto do Exemplo 84 3,3 Composto do Exemplo 89 3,1 Composto do Exemplo 90 5,3 Composto do Exemplo 91 6,5 Composto do Exemplo 92 5,7 Composto do Exemplo 116 4,2 Composto do Exemplo 117 1,3 Composto do Exemplo 118 3,4 Composto do Exemplo 122 2,9 Composto do Exemplo 128 6,3 Composto do Exemplo 139 4,0 Composto do Exemplo 155 3, 0 Composto do Exemplo 163 7,4 Composto do Exemplo 184 4,3 Composto do Exemplo 185 5, 0 Composto do Exemplo 186 8, 8 Composto do Exemplo 188 6,3 Composto do Exemplo 190 2,9 144 3) Ensaio de ligação ao receptor de adrenalina al 0 ensaio foi realizado segundo o método de Gro G et al. (Grop G, Hanft G e Kolassa N. Urapidil and some analogues with hypotensive properties show high affinities for 5-hydroxytryptamine (5-HT) biding sites of the 5-HT1A subtype and for αΐ-adrenoceptor biding sites. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol., 1987, 336: 597-601).
Foram decapitados ratos wistar machos, o cérebro foi imediatamente recuperado e retirado o córtex cerebral. Este foi homogeneizado em tampão de Tris-ácido clorídrico 50 mM (NaCl 100 mM, contendo 2 mM de di-hidrogenoetilenodiamina tetra-acetato dissódico, pH 7,4) num volume 20 vezes o do peso do tecido utilizando um homogeneizador com uma lâmina de alta rotação, e centrifugado a 4 °C, 80000 X g durante 20 minutos. O precipitado obtido foi suspenso no tampão descrito acima num volume 20 vezes o do peso do tecido e depois incubado a 37 °C durante 10 minutos, centrifugado na condição descrita acima. O precipitado obtido foi novamente suspenso no tampão descrito acima num volume 20 vezes o do peso do tecido e centrifugado na condição descrita acima. O precipitado obtido foi suspenso em tampão (Tris)-ácido clorídrico 50 mM (contendo 1 mM de di-hidrogenoetilenodiamina tetra-acetato dissódico, pH 7,4) num volume 20 vezes o do peso do tecido e conservado por congelação a -85 °C até ter sido utilizado no ensaio de ligação como espécime da membrana. O ensaio de ligação foi realizado utilizando 40 pL do espécime da membrana, 20 pL de [3H]-prazosina (concentração final 0,2 a 0,5 nM), 20 pL de um fármaco de ensaio e tampão de Tris-ácido clorídrico 50 mM (contendo EDTA 1 mM, pH 7,4) pelo 145 que a quantidade total era de 200 pL (concentração final de dimetilsulfóxido 1%) . A reacção foi realizada a 30 °C durante 45 minutos e terminada efectuando filtração por sucção com um colector de membrana numa placa de filtro de fibra de vidro. A placa de filtro feita de fibra de vidro foi lavada com tampão de Tris-ácido clorídrico 50 mM (pH 7,4) e depois seca, foi adicionada uma mistura de cintilação líquida para microplaca e a radioactividade foi medida com um contador de cintilação de microplaca. A radioactividade na presença de cloridrato de fentolamina 10 μΜ foi assumida como ligação não específica. O valor de IC50 foi calculado a partir da reacção dependente da concentração utilizando um programa de análise não linear. O valor de K2 foi calculado a partir do valor de IC50 utilizando a fórmula de Cheng-Prussoff.
Teste Farmacológico 2
Actividade agonista parcial no receptor de dopamina D2 utilizando células de expressão do receptor D2 A actividade agonista parcial no receptor de dopamina D2 foi avaliada determinando quantitativamente o efeito inibidor da produção de AMP cíclico de um composto de ensaio em células de expressão do receptor de dopamina D2 nas quais a produção de 3',5'-monofosfato cíclico de adenosina (AMP cíclico) foi induzida por estimulação com forescolina.
Foram cultivadas células de ovário de hamster chinês/DHFR(-) que expressam o receptor de dopamina D2 146 recombinante humano num meio de cultura (Meio de Dulbecco Modificado por Iscove (meio de cultura IMDM), 10% de soro fetal bovino, 50 U.I./mL de penicilina, 50 pg/mL de estreptomicina, 200 pg/mL de geneticina, hipoxantina de sódio 0,1 mM, 16 pM timidina) a 37 °C e condição de 5% de dióxido de carbono. As células foram aplicadas a 104 células/poço numa placa microtitulo de 96 poços revestida com poli-L-lisina e cultivadas nas mesmas condições durante 2 dias. Cada poço foi lavado com 100 pL de um meio de cultura (meio de cultura IMDM, hipoxantina de sódio 0,1 mM, timidina 16 pM) . O meio de cultura foi substituído por 50 pL de meio de cultura (meio de cultura IMDM, 0,1% de ascorbato de sódio, hipoxantina de sódio 0,1 mM, timidina 16 pM) possuindo ali dissolvidos 3 pM de um composto de ensaio. Depois de deixar incubar a 3 7 °c, condição de 5% de dióxido de carbono durante 20 minutos, o meio de cultura foi substituído por 100 pL de meio de cultura estimulante de forescolina (meio de cultura IMDM, 0,1% de ascorbato de sódio, hipoxantina de sódio 0,1 mM, timidina 16 pM, forescolina 10 pM, 3-isobutil-l-metilxantina 500 pM) possuindo 3 pM do composto de ensaio ali dissolvido e deixado incubar a 37 °C, condição de 5% de dióxido de carbono durante 10 minutos. Depois do meio de cultura ter sido removido, foram adicionados 200 pL de solução aquosa de Lise 1B (Amersham Bioscience, sistema de imunoensaio enzimático biotrack com reagente ligado a AMP cíclico) e agitados durante 10 minutos. A solução aquosa de cada poço foi utilizada como uma amostra para medição. As amostras para medição diluídas em quadruplicado foram submetidas a medição da quantidade de AMP cíclico utilizando o sistema de imunoensaio enzimático descrito acima. A taxa de inibição do respectivo composto de ensaio foi calculada assumindo que a quantidade de AMP cíclico do poço ao qual o composto de ensaio foi adicionado era de 100%. Neste sistema de ensaio empírico, a dopamina que foi utilizada como um fármaco de 147 controlo suprimiu a quantidade de AMP cíclico até cerca de 10% como actividade máxima.
Foi confirmado que os compostos de ensaio tinham actividade agonista parcial para o receptor de dopamina D2 no ensaio descrito acima.
Uma vez que os compostos de ensaio têm actividade agonista parcial para o receptor de dopamina D2, estes podem estabilizar a neurotransmissão por dopamina num estado normal em doentes com esquizofrenia e em consequência, exibem, por exemplo, um efeito de melhoramento positivo e negativo do estado patológico, efeito de melhoramento da insuficiência cognitiva e efeitos de melhoramento de outros sintomas sem originar efeitos secundários.
Teste Farmacológico 3
Efeito inibidor no comportamento estereotipado induzido por apomorfina em ratos
Foram utilizados ratos Wistar (machos, seis-sete semanas de idade, Japan SLC, Inc.) como animais de ensaio. Um composto de ensaio foi suspenso em goma-arábica a 5%/(soro fisiológico ou água) utilizando um almofariz de ágata e foi diluído com o mesmo solvente, se necessário.
Os animais de ensaio foram mantidos em jejum de um dia para o outro desde o dia anterior. Foi administrada (1 mL/kg) subcutaneamente apomorfina (0,7 mg/kg) 1 hora depois de ter sido administrado por via oral cada composto de ensaio (5 mL/kg) . O 148 comportamento estereotipado foi observado durante 1 minuto, respectivamente 20, 30 e 40 minutos após injecção de apomorfina. O comportamento estereotipado de cada animal foi quantificado de acordo com as condições seguintes e as classificações feitas em três pontos adicionadas e o efeito anti-apomorfina avaliado. Foram utilizados seis animais de ensaio para cada grupo. 0: O aspecto dos animais é igual aos ratos tratados com soro fisiológico; 1: Acto de cheirar descontínua, actividade exploratória constante; 2: Acto de cheirar continua, actividade exploratória intermitente; 3: Acto de cheirar continua, mordidela, roedura ou lambedela descontinua. Períodos muito breves de actividade locomotora; 4: Mordidela, roedura ou lambedela contínua; sem actividade exploratória.
Foi utilizado o sistema de análise estatística não clínica para todo o processamento estatístico. Quando o valor da probabilidade de significância foi inferior a 0,05, foi considerado que existia uma diferença significativa. A diferença da classificação entre o grupo de administração de solvente e o grupo de administração de cada composto de ensaio foi analisada utilizando o teste de soma de classificação de Wilcoxon ou teste 149 de Steel. Além disso foi utilizada a análise de regressão linear para calcular a dose eficaz a 50% (intervalo de confiança de 95%) .
Uma vez que os compostos de ensaio mostraram um efeito inibidor do comportamento estereotipado induzido por apomorfina, ficou confirmado que os compostos de ensaio têm um efeito antagonista do receptor D2.
Teste Farmacológico 4
Efeito inibidor de espamos da cabeça induzidos por (±)D-2,5-dimetoxi-4-iodoanfetamina (DOI) em ratos
Foram utilizados ratos Wistar (machos, seis-sete semanas de idade, Japan SLC, Inc.) como animais de ensaio. Um composto de ensaio foi suspenso em goma-arábica a 5%/(soro fisiológico ou água) utilizando um almofariz de ágata e foi diluído com o mesmo solvente, se necessário.
Os animais de ensaio foram mantidos em jejum de um dia para o outro desde o dia anterior. A DOI (5,0 mg/kg) foi administrada por via subcutânea (1 mL/kg) 1 hora depois de ter sido administrado por via oral cada composto de ensaio (5 mL/kg) . O número de espamos da cabeça foi contado durante 10 minutos imediatamente após a injecção de DOI. Foram utilizados seis animais de ensaio para cada grupo.
Foi utilizada análise estatística não clínica para todos os processamentos estatísticos. Quando o valor da probabilidade de significância foi inferior a 0,05, foi considerado que existia 150 uma diferença significativa. A diferença no número de espamos da cabeça entre o grupo de administração de solvente e o grupo de administração de cada composto de ensaio foi analisada utilizando o teste t ou o teste de Dunnett. Além disso, foi utilizada análise de regressão linear para calcular a dose 50% eficaz (intervalo de confiança de 95%).
Uma vez que os compostos de ensaio mostraram um efeito inibidor dos espamos da cabeça induzidos por DOI, foi confirmado que os compostos de ensaio tinham um efeito antagonista do receptor de serotonina 5HT2a·
Teste Farmacológico 5
Efeito de indução de catalepsia em ratos
Foram utilizados ratos Wistar (machos, seis-sete semanas de idade, Japan SLC, Inc.) como animais de ensaio. Um composto de ensaio foi suspenso em goma-arábica a 5%/(soro fisiológico ou água) utilizando um almofariz de ágata e foi diluído com o mesmo solvente, se necessário.
Os animais de ensaio foram mantidos em jejum de um dia para o outro desde o dia anterior à observação da catalepsia e foi efectuada ptose 1, 2, 4, 6 e 8 horas depois de cada composto de ensaio ter sido administrado por via oral (5 mL/kg) . Foram utilizados seis animais de ensaio para cada grupo.
Uma pata anterior de um rato foi colocada na borda de uma caixa pequena em aço inoxidável (largura: 6,5 cm, profundidade: 4,0 cm, altura: 7,2 cm) (uma postura não natural) e quando o 151 rato mantinha a postura durante mais do que 30 segundos, era considerado que o caso era positivo em relação à catalepsia. Esta observação foi realizada três vezes em cada ponto e se existisse pelo menos um caso positivo, era considerado que tinha ocorrido catalepsia no indivíduo.
Como uma consequência, o efeito de indução de catalepsia de um composto de ensaio foi dissociado do efeito inibidor do comportamento estereotipado induzido por apomorfina, pelo que foi sugerido que a apetência para efeitos secundários extrapiramidais em clinica seria baixa.
Teste Farmacológico 6
Medição da actividade inibidora da captação de serotonina (5-HT) de um composto de ensaio pelos sinaptossomas de cérebro de rato
Foram decapitados ratos Wistar machos, o cérebro foi recuperado e o córtex frontal dissecado, e foi homogeneizado em solução de sacarose 0,32 M com um peso 20 vezes o peso do tecido utilizando um homogeneizador tipo Potter. O homogenato foi centrifugado a 4 °C, 1.000 x g durante 10 minutos, o sobrenadante obtido foi ainda centrifugado a 4 °C, 20 000 x g durante 20 minutos, e o sedimento foi suspenso num tampão de incubação (tampão Hepes 20 mM (pH 7,4) contendo glucose 10 mM, cloreto de sódio 145 mM, cloreto de potássio 4,5 mM, cloreto de magnésio 1,2 mM, cloreto de cálcio 1,5 mM) que foi utilizado como uma fracção de sinaptossoma em bruto. 152 A reacção de captação de 5-HT foi realizada num volume de 200 pL utilizando uma placa de 96 poços de fundo redondo e estavam contidos pargilina (concentração final de 10 μΜ) e ascorbato de sódio (concentração final de 0,2 mg/mL) no tampão de incubação após reacção e utilizados.
Foram adicionados tampão de incubação (contagem total), 5-HT não marcado (concentração final de 10 μΜ, contagem não especifica) e o composto de ensaio diluído (concentração final de 300 nM) a cada poço. Uma quantidade de um décimo do volume final da fracção de sinaptossoma foi adicionada e depois de pré-incubado a 37 °C durante 10 minutos, foi adicionado solução de 5-HT marcado com trítio (concentração final de 8 nM) e a reacção de captação foi iniciada a 37 °c. O tempo de captação foi 10 minutos e a reacção foi terminada por filtração a vácuo através de uma placa de papel de filtro de fibra de vidro de 96 poços, e depois de o papel de filtro ter sido lavado com soro fisiológico normal frio, foi suficientemente seco e foi adicionado MicroscintO (Perkin-Elmer) ao filtro e medida a radioactividade remanescente no filtro. A actividade inibidora da captação de serotonina (%) foi calculada a partir da radioactividade de contagem total como 100%, da contagem não específica como 0% e da contagem obtida com o composto de ensaio. % de inibição da 5- -HT (%) =100- [(Contagem obtida com 0 composto de ensaio Contagem não específica(0% de Captação))/ (Contagem total (100% de Captação)-Contagem não
específica(0% de Captação))]xlOO
Os resultados são mostrados no Quadro 24 que se segue. 153
Quadro 24
Composto de Ensaio Taxa inibidora da captação de serotonina (%) (300 nM) Composto do Exemplo 1 92,4 Composto do Exemplo 2 78,8 Composto do Exemplo 3 84,8 Composto do Exemplo 4 91,0 Composto do Exemplo 5 89,1 Composto do Exemplo 6 91,3 Composto do Exemplo 7 91,0 Composto do Exemplo 8 95,0 Composto do Exemplo 9 97,3 Composto do Exemplo 10 92,6 Composto do Exemplo 11 92,5 Composto do Exemplo 13 77, 0 Composto do Exemplo 14 85,2 Composto do Exemplo 15 87,2 Composto do Exemplo 16 86,7 Composto do Exemplo 17 86,3 Composto do Exemplo 18 91,1 Composto do Exemplo 19 86,3 Composto do Exemplo 20 92,8 Composto do Exemplo 21 81,4 Composto do Exemplo 22 QD O CO Composto do Exemplo 23 95,5 Composto do Exemplo 24 97,5 Composto do Exemplo 25 91,9 Composto do Exemplo 26 92,0 Composto do Exemplo 27 94,0 Composto do Exemplo 28 95,3 Composto do Exemplo 30 95,8 154 (continuação)
Composto de Ensaio Taxa inibidora da captação de serotonina (%) (300 nM) Composto do Exemplo 31 96,3 Composto do Exemplo 32 96,9 Composto do Exemplo 33 94,3 Composto do Exemplo 34 94,2 Composto do Exemplo 35 93,4 Composto do Exemplo 36 97, 4 Composto do Exemplo 37 97, 7 Composto do Exemplo 38 96,7 Composto do Exemplo 39 99,2 Composto do Exemplo 40 91,6 Composto do Exemplo 41 95,1 Composto do Exemplo 64 73,0 Composto do Exemplo 65 72,9 Composto do Exemplo 66 74,1 Composto do Exemplo 67 93,9 Composto do Exemplo 68 95,7 Composto do Exemplo 69 96,3
Exemplos de Preparação 100 g de um composto da presente invenção, 40 g de Avicel (nome comercial, produto da Asahi Chemical Industry Co., Ltd.), 30 g de amido de milho e 2 g de estearato de magnésio foram misturados e polidos, e transformados em comprimidos com um pilão para glycocalyx RIO mm. O comprimido obtido foi revestido com uma pelicula utilizando um agente de revestimento em pelicula feito de 10 g 155 de TC-5 (nome comercial, produto da Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., hidroxipropilmetilcelulose), 3 g de polietilenoglicol 6000, 40 g de óleo de rícino e uma quantidade apropriada de etanol para produzir um comprimido revestido com película da composição acima.
Lisboa, 28 de Janeiro de 2011 156

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto heterocíclico representado pela fórmula (1)
    [em que o anel Q representado por representa
    em que -Z—Y- representa -NH-CH2-, -N=CH-, -CH2-NH- ou -CH=N-; e a ligação carbono-carbono 1 entre a posição 3 e posição 4 do esqueleto heterociclico contendo Z e Y representa uma ligação simples ou uma ligação dupla); o anel Q pode ter pelo menos um substituinte seleccionado do grupo consistindo de um grupo alquilo Ci-6, um grupo alcenilo C2-6/ um grupo alcinilo C2-6, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci_6, um grupo alquilo Ci_6 halogenado, um grupo arilo, um grupo aril-alquilo Ci_6, um grupo aril-alcoxilo Cl-6, um grupo arilcarbonilo, um grupo alceniloxilo C2-6, um grupo alcanoilo Ci_6, um grupo alcanoiloxilo X i—1 O um grupo cicloalquilo, um grupo cicloalquil-alquilo Cl-6, um átomo de halogéneo, um grupo carbamoílo, 0 qual pode ter um grupo alquilo C1-6, um grupo carboxilo, um grupo alcoxi Ci_6-carbonilo, um grupo amino, o qual pode ter um grupo alcanoilo Ci_6, um grupo nitro, um grupo hidroxi-alquilo C1-6, um grupo amino-alquilo Ci_6, o qual pode ter um grupo alquilo C1-6, um grupo tienilo, um grupo alquilo Ci_6 substituído com grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de azoto e um grupo oxo; R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_6; e A representa -O-Ai- (em que Ai representa um grupo alquileno, o qual pode estar substituído com um grupo hidroxilo (em que o grupo alquileno pode conter um átomo de oxigénio) ou um grupo alcenileno C2-6) ou um grupo alquileno C1-6; 2 na condição de que quando A representa um grupo alquileno Ci-6, o anel Q represente um grupo bicíclico seleccionado do grupo consistindo de:
    e
    (em que a ligação carbono-carbono representa uma ligação simples ou uma ligação dupla)] ou um seu sal.
  2. 2. Composto heterocíclico da fórmula (1) de acordo com a reivindicação í, em que o anel Q representa um grupo biciclico seleccionado do grupo consistindo de:
    e
    (em que a ligação carbono-carbono 3 entre a posição 3 e a posição 4 do esqueleto heterocíclico bicíclico representa uma ligação simples ou uma ligação dupla); 0 anel Q pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de um grupo alquilo Ci-6, um grupo alcenilo C2-6, um grupo alcinilo C2_6/ um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo C ι-g , um grupo alquilo Ci_6 halogenado, um grupo fenilo, um grupo fenil-alquilo Cx_6, um grupo naftil-alquilo Ci_6, um grupo fenil-alcoxilo Cx_6, um grupo naf til-alcoxilo Ci_6, um grupo benzoílo, um grupo alceniloxilo C2_6, um grupo alcanoílo Cx-6, um grupo alcanoiloxilo Ci_6, um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo cicloalquil C3-C8-alquilo C1-6, um átomo de halogéneo, um grupo carbamoílo, o qual pode ter um grupo alquilo Cx_6, um grupo carboxilo, um grupo alcoxi Ci_6-carbonilo, um grupo amino, o qual pode ter um grupo alcanoílo Ci_6, um grupo nitro, um grupo hidroxi-alquilo C1-6, um grupo amino-alquilo Ci_6, o qual pode ter um grupo alquilo Ci_6, um grupo tienilo e um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo heteromonocíclico saturado de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de azoto; e A representa -O-Ai- (em que Αχ representa um grupo alquileno C1-C6, o qual pode estar substituído com um grupo hidroxilo (em que o grupo alquileno pode conter um átomo de oxigénio)), ou um seu sal.
  3. 3. Composto heterocíclico da fórmula (1) de acordo com a reivindicação 2, em que o anel Q representa um grupo bicíclico seleccionado do grupo consistindo de: 4
    o anel Q pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de um grupo alquilo Ci_6, um grupo alcenilo C2-6, um grupo alcinilo Q.2-S1 um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo C i_6 , um grupo alquilo Ci_6 halogenado, um grupo fenilo, um grupo fenil-alquilo Ci_6, um grupo naftil-alquilo Ci-6, um grupo fenil-alcoxilo Ci-6, um grupo naf til-alcoxilo C1-6, um grupo benzoilo, um grupo alceniloxilo C2-6, um grupo alcanoilo Ci_6, um grupo alcanoiloxilo Ci_6, um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo cicloalquil C3-C8-alquilo Ci_6, um átomo de halogéneo, um grupo carbamoílo, o qual pode ter um grupo alquilo Ci_6, um grupo carboxilo, um grupo alcoxi Ci^6-carbonilo, um grupo amino, o qual pode ter um grupo alcanoilo Ci_6, um grupo nitro, um grupo hidroxi-alquilo C1-6, um grupo amino-alquilo Ci_6, o qual pode ter um grupo alquilo C1-6, um grupo fenilo, um grupo tienilo e um grupo pirrolidinil-alquilo Ci_6; e A representa -O-Ai- (em que Ai representa um grupo alquileno C1-C6, o qual pode estar substituído com um grupo hidroxilo (em que o grupo alquileno pode conter um átomo de oxigénio)), ou um seu sal.
  4. 4. Composto heterocíclico da fórmula (1) de acordo com a reivindicação 2, em que o anel Q representa um grupo bicíclico seleccionado do grupo consistindo de: 5
    Ο
    Η Ο (ο anel Q pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de um grupo alguilo Ci-6, um grupo alcenilo C2_6, um grupo alcinilo C2_6, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci_6, um grupo alguilo Ci-6 halogenado, um grupo fenilo, um grupo f enil-alguilo Ci_6, um grupo naftil-alquilo Ci_6, um grupo fenil-alcoxilo Ci_6, um grupo naf til-alcoxilo Ci_6, um grupo benzoilo, um grupo alceniloxilo C2-6, um grupo alcanoilo Ci_6/ um grupo alcanoiloxilo Ci_6, um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo cicloalquil C3-C8-alquilo C1-6, um átomo de halogéneo, um grupo carbamoilo, o qual pode ter um grupo alquilo Ci_6, um grupo carboxilo, um grupo alcoxi Ci_6_carbonilo, um grupo amino, 0 qual pode ter um grupo alcanoilo C1-6, um grupo nitro, um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, um grupo amino-alquilo Ci_6, o qual pode ter um grupo alquilo Ci_6, um grupo tienilo e um grupo pirrolidinil-alquilo Ci_6) ou um seu sal.
  5. 5. Composto heterocíclico da fórmula (1) de acordo com a reivindicação 1, em que o anel Q representa um grupo biciclico seleccionado do grupo consistindo de:
    e
    (em que a ligação carbono-carbono 6 entre a posição 3 e a posição 4 do esqueleto heterociclico biciclico representa uma ligação simples ou uma ligação dupla); o anel Q pode ter 1 a 3 substituintes no mesmo seleccionados do grupo consistindo de um grupo alquilo Ci_6, um grupo alcenilo C2-6, um grupo alcinilo ¢2-6^ um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci-6, um grupo alquilo Ci_6 halogenado, um grupo fenilo, um grupo f enil-alquilo Ci_6, um grupo naftil-alquilo Ci_6, um grupo fenil-alcoxilo Ci_6, um grupo naf til-alcoxilo Ci-6, um grupo benzoilo, um grupo alceniloxilo C2-6/ um grupo alcanoilo Ci_6, um grupo alcanoiloxilo Ci_6, um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo cicloalquil C3-C8-alquilo Ci_6f um átomo de halogéneo, um grupo carbamoílo, o qual pode ter um grupo alquilo Ci-6, um grupo carboxilo, um grupo alcoxi Ci_6-carbonilo, um grupo amino, o qual pode ter um grupo alcanoilo Ci_6, um grupo nitro, um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, um grupo amino-alquilo C1-6, o qual pode ter um grupo alquilo Ci-6, um grupo tienilo, um grupo pirrolidinil-alquilo C1-6 e um grupo oxo; e A representa um grupo alquileno Ci_6, ou um seu sal.
  6. 6. Composto heterociclico de fórmula (1) de acordo com a reivindicação 5, em que o anel Q representa um grupo biciclico seleccionado do grupo consistindo de: 7
    (em que a ligação carbono-carbono entre a posição 3 e a posição 4 do esqueleto heterocíclico biciclico representa uma ligação simples ou uma ligação dupla); o anel Q pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de um grupo alquilo Ci_6, um grupo alcenilo C2-6, um grupo alcinilo C2-6, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo C1-6 , um grupo alquilo Ci_6 halogenado, um grupo fenilo, um grupo fenil-alquilo C1-6, um grupo naftil-alquilo Ci_6, um grupo fenil-alcoxilo Ci_6, um grupo naf til-alcoxilo Ci_6/ um grupo benzoilo, um grupo alceniloxilo C2-6r um grupo alcanoilo Ci-6, um grupo alcanoiloxilo Ci_6, um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo cicloalquil C3-C8-alquilo Ci_6, um átomo de halogéneo, um grupo carbamoilo, o qual pode ter um grupo alquilo Ci_6, um grupo carboxilo, um grupo alcoxi C^g-carbonilo, um grupo amino, o qual pode ter um grupo alcanoilo Ci_6, um grupo nitro, um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, um grupo amino-alquilo Ci_6, o qual pode ter um grupo alquilo Ci_6/ um grupo tienilo e um grupo pirrolidinil-alquilo C1-6, ou um seu sal. 8
  7. 7. Composto heterocíclico da fórmula (1) de acordo com a reivindicação 3 seleccionado do grupo consistindo de: (1) 7-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) butoxi] -1H-quinolin-2-ona, (2) 7-[3-(4-benzo [b] tiof en-4-il-piperazin-l-il) propoxi ]-1h-quinolin-2-ona, (3) 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi] -3, 4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona, (4) 7-[4-(4-benzo [b] tiof en-4-il-piperazin-l-il) butoxi ] -3, 4-di- hidro-lH-quinolin-2-ona, (5) 7-[4-(4-benzo [b] tiof en-4-il-piperazin-l-il) butoxi] -1-metil-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona e (6) 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi] -3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona; ou um seu sal.
  8. 8. Composto heterocíclico da fórmula (1) de acordo com a reivindicação 4 seleccionado do grupo consistindo de: (1) 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi] -3, 4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona (2) 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi] -2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona, (3) 7-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi] -2-metil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona, (4) 7-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi] -3, 4-di-hidro-2H-isoquinolina-l-ona, (5) 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi] -2H-isoquinolin-l-ona e 9 (6) 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi] -2- metil-2H-isoquinolin-l-ona; ou um seu sal.
  9. 9. Composição farmacêutica compreendendo um composto heterocíclico da fórmula (1) ou um seu sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, como um ingrediente activo e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9 para tratar ou prevenir distúrbios do sistema nervoso central.
  11. 11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10 para tratar ou prevenir distúrbios do sistema nervoso central seleccionados do grupo consistindo de esquizofrenia; esquizofrenia refractária, intratável ou crónica; perturbações emocionais; distúrbio psicótico; distúrbio do humor; distúrbio tipo bipolar I; distúrbio tipo bipolar II; depressão; depressão endógena; depressão principal; melancolia e depressão refractária; distúrbio distímico; distúrbio ciclotímico; ataque de pânico; distúrbio de pânico; agorafobia; fobia social; distúrbio obsessivo-compulsivo; distúrbio pós-stress traumático; distúrbio da ansiedade generalizada; distúrbio de stress agudo; histeria; distúrbio de somatização; distúrbio de conversão; distúrbio de dor; hipocondria; distúrbio factício; distúrbio dissociativo; disfunção sexual; distúrbio do desejo sexual; distúrbio da excitação sexual; disfunção eréctil; anorexia nervosa; bulimia nervosa; distúrbio do sono; distúrbio da adaptação; abuso de álcool; intoxicação por álcool; toxicodependência; intoxicação por 10 estimulante; narcotismo; anedonia; anedonia iatrogénica; anedonia de uma causa psíquica ou mental; anedonia associada a depressão; anedonia associada a esquizofrenia; delirio; insuficiência cognitiva; insuficiência cognitiva associada a doença de Alzheimer, doença de Parkinson e outras doenças neurodegenerativas; insuficiência cognitiva provocada pela doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doenças neurodegenerativas associadas; insuficiência cognitiva da esquizofrenia; insuficiência cognitiva provocada pela esquizofrenia refractária, intratável ou crónica; vomição; cinetose; obesidade; enxaqueca; dor; atraso mental; distúrbio autístico (autismo); distúrbio de Tourette; distúrbio de tiques; distúrbio de hiperactividade/défice de atenção; distúrbio do comportamento; e síndrome de Down.
  12. 12. Processo para produção de uma composição farmacêutica compreendendo misturar um composto heterocíclico da fórmula (1) ou um seu sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 com um veículo farmaceuticamente aceitável.
  13. 13. Composto heterocíclico da fórmula (1) ou um seu sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para utilização como fármaco.
  14. 14. Composto heterocíclico da fórmula (1) ou um seu sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para utilização num método de tratamento ou prevenção de um distúrbio do sistema nervoso central. 11
  15. 15. Processo de produção de um composto heterocíclico representado pela fórmula (1):
    [em que o anel Q representado por ( q7 representa
    em que representa -NH-CH2-, -N=CH-, -CH2-NH- ou -CH=N-; e a ligação carbono-carbono 12 entre a posição 3 e a posição 4 do esqueleto heterociclico contendo Z e Y representa uma ligação simples ou uma ligação dupla); o anel Q pode ter pelo menos um substituinte seleccionado do grupo consistindo de um grupo alquilo Ci-6, um grupo alcenilo C2-6/ um grupo alcinilo C2-6, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci_6, um grupo alquilo Ci_6 halogenado, um grupo arilo, um grupo aril-alquilo Ci_6, um grupo aril-alcoxilo Cl-6, um grupo arilcarbonilo, um grupo alceniloxilo C2-6, um grupo alcanoilo Ci_6, um grupo alcanoiloxilo X i—1 O um grupo cicloalquilo, um grupo cicloalquil-alquilo Cl-6, um átomo de halogéneo, um grupo carbamoílo, 0 qual pode ter um grupo alquilo C1-6, um grupo carboxilo, um grupo alcoxi Ci_6-carbonilo, um grupo amino, o qual pode ter um grupo alcanoilo Ci_6, um grupo nitro, um grupo hidroxi-alquilo C1-6, um grupo amino-alquilo Ci_6, o qual pode ter um grupo alquilo C1-6, um grupo tienilo, um grupo alquilo Ci_6 substituído com grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de azoto e um grupo oxo; R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_6; e A representa -O-Ai- (em que Ai representa um grupo alquileno, o qual pode estar substituído com um grupo hidroxilo (em que o grupo alquileno pode conter um átomo de oxigénio) ou um grupo alcenileno C2-6) ou um grupo alquileno C1-6; 13 na condição de que quando A representa um grupo alquileno Ci_6, o anel Q representa um grupo bicíclico seleccionado do grupo consistindo de:
    e
    (em que a ligação carbono-carbono representa uma ligação simples ou uma ligação dupla)] ou um seu sal, caracterizado por compreender uma reacção de um composto representado pela fórmula:
    (em que o anel Q e A são os mesmos como definidos acima, e Xi representa um átomo de halogéneo ou um grupo que provoca uma reacção de substituição igual à de um átomo de halogéneo) ou um seu sal com um composto representado pela fórmula: 14
    (em que R2 é igual ao definido acima) ou um seu sal. Lisboa, 28 de Janeiro de 2011 15
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