BRPI0609785A2 - composto heterocìclico, composição farmacêutica, processo para produzir uma composição farmacêutica, uso de um composto heterocìclico ou um sal do mesmo, e, processo para produzir um composto heterocìclico - Google Patents

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benzo
piperazin
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Hiroshi Yamashita
Jun Matsubara
Kunio Oshima
Hideaki Kuroda
Nobuaki Ito
Shin Miyamura
Satoshi Shimizu
Tatsuyoshi Tanaka
Haruka Takahashi
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Abstract

COMPOSTO HETEROCìCLICO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, PROCESSO PARA PRODUZIR UMA COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO HETEROCìCLICO OU UM SAL DO MESMO, E, PROCESSO PARA PRODUZIR UM COMPOSTO HETEROCìCLICO. A presente invenção fornece um composto heterocíclico, representado pela fórmula geral (1): O composto da presente invenção tem amplo espectro de tratamento para distúrbios mentais, incluindo distúrbios do sistema nervoso central, nenhum efeito colateral e alta segurança.

Description

"COMPOSTO HETEROCÍCLICO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA,PROCESSO PARA PRODUZIR UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA,USO DE UM COMPOSTO HETEROCÍCLICO OU UM SAL DO MESMO,MÉTODO PARA TRATAR OU PREVENIR UM DISTÚRBIO DOSISTEMA NERVOSO CENTRAL, E, PROCESSO PARA PRODUZIR UMCOMPOSTO HETEROCÍCLICO"
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a um novo compostoheterocíclico.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Uma vez que o fator causai da esquizofrenia, bem como dodistúrbio bipolar, distúrbios do humor e distúrbios emocionais é heterogêneo,é desejável que um medicamento tenha múltiplos efeitos farmacológicos, afim de desenvolver largo espectro de tratamento.
O WO2004/026864A1 revela que um derivado decarboestirila, representado pela fórmula geral:
<formula>formula see original document page 2</formula>
(em que A' representa -(CH2)mCH2-, -(CH2)mO- etc; mrepresenta um inteiro de 1 a 4; e RA representa um átomo de hidrogênio, umgrupo C1-C4 alquila que pode ser substituído por 1 a 3 átomos de flúor etc.)tem atividade antagonista de receptor de D2 e atividade antagonista dereceptor de serotonina 2A (5-HT2A) e é eficaz para tratamento daesquizofrenia e outros distúrbios do sistema nervoso central).
Entretanto, não há descrição no WO2004/026864A1 de que osderivados de carboestirila, descritos no documento, têm atividade agonistaparcial do receptor D2, atividade agonista de receptor 5-HT2A, atividadeagonista de receptor ai e atividade inibitória de absorção da serotonina juntase têm um amplo espectro de tratamento.
O WO 2005/019215 Al descreve os compostos representadospela seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 3</formula>
(em que A is -(CH2)mCH2-, -(CHa)mO- ou similar; m é uminteiro de 2 a 5; D é N, C ou similar; Z e Q são independentemente N, C ouCH, desde que pelo menos um de Z e Q seja N; X e Y são independentementeC, N ou similar, e a ligação entre X e Y é uma ligação simples ou dupla; R1 éhidrogênio, grupo (C1-C3) alquila ou similar; R4, R5, R6 e R7 cada umrepresenta hidrogênio, grupo alquila ou similar; e G representa um grupo decomposto monocíclico ou bicíclico), que se ligam aos receptores de dopaminaD2. WO 2005/019215 Al mostra que alguns compostos ali descritos têm umaatividade como agonistas parciais dos receptores de D2 ou uma atividadecomo antagonistas dos receptores de D2 e podem ser eficazes para otratamento da esquizofrenia e outro sistema nervoso central.
Entretanto, o WO 2005/019215 Al não descreveespecificamente os compostos da presente invenção.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Um objetivo da presente invenção é fornecer um medicamentoantipsicótico, que tenha um mais amplo espectro de tratamento, menos efeitoscolaterais e excelente tolerabilidade e segurança, em comparação com osmedicamentos antipsicóticos típicos ou atípicos bem conhecidos.
Os presentes inventores conduziram estudos intensos sobre oproblema acima descritos e, conseqüentemente, foram bem sucedidas nasintetização de um novo composto que tenha atividade agonista parcial dereceptor da dopamina D2 (atividade agonista parcial de receptor D2), atividadeagonista de receptor da serotonina 5-HT2A (atividade antagonista de receptor5-HT2A) e atividade agonista de receptor da adrenalina oii (atividadeantagonista de receptor oti) e ainda tenha efeito inibitório da absorção daserotonina (ou efeito inibitório da reabsorção da serotonina) juntos, alémdestes efeitos. A presente invenção foi terminada com base nesta achado.
A presente invenção fornece um composto heterocíclicorepresentado pela fórmula geral (1):
<formula>formula see original document page 4</formula>
[em que o Q do anel e representado por
<formula>formula see original document page 3</formula>
representa
<formula>formula see original document page 3</formula>
(em que
<formula>formula see original document page 3</formula>
representa -NH-CH2-, -N=CH-, -CH2-NH- ou -CH=N-; e aligação carbono-carbono
<formula>formula see original document page 3</formula>
entre a posição-3 e posição-4 do esqueleto heterocíclicocontendo Z e Y representa uma única ligação ou uma dupla ligação);
o anel Q pode ter pelo menos um substituinte selecionado dogrupo consistindo de um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior,um grupo alquinila inferior, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, umgrupo alquila inferior halogenado, um grupo arila, um grupo arila alquilainferior, um grupo arila alcóxi inferior, um grupo arilcarbonila, um grupoalquenilóxi inferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo alcanoilóxiinferior, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquila alquila inferior, umátomo de halogênio, um grupo carbamoíla que pode ter um grupo alquilainferior, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupoamino, que pode ter um grupo alcanoíla inferior, um grupo nitro, um grupohidróxi alquila inferior, um grupo amino alquila inferior, que pode ter umgrupo alquila inferior, um grupo tienila, um grupo heteromonocíclico de 3 a 8membros saturado contendo um grupo alquila inferior substituído-1 a 2átomos de nitrogênio e um grupo oxo;
R2 representa a átomo de hidrogênio ou um grupo alquilainferior; e
A representa -0-A1- (em que A representa um grupo alquilenoque pode ser substituído por um grupo hidróxi (em que o grupo alquileno15 pode conter um átomo de oxigênio) ou um grupo alquenileno inferior) ou umgrupo alquileno inferior; desde que, quando A representar um grupo alquilenoinferior, o anel Q represente um grupo bicíclico selecionado do grupoconsistindo de:
<formula>formula see original document page 5</formula>
(em que a ligação carbono-carbono
<formula>formula see original document page 5</formula>
representa uma ligação simples ou uma dupla ligação) ] ou umsal do mesmo.
A presente invenção fornece um composto heterocíclicorepresentado pela fórmula geral (1), em que o anel Q representa um grupobicíclico selecionado do grupo consistindo de:<formula>formula see original document page 6</formula>
(em que a ligação carbono-carbono
<formula>formula see original document page 6</formula>
entre a posição 3 e a posição 4 do esqueleto heterocíclicobicíclico representa uma ligação simples ou uma dupla ligação); o anel Qpode ter 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo de um grupoalquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupo alquinila inferior, umgrupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferiorhalogenado, um grupo fenila, um grupo alquila inferior fenila, um grupoalquila inferior naftila, um grupo alcóxi inferior fenila, um grupo alcóxiinferior naftila, um grupo benzoíla, um grupo alquenilóxi inferior, um grupoalcanoíla inferior, um grupo alcanoilóxi inferior, um ciclo grupo alquila C3-C8, um ciclo grupo alquila inferior alquila C3-C8, a átomo de halogênio, umgrupo carbamoíla que pode ter um grupo alquila inferior, um grupo carbóxi,um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo amino que pode ter grupoalcanoíla inferior, um grupo nitro, um grupo alquila inferior hidróxi, umgrupo alquila inferior amino que pode ter um grupo alquila inferior, um grupotienila e um grupo heteromonocíclico de 5 a 6 membros, saturado, contendogrupo alquila inferior substituído por 1 a 2 átomos de nitrogênio; e
A representa -O-Ai- (em que Ai representa umGrupo alquileno C1-C6 que pode ser substituído por um grupo hidróxi (emque o grupo alquileno pode conter um átomo de oxigênio)), ou um sal domesmo.
A presente invenção fornece um composto heterocíclicorepresentado pela fórmula geral (1), em que o anel Q representa um grupobicíclico selecionado do grupo consistindo de:<formula>formula see original document page 7</formula>
o anel Q pode ter 1 a 3 substituintes selecionados do grupoconsistindo de um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, umgrupo alquimia inferior, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, umgrupo alquila inferior halogenado, um grupo fenila, um grupo alquila inferiorfenila, um grupo alquila inferior naftila, um grupo alcóxi inferior fenila, umgrupo alcóxi inferior naftila, um grupo benzoíla, um grupo alquenilóxiinferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo alcanoilóxi inferior, um ciclogrupo alquila C3-C8, um ciclo grupo alquila inferior alquila C3-C8, a átomode halogênio, um grupo carbamoíla que pode ter um grupo alquila inferior,um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila inferior, um amino grupo quepode ter um grupo alcanoíla inferior, um grupo nitro, um grupo alquilainferior hidróxi, um grupo alquila inferior amino que pode ter um grupoalquila inferior, um grupo fenila, um grupo tienila e um grupo alquila inferiorpirrolidinila; e
A representa -0-Ai- (em que Ai representa um grupo alquilenoC1-C6, que pode ser substituído por um grupo hidróxi (em que o grupoalquileno pode conter um átomo de oxigênio)), ou um sal do mesmo.
A presente invenção fornece um composto heterocíclicorepresentado pela fórmula geral (1), em que o anel Q representa um grupobicíclico selecionado do grupo consistindo de:
<formula>formula see original document page 7</formula>
(o anel Q pode ter 1 a 3 substituintes selecionados do grupoconsistindo de um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, umgrupo alquinila inferior, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, umgrupo alquila inferior halogenado, um grupo fenila, um grupo alquila inferiorfenila, um grupo alquila inferior naftila, um grupo alcóxi inferior fenila, umgrupo alcóxi inferior naftila, um grupo benzoíla, um grupo alquenilóxiinferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo alcanoilóxi inferior, um ciclogrupo alquila C3-C8, um ciclo grupo alquila inferior alquila C3-C8, a átomode halogênio, um grupo carbamoíla que pode ter um grupo alquila inferior,um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila inferior, um amino grupo quepode ter um grupo alcanoíla inferior, um grupo nitro, um grupo alquilainferior hidróxi, um grupo alquila inferior amino que pode ter um grupoalquila inferior, um grupo tienila e um grupo alquila inferior pirrolidinila) ouum sal do mesmo.
A presente invenção fornece um composto heterocíclicorepresentado pela fórmula geral (1), em que o anel Q representa um grupobicíclico selecionado do grupo consistindo de:
<formula>formula see original document page 8</formula>
(em que a ligação carbono-carbono
entre a posição 3 e a posição 4 do esqueleto heterocíclicobicíclico acima mencionado representa uma ligação simples ou uma duplaligação); o anel Q pode ter 1 a 3 substituintes selecionados do grupoconsistindo de um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, umgrupo alquinila inferior, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, umgrupo alquila inferior halogenado, um grupo fenila, um grupo alquila inferiorfenila, um grupo alquila inferior naftila, um grupo alcóxi inferior fenila, umgrupo alcóxi inferior naftila, um grupo benzoíla, um grupo alquenilóxiinferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo alcanoilóxi inferior, um ciclogrupo alquila C3-C8, um ciclo grupo alquila inferior alquila C3-C8, a átomode halogênio, um grupo carbamoíla que pode ter um grupo alquila inferior,um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila inferior, um amino grupo quepode ter um grupo alcanoíla inferior, um grupo nitro, um grupo alquilainferior hidróxi, um grupo alquila inferior amino que pode ter um grupoalquila inferior, um grupo tienila, um grupo alquila inferior pirrolidinila e umgrupo oxo; e
A representa um grupo alquileno inferior, ou um sal domesmo.
A presente invenção fornece um composto heterocíclicorepresentado pela fórmula geral (1), em que o anel Q representa um grupobicíclico selecionado do grupo consistindo de:
<formula>formula see original document page 9</formula>
(em que a ligação carbono-carbono
<formula>formula see original document page 9</formula>
entre a posição 3 e a posição 4 do esqueleto heterocíclicobicíclico acima mencionado representa uma ligação simples ou uma duplaligação); o anel Q pode ter 1 a 3 substituintes selecionados do grupoconsistindo de um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, umgrupo alquinila inferior, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, umgrupo alquila inferior halogenado, um grupo fenila, um grupo alquila inferiorfenila, um grupo alquila inferior naftila, um grupo alcóxi inferior fenila, umgrupo alcóxi inferior naftila, um grupo benzoíla, um grupo alquenilóxiinferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo alcanoilóxi inferior, um ciclogrupo alquila C3-C8, um ciclo grupo alquila inferior alquila C3-C8, a átomode halogênio, um grupo carbamoíla que pode ter um grupo alquila inferior,um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila inferior, um amino grupo quepode ter um grupo alcanoíla inferior, um grupo nitro, um grupo alquilainferior hidróxi, um grupo alquila inferior amino que pode ter um grupoalquila inferior, um grupo tienila e um grupo alquila inferior pirrolidinila, ouum sal do mesmo.Entre os compostos heterocíclicos ou seus sais, representadospela fórmula (1), compostos preferíveis incluem um composto ou um sal domesmo selecionado de:
(1) 7- [4-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) butóxi] -1H-quinolin-2-ona,
(2) 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) propóxi] -1H-quinolin-2-ona,
(3) 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) propóxi] -3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona,
(4) 7-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) butóxi]- 3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona,
(5) 7-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) butóxi] -1-metil-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona e
(6) p-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona; ou um sal do mesmo.
Além disso, entre os compostos heterocíclicos ou seus sais,representados pela fórmula (1), compostos preferíveis incluem um compostoou um sal do mesmo selecionado de:
(1) 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1 -il)propóxi]-3,4-20 diidro-2H-isoquinolin-l-ona
(2) 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1 -il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona,
(3) 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona,
(4) 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butóxi]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona,
(5) 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-2H-isoquinolin-l-ona e
(6) 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-2-metil-2H-isoquinolin-l-ona; ou um sal do mesmo.
A presente invenção fornece uma composição farmacêuticacompreendendo um composto heterocíclico representado pela fórmula (1) ouum sal do mesmo como um ingrediente ativo misturado com um veículofarmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica de acordo com apresente invenção pode ser eficazmente usada para o tratamento ou prevençãode distúrbios do sistema nervoso central.
A composição farmacêutica de acordo com a presenteinvenção pode ser usada como uma composição farmacêutica para tratar ouprevenir distúrbios do sistema nervoso central selecionados do grupoconsistindo de esquizofrenia; esquizofrenia refratária, intratável ou crônica;perturbação emocional; distúrbio psicótico; distúrbio do humor; distúrbio dotipo bipolar I; distúrbio do tipo bipolar II; depressão; depressão endógena;depressão maior; melancolia e depressão refratária; distúrbio distímico;distúrbio ciclotímico; ataque de pânico; distúrbio de pânico; agorafobia; fobiasocial; distúrbio obsessivo compulsivo; fobia social; distúrbio compulsivo-obsessivo; distúrbio de estresse pós-traumático; distúrbio de ansiedadegeneralizada; distúrbio de estresse agudo; histria; distúrbio de somatização;distúrbio de conversão; distúrbio da dor; hipocondríase; distúrbio faccioso;distúrbio dissociativo; disfunção sexual; distúrbio do desejo sexual; distúrbiodo despertamento sexual; disfunção erétil; anorexia nervosa; bulimia nervosa;distúrbio do sono; distúrbio do ajustamento; abuso de álcool; intoxicação porálcool; vício de droga; intoxicação estimulante; narcotismo; anedonia;andonia iatrogênica; anedonia de uma causa psíquica ou mental; anedoniacom depressão; anedonia associada com esquizofrenia; delírio;deterioração cognitiva; deterioração cognitiva associada com Mal deAlzheimer, Mal de Parkinson e outras doenças neurodegenerativas;deterioração cognitiva causada por Mal de Alzheimer, Mal de Parkinson edoenças neurodegenerativas associadas; deterioração cognitiva deesquizofrenia; deterioração cognitiva causada por esquizofrenia refratária,intratável ou crônica; vomito; náusea de movimento; obesidade; hemicrânia;dor; retardamento mental; distúrbio de autismo (autismo); distúrbio deTourette; distúrbio de tique; distúrbio de déficit-atenção / hiperatividade;distúrbio de conduta; e síndrome de Down.
A presente invenção fornece um processo para produzir umacomposição farmacêutica, compreendendo misturar um compostoheterocíclico, representado pela fórmula acima descrita (1) ou um sal domesmo, com um veículo farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção fornece o uso de um compostoheterocíclico representado pela fórmula acima descrita (1) ou um sal domesmo como um medicamento. Especificamente provido é um compostoheterocíclico representado pela fórmula acima descrita (1) ou um sal domesmo, como um agonista parcial de receptor de dopamina D2 e/ou umantagonista de receptor da serotonina 5-HT2A e/ou um antagonista dereceptor da adrenalina cti e/ou um inibidor da absorção da serotonina (ou uminibidor da reabsorção da serotonina).
A presente invenção fornece um método para tratar ouprevenir um distúrbio do sistema nervoso central, compreendendo administrarum composto representado pela fórmula acima descrita (1) ou um sal domesmo a um humano ou animal.
A presente invenção fornece um processo para produzir umcomposto heterocíclico representado pela fórmula acima descrita (1):
<formula>formula see original document page 12</formula>
ou um sal do mesmo,caracterizado por compreender uma reação de um compostorepresentado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 13</formula>
(em que o anel Q e A são os mesmos definidos acima, e Xirepresenta um átomo de halogênio ou um grupo que causa a mesma reação desubstituição que em um átomo de halogênio) ou um sal do mesmo com umcomposto representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 13</formula>
(em que R2 é o mesmo definido acima) ou um sal do mesmo.
Especificamente, os respectivos grupos da fórmula geral acima(1) são como segue.
Como um grupo alquila inferior, um grupo alquila linear ouramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono pode ser mencionado. Maisespecificamente, grupos metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila,tert-butila, sec-butila, n-pentila, 1-etilpropila, isopentila, neopentila, n-hexila,1,2,2-trimetilpropila, 3,3-dimetilbutila, 2-etilbutila, isoexila, 3-metilpentilasão incluídos.
Como um grupo alcóxi inferior, um grupo alcóxi linear ouramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono pode ser mencionado. Maisespecificamente, grupos metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi,isobutóxi, terc-butóxi, sec-butóxi, n-pentilóxi, isopentilóxi, neopentilóxi, n-hexilóxi, isoexilóxi, 3-metilpentilóxi são incluídos.
Como um grupo alquenila inferior, um grupo alquenila linearou ramificado tendo 1 a 3 duplas ligações e 2 a 6 átomos de carbono pode sermencionado incluindo ambas as configurações trans e eis.. Maisespecificamente, os grupos vinila, 1-propenila, 2-propenila, 1-metil-l-propenila, 2-metil-l-propenila, 2-metil-2-propenila, 2-propenila, 2-butenila,1-butenila, 3-butenila, 2-pentenila, 1-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 1, 3-butadienila, 1,3-pentadienila, 2-penten-4-ila, 2-hexenila, 1-hexenila, 5-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 3, 3-dimetil-l-propenila, 2-etil-l-propenila, 1,3, 5-hexatrienila, 1, 3-hexadienila, 1, 4-hexadienila são incluídos.
Como um grupo alquinila inferior, um grupo alquinila linearou ramificado, tendo 2 a 6 átomos de carbono, pode ser mencionado. Maisespecificamente, grupos etinila, 2-propinila, 2-butinila, 3-butinila, l-metil-2-propinila, 2-pentinila, 2-hexinila são incluídos.
Como um átomo de halogênio, podem ser mencionados átomode flúor, átomo de cloro, átomo de bromo e átomo de iodo.
Como um grupo alquila inferior halogenado, um grupo alquilainferior como ilustrado acima, substituído com 1 a 7 átomos de halogênio,preferivelmente 1 a 3 átomos de halogênio, podem ser mencionados. Maisespecificamente, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila,diclorometila, triclorometila, bromometila, dibromometila,diclorofluorometila, 2,2-difluoroetila, 2,2, 2-trifluoroetila, pentafluoroetila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, 3,3,3-trifluoropropila, heptafluoropropila, 2,2,3,3,3-pentafluoropropila, heptafluoroisopropila, 3-cloropropila, 2-cloropropila, 3-bromopropila, 4,4,4-trifluorobutila, 4,4,4,3,3-pentafluorobutila, 4-clorobutila,4-bromobutila, 2-clorobutila, 5, 5, 5-trifluoropentila, 5-cloropentila, 6 6,6-trifluoroexila, 6-cloroexila, perfluoroexila são incluídos.
Como um grupo arila, por exemplo, grupos fenila, bifenila,naftila podem ser mencionados e como um substituinte do anel fenila ou anelnaftaleno, um grupo alquila inferior (preferivelmente grupo alquila linear ouramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono) como ilustrado acima, grupoalcóxi inferior (preferivelmente grupo alcóxi linear ou ramificado tendo 1 a 6átomos de carbono) como ilustrado acima, e grupos fenila, bifenila, ou naftilaque podem ter 1 a 3 grupos selecionados de um grupo nitro e um átomo dehalogênio são incluídos.
Exemplos específicos de um grupo arila incluem grupos fenila,2- (ou 3- ou 4-) metilfenila, 2- (ou 3- ou 4-)nitrofenila, 2- (ou 3- ou4)metoxifenila, 2- (ou 3- ou 4-) clorofenila, bifenila, ot-naftila, (3-naftila.
Como um grupo aril alquila inferior, um grupo alquila inferior(preferivelmente grupo alquila linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos decarbono) como ilustrado acima, que tem 1 a 3, preferivelmente um grupo arilacomo ilustrado acima, podem ser mencionados.
Exemplos específicos de um grupo aril alquila inferior incluemgrupos benzila, 2- (ou 3- ou 4-) metilbenzila, 2- (ou 3- ou 4-) nitrobenzila, 2-(ou 3- ou 4-) metoxibenzila, 2- (ou 3- ou 4-) clorobenzila, l-(ou 2-)feniletila,
1- metil-l-feniletila, 1 ,l-dimetil-2-feniletila, l,l-dimetil-3-fenilpropila, cc-naftilmetila, p-naftilmetila.
Como um grupo alcóxi inferior arila, um grupo alcóxi inferior(preferivelmente grupo alcóxi linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos decarbono), como ilustrado acima, que tem 1 a 3, preferivelmente um grupoarila como ilustrado acima, podem ser mencionados. Exemplos específicos deum grupo alcóxi inferior arila incluem grupos benzilóxi, 2- (ou 3- ou 4-)metilbenzilóxi, 2- (ou 3- ou 4-) nitrobenzilóxi, 2- (ou 3- ou 4-)metóxibenzilóxi, 2- (ou 3- ou 4-) clorobenzila, l-(ou 2-)feniletóxi, 1-metil-l-fenila etóxi, 1,1 -dimetil-2-fenila etóxi, l,l-dimetil-3-fenila propóxi, a-naftilmetóxi, P-naftilmetóxi.
Como um componente arila de um grupo carbonila, um grupoarila como ilustrado acima pode ser mencionado. Exemplos específicos de umgrupo arilcarbonila incluem grupos benzoíla, 2- (ou 3- ou 4-) metilbenzoíla,2- (ou 3- ou 4-)nitrobenzoíla, 2- (ou 3- ou 4-) metoxibenzoíla, 2- (ou 3- ou 4-)clorobenzoíla, a-naftoíla, (3-naftoíla.
Como um grupo alquenilóxi inferior, um grupo alquenilóxiinferior tendo um grupo alquenila inferior (preferivelmente um grupoalquenilóxi linear ou ramificado tendo 1 a 3 duplas ligações e 2 a 6 átomos decarbono) como ilustrado acima podem ser mencionados. Maisespecificamente incluídos são grupos vinilóxi, 1-propenilóxi, 1-metil-l-propenilóxi, 2-metil-l-propenilóxi, 2-propenilóxi, 2-butenilóxi, l-butenilóxi,3-butenilóxi, 2-pentenilóxi, l-pentenilóxi,3-pentenilóxi, 4-pentenilóxi, 1,3-butadienilóxi, 1,3-pentadienilóxi, 2-penten-4-ilóxi, 2-hexenilóxi, 1-hexenilóxi, 5-hexenilóxi,3-hexenilóxi, 4-hexenilóxi, 3,3-dimetil-l-propenilóxi,2-etil-l-propenilóxi, 1,3, 5-hexatrienilóxi, 1,3-hexadienilóxi, 1,4-hexadienilóxi.
Como um grupo alcanoíla inferior, um grupo alcanoíla linearou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono pode ser mencionado. Maisespecificamente, grupos formila, acetila, propionila, butirila, isobutirila,pentanoila, terc-butilcarbonila, hexanoila são incluídos.
Como um grupo alcanoilóxi inferior, um grupo alcanoilóxilinear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono pode ser mencionado.Mais especificamente, grupos formilóxi, acetilóxi, propionilóxi, butirilóxi,isobutirilóxi, pentanoilóxi, terc-butilcarbonilóxi, hexanoilóxi são incluídos.
Como um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquila C3-C8tendo 3 a 8 átomos de carbono pode ser mencionado. Exemplos dele incluemgrupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila,ciclooctila.
Como um grupo alquila inferior cicloalquila, um grupo alquilainferior como ilustrado acima, que tem 1 a 3, preferivelmente um grupocicloalquila (preferivelmente, grupo ciclo alquila C3-C8 tendo 3 a 8 átomosde carbono) como ilustrado acima podem ser mencionados. Maisespecificamente incluídos são grupos ciclopropilmetila, cicloexilmetila, 2-ciclopropiletila, 1-ciclobutiletila, ciclopentilmetila, 3-ciclopentilpropila, 4-cicloexilbutila, 5-cicloeptilpentila, (3-ciclooctilexila, l,l-dimetil-2-cicloexiletila, 2-metil-3-ciclopropilpropila.Como um grupo carbamoíla que pode ter um grupo alquilainferior, um grupo carbamoíla que pode ter 1 a 2 grupos alquila inferior(preferivelmente, grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono) comoilustrado acima podem ser mencionados. Mais especificamente incluídos sãogrupos carbamoíla, N-metilcarbamoíla, N, N-dimetilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla.
Como um grupo alcoxicarbonila inferior, aqueles tendo umcomponente alcóxi inferior como ilustrado acima, preferivelmente um grupoalcoxicarbonila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono pode sermencionado. Mais especificamente incluídos são grupos metoxicarbonila,etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, n-butoxicarbonila,isobutoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, n-pentiloxicarbonila, neopentilóxi, n-hexilóxi carbonila, isoexiloxicarbonila, 3-metilpentiloxicarbonila.
Como um amino grupo que pode ter um grupo alcanoílainferior, aqueles tendo um grupo alcanoíla inferior como ilustrado acima(preferivelmente um grupo alcanoíla linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomosde carbono) podem ser mencionados. Mais especificamente, os exemplosincluem grupos amino, N-formilamino, N-acetilamino.
Como um grupo alquila inferior hidróxi, um grupo alquilainferior (preferivelmente, um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6átomos de carbono), como ilustrado acima, tendo 1 a 5, preferivelmente 1 a 3grupos hidróxi podem ser mencionados. Mais especificamente incluídos sãogrupos hidroximetila, 2-hidroxietila, 1-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2,3-diidroxipropila, 4-hidroxibutila, 3,4-diidroxibutila, l,l-dimetil-2-hidroxietila,5-hidroxipentila, 6-hidroxiexila, 3,3-dimetil-3-hidroxipropila, 2-metil-3-hidroxipropila, 2,3,4-triidroxibutila, perhidroxiexila.
Como um grupo alquila inferior amino, que pode ter um grupoalquila inferior, um grupo alquila inferior (preferivelmente, um grupo alquilalinear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono) como ilustrado acimatendo 1 a 5, preferivelmente um grupo amino que pode ter 1 a 2 gruposalquila inferior (preferivelmente, um grupo alquila linear ou ramificado tendo1 a 6 átomos de carbono) como ilustrado acima podem ser mencionados. Maisespecificamente, os exemplos de tal grupo alquila inferior amino que pode terum grupo alquila inferior incluem grupos aminometila, 2-aminoetila, 1-aminoetila, 3-aminopropila, 4-aminobutila, 5-aminopentila, 6-aminoexila,1,1 -dimetil-2-metil-3 -aminopropila, N,N-dimetilaminometila, N-metil-N-etilaminometila, N-metilaminometila, 2- (N-metilamino)etila, l-metil-2-(N,N-dimetilamino)etila, 2-(N,N-dimetilamino)etila, 2-(N,N-dietilamino)etila, 2-(N,N-diisopropilamino)etila, 3-(N,N-dimetilamino)propila, 3-(N,N-dietilamino)propila.
Como um grupo heteromonocíclico de 3 a 8 membros,contendo 1 a 2 grupos átomo de nitrogênio, por exemplo, grupos azetidinila,pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperidinila, piperazinilamorfolinila, tiomorfolinila (preferivelmente um grupo heteromonocíclico de 5a 6 membros, saturado, contendo 1 a 2 grupos átomo de nitrogênio tal comopirrolidinila, imidazolidinila, piperidinila, piperidino, pirazolidinila epiperazinila) podem ser mencionados.
Como um grupo heteromonocíclico de 3 a 8 membros saturadocontendo grupo alquila inferior substituído por 1 a 2 átomos de nitrogênio,uma alquila inferior (preferivelmente, um grupo alquila linear ou ramificadotendo 1 a 6 átomos de carbono) como ilustrado acima tendo 1 a 2 grupos(preferivelmente um) heteromonocíclicos saturados de 3 a 8 membros(preferivelmente 5 a 6 membros), contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio comoilustrado acima, pode ser mencionada. Mais especificamente, [(1-, 2- ou 3-)azetidinil] metila, [(1-, 2- ou 3-) pirrolidinil]metila, [ (1-, 2- ou 3-)-imidazolidinil] metila, [(l-,3- ou 4-)-pirazolidinil]metila, [ (1-, 2-,3- ou 4-)-piperidil] metila, [(2-,3- ou 4-) morfolinil] metila, 2-[(l-, 2- ou 3-)pirrolidinil]etila, 1-[(1-, 2- ou 3-)-pirrolidinil] etila, 3-[(l-, 2- ou 3-)piperidil]propila, 4-[(l-, 2- ou 3-) pirrolidinil] butila, 5-[(l-, 2- ou 3-)-piperidil] pentilasão incluídas.
Exemplos de um grupo alquileno que pode ser substituído porum grupo hidróxi (em que o grupo alquileno pode conter um átomo deoxigênio), incluem um grupo alquileno linear ou ramificado (em que o grupoalquileno pode conter um átomo de oxigênio) tendo 1 a 12 (preferivelmente 1a 6) átomos de carbono tal como grupos metileno, etileno, trimetileno, 2-metiltrimetileno, 2-hidroxitrimetileno, 3-hidroxitetrametileno, 3-metiltetrametileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 1-metiltrimetileno, metilmetiíeno,etilmetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, 2-etoxietileno (-CH2CH2OCH2CH2-), metoximetileno (-CH2OCH2-), 1-etoxietileno (-CH2CH2OCH(CH3) -), 2-metoxietileno (-CH2OCH2CH2-), 2-propoxietileno (-CH2CH2CH2OCH2CH2-), 3-isopropoxitrimetileno (-CH(CH3) CH2OCH2CH2-) 4-butoxitetrametileno (-CH2CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2-), 5-pentiloxipentametileno (-CH2CH2CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2CH2-), 6-hexiloxiexametileno(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2CH2CH2-),1,1 -dimetil-2-metoxietileno (-CH2OCH2C(CH3)2-), 2-metil-3-etoxitrimetileno(-CH2CH2OCH2CH(CH3)CH2-), 3-metoxitrimetileno (-CH2OCH2CH2CH2CH2-).
Exemplos de um grupo alquenileno inferior incluem um grupoalquenileno linear ou ramificado tendo 1 a 3 duplas ligações e 2 a 6 átomos decarbono tal como grupos vinileno, 1-propenileno, 1-metil-l-propenileno, 2-metil-l-propenileno, 2-propenileno, 2-butenileno, 1-butenileno, 3-butenileno,2-pentenileno, 1-pentenileno, 3-pentenileno, 4-pentenileno, 1,3-butadienileno,1,3-pentadienileno, 2-pentene-4-ileno, 2-hexenileno, 1-hexenileno, 5-hexenileno, 3-hexenileno, 4-hexenileno, 3,3-dimetil-l-propenileno, 2-etil-l-propenileno, 1,3, 5-hexatrienileno, 1,3-hexadienileno, 1,4-hexadienileno.
Exemplos de um grupo alquileno inferior incluem um grupoalquenileno linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono tal comogrupos metileno, etileno, trimetileno, 2-metiltrimetileno, 3-metiltetrametileno,2,2-dimetiltrimetileno, 1-metiltrimetileno, metilmetileno, etilmetileno,tetrametileno, pentametileno e hexametileno.
O composto heterocíclico, representado pela fórmula geralacima descrita (1) pode ser produzido de várias espécies de métodos, porém,por exemplo, pode ser produzido por um método mostrado na seguintefórmula de reação.
[Fórmula de Reação 1]
<formula>formula see original document page 20</formula>
(em que o anel Q, A e R2 são os mesmos definidos acima, e Xirepresenta a átomo de halogênio ou um grupo que causa a mesma reação desubstituição que em um átomo de halogênio).
Aqui, os exemplos de um grupo que causa a mesma reação desubstituição que em um átomo de halogênio incluem um grupoalcanossulfonilóxi inferior, um grupo arilsulfonilóxi e um grupoaralquilsulfonilóxi.
Um átomo de halogênio mostrado como Xi na fórmula geral(2) é o mesmo definido acima.
Como um grupo alcanossulfonilóxi inferior mostrado comoXi, os exemplos incluem um grupo alcanossulfonilóxi linear ou ramificadotendo 1 a 6 átomos de carbono, tal como grupos metanossulfonilóxi,etanossulfonilóxi, n-propanossulfonilóxi, isopropanossulfonilóxi, n-butanossulfonilóxi, terc-butanossulfonilóxi, n-pentanossulfonilóxi e n-hexanossulfonilóxi.
Como um grupo arilsulfonilóxi mostrado como Xl5 osexemplos incluem grupos fenilsulfonilóxi e naftilsulfonilóxi que podem ter 1a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo de um grupo alquila linearou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi linear ouramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo nitro e um átomo dehalogênio no anel fenila, por exemplo. Exemplos específicos de um grupofenilsulfonilóxi que pode ter um substituinte incluem grupos fenilsulfonilóxi,4-metilfenilsulfonilóxi, 2-metilfenilsulfonilóxi, 4-nitrofenilsulfonilóxi, 4-metoxifenilsulfonilóxi, 2-nitrofenilsulfonilóxi, 3-clorofenilsulfonilóxi.Exemplos específicos de um grupo naftilsulfonilóxi incluem grupos a-naftilasulfonilóxi, (3-naftila sulfonilóxi.
Como um grupo aralquilsulfonilóxi mostrado como X1? osexemplos incluem um grupo alcanossulfonilóxi linear ou ramificado tendo 1 a6 átomos de carbono e substituído por um grupo fenila, um grupoalcanossulfonilóxi linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono esubstituído com grupo naftila, grupos estes podendo ter 1 a 3 substituintesselecionados do grupo consistindo de um grupo alquila linear ou ramificadotendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo 1a 6 átomos de carbono, um grupo nitro e um átomo de halogênio no anelfenila, por exemplo. Exemplos específicos de um grupo fenilsulfonilóxisubstituído por um grupo naftila como mencionado acima incluem gruposbenzilsulfonilóxi, 2-feniletilsulfonilóxi, 4-fenilbutilsulfonilóxi, 4-metilbenzilsulfonilóxi, 2-metilbenzilsulfonilóxi, 4-nitrobenzilsulfonilóxi, 4-metoxibenzilsulfonilóxi, 3-clorobenzilsulfonilóxi. Exemplos específicos deum grupo alcanossulfonilóxi substituído por grupo naftila como mencionadoacima incluem grupos a-naftilmetil sulfonilóxi, P-naftilmetil sulfonilóxi.
A reação de um composto representado pela fórmula geral (2)e um composto representado pela fórmula geral (3) é realizada sem solventeou em um solvente inerte na ausência ou presença de um composto básico.
Exemplos de um solvente inerte incluem água; éteres taiscomo dioxano, tetraidrodeurano, dietil éter, dietileno glicol dimetil éter,etileno glicol dimetil éter; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno,tolueno, xileno; álcoois inferiores tais como metanol, etanol, isopropanol;cetonas tal como acetona, metil etil cetona; solventes polares tais como N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), triamidahexametilfosfórica, acetonitrila.
Como um composto básico, compostos conhecidos podem serlargamente usados e os exemplos incluem hidróxidos de metal alcalino taiscomo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, hidróxidode lítio; carbonatos de metal alcalino, tais como carbonato de sódio, carbonatode potássio, carbonato de césio, carbonato de lítio; carbonatos hidrogenadosde metal alcalino, tais como carbonato hidrogenado de lítio, carbonatohidrogenado de sódio, bicarbonato de potássio; metais alcalinos tais comosódio, potássio, bases inorgânicas tais como amida sódica, hidreto de sódio,hidreto de potássio e alcoolatos de metal alcalino, tais como metóxido desódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de potássio; basesorgânicas tais como trietilamina, tripropilamina, piridina, quinolina,piperidina, imidazol, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina,trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4,3.0]noneno-5 (DBN), l,8-diazabiciclo[5.4,0] undeceno-7(DBU), l,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO).
Como para estes compostos básicos, uma espécie de compostoapenas ou duas ou mais em combinação podem ser usadas.
A quantidade a ser usada de um composto básico é usualmentede 0,5 a 10 vezes, preferivelmente 0.5 a 6 vezes a quantidade molar de umcomposto de fórmula geral (2).
A reação acima descrita pode ser realizada com adição de umiodeto de metal alcalino, tal como iodeto de potássio, iodeto de sódio comoum acelerador da reação, se necessário.
Como para a relação a ser usada de um composto de fórmulageral (2) e um composto de fórmula geral (3) na acima mencionada reação deFórmula 1, o último pode ser usualmente pelo menos 0,5 vezes,preferivelmente 0,5 a 5 vezes a quantidade molar do primeiro.
A acima descrita reação é realizada usualmente da temperaturaambiente a 200 °C, preferivelmente da temperatura ambiente a 150 °C egeralmente completada em cerca de 1 a 30 horas.
[Fórmula de Reação 2]
<formula>formula see original document page 23</formula>
(em que o anel Q, R2 e A] são os mesmos como definidoacima. X2 representa um grupo hidróxi, a átomo de halogênio ou um grupoque provoca uma reação de substituição similar a um átomo de halogênio).
A reação de um composto representado pela fórmula geral (4)e um composto representado pela fórmula geral (5a) é realizada sob condiçãode reação similar como na reação de um composto representado pela fórmulageral (2) e um composto representado pela fórmula geral (3) na acimamencionada Fórmula de Reação 1.
No caso de um composto (5a), em que X2 representa um grupohidróxi, a reação de um composto (4) e um composto (5a) pode ser realizadaem um apropriado solvente, na presença de um agente de condensação.
Quanto ao solvente utilizável aqui, exemplos específicosincluem hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio, diclorometano,dicloroetano, tetracloreto de carbono; hidrocarbonetos aromáticos tais comobenzeno, tolueno, xileno; éteres tais como dietil éter, diisopropil éter,tetraidrofurano, dimetoxietano; ésteres tais como metil acetato, etil acetato,isopropil acetato; solvente polar tal como acetonitrila, piridina, acetona, DMF,DMSO, triamida hexametilfosfórica ou um solvente misto destes.
Como um agente de condensação, azocarboxilatos, tais comoazodicarboxilato de dietila e uma mistura de compostos de fósforo, tais comotrifenilfosfina, podem ser mencionados.
A quantidade de um agente de condensação a ser usado éusualmente pelo menos equimolar, preferivelmente equimolar a 2 vezes aquantidade do composto (4).
A quantidade do composto (5a) a ser usado é usualmente pelomenos equimolar, preferivelmente equimolar a 2 vezes a quantidade docomposto (4).
Esta reação precede usualmente 0 a 200 °C, preferivelmente 0a 150 °C e geralmente é completada em 1 a 10 horas.
[Fórmula de Reação 3]
<formula>formula see original document page 24</formula>
[em que R2 é o mesmo como acima, X3 representa um átomode halogênio ou um grupo que provoca uma reação de substituição similar aum átomo de halogênio, A2 representa um grupo alquileno inferior, e o anelQl representa um grupo bicíclico selecionado do grupo consistindo de:
<formula>formula see original document page 24</formula>(em que a ligação carbono-carbono
representa uma ligação simples ou uma dupla ligação); o anelQi pode ter pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo deum grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupo alquinilainferior, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, um grupo arila, umgrupo aril alquila inferior, um grupo aril alcóxi inferior, um grupo alquenilóxiinferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo alcanoilóxi inferior, um grupocicloalquila, a um grupo cicloalquil alquila (inferior), um átomo de halogênio,um grupo carbamoíla que pode ter um grupo alquila inferior, um grupocarbóxi, um grupo alcoxicarbonila inferior, um amino grupo que pode ter umgrupo alcanoíla inferior, um grupo nitro, um grupo alquila inferior hidróxi,um grupo alquila inferior amino que pode ter um grupo alquila inferior, umgrupo tienila, um grupo heteromonocíclico de 3 a 8 membros saturadocontendo grupo alquila inferior substituído por 1 a 2 átomos de nitrogênio eum grupo oxo].
A reação de um composto representado pela fórmula geral (6)e um composto representado pela fórmula geral (5 b) é realizada sob condiçãode reação similar como em uma reação de um composto representado pelafórmula geral (2) e um composto representado pela fórmula geral (3) na acimamencionada Fórmula de Reação 1.
O composto representado pela fórmula geral (2), que é usadocomo material de partida, pode ser produzido, por exemplo, de acordo com aseguinte Fórmula de reação 4 e o composto representado pela fórmula geral(5) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com a Fórmula de Reação 5abaixo, respectivamente.
[Fórmula de Reação 4]<formula>formula see original document page 26</formula>
(em que o anel Q, A1? Xi e X3 são os mesmos como acima).
A reação de um composto representado pela fórmula geral (4)e um composto representado pela fórmula geral (8) é realizada sob condiçãode reação similar como em uma reação de um composto representado pelafórmula geral (4) e um composto representado pela fórmula geral (5a) naacima mencionada Fórmula de Reação 2.
[Fórmula de Reação 5]
<formula>formula see original document page 26</formula>
(em que R2, A e X2 são os mesmos como acima, e X4representa um átomo de halogênio ou um grupo que causa a mesma reação desubstituição que em um átomo de halogênio).
A reação de um composto representado pela fórmula geral (3)e um composto representado pela fórmula geral (9) é realizada sob condiçãode reação similar como em uma reação de um composto representado pelafórmula geral (2) e um composto representado pela fórmula geral (3) na acimamencionada Fórmula de Reação 1. Tanto o composto de fórmula geral (3)como o composto de fórmula geral (9) são compostos bem conhecidos,prontamente disponíveis.
No composto (1), um composto tendo um grupo hidróxi emum anel Q pode ser produzido tratando-se um composto tendo um grupometóxi em um anel Q do composto (1), na presença de um ácido, em umsolvente apropriado ou sem solvente. Como para o solvente inerte utilizávelaqui, os exemplos incluem água; hidrocarbonetos aromáticos tais comobenzeno, tolueno, xileno; éteres tais como dietil éter, tetraidrofurano, dioxano,monoglima, diglima; hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano,dicloroetano, clorofórmio, tetracloreto de carbono; álcoois inferiores taiscomo metanol, etanol, isopropanol, butanol, terc-butanol, etileno glicol;ácidos graxos tais como ácido acético; ésteres tais como etil acetato, metilacetato; cetonas tais como acetona, metil etil cetona; acetonitrila, piridina,DMF, DMSO, triamida hexametilfosfórica ou um solvente misto destes.
Como para o ácido, exemplos incluem ácidos minerais, taiscomo ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido sulfurico concentrado; ácidosgraxos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácidos orgânicos tais comoácido p-toluenossulfônico; ácidos de Lewis tais como cloreto de alumínio,cloreto de zinco, cloreto de ferro, cloreto de estanho, trifluoreto de boro,tribrometo de boro; iodetos tais como iodeto de sódio, iodetos de potássio;uma mistura de um ácido de Lewis e um iodeto, como mencionado acima.
É adequado que tal ácido seja usualmente usado 0,1 a 15vezes, preferivelmente 0,5 a 10 vezes a quantidade molar do composto (1).
Quando a reação é realizada sem solvente, o ácido é usualmente usado emuma grande quantidade em excesso.
Esta reação é realizada usualmente de 0 a 150 °C,preferivelmente em torno de 0 a 100 °C e geralmente completada em cerca de 0,5 a 75 horas.
Os compostos de partida usados em cada uma das fórmulas dereação acima podem ser sal adequado, o composto objeto obtido por cadareação podendo formar um sal adequado. Tais sais adequados incluem os saispreferíveis do composto (1) exemplificados abaixo.
Os sais preferíveis do composto (1) são saisfarmacologicamente aceitáveis e exemplos incluem sais metálicos tais comosais de metal alcalino (por exemplo, sal de sódio, sal de potássio etc), sais demetal alcalino terroso (por exemplo, sal de cálcio, sal de magnésio etc), saisde bases inorgânicas, tais como sal de amônio, carbonatos de metal alcalino(por exemplo, carbonato de lítio, carbonato de potássio, carbonato de sódio,carbonato de césio etc), carbonates hidrogenados de metal alcalino (porexemplo, carbonato hidrogenado de lítio, carbonato hidrogenado de sódio,bicarbonato de potássio, etc), hidróxidos de metal alcalino (por exemplo,hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido decésio etc); por exemplo, sais de bases orgânicas, tais comotri(inferior)alquilamina (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, N-etildiisopropilamina), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina,dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-(inferior) alquil-morfolina (porexemplo, N-metilmorfolina), l,5-diazabiciclo[4,3.0]noneno-5 (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4,0]undeceno-7 (DBU), l,4-diazabiciclo[2.2.2] octano(DABCO); sais de ácidos inorgânicos, tais como cloridreto, bromidreto,iodetro, sulfato, nitrato, fosfato; sais de ácidos orgânicos, tais como formiato,acetato, propionato, oxalato, malonato, succinato, fumarato, maleato, lactato,malato, citrato, tartarato, carbonato, picrato, metanossulfonato,etanossulfonato, p-toluenesulfonato, glutamato.
Além disso, compostos na forma em que solvato (por exemplo,hidrato, etanolato, etc.) foi adicionado aos compostos de partida e compostodo assunto mostrado em cada uma das fórmulas de reação são incluídos emcada uma das fórmulas gerais. Como um solvato preferível, hidrato pode sermencionado.
Cada um dos compostos objeto obtidos por cada uma dasfórmulas gerais pode ser isolado e purificado pela mistura de reação, porexemplo, submetendo-se a mistura de reação a operação de isolamento, talcomo filtragem, concentração e extração após esfriamento para separar umproduto de reação bruto, seguido por operação de purificação convencional,tal como cromatografia de coluna ou recristalização.
O composto representado pela fórmula geral (1) da presenteinvenção naturalmente engloba isômeros tais como isômero, estereoisômero eenanciômero geométricos.
O composto de fórmula geral (1) e um seu sal podem serusados em uma forma comum de preparação farmacêutica. A preparaçãofarmacêutica é preparada utilizando-se diluente ou excipiente usualmenteusado, tal como carga, agente de dilatação, aglutinante, umectante, agentedesintegrante, tensoativo e lubrificante. Quanto a esta preparaçãofarmacêutica, várias formas podem ser selecionadas, dependendo dafinalidade do tratamento e exemplos típicos incluem um tablete, pílula, pó,solução, suspensão, emulsão, grânulo, cápsula, supositório e injeção (solução,suspensão).
Para conformação na forma de tablete, vários materiaisconvencionalmente bem conhecidos como veículo na arte podem serlargamente usados. Como exemplos, excipiente tal como lactose, sacarose,cloreto de sódio, glicose, uréia, amido, carbonato de cálcio, caulim, celulosecristalina, silicato; aglutinante tal como água, etanol, propanol, xaropesimples, solução de glicose, amido líquido, solução de gelatina,carboximetilcelulose, goma laca, metilcelulose, fosfato de potássio,polivinilpirrolidona; agente desintegrante, tal como amido seco, alginato desódio, pó de ágar, pó de laminarano, carbonato hidrogenado de sódio,carbonato de cálcio, éster de ácido de polioxietileno sorbitano graxo, laurilsulfato de sódio, monoglicerídeo de ácido esteárico, amido, lactose; agente deprevenção de desintegração, tal como sacarose, estearina, manteiga de cacau,óleo hidrogenado; sorbefaciente, tal como base de amônio quaternário, laurilsulfato de sódio; agente umidificante, tal como glicerina, amido; agenteabsorvente tal como amido, lactose, caulim, bentonita, sílica coloidal;lubrificante tal como talco purificado, estearato, pó de borato, polietilenoglicol podem ser usados, por exemplo. Além disso, o tablete pode ser umtablete provido com revestimento convencional como necessário, porexemplo, tablete revestido com açúcar, tablete encapsulado por gelatina,tablete de revestimento entérico, tablete revestido com película ou tableteduplo, tablete de multicamadas.
Para conformação em forma de pílula, vários materiaisconvencionalmente bem conhecidos como veículo na arte podem serlargamente usados. Como exemplos, excipiente tal como glicose, lactose,amido, manteiga de cacau, óleo vegetal hidrogenado, caulim, talco;aglutinante tal como goma arábica em pó, tragacanto em pó, gelatina, etanol;agente desintegrante tal como laminarano, ágar podem ser usados, porexemplo.
Para conformação em forma de supositório, vários materiaisconvencionalmente bem conhecidos como veículos podem ser largamenteusados. Exemplos deles incluem polietileno glicol, manteiga de cacau, álcoolsuperior, ésteres de álcool superior, gelatina, glicerídeo semissintetizado, porexemplo.
Uma cápsula é usualmente preparada de acordo com ummétodo convencional, misturando-se os compostos de ingrediente ativo comvários veículos exemplificados acima e carregando-os dentro de uma cápsulade gelatina dura, uma cápsula macia ou similar.
Quando preparada como líquido de injeção, é preferível que asolução, emulsão e suspensão sejam esterilizados e isotônicos com o sangue epara formar destes modos, quaisquer daqueles convencionalmente usados naarte como diluente podem ser usados e, por exemplo, água, álcool etílico,macrogol, propileno glicol, isoestearil álcool etoxilado, isostearil álcoolpolioxilado, éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano etc. podem serusados.
A preparação farmacêutica pode conter sal comum, glicose ouglicerina em uma quantidade suficiente para preparar uma solução isotônicaneste caso e solubilizador convencional, tampão, agente mitigante podemtambém ser usados. Pigmento, preservativo, aromático, condimento, adoçantee outros farmacêuticos podem ser ainda contidos como requerido.
A quantidade de um composto de fórmula geral (1) ou um saldo mesmo a ser contido na preparação farmacêutica da presente invenção nãoé particularmente limitada, porém usualmente de cerca de 1 a 70% em peso napreparação da composição é adequado e preferivelmente cerca de 1 a 30 %em peso.
Não há limitação em particular na maneira de administração dapreparação farmacêutica da presente invenção e pode ser administrada por ummétodo de acordo com a forma específica da preparação, idade, sexo e outrascondições de um paciente, severidade da doença etc. Por exemplo, no caso detablete, pílula, solução, suspensão, emulsão, grânulo e cápsula, é oralmenteadministrada. No caso de injeção, é intravenosamente administrada sozinhaou em uma mistura com fluido de substituição convencional, tal como glicosee amino ácidos e se necessário e a preparação sozinha pode também seradministrada intramuscular, intracutânea, subcutânea ou inteperitonealmente.É administrada no reto no caso de supositório.
A dose aplicada da preparação farmacêutica da presenteinvenção é apropriadamente selecionada de acordo com o regime de dosagem,idade, sexo e as outras condições de um paciente, severidade da doença etc,porém é adequado que a quantidade do composto do ingrediente ativo sejausualmente de cerca de 0,1 a 10 mg por 1 kg de peso corporal por dia. Alémdisso, é desejável que o composto de ingrediente ativo seja contido napreparação de uma forma unitária de dosagem na faixa de cerca de 1 a 200mg.
O composto da presente invenção tem efeito agonista parcialpara o receptor de D2, efeito antagonista para o receptor 5-HT2A e efeitoinibitório de absorção de serotonina (ou efeito inibitório de absorção deserotonina).
O efeito agonista parcial ao receptor D2 suprime aneurotransmissão dopaminérgica (DA) quando é aumentado e acelera aneurotransmissão DA quando é diminuído e, assim, tem uma função deestabilizar a neurotransmissão DA a um estado normal (estabilizador dosistema de dopamina). De acordo com esta função, o excelente efeitoclinicamente melhorador das condições baseadas na neurotransmissãoanormal DA (aumento e diminuição), por exemplo, o efeito melhorador dossintomas positivos e negativos, efeito melhorador da deterioração cognitiva,efeito melhorador do sintoma depressivo etc. são desenvolvidos semdesenvolver efeitos colaterais (vide Michio Toru: Seishin-Igaku (Psiquiatry),Vol. 46, págs. 855 - 864 (2004), Tetsuro Kikuchi e Tsuyoshi Hirose: Nou-no-Kagaku (Brain Science), Vol. 25, pp. 579-583 (2003) e Harrison, T. S. ePerry, CM.: Drugs 64: 1715-1736, 2004).
O efeito antagonista do receptor 5-HT2A reduz os efeitoscolaterais extrapiramidais, desenvolve efeitos clínicos superiores e é eficazpara melhoria dos sintomas negativos, melhoria da deterioração cognitiva,melhoria da condição de depressão, melhoria da insônia, por exemplo (videJun Ishigooka e Ken Inada: Rinsho-Seishin-Yakuri (Japanese Journal deClinicai Psychopharmacology), Vol. 4, pp. 1653-1664 (2001), MitsukuniMurasaki: Rinsho-Seishin-Yakuri (Japanese Journal de ClinicalPsychopharmacology), Vol. 1, pp. 5-22 (1998), Puller, I.A. et al., Eur. J.Pharmacol., 407:39 - 46, 2000, e Meltzer, H. Y. et al, Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 27: 1159-1172, 2003).
O efeito inibitório de absorção da serotonina (ou efeitoinibitório de reabsorção da serotonina) é eficaz para melhorar os sintomasdepressivos, por exemplo (vide Mitsukuni Murasaki: Rinsho-Seishin-Yakuri(Japanese Journal de Clinicai Psychopharmacology), Vol. 1, pp. 5-22 (1998)).
Os compostos da presente invenção são excelentes em todosestes três efeitos ou notavelmente excelentes em um ou dois destes efeitos.
Além disso, alguns dos compostos da presente invenção têmefeito antagonista do receptor ai além dos efeitos acima descritos. O efeitoantagonista para o receptor ai é eficaz para melhorar os sintomas positivos daesquizofrenia (vide Svensson, T. H.: Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol.Psychiatry 27: 1145-1158, 2003).
Portanto, os compostos da presente invenção têm um largoespectro de tratamento para e excelente efeito clínico na esquizofrenia eoutros distúrbios do sistema nervoso central.
Por conseguinte, os compostos da presente invenção sãoextremamente eficazes para o tratamento ou prevenção de distúrbios dosistema nervoso central, incluindo o grupo consistindo de esquizofrenia;esquizofrenia refratária, intratável ou crônica; perturbação emocional;distúrbio psicótico; distúrbio do humor; distúrbio bipolar (por exemplo,distúrbio tipo bipolar I e distúrbio tipo bipolar II); depressão; depressãoendógena; depressão maior; melancolia e depressão refratária; distúrbiodistímico; distúrbio ciclotímico; distúrbio da ansiedade (por exemplo, ataquede pânico, distúrbio de pânico, agorafobia, fobia social, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio da ansiedadegeneralizado, distúrbio de estresse agudo etc); distúrbio somatoforme (porexemplo, histeria, distúrbio de somatização, distúrbio de conversão, distúrbioda dor, hipocondríase etc); distúrbio faccioso; distúrbio dissociativo;distúrbio sexual (por exemplo, disfunção sexual, distúrbio do desejo sexual,distúrbio do despertar sexual, disfunção erétil etc); distúrbio de comer (porexemplo, anorexia nervosa, bulimia nervosa etc); distúrbio do sono; distúrbiodo ajustamento; distúrbio relacionado com substância (por exemplo, abuso deálcool, intoxicação por álcool, vício de drogas, intoxicação por estimulante,narcotismo etc); anedonia (por exemplo, anedonia iatrogênica, anedonia deuma causa psíquica ou mental, anedonia associada com depressão, anedoniaassociada com esquizofrenia etc); delírio; deterioração cognitiva;deterioração cognitiva associada com Mal de Alzheimer, Mal de Parkinson eoutras doenças neurodegenerativas; deterioração cognitiva causada por Malde Alzheimer, Mal de Parkinson e doenças neurodegenerativas associadas;deterioração cognitiva da esquizofrenia; deterioração cognitiva causada poresquizofrenia retrataria, intratável ou crônica; vômito; náusea de movimento;obesidade; hemicrânia; dor ; retardamento mental; distúrbio de autismo(autismo); distúrbio de Tourette; distúrbio de tique; distúrbio de déficit deatenção/hiperatividade; distúrbio de conduta; e síndrome de Down.
Além disso, os composto da presente invenção têm pouco ounenhum efeito colateral e eles são de excelente segurança e tolerabilidade.
EXEMPLOS
Aqui abaixo, a presente invenção será ainda tornada clara comreferência aos Exemplos de Referência, Exemplos, Exemplos de TesteFarmacológicos e Exemplos de Preparação.
Exemplo de Referência 1
Preparação de 7-(4-clorobutóxi)-1 H-quinolin-2-ona
Após 14,7 g de hidróxido de potássio ter sido adicionado auma suspensão de metanol (250 ml) de 30 g de 7-hidróxi-lH-quinolin-2-ona,que foi agitada a 50 °C para formar uma solução, 65 ml de l-bromo-4-clorobutano foram adicionados e refluxado por 8 horas. Após esfriar àtemperatura ambiente, os cristais precipitados foram separados por filtragem.Eles foram purificados por cromatografia de coluna de gel de sílica(diclorometano:metanol = 100:3) e 29,6 g de 7-(4-clorobutóxi)-lH-quinolin-2-ona foram obtidos na forma de um pó branco.
1H-RMN(CDC13) 5 ppm:
1,95-2,15 (4H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,10 (2H, t, J=5,6Hz),6,56 (1H, dd, J=9,0Hz,3,8Hz), 6,81 (1H, dd, J=8,7Hz, 2,4Hz), 6,85 (1H, d,J=2,3Hz), 7,45 (1H, d, J=8,7Hz), 7,75 (1H, d, J=9,4Hz), 12,54 (1H, brs).
Exemplo de Referência 2
Preparação de 7-(4-clorobutóxi)-4-metil-lH-quinolin-2-ona7-(4-clorobutóxi)-4-metil-lH-quinolin-2-ona foi preparada de7-m^róxi-4-metil-lH-quinolin-2-ona por um método similar como no
Exemplo de Referência 1.
'H-RMN (DMSO-dô) 5 ppm:
1,80-2,00 (4H, m), 2,37 (3H, s), 3,72 (2H, t, J=6,0Hz), 4,05(2H, t, J=6,0Hz), 6,20 (1H, s), 6,75-6,90 (2H, m), 7,60 (1H, d, J=8,5Hz),11,42(1H, brs).
Exemplo de Referência 3
Preparação de 7-metóxi-3-metil-lH-quinolin-2-ona
30,7 ml de trietilsilano foram adicionados em uma solução deácido trifluoroacético (300 ml) de 13 g de 7-metóxi-2-oxo-l, 2-diidroquinolino-3-carbaldeído, enquanto sendo agitado sob esfriamento comgelo e agitado em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reaçãofoi vertida dentro de água gelada e extraída com diclorometano e, após lavadacom água, secada sob sulfato de magnésio, e o solvente foi evaporado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gelde sílica (diclorometano : metanol = 30:1), e 11,1 g de 7-metóxi-3-metil-lH-quinolin-2-ona foram obtidos na forma de um pó branco.
'H-RMN ( DMSO-d6) 5 ppm:
2,02 (3H, s), 3,77 (3H, s), 6,70-6,80 (2H, m), 7,45 (1H, d,J=8,4Hz), 7,64 (1H, s), 11,56 (1H, brs).
Exemplo de Referência 4
Preparação de 7-hidróxi-3-metil-lH-quinolin-2-ona
47% de suspensão de ácido bromídrico (60 ml) de 2,12 g de 7-metóxi-3-metil-lH-quinolin-2-ona foram refluxados por seis horas. Apósesfriar, água foi adicionada à solução de reação e os cristais precipitadosforam separados por filtragem. Os cristais foram dissolvidos em um solventemisto de diclorometano e metanol e secados sobre sulfato de magnésio e osolvente foi evaporado sob pressão reduzida e 1,7 g de 7-hidróxi-3-metil-lH-quinolin-2-ona foram obtidos na forma de um pó marrom.
'H-RMN (DMSO-dô) 5 ppm: 1,99 (3H, s), 6,57 (1H, dd,J=8,5Hz, 2,5Hz), 6,65 (1H, d, J=2,5Hz), 7,34 (1H, d, J=8,5Hz), 7,58 (1H, s),9,90(1H, s), 11,48 (1H, brs).
Exemplo de Referência 5
Preparação de 7-(3-cloropropóxi)-3-metil-lH-quinolin-2-ona
Por um método similar como no Exemplo de Referência 1, 7-(3-cloropropóxi)-3-metil-lH-quinolin-2-ona, na forma de um pó branco, foipreparada de 7-hidróxi-3-metil-lH-quinolin-2-ona empregando-se l-bromo-3-cloropropano.
1H-RMN (DMSO-d6) ô ppm:
2,05 (3H, s), 2,15-2,25 (2H, m), 3,81 (2H, t, J=6,5Hz), 4,11(2H, t, J=6,0Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 7,48 (1H, d, J=8,5Hz), 7,67 (1H, s),11,59(1H, brs).
Exemplo de Referência 6
Preparação de 7-(4-clorobutóxi)-3-metil-lH-quinolin-2-ona
Por um método similar ao do Exemplo de Referência 1, 7-(4-clorobutóxi)-3-metil-lH-quinolin-2-ona, na forma de um pó branco, foipreparada de 7-hidróxi-3-metil-lH-quinolin-2-ona, empregando-se 1-bromo-4-clorobutano.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 ppm:
1,80-1,95 (4H, m), 2,04 (3H, s), 3,72 (2H, t, J=6,0Hz), 4,03(2H, t, J=6,0Hz), 6,75-6,80 (2H, m), 7,47 (1H, d, J=8,5Hz), 7,66 (1H1, s),11,58 (1H7 brs).
Exemplo de Referência 7
Preparação de l-(4-clorobutil)-lH-quinolin-2-ona
0,30 g de hidreto de sódio (60% oleoso) foram adicionados emuma solução de dimetilformamida (20 ml) de 1,0 g de lH-quinolin-2-ona,enquanto sendo agitada sob esfriamento com gelo e agitada em temperaturaambiente por 0,5 hora, e após isso 1,6 ml de l-bromo-4-clorobutano foramadicionados e agitados em temperatura ambiente por 14 horas. Água foiadicionada na solução de reação, que foi então extraída com acetato de etila e,após lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, e o solvente foievaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografiade coluna de gel de sílica (n-hexano:acetato de etila = 3:1) e 1,02 g de l-(4-clorobutil)-lH-quinolin-2-ona foram obtidos na forma de um óleo incolor.
'H-RMN (CDC13) S ppm:
1,85-2,00 (4H, m), 3,60-3,65 (2H, m), 4,35 (2H, t, J=7,0Hz),6,70 (1H, d, J=9,5Hz), 7,23 (1H, dd, J=8,6Hz, 7,5Hz), 7,38 (1H, d, J=8,9Hz),7,54-7,62 (2H, m), 7,68 (1H, d, J=9,5Hz).
Exemplo de Referência 8
Preparação de l-(5-cloropentil)-lH-quinolin-2-ona
Por um método similar ao do Exemplo de Referência 7, l-(5-cloropentil)-lH-quinolin-2-ona na forma de um óleo incolor foi preparada delH-quinolin-2-ona, empregando-se l-bromo-5-cloropentano.
'H-RMN (CDCI3) 5 ppm: 1,55-1,70 (2H, m), 1,75-1,95 (4H,m), 3,56 (2H, t, J=6,6Hz), 4,31 (2H, t, J=7,8Hz), 6,70 (1H, d, J=9,5Hz), 7,23(1H, dd, J=7,3Hz, 7,3Hz), 7,35 (1H, d, J=8,9Hz), 7,54-7,60 (2H, m), 7,67 (lH,d,J=9,4Hz).
Exemplo de Referência 9
Preparação de 7-(4-cloro-(Z)-2-butenilóxi)-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona
Uma mistura de 1,0 g de 7-hidróxi-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona, 1,7 g de carbonato de potássio, 3,2 ml de cis-1, 4-dicloro-2-buteno e 50ml de dimetilformamida foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.Água foi adicionada à solução de reação, que foi então extraída com acetatode etila e, após lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, e osolvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de gel de sílica (n-hexano: acetato de etila = 3:1), e7-(4-cloro-(Z)-2-butenilóxi)-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona (1,3 g) foramobtidos na forma de um pó branco.
1H-RMN (CDCI3) 5 ppm:
2,62 (2H, t, J=6,3Hz), 2,90 (2H, t, J=6,3Hz), 4,16 (2H, d,J=6,3Hz), 4,62 (2H, d, J=4,6Hz), 5,86-5,90 (2H, m), 6,31 (1H, d, J=2,5Hz),6,54 (1H, dd, J=8, 3Hz , 2, 5Hz ), 7, 06 (1H, d, J=8, 3Hz ), 7, 56 (1H, brs ).
Exemplo de Referência 10
Preparação de éster metílico do ácido 2-metil-4-(2-oxo-l,2,3,4-tetraidroquinolin-7-ilóxi) butírico
4,98 g de iodeto de sódio foram adicionados em uma soluçãode acetonitrila (70 ml) de 5 g de éster metílico do ácido 4-cloro-2-metilbutírico e foram refluxados por 3 horas. Água foi adicionada à soluçãode reação, que foi então extraída com diclorometano e, após lavada com água,secada sobre sulfato de magnésio, o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida. O resíduo foi adicionado em uma mistura de 4,33 g de 7-hidróxi-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona, 6,0 g de carbonato de potássio edimetilformamida (90 ml) e agitada a 80 °C por 6 horas. Água foi adicionadaà solução de reação, que foi então extraída com acetato de etila e, após lavadacom água, secada sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi evaporado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gelde sílica (diclorometano : metanol = 100:3) e 6,0 g de éster metílico do ácido2-metil-4-(2-oxo-l, 2,3,4-tetraidroquinolin-7-ilóxi) butírico foram obtidos naforma de um óleo amarelo.
1H-RMN (CDCI3) 5 ppm: 1,23 (3H, d, J=7,lHz), 1,75-1,90
(1H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 2,55-2,65 (2H, m), 2,72 (1H, q, J=7,0Hz), 2,80-2,90 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,95 (2H, t, J=6,2Hz), 6,33 (1H, d, J=2,3Hz), 6,49(1H, dd, J=8,3Hz, 2,21Hz), 7,02 (1H, d, J=8,3Hz), 8,41 (1H, brs).
Exemplo de Referência 11
Preparação de 7-(4-hidróxi-3-metilbutóxi)-3,4-diidro- lH-quinolin-2-ona6 g de éster metílico do ácido 2-metil-4-(2-oxo-l, 2,3,4-tetraidroquinolin-7-ilóxi) butírico foram adicionados em gotas em umasuspensão de tetraidrofurano (200 ml) de 1,6 g de hidreto de lítio e alumínio,enquanto sendo agitados sob esfriamento com gelo e agitados na mesmatemperatura por 2 horas. Enquanto sendo agitados sob esfriamento com gelo,solução aquosa de sal Rochelle saturada foi adicionada, que foi extraída comdietil éter e, após lavados com água, secados sobre sulfato de magnésio, e osolvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de gel de sílica (diclorometano : metanol = 40:1) e2,8 g de 2,8 g de 7-(4-hidróxi-3-metilbutóxi)-3,4-diidro-lH-quinolin-2-onaforam obtidos na forma de um óleo amarelo.
1H-RMN (CDC13) 5 ppm:
0,99 (3H, d, J=6.5Hz), 1,60-2,05 (3H, m), 2,60-2,65 (2H, m),2,85-2,95 (2H, m), 3,55 (2H, t, J=5,3Hz), 3,95-4,10 (2H, m), 6,38 (1H, d,15 J=2,5Hz), 6,53 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,4Hz), 7,04 (1H, d, J=8,3Hz), 8,59 (1H, brs).
Exemplo de Referência 12
Preparação de éster de 2-metil-4-(2-oxo-l, 2,3,4-tetraidroquinolin-7-ilóxi)butílico do ácido metanossulfônico
Cloreto de metanossulfonila (1,0 ml) foram adicionados emuma solução de diclorometano (80 ml) de 2,8 g de 7-(4-hidróxi-3-metilbutóxi)-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona e 2,4 ml de trietilamina, enquanto sendoagitado sob esfriamento com gelo e agitado em temperatura ambiente durantea noite. Água foi adicionada à solução de reação, que foi então extraída comdiclorometano e, após lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, e osolvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de gel de sílica (diclorometano : metanol = 30:1), e éster 2-metil-4-(2-oxo-l,2,3,4-tetraidroquinolin-7-ilóxi) butílico do ácidometanossulfônico (2,8 g) foi obtido na forma de um pó verde.'H-RMN (CDCI3) 5 ppm:
1,07 (3H, d, J=6,8Hz), 1,60-1,80 (1H, m), 1,90-2,00 (1H, m),2,15-2,25 (1H, m), 2,50-2,65 (2H, m), 2,90 (2H, t, J=7,3Hz), 3,95-4,10 (2H,m), 4,10-4,20 (2H, m), 6,33 (1H, d, J=2,5Hz), 6,51 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,5Hz),7,05 (1H, d, J=8,3Hz), 8,16 (1H, brs).
Exemplo de Referência 13
Preparação de 7-(4-bromo-(E)-2-butenilóxi)-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona
Por um método similar ao do Exemplo de Referência 9, 7-(4-bromo-(E)-2-butenilóxi)-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona, na forma de um póbranco, foi preparada de 7-hidróxi-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona empregando-se trans-l,4-dibromo-2-buteno.
'H-RMN (CDCI3) S ppm:
2,61 (2H, t, J=7,5Hz), 2,89 (2H, t, J=7,5Hz), 3,98 (2H, d,J=7,0Hz), 4,51 (2H, d, J=4,8Hz), 5,90-6,10 (2H, m), 6,43 (1H, d, J=2,lHz),6,51 (1H, dd, J=8,2Hz, 2,1Hz), 7,03 (1H, d, J=8,2Hz), 9,35 (1H, brs).
Exemplo de Referência 14
Preparação de 7-(4-clorobutóxi)-4-metil-3,4-diidro- lH-quinolin-2-ona
Tribrometo de boro (1 M solução de diclorometano, 6,2 ml)foi adicionado em solução de diclorometano (5 ml) de 0,54 g de 7-metóxi-4-metil-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona, enquanto sendo agitado sob esfriamentocom gelo e 0,23 g de cristais brutos precipitados foram separados porfiltragem. 0,2 g de carbonato de potássio e 0,45 ml de l-bromo-4-clorobutanoforam adicionados em uma solução de acetonitrila (2,5 ml)-água (2,5 ml) doscristais brutos e refluxados por 6 horas. Água foi adicionada à solução dereação, que foi então extraída com acetato de etila e, após lavada com água,secada sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica(diclorometano : metanol = 50:1) e 7-(4-clorobutóxi)-4-metil-3,4-diidro- 1H-quinolin-2-ona (0,29 g) foi obtido na forma de um pó branco.1H-RMN (DMSO-dé) ô ppm:
1,28 (3H, d, J=7,0Hz), 1,85-2,05 (4H, m), 2,35-2,45 (1H, m),2,65-2,75 (1H, m), 3,00-3,15 (1H, m), 3,62 (2H, t, J=6,0Hz), 3,97 (2H, t,J=6,0Hz), 6,32 (1H, d, J=2,5Hz), 6,55 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,5Hz), 7,08 (1H, d,J=8,5Hz), 7,96(lHl,brs).
Exemplo de Referência 15
Preparação de 7-[2-(2-cloroetóxi) etóxi]-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona
Uma mistura de 7,0 g de 7-hidróxi-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona, 7,1 g de carbonato de potássio, 30 ml de bis-2-cloroetil éter e 400 ml deacetonitrila foram refluxados por 2 dias. Água foi adicionada à solução dereação, que foi então extraída com diclorometano e, após lavada com água,secada sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica(diclorometano : metanol = 40:1) e 8,3 g de 7-[2-(2-cloroetóxi)etóxi]-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona foram obtidos na forma de um pó branco.
1H-RMN (CDC13) ô ppm: 2,61 (2H, t, J=7,4Hz), 2,90 (2H, t,J=7,4Hz), 3,66 (2H, t, J=5,8Hz), 3,74-3,88 (4H, m), 4,11 (2H, t, J=4,7Hz),6,36 (1H, d, J=2,2Hz), 6,54 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,2Hz), 7,05 (1H, d, J=8,3Hz),8,01 (1H, m).
Exemplo de Referência 16
Preparação de 6-(3-cloropropóxi)-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona
Por um método similar ao do Exemplo de Referência 9, 6-(3-cloropropóxi)-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona, na forma de um pó branco, foipreparada de 6-hidróxi-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona, empregando-se 1-bromo-3-cloropropano.
1H-RMN (CDCI3) 5 ppm:
2,15-2,35 (2H, m), 2,55-2,65 (2H, m), 2,90-3,00 (2H, m),3,50-3,80 (2H, m), 4,00-4,10 (2H, m), 6,73 (3H, brs), 8,68 (1H, brs).
Exemplo de Referência 17Preparação de 6-(4-bromobutóxi)-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona
Por um método similar ao do Exemplo de Referência 9, 6-(4-bromobutóxi)-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona, na forma de um pó branco, foipreparada de 6-hidróxi-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona, empregando-se 1,4-dibromobutano.
1H-RMN (DMSO-de) 5 ppm:
1,75-1,85 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,30-2,45 (2H, m),2,75-2,85 (2H, m), 3,58 (2H, t, J=6,5Hz), 3,91 (2H, t, J=6,5Hz), 6,70-6,80(3H, m), 9,88 (1H, brs).
Exemplo de Referência 18
Preparação de l-(5-cloropentil)-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona
Por um método similar ao do Exemplo de Referência 7, l-(5-cloropentil)-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona, na forma de um óleo incolor, foipreparada de 3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona, empregando-se l-bromo-5-cloropentano.
1H-RMN (CDC13) ô ppm:
1,45-1,60 (2H, m), 1,60-1,75 (2H, m), 1,75-1,90 (2H7 m),2,60-2,70 (2H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 3,54 (2H, d, J=6,6Hz), 3,59 (2H, d,J=7,7Hz), 6,76-7,04 (2H, m), 7,15-7,29 (2H, m).
Exemplo de Referência 19
Preparação de 2-(5-cloropentil)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método similar ao do Exemplo de Referência 7, 2-(5-cloropentil)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona, na forma de óleo marrom, foipreparada foi preparada de 3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona, empregando-se 1-bromo-5-cloropentano.
1H-RMN (CDC13) ô ppm:
1,50-2,00 (6H, m), 2,99 (2H, t, J=6,6Hz), 3,52-3,60 (6H, m),7,17 (1H, d, J=7,3Hz), 7,31-7,44 (2H, m), 8,07 (1H, dd, J=I.3Hz, 7,5Hz).
Exemplo de Referência 20Preparação de 7-(3-cloropropóxi)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método similar ao do Exemplo de Referência 9, 7-(3-cloropropóxi)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona, na forma de óleo marrom, foipreparada de 7-hidróxi-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona, empregando-se 1-bromo-3-cloropropano.
1H-RMN (CDC13) 5 ppm:
2,20-2,40 (2H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,50-3,80 (4H, m),4,15-4,20 (4H, m), 6,48 (1H, brs), 7,01 (1H, dd, J=4,0Hz, 1,5Hz), 7,13 (1H, d,J=4,0Hz), 7,59 (1H, d, J=I.4Hz).
Exemplo de Referência 21
Preparação de 7-hidróxi-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método similar ao do Exemplo de Referência 4, 7-hidróxi-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona, na forma de um pó marrom,foi preparada de 7-metóxi-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona.
1H-RMN (DMSO-dg) ô ppm:
2,84 (2H, t, J=6,5Hz), 3,01 (3H, s), 3,47 (2H, t, J= 6,6Hz),6,85 (1H1, dd, J=8,lHz, 2,5Hz), 7,08 (1H, d, J=8,lHz), 7,29 (1H, d,J=2,5Hz), 9,49 (1H, s).
Exemplo de Referência 22
Preparação de 7-(4-clorobutóxi)-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método similar ao do Exemplo de Referência 9, 7-(4-clorobutóxi)-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona, na forma de um óleomarrom, foi preparada de 7-hidróxi-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona,empregando-se l-bromo-4-clorobutano.
1H-RMN (CDCI3) 5 ppm:
1,90-2,00 (4H, m), 2,93 (2H, t, J=6,8Hz), 3,15 (3H, s), 3,45-3,65 (4H, r[alfa]), 4,04 (2H, t, J=5,8Hz), 6,95 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,5Hz), 7,07(1H, d, J=8,3Hz), 7,59 (1H, d, J=2,5Hz).
Exemplo de Referência 23Preparação de 7-(4-clorobutóxi)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método similar ao do Exemplo de Referência 9, 7-(4-clorobutóxi)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona, na forma de um pó branco, foipreparada de 7-hidróxi-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona, empregando-se 1-bromo-4-clorobutano.
'H-RMN (CDC13) 5 ppm:
1,93-2,00 (4H, m), 2,88-2,96 (2H, m), 3,51-3,58 (2H, m),3.62 (2H, t, J=6,2Hz), 4,05 (2H, t, J=5,7Hz), 6,25 (1H, s), 7,00 (1H, dd,J=8,3Hz, 2,7Hz), 7,13 (1H, d, J=8,3Hz), 7,57 (1H, d, J=2,7Hz).
Exemplo de Referência 24
Preparação de 2-(4-clorobutil)-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método similar ao do Exemplo de Referência 7, 2-(4-clorobutil)-2H-isoquinolin-l-ona, na forma de um óleo amarelo, foi preparadade 2H-isoquinolin-l-ona, empregando-se l-bromo-4-clorobutano.
'H-RMN (CDCI3) 5 ppm:
1,80-2,00 (4H, m), 3,59 (2H, t, J=6,3Hz), 4,05 (2H, t,J=7,0Hz), 6,51 (1H, d, J=7,4Hz), 7,05 (1H, d, J=7,4Hz), 7,46-7,52 (2H, m),7.63 (1H, m), 8,42 (1H, d, J=8,lHz).
Exemplo de Referência 25
Preparação de 7-(3-cloropropóxi)-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método similar ao do Exemplo de Referência 9, 7-(3-cloropropóxi)-2H-isoquinolin-l-ona, na forma de um pó branco, foi preparadade 7-hidróxi-2H-isoquinolin-l-ona, empregando-se l-bromo-3-cloropropano.
'H-RMN (CDCI3) 5 ppm:
2,30 (2H, quint, J=6,lHz), 3,78 (2H, t, J=6,4Hz), 4,28 (2H, t,J=5,9Hz), 6,54 (1H, d, J=7,lHz), 7,06 (1H, d, J=6,6Hz), 7,29 (1H, dd,J=8,7Hz, 2,7Hz), 7,51 (1H, d, J=8,7Hz), 7,82 (1H, d, J=2,7Hz), 10,64 (1H, s).
Exemplo de Referência 26
Preparação de 7-(3-cloropropóxi)-2-etil-2H-isoquinolin-l-onaPor um método similar ao do Exemplo de Referência 7, 7-(3-cloropropóxi)-2-etil-2H-isoquinolin-l-ona, na forma de um óleo incolor, foipreparada de 7-(3-cloropropóxi)-2H-isoquinolin-l-ona, empregando-se iodetode etila.
1H-RMN (CDCI3) 5 ppm: 1,38 (3H, t, J=7,2Hz), 2,29 (2H,
quint, J=6,lHz), 3,76 (2H, t, J=6,4Hz), 4,07 (2H, q, J=7,2Hz), 4,25 (2H, d,J=5,8Hz), 6,48 (1H, d, J=7,3Hz), 6,98 (1H, d, J=7,3Hz), 7,23 (1H, dd,J=8,7Hz, 2,7Hz), 7,44 (1H, d, J=8,7Hz), 7,85 (1H, d, J=2,6Hz).
Exemplo de Referência 27
Preparação de 2-(4-clorobutil)-7-metóxi-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método similar ao do Exemplo de Referência 7, 2-(4-clorobutil)-7-metóxi-2H-isoquinolin-l-ona, na forma de um óleo incolor, foipreparada de 7-metóxi-2H-isoquinolin-l-ona, empregando-se l-bromo-4-clorobutano.
1H-RMN (CDCI3) ô ppm:
1,64-2,00 (4H, m), 3,59 (2H, t, J=6,3Hz), 3,93 (3H, s), 4,06(2H, t, J=6,9Hz), 6,49 (1H, d, J=7,3Hz), 6,96 (1H, d, J=7,3Hz), 7,25 (1H, dd,J=8,6Hz, 2,7Hz), 7,45 (1H, d, J=8,7Hz), 7,83 (1H, d, J=2,7Hz).
Exemplo de Referência 28
Preparação de 6-(3-cloropropóxi)-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método similar ao do Exemplo de Referência 9, 6-(3-cloropropóxi)-2H-isoquinolin-l-ona, na forma de um pó amarelo pálido, foipreparada de 6-hidróxi-2H-isoquinolin-l-ona, empregando-se l-bromo-3-cloropropano.
1H-RMN (CDCI3) 5 ppm:
2,30 (2H, quint, J=6,0Hz), 3,78 (2H, t, J=6,2Hz), 4,24 (2H, t,J=5,9Hz), 6,46 (1H, d, J=7,2Hz), 6,93 (1H, d, J=2,4Hz), 7,05-7,12 (2H, m),8,33 (1H, d, J=8,9Hz), 10,33 (1H, s).
Exemplo de Referência 29Preparação de 7-(3-cloropropóxi)-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método similar ao do Exemplo de Referência 9, 7-(3-cloropropóxi)-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona, na forma de um pómarrom, foi preparada de 7-hidróxi-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona,empregando-se l-bromo-3-cloropropano.
1H-RMN (CDC13) 5 ppm:
2,15-2,35 (2H, m), 2,85-3,00 (2H, m), 3,15 (3H, s), 3,50-3,80(4H, m), 4,10-4,20 (2H, m), 6,96 (1H, dd, 5 J=8,3Hz, 2,7Hz), 7,08 (1H, d,J=8,3Hz), 7,62 (1H, d, J=2,7Hz).
Exemplo de Referência 30
Preparação de cloridreto de 1 -benzo[b]tiofen-4-il-piperazina
Uma mistura de 14,4 g de 4-bromobenzo[b]tiofeno, 29,8 g deanidrido de piperazina, 9,3 g de t-butóxido de sódio, 0,65 g de (R)-(+) -2,2'-bis (difenilfosfino)-l,l'-binaftil (BINAP), 0,63 g de dipaládio tris(dibenzilidenoacetona) e 250 ml de 5 tolueno, foi refluxada por 1 hora sobatmosfera de nitrogênio. Água foi vertida na solução de reação, que foi entãoextraída com acetato de etila e, após lavada com água, secada sobre sulfato demagnésio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia de gel de sílica (diclorometano : metanol : 25%água amônia = 100:10:1), e 9,5 g de 1-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazina naforma de óleo amarelo foram obtidos.
3,7 ml de ácido clorídrico concentrado foram adicionados emuma solução de metanol de 9,5 g de l-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazina, e osolvente foi evaporado sob pressão reduzida. Acetato de etila foi adicionado ao resíduo e cristais precipitados foram filtrados e recristalizados de metanol ecloridreto de l-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazina foi obtido como cristaissemelhantes a agulha incolores.
Ponto de fusão 276-280 °C
1H-RMN (DMSO-d6) 5 ppm:3,25-3,35 (8H, m), 6,94 (1H, d, J=7,6Hz), 7,30 (1H, dd,J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,51 (1H, d, J=5,5Hz), 7,68 (1H, d, J=8,lHz), 7,73 (1H, d,J=5,5Hz), 9,35 (2H, brs).
Exemplo de Referência 31
Preparação de terc-butil 4-benzo[b]tiofeno-4-il-3-metilpiperazin-l-carboxilato
Da mesma maneira que no Exemplo de Referência 30, terc-butil 4-benzo[b]tiofeno-4-il-3-metilpiperazin-l-carboxilato foi preparado deterc-butil 3-metilpiperazin-l-carboxilato e 4-bromobenzo[b]tiofeno.
1H-RMN (CDC13) 5 ppm:
1,85-1,95 (3H, m), 1,50 (9H, s), 2,8-2,9 (1H, m), 3,15-3,35(2H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,5-3,65 (1H, m), 3,65-3,7 (1H, m), 3,7-3,9 (1H,m), 6,98 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,29 (1H, dd, J= 8, 8Hz), 7,38 (1H, d, J=5,5Hz),7,61 (1H, d, J=8Hz).
Exemplo de Referência 32
Preparação de dicloridreto de 1-benzo[b]tiofeno-4-il-2-metilpiperazina
Uma solução de 1,22 g (3,7 mmol) de terc-butil 4-benzo[b]tiofeno-4-il-3-metilpiperazin-l-carboxilato em cloreto de metileno(12 ml) foi adicionada em ácido trifluoroacético (6 ml), e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente for 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sobpressão reduzida, em seguida uma solução aquosa de 5% de carbonato depotássio foi adicionada ao resíduo e a mistura resultante foi extraída comcloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio econcentrada sob pressão reduzida. Ácido clorídrico concentrado (6 ml) emetanol (10 ml) foram adicionados ao resíduo e a mistura resultante foiconcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de acetonitrilapara obter-se dicloridreto de l-benzo[b]tiofeno-4-il-2-metilpiperazina (0,98 g)como um pó marrom claro.
1H-RMN (DMSO-dé) 5 ppm:
0,92 (3H, d, J =6,5Hz), 2,8-3,6 (6H, m), 3,6-4,0 (1H, m), 5,3-6,8 (1H, m), 7,20 (1H, br), 7,38 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7,5-8,0 (3H, m), 9,4-10,1(2H, m).
Exemplo de Referência 33
Preparação de cloridreto de 1-benzo [b]tiofeno-4-il-3-metilpiperazina
Da mesma maneira que no Exemplo de Referência 30,cloridreto de 1-benzo[b]tiofeno-4-il-3-metilpiperazina foi preparado de 2-metilpiperazina e 4-bromobenzo[b]tiofeno.
1H-RMN (DMSO-d6) ô ppm:
1,34 (3H, d, J=6,5Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,05-3,15 (1H, m),3,2-3,6 (6H, m), 6,97 (1H, d, J=7,5Hz), 7,31 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7,54 (1H, d,J=5,5Hz), 7,69 (1H, d, J=8Hz), 7,75 (1H, d, J=5,5Hz), 9,2-9,3 (1H, m), 9,64(1H, br).
Exemplo de Referência 34
Preparação de etil 3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il) propionato
5,05 g (19,8 mmol) de cloridreto de l-Benzo[b]tiofeno-4-il-piperazina foram adicionados em uma solução aquosa de hidróxido de sódio,e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secadasobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foidissolvido em 50 ml de etanol e acrilato de etila (2,44 ml, 21,8 mmol) foiadicionado, em seguida a mistura de reação foi refluxada por 4 horas. Amistura de reação foi esfriada à temperatura ambiente e concentrada sobpressão reduzida. Isopropil éter foi adicionado ao resíduo para filtrar matériasinsolúveis. As matérias insolúveis foram lavadas com isopropil éter e secadapara obter-se etil 3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il) propionato (5,26 g)como um pó branco.
Exemplo de Referência 35
Preparação de 3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazino-l-il) propan-l-ol
Hidreto de lítio e alumínio (1,18 g, 24,8 mmol) foramadicionados em uma solução de 5,26 g (16,5 mmol) de etil 3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il) propionato em tetraidrofurano (55 ml)com esfriamento em um banho de gelo, seguido por agitação em temperaturaambiente por 4 horas. Água (1,2 ml), 15 % solução aquosa de hidróxido desódio (1,2 ml), e água (3,6 ml) foram adicionados à mistura de reação nestaordem com agitação em temperatura ambiente. As matérias insolúveis foramremovidas por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (n-hexano : acetatode etila = 3:2 -> acetato de etila), em seguida concentrado e secado sobpressão reduzida para obter-se 3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)propano-1 -ol (0,23 g) como um pó branco.
1H-RMN (CDC13) 5 ppm:
1,75-1,85 (2H1, m), 2,74 (2H, t, J=5,8 Hz), 2,75-2,85 (4H, m),3,15-3,25 (4H, m), 3,85 (2H, t, J=5,3 Hz), 5,19 (1H, brs), 6,88 (1H, d,J=7,6Hz), 7,27 (1H, dd, J=7,9, 7,8Hz), 7,39 (2H, s), 7,56 (1H, d, J=8,0Hz).
Exemplo de Referência 36
Preparação de 4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il) butil acetato
1,0 g (3,9 mmol) de cloridreto de 1-Benzo[b]tiofeno-4-il-piperazina foi suspenso em 20 ml de dimetilformamida (DMF), e carbonatode potássio (1,3 g, 9,4 mmol) e 4-bromobutil acetato (0,7 ml, 4,8 mmol)foram adicionados seguido por agitação a 80 °C por 6 horas. A mistura dereação foi esfriada em temperatura ambiente, em seguida água foi adicionadae a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foilavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (cloretode metileno : metanol = 30:1), em seguida concentrado sob pressão reduzidapara obter-se 4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il) butil acetato (0,72 g)como um óleo amarelo claro.
Exemplo de Referência 37
Preparação de 4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il) butan-l-olCarbonato de potássio (3,87 g, 28 mrnmol) foram adicionadosem uma solução de 7,76 g (23,3 mmol) de 4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il) acetato de butila em 90% metanol (150 ml), seguido poragitação em temperatura ambiente por 2 horas. Água foi adicionada e amistura de reação foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foisecada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (n-hexano : acetatode etila = 2:1 --> 1:1), em seguida sob pressão reduzida, para obter-se 4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il) butano-l-ol (6,65 g) como um óleoincolor.
Exemplo de Referência 38
Preparação de l-benzo[b]tiofeno-4-il-4-(3-cloropropil) piperazina
3,56 g (12,9 mmol) de 3-(4-Benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il) propan-l-ol foram suspensos em 30 ml de cloreto de metileno, etetracloreto de carbono (30 ml) e trifenil fosfina (4,06 g, 15,5 mmol) foramadicionados, seguido por agitação sob refluxo por 3 horas. A mistura dereação foi esfriada em temperatura ambiente, em seguida metanol e cloreto demetileno foram adicionados, de modo a tornar a mistura uniforme. Gel desílica (30 g) foi adicionado à solução uniforme, e o solvente foi evaporado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gelde sílica (gel de sílica: 300 g, n-hexano : acetato de etila = 2:1), em seguidaconcentrado sob pressão reduzida, para obter-se 1-benzo [b]tiofeno-4-il-4-(3-cloropropil) piperazina (2,36 g) como um óleo incolor.
1H-RMN (CDC13) 5 ppm:
1,95-2,10 (2H, m), 2,60 (2H, t, J=7,2Hz), 2,65-2,75 (4H, m),3,15-3,25 (4H, m), 3,65 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,89 (1H, dd, J=1.6, 0,7Hz), 7,27(1H, dd, J=7,9, 7,8Hz), 7,38 (1H, d, J=5,6Hz), 7,41 (1H, d, J=5,7Hz), 7,55(1H, d, J=8,0 Hz)
Exemplo 1Preparação de 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il) butóxi]-lH-quinolin-2-ona
Uma mistura de 9,0 g de cloridreto de 7-(4-clorobutóxi)-lH-quinolin-2-ona, 10 g de 1-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazina, 14 g de carbonatode potássio, 6 g de iodeto de sódio e 90 ml de dimetilformamida foramagitados por 2 horas a 80 °C. Água foi adicionada à solução de reação e oscristais precipitados foram separados por filtragem. Os cristais foramdissolvidos em um solvente misto de diclorometano e metanol, secados sobresulfato de magnésio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (diclorometano :metanol = 100:3). Recristalizado de etanol, 13,6 g de 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il) butóxi]-lH-quinolin-2-ona na forma de um pó brancoforam obtidos.
Ponto de fusão 183,5 - 184,5 °C
'H-RMN (DMSO-dô) S ppm:
1,6-1,75 (2H, m), 1,75-1,9 (2H, m), 2,44 (2H, t, J=7Hz), 2,5-2,8 (4H, m), 2,9-3,2 (4H, m), 4,06 (2H, t, J=6,5Hz), 6,30 (1H, d, J=9,5Hz),6,75-6,85 (2H, m), 6,88 (1H, d, J=7,5Hz), 7,27 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7,40(1H, d, J=5,5Hz), 7,55 (1H, d, J=9,5Hz), 7,61 (1H, d, J=8Hz), 7,69 (1H, d,J=5,5Hz), 7,80 (1H, d, J=9,5Hz), 11,59 (1H, bs).
Exemplo 2
Preparação de 3 - [2-(4-benzo [b]tiofeno-4-il-piperazin-1 -il) etóxi] -1H-quinolin-2-ona
Por um método similar ao do Exemplo l,3-[2-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)etóxi]-lH-quinolin-2-ona foi preparada de3-(2-bromoetóxi)-lH-quinolin-2-ona.
Pó branco (clorofórmio)
Ponto de fusão 201,9-204,5 °C
'H-RMN (CDC13) S ppm:2,90-2,95 (4H, m), 3,10 (2H, t, J=5,9Hz), 3,23-3,27 (4H, m),4,30 (2H, t, J=5,9Hz), 6,90 (1H, d, J=7,7Hz), 7,08 (1H, s), 7,15-7,32 (2H, m),7,37-7,41 (4H, m), 7,47-7,49 (1H, m), 7,55 (1H, d, J=8,lHz), 11,33 (1H, br).
Exemplo 3
Preparação de 7-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-4-metil-1 H-quinolin-2-ona
Por um método similar ao do Exemplo 1, 7-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-4-metil-lH-quinolin-2-ona foipreparada de 7-(3-cloropropóxi)-4-metil-lH-quinolin-2-ona.
Pó ligeiramente marrom (acetato de etila)
Ponto de fusão 202-208 °C
1H-RMN (DMSO-d6) ô ppm:
1,95-2,0 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,55 (2H, t, J=7Hz), 2,6-2,7(4H, m), 3,05-3,2 (4H, m), 4,09 (2H, t, J=6,5Hz), 6,21 (1H1, bs), 6,8-6,85(2H, m), 6,90 (1H, d, J=7,5Hz), 7,28 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7,41 (1H, d,J=5,5Hz), 7,6-7,7 (2H1, m), 7,69 (1H, d, J=5,5Hz), 11,41 (1H, bs).
Exemplo 4
Preparação de 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il) butóxi]-4-metil-1H-quinolin-2-ona
Por um método similar ao do Exemplo 1, 7-[4-(4-benzo
[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)butóxi]-4-metil-1 H-quinolin-2-ona foi preparadade 7-(4-clorobutóxi)-4-metil-1 H-quinolin-2-ona.
Pó branco (acetato de etila)
Ponto de fusão 164-168 °C
1H-RMN (DMSO-dé) 5 ppm:
1,6-1,7 (2H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,44 (2H, t,J=7Hz), 2,55-2,7 (4H, m), 3,0-3,2 (4H, m), 4,0-4,15 (2H, m), 6,20 (1H, bs),6,8-6,85 (2H, m), 6,88 (1H, d, J=7,5Hz), 7,27 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7,40(1H, d, J=5,5Hz), 7,6-7,7 (2H, m), 7,69 (1H, d, J=5,5Hz), 11,42 (1H, bs).Exemplo 5
Preparação de 7-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-3-metil-1H-quinolin-2-ona
Por um método similar ao do Exemplo 1, 7-[3-(4-berLzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-3-metil-lH-quinolin-2-ona foipreparada de 7-(3-cloropropóxi)-3-metil-lH-quinolin-2-ona.
Pó branco (acetato de etila)
Ponto de fusão 185-187 °C
1H-RMN (DMSO-dô) 5 ppm:
1,9-2,0 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,55 (2H, t, J=7Hz), 2,6-2,75(4H, m), 3,0-3,2 (4H, m), 4,07 (2H, t, J=6,5Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 6,90 (1H,d, J=7,5Hz), 7,28 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7,40 (1H, d, J=5,5Hz), 7,48 (1H, d,J=8,5Hz), 7,61 (1H, d, J=8Hz), 7,65-7,7 (2H, m), 11,57 (1H, bs).
Exemplo 6
Preparação de 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)butóxi]-3-metil-lH-quinolin-2-ona
Por um método similar ao do Exemplo 1, 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)butóxi]-3-metil-lH-quinolin-2-ona foipreparada de 7-(4-clorobutóxi)-3-metil-lH-quinolin-2-ona.
Pó branco (acetato de etila)
Ponto de fusão 197-199 °C
1H-RMN (DMSOdô) ô ppm:
1,6-1,7 (2H, m), 1,75-1,9 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,44 (2H, t,J=7Hz), 2,55-2,7 (4H, m), 3,0-3,15 (4H, m), 4,04 (2H, t, J=6,5Hz), 6,75-6,85(2H, m), 6,88 (1H, d, J=7,5Hz), 7,27 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7,40 (1H, d,J=5,5Hz), 7,47 (1H, d, J=8,5Hz), 7,61 (1H, d, J=8Hz), 7,65-7,75 (2H, m),11,59(1H, bs).
Exemplo 7
Preparação de 7-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-lH-quinolin-2-ona
Por um método similar ao do Exemplo 1, 7-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)propóxi]- lH-quinolin-2-ona foi preparadade 7-(3-cloropropóxi)-lH-quinolin-2-ona.
Pó branco (etil acetato-dietil éter)
Ponto de fusão 204-207 °C
1H-RMN (DMSO-dé) 5 ppm:
1,97 (2H, t, J=6,8Hz), 2,50-2,60 (2H, m), 2,60-2,65 (4H, m), ,3,05-3,10 (4H, m), 4,08 (2H, t, J=6,4Hz), 6,29 (1H, d, J=9,5Hz), 6,75-6,85(2H, m), 6,90 (1H, d, J=7,7Hz), 7,25-7,30 (1H, m), 7,40 (1H, d, J=5,6Hz),7,55 (1H, d, J=8,4Hz), 7,60-7,65 (1H, m), 7,69 (1H, d, J=5,5Hz), 7,80 (1H, d,J=9,5Hz), 11,57(1H, s).
Exemplo 8
Preparação de cloridreto de l-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)butil]-1H-quinolin-2-ona
Por um método similar ao do Exemplo l,l-[4~(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)butil]-lH-quinolin-2-ona foi preparada del-(4-clorobutil)-lH-quinolin-2-ona e, após ser transformada em uma soluçãode etanol ácido clorídrico IN foi adicionada, os cristais precipitados foramseparados por filtragem e, desse modo, cloridreto de l-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)butil]-lH-quinolin-2-ona foram obtidos na forma de um póbranco.
Ponto de fusão 282,0 °C (decomposto)
1H-RMN (DMSO-d6) ô ppm:
1,60-2,00 (4H, m), 3,10-3,40 (6H, m), 3,50-3,60 (4H, m), 4,31(2H, t, J=7,4Hz), 6,63 (1H, d, J=9,4Hz), 6,96 (1H, d, J=7,6Hz), 7,24-7,35(2H, m), 7,48 (1H, d, J=5,4Hz), 7,59-7,78 (5H, m), 7,93 (1H, d, J=9,5Hz),10,00-10,20 (1H, m).
Exemplo 9Preparação de cloridreto l-[5-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il) pentil]-
1H-quinolin-2-ona
Por um método similar ao do Exemplo 1, l-[5-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)pentil]-lH-quinolin-2-ona foi preparada de l-(5-cloropentil)-lH-quinolin-2-ona e, após ter sido transformada em uma soluçãode etanol, solução de etanol ácido clorídrico IN foi adicionada, os cristaisprecipitados foram separados por filtragem, e desse modo cloridreto de l-[5-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1 -il)pentil]- lH-quinolin-2-ona foi obtidoobtidos na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 225,0-227,0 °C
1,35-1,50 (2H, m), 1,60-1,80 (4H, m), 3,10-3,30 (6H, m),3,50-3,60 (4H, m), 4,27 (2H, t, J=7,4Hz), 6,61 (1H, d, J=9,5Hz), 6,96 (1H, d,J=7,5Hz), 7,20-7,34 (2H, m), 7,47 (1H, d, J=5,5Hz), 7,61-7,77 (5H, m), 7,91(1H, d, J=9,5Hz), 10,30-10,50 (1H, m).
Exemplo 10
Preparação de 7-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona
Por um método similar ao do Exemplo 1, 7-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona foipreparada de 7-(3-cloropropóxi)-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona.
Pó branco (metanol)
Ponto de fusão 163 - 165 °C
'H-RMN (DMSO-d6) ô ppm:
1,8-2,0 (2H, m), 2,41 (2H, t, J=7,5Hz), 2,45-2,6 (2H, m), 2,6-2,7 (4H, m), 2,78 (2H, t, J=7,5Hz), 2,95-3,2 (4H, m), 3,97 (2H, t, J=6,3Hz),6,46 (1H, d, J=2,3Hz), 6,50 (1H, dd, J=2,4Hz, 8,2Hz), 6,90 (1H, d, J=7,6Hz),7,04 (1H, d, J=8,2Hz), 1,21 (1H, dd, J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,40 (1H, d, J=5,6Hz),7,61 (1H, d, J=8,0Hz), 7,69 (1H, d, J=5,5Hz), 9,97 (1H, bs). Exemplo 11
Exemplo 11Preparação de 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)butóxi]-3,4-diidro-1H-quinolin-2-ona
Por um método similar ao do Exemplo 1, 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)butóxi]-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona foipreparada de 7-(4-clorobutóxi)-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona.
Pó branco (metanol)
Ponto de fusão 147-148 °C
1H-RMN (DMSO-de) ô ppm:
1,55-1,65 (2H, m), 1,65-1,8 (2H, m), 2,35-2,5 (4H, m), 2,55-2,7 (4H, m), 2,78 (2H, t, J=7,5Hz), 3,0-3,15 (4H, m), 3,93 (2H, t, J=6,4Hz),6,44 (1H, d, J=2,5Hz), 6,49 (1H, dd, J=2,5Hz, 8,3Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz),7,04 (1H, d, J=8,3Hz), 7,27 (1H, dd, J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,35-7,45 (1H, m),7,61 (1H, d, J=8,lHz), 7,68 (1H, d, J=5,6Hz), 9,97 (1H, bs).
Exemplo 12
Preparação de cloridreto de 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)butóxi] -3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona
Solução de etanol ácido clorídrico IN foi adicionada emsolução de etanol de 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)butóxi]-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona preparada no Exemplo 11, e os cristais precipitadosforam filtrados e recristalizados de 90% de etanol aquoso e cloridreto de 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)butóxi]-3,4-diidro-lH-quinolin-2-onafoi obtido como cristais semelhantes a agulhas ligeiramente marrons.
Ponto de fusão 237-239 °C
1H-RMN (DMSO-d6) 5 ppm:
1,75-1,85 (2H, m), 1,85-2,0 (2H, m), 2,42 (2H, t, J=7,5Hz),2,79 (2H, t, J=7,5Hz), 3,15-3,5 (6H, m), 3,5-3,7 (4H, m), 3,96 (2H, t, J=6Hz),6,46 (1H, d, J=2,5Hz), 6,5-6,55 (1H, m), 6,97 (1H, d, J=7,5Hz), 7,07 (1H, d,J=8,5Hz), 7,32 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7,50 (1H, d, J=5,5Hz), 7,71 (1H1, d,J=8Hz), 7,77 (1H, d, J=5,5Hz), 10,03 (1H, s), 10,65 (1H, br).Exemplo 13
Preparação de 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1 -il)-(Z)-2-butenilóxi]-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona
Por um método similar ao do Exemplo 1, 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)-(Z)-2-butenilóxi]-3,4-diidro- lH-quinolin-2-onafoi preparada de 7-(4-cloro-(Z)-2-butenilóxi)-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona.
Pó branco (metanol)
Ponto de fusão 68-70 °C
1H-RMN (DMSO-d6) 5 ppm: 2,42 (2H, t, J=7,5Hz), 2,64 (4H,br), 2,79 (2H, t, J=7,5Hz), 2,9-3,25 (6H, m), 4,61 (2H, d, J=3Hz), 5,65- 5,9(2H, m), 6,48 (1H, d, J=2,5Hz), 6,54 (1H, dd, J=2,5, 8,5Hz), 6,89 (1H, d,J=7,5Hz), 7,06 (1H, d, J=8,5Hz), 7,27 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7,40 (1H, d,J=5,5Hz), 7,61 (1H, d, J=8Hz), 7,69 (1H, d, J=5,5Hz), 10-01 (1H, bs).
Exemplo 14
Preparação de cloridreto de 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)-3-metilbutóxi] -3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona
Por um método similar ao do Exemplo 1, 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)-3-metilbutóxi]-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona foipreparada de éster 2-metil-4-(2-oxo-l, 2,3,4-tetraidroquinolin-7-ilóxi)butil doácido metanossulfônico, e após ser transformado em uma solução de metanol,solução de metanol ácido clorídrico 0,5N foi adicionada, os cristaisprecipitados foram separados por filtragem, recristalizados de isopropil álcoole desse modo cloridreto de 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)-3-metilbutóxi]-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona foi obtido na forma de um póligeiramente amarelo.
Ponto de fusão 217 - 219 °C (decomposto)
1H-RMN (DMSO-dô) 5 ppm:
1,12 (3H, d, J=6,5Hz), 1,55-1,7 (1H, m), 1,9-2,05 (1H, m),2,2-2,3 (1H, m), 2,41 (2H, t, J=7,5Hz), 2,79 (2H, t, J=7,5Hz), 3,05-3,15 (1H,m), 3,15-3,25 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,45-3,55 (2H, m), 3,55-3,7 (2H,m), 3,9-4,1 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=2,5Hz), 6,54 (1H, dd, J=2,5Hz, 8,5Hz),6,97 (1H, d, J=7,5Hz), 7,06 (1H, d, J=8,5Hz), 7,33 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz),7,49 (1H, d, J=5,5Hz), 7,70 (1H, d, J=8Hz), 7,77 (1H, d, J=5,5Hz), 10,03 (1H,bs), 10.66 (1H, br).
Exemplo 15
Preparação de 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1 -il)-(E)-2-butenilóxi]-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona
Por um método similar ao do Exemplo 1, 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)-(E)-2-butenilóxi]-3,4-diidro- lH-quinolin-2-onafoi preparada de 7-(4-bromo-(E)-2-butenilóxi)-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona.
Pó branco (diclorometano - diisopropil éter)
Ponto de fusão 147,8 - 149,7 °C
1H-RMN (CDC13) 5 ppm:
2,61 (2H, t, J=7,5Hz), 2,65-2,75 (4H, m), 2,90 (2H, t,J=7,5Hz), 3,1-3,2 (6H, m), 4,52 (2H, d, J=4,3Hz), 5,9-6,0 (2H, m), 6,31 (1H,d, J=2,3Hz), 6,55 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,3Hz), 6,90 (1H, d, J=7,6Hz), 7,05 (1H,d, J=8,3Hz), 7,27 (1H, m), 7,37-7,41 (2H, m), 7,53-7,60 (2H, m).
Exemplo 16
Preparação de 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)butóxi]-4-metil-3,4-diidro- 1 H-quinolin-2-ona
Por um método similar ao do Exemplo 1, 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)butóxi] -4-metil-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona foipreparada de 7-(4-clorobutóxi)-4-metil-3,4-diidro- lH-quinolin-2-ona.
Pó branco (metanol)
Ponto de fusão 112- 115 °C
1H-RMN (DMSO-d6) 5 ppm:
1,14 (3H, d, J=7Hz), 1,55-1,7 (2H, m), 1,7-1,8 (2H, m), 2,19(1H, dd, J=I, 16Hz), 2,43 (2H, t, J=7Hz), 2,5-2,7 (5H, m), 2,9-3,0 (1H, m),3,0-3,1 (4H, m), 3,94 (2H, t, J=6,5Hz), 6,45 (1H, d, J=2,5Hz), 6,53 (1H, dd,J=2,5, 8,5Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,07 (1H, d, J=8,5Hz), 7,27 (1H, dd,J=8Hz, 8Hz), 7,39 (1H, d, J=5,5Hz), 7,61 (1H, d, J=8Hz), 7,69 (1H, d,J=5,5Hz), 9,98 (1H, bs).
Exemplo 17
Preparação de dicloridreto de 7-{2-[2-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)etóxi] etóxi} -3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona
Por um método similar ao do Exemplo 1, 7-{2-[2-(4-benzo [b] tiofeno-4-il-piperazin-l-il)etóxi] etoxi} -3,4-diidro-1 H-quinolin-2-onafoi preparada de 7-[2-(2-cloroetóxi)etóxi]-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona e,após ter sido transformada em uma solução de etanol, solução de etanol ácidoclorídrico IN foi adicionada, os cristais precipitados foram separados porfiltragem, recristalizados de isopropil álcool - diisopropil éter e desse mododicloridreto de 7- {2-[2-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1 -il)etóxi]etoxi}-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona foram obtidos na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 172,3 - 177,2°C
'H-RMN (CDC13) 5 ppm:
2,53 (2H, t, J=7,5Hz), 2,80 (2H, t, J=7,5Hz), 3,40 (2H, m),3,54-3,59 (2H, m), 3,79-3,94 (6H, m), 4,16-4,30 (6H, m), 6,50-6,53 (2H, m),7,01 (1H, d, J=8,0Hz), 7,36 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7,53-7,62 (2H, m), 7,82(1H, d, J=8,0Hz), 7,91 (1H, m), 8,02 (1H, brs), 13,3M1H, brs).
Exemplo 18
Preparação de cloridreto de 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)butóxi] -1 -metil-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona
48 mg de hidreto de sódio (60% oleoso) foram adicionados emuma solução de 0,40 g de 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)butóxi]-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona em dimetilformamida (5 ml) e tetraidrofurano(5 ml), enquanto sendo agitados sob esfriamento com gelo e agitados emtemperatura ambiente por 1 hora, e após isso 0,07 ml de iodeto de metila foiadicionado e agitados em temperatura ambiente por 1 hora. Água foiadicionada à solução de reação, que foi então extraída com acetato de etila e,após lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, e o solvente foievaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografiade gel de sílica (diclorometano : metanol = 30:1). O solvente foi evaporadosob pressão reduzida e solução de etanol ácido clorídrico 0,5 N foiadicionada, os cristais precipitados foram separados por filtragem, e dessemodo 0,15 g de cloridreto de 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)butóxi]-l-metil-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona foram obtidos na forma de umpó ligeiramente branco.
Ponto de fusão 275,6 - 277,6 °C
'H-RMN (DMSO-dé) 5 ppm:
1,70-1,94 (4H, m), 2,48-2,52 (2H, m), 2,77 (2H, t, J=7,2Hz),3,15-3,30 (9H, m), 3,52-3,63 (4H, m), 4,03 (2H, t, J=6,0Hz), 6,58-6,63 (2H,m), 6,96 (1H, d, J=7,5Hz), 7,11 (1H, d, J=8,lHz), 7,31 (1H, dd, J=7,8Hz,7,8Hz), 7,48 (1H, d, J=5,5Hz), 7,69 (1H, d, J=8,0Hz), 7,75 (1H, d, J=5,5Hz),10,61 (1H, br).
Exemplo 19
Preparação de cloridreto de 6-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-3,4-diidro- lH-quinolin-2-ona
Por um método similar ao do Exemplo 1, 6-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona foipreparada de 6-(3-cloropropóxi)-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona e, após sertransformada em uma solução de metanol, solução de metanol ácidoclorídrico 0,5N foi adicionada, os cristais precipitados foram separados porfiltragem, recristalizado de um solvente misto de acetato de etila-dietil éter edesse modo cloridreto de 6-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona foram obtidos na forma de um póbranco.Ponto de fusão 231 -234 °C
'H-RMN (DMSO-dg) ô ppm:
2,20-2,30 (2H, m), 2,35-2,45 (2H, m), 2,83 (2H, t, J=7,5Hz),3,20-3,70 (ÍOH, m), 4,02 (2H, t, J=5,9Hz), 6,70-6,85 (3H, m), 6,96 (1H, d,J=7,6Hz), 7,31 (1H, dd, J=7,9Hz, 7,9Hz), 7,48 (1H, d, J=5,6Hz), 7,69 (1H, d,J=8,lHz), 7,76 (1H, d, J=5,5Hz), 9,93 (1H, brs), 10,90 (1H, brs).
Exemplo 20
Preparação de 6-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) butóxi]-3, 4-diidro-1H-quinolin-2-ona
Por um método similar como do Exemplo 1, 6-[4-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il) butóxi]-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona foi preparadade 6-(4-bromobutóxi) -3, 4-diidro-lH-quinolin-2-ona.
Pó branco (etil acetato-dietil éter)
Ponto de fusão 175- 178 °C
'H-RMNCCDCla) 5 ppm:
1,65 - 1,90 (4H, m), 2,52 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,55 - 2,65 (2H,m), 2,65 - 2,75 (4H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,15 - 3,25 (4H, m), 3,90 -4,00 (2H, m), 6,65 - 6,75 (3H, m), 6,89 (1H, dd, J = 0,7 Hz, 7,6 Hz), 7,27(1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz ), 7,35 - 7,45 ( 2H, m), 7,55 ( 1H, d, J = 8,0 Hz ),8,02 ( 1H, brs ).
Exemplo 21
Preparação de cloridreto de l-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) butil]-3, 4-diidro-lH-quinolin-2-ona
Por um método similar como do Exemplo 1, l-[4-(4- benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il) butil]-3, 4-diidro-lH-quinolin-2-ona foi preparadade l-(4-clorobutil)-3, 4-diidro-lH-quinolin-2-ona, e após ter sido transformadaem uma solução de etanol, solução de ácido clorídrico IN em etanol foiadicionada, cristais precipitados foram separados por filtragem e, desse modo,cloridreto de l-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) butil]-3, 4-diidro-lH-quinolin-2-ona foi obtida na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 257,0 - 259,0 °C
IH-RMN (DMSO-dé) 5ppm:
1,60 - 1,80 (4H, m), 2,54 (2H, t, J = 8,3 Hz), 2,87 (2H, t, J =7,9 Hz), 3,10 - 3,30 (6H, m), 3,50 - 3,60 (4H, m), 3,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 6,94- 7,04 (2H, m), 7,14-7,35 (4H, m), 7,48 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,70 (1H, d, J =8,0 Hz), 7,76 (1H, d, J=5,6 Hz), 10,00 - 10,20 (1H, m).
Exemplo 22
Preparação de cloridreto de l-[5-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)pentil]-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona
Por um método similar como no Exemplo 1, l-[5-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il) pentil]-3, 4-diidro-lH-quinolin-2-ona foi preparadade l-(5-cloropentil) -3, 4-diidro-lH-quinolin-2-ona e após ser transformada emuma solução de etanol, solução de ácido clorídrico IN etanol foi adicionada,os cristais precipitados foram separados por filtragem e, desse modo,cloridreto de l-[5-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) pentil]-3, 4-diidro-lH-quinolin-2-ona foi obtida.
Ponto de fusão 242,0 - 244,0 °C
1H-RMN (DMSO-d6) ôppm:
1,30 - 1,45(2H, m), 1,50 - 1,65 (2H, m), 1,70 - 1,85 (2H, m),2,53 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,85 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,10 - 3,30 (6H, m), 3,50 -3,60 (4H, m), 3,91 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,94 - 7,03 (2H, m), 7,13 - 7,34 (4H,m), 7,47 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,76 (1H, d, J = 5,5 Hz),10,30- 10,50 (lH,m).
Exemplo 23
Preparação de cloridreto de 2-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) butil]-3, 4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método similar como do Exemplo 1, 2-[4-(4- benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butil]-3, 4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona foi preparadade 2-(4-clorobutil) -3, 4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona, e após ter sidotransformada em uma solução de etanol, solução de ácido clorídrico IN emetanol foi adicionada, os cristais precipitados foram separados por filtragem,recristalizados de um solvente misto de álcool-etanol isopropílico e, dessemodo, cloridreto de 2-[4-(4 -benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) butil]-3, 4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona foi obtido.
Ponto de fusão 257,5 - 265,5 °C
'H-RMN (DMSO-dé) 5ppm:
1,6 - 1,9 (4H, m), 2,98 - 3,60 (16 H, m), 6,98 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,30 - 7,38 (3H, m), 7,46 - 7,51 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,77(1H, d, J = 5,5 Hz), 7,89 (1H, d, J = 7,7 Hz), 10,10 (1H, brs).
Exemplo 24
Preparação de 2-[5-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) pentil]-3, 4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona.
Por um método similar como do Exemplo 1, 2-[5-(4- benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il) pentil]-3, 4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona foipreparada de 2-(5-cloropentil) -3, 4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona.
Pó branco (etil acetato-diisopropil éter )
Ponto de fusão 91,8 - 93,3 °C
'H-RMN (CDC13) ôppm:
1,32 - 1,37 (2H, m), 1,56 - 1,64 (4H, m), 2,38 (2H, t, J = 7,6Hz), 2,62 (4H, m), 2,92 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,09 - 3,11 (4H, m), 3,47 - 3,55(4H, m), 6,81 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,08 - 7,11 (2H, m), 7,17 - 7,35 (4H, m),7,47 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 7,5 Hz , 1,4 Hz).
Exemplo 25
Preparação de 6-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-3, 4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método similar como do Exemplo 1, 6-[3-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona foipreparada de 6-(3-cloropropóxi)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona.
Pó branco (etil acetato-dietil éter)
Ponto de fusão 203 - 205 °C
1H-RMN (CDC13) ôppm:
2,00 - 2,10 (2H, m), 2,60 - 2,70 (2H, m), 2,74 (4H, brs), 2,96(2H, t, J = 6,5 Hz), 3,20 (4H, brs), 3,50 - 3,60 (2H, m), 4,11 (2H, t, J = 6,3Hz), 6,09 (1H, brs), 6,73 (1H, s), 6,85 - 6,95 (2H, m), 7,25 - 7,30 (1H, m),7,35 - 7,45 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,6 Hz).
Exemplo 26
Preparação de 6-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-2-metil -3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
Por um método similar como do Exemplo 18, 6-[3-(4-benzo[b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-onafoi preparada de 6-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona usando-se iodeto de metila.
Pó branco (etil acetato-dietil éter)
Ponto de fusão 110 - 113 °C
1H-RMN (CDC13) ôppm:
2,05 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,65 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,74 (4H,brs), 2,97 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,14 (3H, s), 3,21 (4H, brs), 3,54 (2H, t, J = 6,7Hz), 4,11 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,68 (1H, s), 6,86 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,6 Hz),6,91 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,25- 7,30 (1H, m), 7,40(1H, d, J = 5,5 Hz), 7,42(1H, d, J = 5,5 Hz), 7,56 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,6 Hz).
Exemplo 27
Preparação de 6-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) propóxi] -2-etil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
Por um método similar como do Exemplo 18, 6-[3-(4-benzo[b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-2-etil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-onafoi preparada de 6-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona usando-se iodeto de etila.
Pó branco (etil acetato-dietil éter)
Ponto de fusão 128 - 131 °C
'H-RMN (CDC13) Sppm:
1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,05 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,65 (2H, t, J= 7,3 Hz), 2,74 (4H, brs), 2,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,21 (4H, brs), 3,54 (2H, t,J = 6,7 Hz), 3,62 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,11 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,68 (1H, d, J =1,7 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,2 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,25- 7,30(1H, m), 7,40(1H, d, J = 5,5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,56 (1H, d, J = 7,8Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,6 Hz).
Exemplo 28
Preparação de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-3,4-diidro-2H-isoquinolin- 1-ona
Por um método similar como no Exemplo 1, 7-[3-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona foipreparada de 7-(3 -cloropropóxi)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona.
Pó branco (etil acetato-dietil éter)
Ponto de fusão 176 - 179 °C
'H-RMN (CDC13) ôppm:
2,00- 2,10 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,73 (4H, brs),2,94 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,20 (4H, brs), 3,50- 3,60 (2H, m), 4,12 (2H, t, J =6,3 Hz), 5,92 (1H, brs), 6,90 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 8,3Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,25- 7,30 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 5,5 Hz),7,42 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Exemplo 29
Preparação de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
Por um método similar como no Exemplo 18, 7-[3-(4-benzo[b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il) propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona foi preparada de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona usando-se iodeto de metila.
Pó branco (etanol)
Ponto de fusão 115-117°C
1H-RMN (CDC13) 5ppm:
1,95- 2,10 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,70- 2,80 (4H,m), 2,94 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,10- 3,25 (4H, m), 3,16 (3H, s), 2,54 (2H, t, J =6,7 Hz), 4,11 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,98 (1H, dd, J =2,7 Hz, 8,3 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz),7,35- 7,45 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Exemplo 30
Preparação de cloridreto de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona
Após 7-[3 (4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona ter sido transformada em uma soluçãode etanol, solução de ácido clorídrico IN em etanol foi adicionada, os cristaisprecipitados foram separados por filtragem, recristalizados por etanol e, dessemodo, cloridreto de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona foi obtido na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 229- 233 °C
1H-RMN (DMSO-d6) ôppm:
2,20- 2,30 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,01 (3H, s), 3,21(2H, t, J = 6,9 Hz), 3,30- 3,60 (8H, m), 3,60- 3,70 (2H, m), 4,11 (2H, t, J = 6,0Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 8,3 Hz), 7,22 (1H, d, J= 7,9 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 7,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,49(1H, d, J = 5,5 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,76 (1H, d, J = 5,5 Hz), 10,70(1H, brs).
Exemplo 31
Preparação de diidrocloreto de 7-[3-(4- benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-2-etil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método similar como no Exemplo 18, 7-[3-(4-benzo[b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-2-etil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-onafoi preparada de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona usando-se iodeto de etila, e após ter sidotransformada em uma solução de metanol, solução de ácido clorídrico 0,5Nem metanol, os cristais precipitados foram separados por filtragem,recristalizados por um solvente misto de acetato de etil-metanol e, dessemodo, diidrocloreto de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-2-etil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona foi obtido na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 210 - 213 °C
'H-RMN (DMSO-dé) 5ppm:
1,09 (3H, t, J - 7,1 Hz), 2,20- 2,30 (2H, m), 2,87 (2H, t, J =6,5 Hz), 3,20- 3,70 (14H, m), 4,11 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,96 (1H, d, J = 7,715 Hz), 7,00- 7,10 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,25- 7,35 (1H, m), 7,41(1H, d, J = 2,7 Hz), 7,48 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,76(1H, d, J = 5,5 Hz), 11,08 (1H, brs).
Exemplo 32
Preparação de cloridreto de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-1-il)butóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método similar como no Exemplo 1, 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1 -il)butóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi preparada de 7-(4-clorobutóxi)-2-metil-3,4-diidro- 2H-isoquinolin-1-ona, e após ter sido transformada em uma solução de metanol, solução deácido clorídrico 0,5N em metanol foi adicionada, os cristais precipitadosforam separados por filtragem, recristalizados por um solvente misto deacetato de metanol-etílico e, desse modo, cloridreto de 7-[4-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-1 -il) butóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona foiobtido na forma de um pó branco.Ponto de fusão 213 - 218 °C
'H-RMN (DMSO-d*) ôppm:
1,70- 2,00 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,01 (3H, s), 3,10-3,70 (12H, m), 4,03 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,04 (1H, dd,J = 2,8 Hz, 8,5 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 7,8HZ), 7,39 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,48 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,75 (1H, d, J = 5,5 Hz), 10,71 (1H, brs).
Exemplo 33
Preparação de cloridreto de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)butóxi]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método similar como no Exemplo 1, 7-[4-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-1 -il) butóxi] -3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona foipreparada de 7-(4-clorobutóxi)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona, e após tersido transformada em uma solução de acetato de etila, solução de ácidoclorídrico IN em etanol foi adicionada, os cristais precipitados foramseparados por filtragem, recristalizados de acetato de etila e, desse modo,cloridreto de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) butóxi]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona foi obtido na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 223,8- 226,8 °C
'H-RMN (DMSO-d6) ôppm:
1,81- 1,93 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,16- 3,32 (8H,m), 3,43- 3,64 (4H, m), 4,06 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,07(1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,7 Hz), 7,24 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 7,9Hz, 7,9 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,50 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,71 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,77 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,95 (1H, s), 10,62 (1H, s).
Exemplo 34
Preparação de 2-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) butil]-2H-isoquinolin-1 -ona
Por um método similar como no Exemplo 1, 2-[4-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butil]-2H-isoquinolin-l-ona foi preparada de 2-(4-clorobutil)-2H-isoquinolin-1 -ona.
Pó marrom pálido (etil éter acetato-diisopropílico)
Ponto de fusão 141,1- 142,7 °C
1H-RMN (CDC13) ôppm:
1,62 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,50 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,66- 2,71(4H, m), 3,16- 3,19 (4H, m), 4,06 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,50 (1H, d, J = 7,3 Hz),6,89 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,24- 7,65 (7H, m), 8,44(1H, d, J = 7,9 Hz).
Exemplo 35
Preparação de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método similar como no Exemplo 1, 7-[3-(4- benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-2H-isoquinolin-l-ona foi preparada de 7-(3- cloropropóxi)-2H-isoquinolin-l-ona.
Pó branco (acetato de etila)
Ponto de fusão 220,1- 222,5 °C
1H-RMN (DMSO-dô) ôppm:
1,99 (2H, quint, J - 6,6 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,66 (4H,brs), 3,09 (4H, brs), 4,16 (2H, t, J = 6,3 HZ), 6,52 (1H, d, J = 7,1 Hz),6,90(1H, d, J = 7,4 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 6,9 Hz, 6,9 Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,59- 7,63(3H, m), 7,69 (1H, d, J = 5,5 Hz), 11,21 (1H, d, J = 4,9 Hz).
Exemplo 36
Preparação de cloridreto de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-2-metil-2H-isoquinolin-1 -ona
Por um método similar como no Exemplo 18, 7-[3-(4-benzo[b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-2-metil-2H-isoquinolin-l-ona foipreparada de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-2H-isoquinolin-l-ona usando-se iodeto de metila, e após ter sido transformada emuma solução de acetato de etila, uma solução de ácido clorídrico IN em etanolfoi adicionada, os cristais precipitados foram separados por filtragem,recristalizados por acetato de etila e, desse modo, cloridreto de 7-[3-(4-benzo[b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-2-metil-2H-isoquinolin-l-ona foiobtido na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 227,6- 230,2 °C
'H-RMN (DMSO-d6) Sppm:
2,31 (2H, quint, J = 7,0 Hz), 3,20- 3,40 ( 6H, m), 3,52 (3H, s),3,54- 3,70 (4H, m), 4,23 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,60 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,99(1H, d, J = 7,7 Hz), 7,30- 7,38 (3H, m), 1,51 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,63- 7,73(3H, m), 7,78 (1H, d, J = 5,5 Hz), 10,88 (1H, s),
Exemplo 37
Preparação de cloridreto de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-2-etil-2H-isoquinolin-1 -ona
Por um método similar como no Exemplo 1, 7-[3-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-2-etil-2H-isoquinolin-l-ona foi preparadade 7-(3-cloropropóxi)-2-etil-2H-isoquinolin-l-ona, e após ser transformadaem uma solução de acetato de etila, uma solução de ácido clorídrico IN emetanol foi adicionada, os cristais precipitados foram separados por filtragem,recristalizados de acetato de etila e, desse modo, cloridreto de 7-[3-(4-benzo[b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-2-etil-2H-isoquinolin-l-ona foi obtidona forma de um pó branco.
Ponto de fusão 229,9- 231,2 °C
'H-RMN (DMSO-d6) Sppm:
1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,29 (2H, brs), 3,14-3,49 (6H, m),3,56- 3,72 (4H, m), 4,00 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,23 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,62(1H, d, J = 7,3 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,27- 7,39 (3H, m), 7,51 (1H, d,J = 5,6 Hz), 7,62- 7,73 (3H, m), 7,78 (1H, d, J = 5,5 Hz), 10,38 (1H, s),Exemplo 38
Preparação de cloridreto de 2-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-l-il)butil]-7-metoxi-2H-isoquinolin-1 -ona
Por um método similar como no Exemplo 1, 2-[4-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il) butil]-7-metóxi-2H-isoquinolin-l-ona foi preparadade 2-(4-clorobutil)-7-metoxi-2H-isoquinolin-l-ona, e após ter sidotransformada em uma solução de acetato de etila, uma solução de ácidoclorídrico IN em etanol foi adicionada, os cristais precipitados foramseparados por filtragem, recristalizados de acetato de etila e, desse modo,cloridreto de 2-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) butil]-7-metóxi-2H-isoquinolin-l-ona foi obtido na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 243,5- 245,6 °C
1,78 (4H, brs), 3,10- 3,28 (6H, m), 3,56 (4H, t, J = 9,6 Hz),3,87 (3H, s), 4,04 (2H, t, J = 5,3 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,96 (1H, d, J =7,6 Hz), 7,30(1H, d, J = 8,0 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,9 Hz), 7,41 (1H,d, J = 7,3 Hz), 7,49 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,63 (1H, d, J - 8,6 Hz), 7,69 (1H, dd,J = 8,0Hz, 8,0Hz), 7,77 (1H, d, J = 5,5 Hz), 10,60 (1H, s).
Exemplo 39
Preparação de bromidreto de 2-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)butil]-7-hidróxi-2H-isoquinolin-1 -ona
Tribrometo de boro (solução de diclorometano 2M, 1,0 ml) foiadicionado a uma solução de diclorometano (50 ml) de 2-[4-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-1 -il)butil]-7-metóxi-2H-isoquinolin-1 -ona (0,16 g)enquanto era agitada sob esfriamento com gelo e agitada à temperaturaambiente por 3 dias. Água foi adicionada à solução de reação, que foi entãoagitada à temperatura ambiente por meia hora. Os cristais precipitados foramseparados por filtragem, recristalizados de acetato de etila e, desse modo,bromidreto de 2-[4-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) butil]-7-hidróxi-2H-isoquinolin-l-ona (0,13 g) foi obtido na forma de um pó branco.Ponto de fusão 273,6- 275,7 °C
'H-RMN (DMSO-dô) 5ppm:
1,75 (4H, brs), 3,08 (2H, t, J = 11,1 Hz), 3,16- 3,28 (4H, m),3,59 (2H, t, J = 10,5 Hz), 4,01 (2H, brs), 6,58 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, d,J = 7,5 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,6 Hz), 7,29- 7,36 (2H, m), 7,49- 7,65(3H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,78 (1H, d, J = 5,5 Hz), 9,50 (1H, brs),9,95 (1H, s).
Exemplo 40
Preparação de 6-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método similar como no Exemplo 1, 6-[3-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-2H-isoquinolin-l-ona foi preparada de 6-cloropropóxi-2H-isoquinolin-1 -ona.
Pó branco (acetato de etila)
Ponto de fusão 228,8- 230,7 °C
'H-RMN (DMSO-d6) ôppm:
1,98 (2H, quint, J = 6,7 Hz), 2,56 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,65 (4H,brs), 3,09 (4H, brs), 4,17 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,47 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,90(1H, d, J = 7,6 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 7,10-7,15 (2H, m), 7,28(1H, d, J = 7,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,0 Hz),7,70(1H, d, J = 5,5 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 11,03 (1H, s).
Exemplo 41
Preparação de cloridreto de 6-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il- piperazin-l-il)propóxi]-2-metil-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método similar como no Exemplo 18, 6-[3-(4-benzo[b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-2-metil-2H-isoquinolin-l-ona foipreparada de 6-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-2H-isoquinolin-l-ona usando-se iodeto de metila, e após ter sido transformada emuma solução de acetato de etila, solução de ácido clorídrico IN em etanol foiadicionada, os cristais precipitados foram separados por filtragem,recristalizados de acetato de etila e, desse modo, cloridreto de 6-[3-(4-benzo[b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-2-metil-2H-isoquinolin-l-ona foiobtido na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 241,4- 244,8 °C
1H-RMN (DMSO-dé) 5ppm:
2,31(2H, t, J = 7,6 Hz), 3,46 (3H, s), 3,19- 3,70 (10 H, m),4,24 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,54 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,6 Hz),7,10(1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,33 (1H, dd, J =7,9 HZ, 7,9 Hz), 7,45 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,71 (1H,d, J = 8,0 Hz), 7,78 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,8 Hz), 10,86 (1H,s).
Exemplo 42
Preparação de cloridreto de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen- 4-il- piperazin- 1-il)butóxi]-lH-quinolin-2-ona
Solução aquosa de ácido clorídrico IN foi adicionada em umasolução de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen- 4-il- piperazin- 1-il) butóxi]-lH-quinolin-2-ona em metanol e diclorometano, e o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida. O resíduo foi recristalizado de 70% de etanol e, desse modo,cloridreto de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen- 4-il-piperazin-l-il) butóxi]-lH-quinolin-2-ona foi obtido na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 238-241 °C
1H-RMN (DMSO-d6) ôppm:
1,80- 2,00 (4H, m), 3,20- 3,45 (6H, m), 3,50- 3,60 (4H, m),4,06 (2H, t, J = 5,6 Hz), 6,28 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,75- 6,85 (2H, m), 6,95(1H, d, J = 7,5 Hz), 7,30(1H, dd, J = 7,8 Hz, 7,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 5,7 Hz),7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,70- 7,85 (2H, m), 10,92(1H, brs), 11,61 (1H, brs).
Exemplo 43Preparação de sulfato de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen- 4-il- piperazin- 1-il)butóxi]-lH-quinolin- 2-ona
Ácido sulfurico diluído foi adicionado a uma solução de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen- 4-il-piperazin-l- il) butóxi]-lH-quinolin-2-ona em metanole diclorometano e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduofoi recristalizado de 60% de etanol e, desse modo, sulfato de 7-[4-(4-benzo[b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) butóxi]-lH-quinolin- 2-ona foi obtido na formade um pó branco.
Ponto de fusão 248 - 251 °C
1H-RMN (DMSO-d6) ôppm:
1,80- 1,95 (4H, m), 2,50- 4,00 (10H, m), 4,00- 4,10 (2H, m),6,30 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,75- 6,85 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,3 (1H,dd, J = 7,8 Hz, 7,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,55- 7,60 (1H, m), 7,70(1H, d, J = 8,0 Hz), 7,75- 7,85 (2H, m), 9,25- 9,75 (1H, br), 11,62 (1H, brs).
Exemplo 44
Preparação de maleato de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen- 4-il- piperazin- 1-il)butóxi]-lH-quinolin- 2-ona
Uma solução de metanol de ácido maleico foi adicionada auma solução de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen- 4-il-piperazin- 1-il) butóxi]-lH-quinolin- 2-ona em metanol e diclorometano, e o solvente foi evaporado sobpressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de 80% de etanol e, dessemodo, maleato de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen- 4-il-piperazin-l-il) butóxi]-lH-quinolin- 2-ona foi obtido na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 181,6- 182,8 °C
1H-RMN (DMSO-dé) ôppm:
1,87 (2H, brs), 3,26- 3,47 (10H, m), 4,10 (2H, s), 6,07 (2H, s),6,33 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,82- 6,84 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,33(1H, d, J = 7,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,59 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,70-7,85 (3H,m), 11,65 (1H, s).Exemplo 45
Preparação de íumarato de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen- 4-il- piperazin- 1-il)butóxi]-lH-quinolin- 2-ona
Ácido fumárico foi adicionado a uma solução de 7-[4-( 4-benzo [b] tiofen- 4-il-piperazin-l-il) butóxi]-1H- quinolin- 2-ona em metanole diclorometano, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduofoi recristalizado de etanol e, desse modo, fumarato de 7-[4-(4-benzo [b]tiofen- 4-il-piperazin-l-il) butóxi]-1H- quinolin- 2-ona foi obtido na forma deum pó branco.
Ponto de fusão 209 - 211 °C
1H-RMN (DMSO-dé) ôppm:
1,60- 1,90 (4H, m), 2,47- 2,50 (2H, m), 2,60- 2,75 (4H, m),3,00- 3,15 (4H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,28 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,60(2H, s), 6,76- 6,82 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,9 Hz,7,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,54 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,69 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,79 (1H, d, J = 9,5 Hz), 11,58 (1H, brs).
Exemplo 46
Preparação de citrato de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen- 4-il- piperazin- 1-il)butóxi]-lH-quinolin- 2-ona
Ácido cítrico foi adicionado a uma solução de 7-[4-(4-benzo[b] tiofen- 4-il-piperazin-l-il) butóxi]-1H- quinolin- 2-ona em metanol ediclorometano, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foirecristalizado de 50% de etanol e, desse modo, citrato de 7-[4-(4-benzo [b]tiofen- 4-il-piperazin-l-il) butóxi]- lH-quinolin- 2-ona foi obtido na forma deum pó branco.
Ponto de fusão 183- 185 °C
1H-RMN (DMSO-d6) ôppm:
1,50- 2,00 (4H, m), 2,58 (2H, s), 2,62 (2H, s), 2,75- 2,85 (2H,m), 2,95- 3,05 (4H, m), 3,10- 3,20 (4H, m), 4,05 (2H, t, J = 5,3 Hz), 6,28 (1H,d, J = 9,4 Hz), 6,75- 6,85 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,27 (1H, dd, J =7,9 HZ, 7,9 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,55 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,64 (1H,d, J = 8,0 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,79 (1H, d, J = 9,5 Hz), 11,59 (1H, brs).
Exemplo 47
Preparação de p-toluenossulfonato de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen- 4-il-piperazin- 1 -II) butóxi]-lH-quinolin- 2-ona
Monoidrato do ácido p-toluenossulfônico foi adicionado a umasolução de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen- 4-il- piperazin- 1-il) butóxi]-lH-quinolin-2-ona em metanol e diclorometano, e o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida. O resíduo foi recristalizado de metanol e, desse modo, p-toluenossulfonato de 7-[4-(4-benzo [b] tiofen- 4- il-piperazin-l-il)butóxi]-lH-quinolin-2-ona foi obtido na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 121,0- 125,0 °C
'H-RMN (DMSO-d6) ôppm:
1,73- 2,00 (4H, m), 2,28 (3H, s), 3,07 (2H, J = 11,0 Hz), 3,23-3,43 (4H, m), 3,62 (4H, t, J = 15,0 Hz), 4,09 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,31 (1H, dd,J = 9,5 Hz, 2,3 Hz), 6,80 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,98 (1H, d, J = 7,5Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 7,5 Hz, 7,5 Hz), 7,46- 7,52(3H, m), 7,58 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,78 (1H, d, J =11,3 Hz), 7,81 (1H, d, J = 9,5 Hz), 9,31-9,49 (1H, m), 11,54- 11,63 ( 1H, m).
Exemplo 48
Preparação de sulfato de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen- 4-il- piperazin-1-il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona
Ácido sulfurico diluído foi adicionado a uma solução 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro- 2H-isoquinolin-l-ona em metanol e diclorometano, e o solvente foi evaporadosob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de 85% de etanol e, dessemodo, sulfato de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona foi obtido na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 222 - 224 °C1H-RMN (DMSO-dé) ôppm:
2,10- 2,30 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,03 (3H, s), 3,05-4,00 (12H, m), 4,13 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,09 (1H, dd,J = 2,7 Hz, 8,3 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 7,8Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,51 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,78 (1H, d, J = 5,5 Hz), 9,00- 10,05 (1H, br).
Exemplo 49
Preparação de fumarato de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona
Ácido fumárico foi adicionado a uma solução de etanol de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduofoi recristalizado de 70% de etanol e, desse modo, fumarato de 7-[3-(4-benzo[b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il)propóxi] -2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona foi obtido na forma de um pó amarelo pálido.
Ponto de fusão 149-151 °C
1H-RMN (DMSO-dé) ôppm:
1,85-2,00 (2H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,65-2,75 (4H, m),2,88 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,01 (3H, s), 3,05-3,15 (4H, m), 3,50 (2H, t, J = 6,7Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,60 (2H, s), 6,89 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,03 (1H,dd, J = 8,3 Hz, 2,7 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,8Hz), 7,38 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,69 (1H, d, J = 5,5 Hz).
Exemplo 50
Preparação de difumarato de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona
Ácido fiimárico foi adicionado a uma solução de etanol de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduofoi recristalizado de 90% de etanol e, desse modo, difumarato de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona foi obtido na forma de um prisma branco de cristal.
Ponto de fusão 188- 189 °C
'H-RMN (DMSO-dé) Sppm:
1,85-2,00 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,65-2,75 (4H, m),2,88 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,01 (3H, s), 3,00-3,10 (4H, m), 3,50 (2H, t, J = 6,7Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,61 (4H, s), 6,90 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,04 (1H,dd, J = 8,2 Hz, 2,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 7,9 HZ, 7,8Hz), 7,38 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 6,2 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,69 (1H, d, J = 5,5 HZ).
Exemplo 51
Preparação de maleato de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona
Uma solução de ácido maleico foi adicionada a uma soluçãode 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona em metanol e diclorometano, e o solvente foi evaporadosob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de etanol e acetato de etilae, desse modo, maleato de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona foi obtido na forma deum pó branco.
Ponto de fusão 134,6 - 135,5 °C
'H-RMN (DMSO-dé) Sppm:
2,17 (2H, brs), 2,91 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,03 (3H, s), 3,33(10H, brs), 3,52 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,12 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,04 (2H, s), 6,99(1H, d, J = 7,6 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,6 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,32 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,50(1H, d, J= 5,5 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,77 (1H, d, J = 5,5 Hz).
Exemplo 52
Preparação de p-toluenossulfonato de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
Monoidrato do ácido p-toluenossulfônico foi adicionado a umasolução de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona em metanol e diclorometano, e o solvente foievaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de etanol eacetato de etila e, desse modo, p-toluenossulfonato de 7-[3-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-1 -il)propóxi] -2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -onafoi obtido na forma de um pó branco.
Ponto de fusão 173,0 - 175,5 °C
1H-RMN (DMSO-dé) ôppm:
2,00-2,33 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,0215 (3H, s), 3,00-3,16 (2H, m), 3,29-3,80 (10H, m), 4,12 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,99(1H, d, J = 7,9 Hz), 7,06 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,11 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,24(1H, d, J = 8,0 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,0Hz, 8,0Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,5 Hz),7,48 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,51 (IH, d, J = 5,5 Hz), 7,72 (1H, d, J - 8,0 Hz),7,82 (1H, d, J = 5,5 Hz), 9,39- 9,58 (1H, m).
Exemplo 53
Preparação de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona
Por um método similar como do Exemplo 1, 7-[3-(4- benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-1 -il)propóxi] -2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -onafoi preparada de 7-(3-cloropropóxi)-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona.
Pó branco (etanol)
Ponto de fusão 115 - 117 °C
1H-RMN (CDC13)5ppm:
1,95-2,10 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,70-2,80 (4H, m),2,94 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,10-3,25 (4H, m), 3,16 (3H, s), 2,54 (2H, t, J = 6,7Hz), 4,11 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,0Hz), 6,98 (1H, dd, J = 2,7Hz, 8,3 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz), 7,35-7,45 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Exemplo 54
Preparação de metanossulfonato de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona
Ácido metanossulfônico foi adicionado a uma solução deetanol de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propoxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
O resíduo foi recristalizado de 80% de etanol e, desse modo,metanossulfonato de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona foi obtido na forma de um prismaamarelo pálido de cristal.
Ponto de fusão 147 - 149 °C
'H-RMN (DMSO-d6) 5ppm:
2,10-2,25 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,90 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,02(3H, s), 3,05-3,15 (2H, m), 3,40-3,50 (4H, m), 3,51 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,55-3,70 (4H, m), 4,12 (2H, t, J = 6,0Hz), 6,98 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,06 (1H, dd, J= 8,3 HZ, 2,7 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 7,9 HZ, 7,8 Hz),7,43 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,50(1H, d, J =. 5,5 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,1 Hz),7,77 (1H, d, J = 5,5 Hz), 9,40- 9,60 (1H, m).
Exemplo 55
Preparação de cloridreto de 4-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi] quinolina
4-Cloroquinolina (230 mg, 1,58 mmol), 3-(4- benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propan-l-ol (310 mg, 1,05 mmol), e carbonato de potássio(220 mg, 1,6 mmol) foram adicionados a dimetilformamida (10 ml), seguidode agitação a 80 °C por 5 horas. A mistura de reação foi esfriada àtemperatura ambiente, em seguida água foi adicionada e a mistura de reaçãofoi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, secadasobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida após filtragem.O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica básica(n-hexano : acetato de etila = 4:1), e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo resultante foi dissolvido em etanol (3 ml), e solução de 1N-HC1-etanol (1 ml) foi adicionada. As substâncias insolúveis produzidas foramfiltradas e secadas para obter cloridreto de 4-[3-(4- benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi] quinolina (360 mg, produção: 78%) como um póamarelo claro.
Ponto de fusão: 240 - 242 °C
Exemplo 56
Preparação de cloridreto de 3-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi] isoquinolina
3-Hidroxiisoquinolina (170 mg, 1,17 mmol), 1- benzo [b]tiofen-4-il-4-(3-cloropropil)piperazina (290 mg, 1,0 mmol), e carbonato depotássio (200 mg, 1,45 mmol) foram adicionados a dimetilformamida (8 ml),seguido de agitação a 80 °C por 7 horas. A mistura de reação foi esfriada àtemperatura ambiente, em seguida água foi adicionada e a mistura de reaçãofoi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, secadasobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida após filtragem.O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica básica(n-hexano : acetato de etila = 9:1), e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo resultante foi dissolvido em etanol (2 ml), e solução de 1N-HC1-etanol (0,5 ml) foi adicionada. As substâncias insolúveis produzidas foramfiltradas e secadas para obter cloridreto de 3-[3-(4- benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi] isoquinolina (160 mg, produção: 37%) como um póbranco.
Ponto de fusão: 227 - 229 °CExemplo 57
Preparação de dicloridreto de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]- 6-metóxi-3,4- diidroisoquinolina
PS-trifenilfosfina (110 mg, 3 mmol/g) e dibenzilazodicarboxilato (70 mg, 0,3 mmol) foram adicionados a uma solução de 7-hidróxi- 6-metóxi-3,4- diidroisoquinolina (80 mg, 0,45 mmol) e 3-(4- benzo[b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propan-l-ol (83 mg, 0,3 mmol) emtetraidrofurano (1 ml), seguido por agitação a 50 °C por 3 horas. A mistura dereação foi esfriada à temperatura ambiente e substâncias insolúveis foramremovidas por filtragem. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica básica (n-hexano : acetato de etila = 1:1), e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo resultante foi dissolvido em 2-propanol, e solução 1N-HC1- etanol foiadicionada. Éter isopropílico foi ainda adicionado, em seguida os cristaisprecipitados foram filtrados e secados para obter dicloridreto de 7-[3-(4-benzo[b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il)propóxi]-(3-metóxi-3,4-diidroisoquinolina (26mg, produção: 17%) como um pó amarelo claro.
Ponto de fusão: 211,0-213,0 °C
Exemplo 58
Preparação de cloridreto de 1-acetil- 7-[3-(4- benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1 -il)propóxi]-1,2,3,4- tetraidroquinolina
Anidrido acético (0,34 ml, 3,6 mmol) e piridina (0,34 ml, 4,3mmol) foram adicionados a uma solução de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-l, 2, 3,4-tetraidroquinolina (0,49 g, 1,2 mmol) emcloreto de metileno (10 ml) com esfriamento em um banho de gelo, seguidopor agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foiconcentrada sob pressão reduzida, e água e acetato de etila foram adicionadosao resíduo para separar a fase orgânica da fase aquosa. A fase orgânica foilavada com água, solução aquosa de carbonato hidrogenado de sódio saturadoe salmoura nesta ordem, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna de gel de sílica básica (n-hexano :acetato de etila = 1:1), e concentrado sob pressão reduzida. O resíduoresultante foi dissolvido em acetato de etila (10 ml), e solução 1N-HC1- etanolfoi adicionada. Em seguida, os cristais precipitados foram filtrados e secadospara obter cloridreto de 1-acetil- 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-l,2,3,4-tetraidroquinolina (0,27 g, produção: 52%) como um pó branco.
Ponto de fusão: 123,2-124,3 °C
Exemplo 59
Preparação de cloridreto de 6-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-l,2,3,4-tetraidroquinolina
Hidreto de alumínio e lítio (160 mg, 4,2 mmol) foi adicionadoa uma solução de 6-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona (1,6 g, 3,8 mmol) em tetraidrofurano (40 ml),seguido por agitação sob refluxo por 1 hora. A mistura de reação foi esfriadaem um banho de gelo, e água (0,16 ml), 15% de solução aquosa de hidróxidode sódio (0,16 ml) e água (0,5 ml) foram adicionados nesta ordem. Apósagitar a mistura, substâncias insolúveis foram removidas por filtragem e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de gel de sílica básica (n-hexano : acetato de etila =1:1), e concentrado sob pressão reduzida para obter um sólido amorfo (1,4 g).O sólido amorfo obtido (0,6 g) foi dissolvido em acetato de etila (15 ml).Solução 1N-HC1- etanol (1,45 ml) foi ainda adicionada, em seguida, oscristais precipitados foram filtrados e secados para obter cloridreto de 6-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-l, 2, 3,4-tetraidroquinolina (0,55g) como um pó branco.
Ponto de fusão: 123,2 - 124,3 °C
Exemplo 60Preparação de cloridreto de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-2-metil-l,2,3,4- tetraidroquinolina
37% de solução aquosa de formaldeído (0,15 ml, 1,8 mmol),MP-cianoborohidreto (2,41 mmol/g, 0,76 g, 1,8 mmol) e uma quantidadecatalítica de ácido acético foram adicionados a uma solução de 7-[3-(4-benzo[b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-l,2,3,4-tetraidroisoquinolina (0,25 g,0,6 mmol) em metanol (20 ml), seguido por agitação à temperatura ambientedurante a noite. A resina foi removida por filtração e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografiade coluna de gel de sílica básica (cloreto de metileno : metanol = 20 : 1) econcentrado sob pressão reduzida. O resíduo (175 mg) foi dissolvido emacetato de etila (5 ml). Solução 1N-HC1- etanol (0,42 ml) foi aindaadicionada, em seguida cristais precipitados foram filtrados e secados paraobter cloridreto de 7-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-2-metil-1, 2, 3,4-tetraidroquinolina (103 mg, produção: 37%) como um póbranco.
Ponto de fusão: 260,1-262,8 °C
Exemplo 61
Preparação de dicloridreto de 4-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi] quinolin-2 -carboximetilamida
Etil 4-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-quinolin-2-carboxilato (0,28 g) foi adicionado a uma solução de metanol de40% de metilamina (lOml), seguida por agitação à temperatura ambiente pordois dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica básica(acetato de etila : metanol = 11:1), e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo (166 mg) foi dissolvido em acetato de etila. Solução 1N-HC1- etanol(0,7 ml) foi ainda adicionada e, desse modo, cristais precipitados foramfiltrados e secados para obter dicloreto de 4-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]quinolin-2-carboximetilamida (0,17 g, produção: 54%)como um pó branco.
Ponto de fusão: 224,0 °C (decomposto)
Exemplo 62
Preparação de cloridreto do ácido 4-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi] quinolin-2-carboxílico
Uma solução aquosa de hidróxido de lítio 4N (3 ml) foiadicionada a uma solução de metanol (7 ml) de etil 4-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-quinolin-2-carboxilato (1,5 g), seguida por agitaçãoà temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, água (10 ml) e soluçãoaquosa (3 ml) de hidróxido de lítio 4N foram ainda adicionadas, seguida poragitação a 50 °C por 11 horas. A mistura de reação foi esfriada em um banhode gelo, e uma solução aquosa (4 ml) de HC1-6N foi adicionada. Em seguida,cristais precipitados foram filtrados, lavados com água e secados para obtercloridreto do ácido 4-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]quinolin-2-carboxílico (1,43 g, produção: 98%) como um pó branco.Ponto de fusão: 235,0 °C
Exemplo 63
Preparação de 4-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi] quinolin-2-carboxamida
Trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmol) e isobutil cloroformiato (0,19ml, 1,4 mmol) foram adicionados a uma solução (10 ml) de ácido 4-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)propóxi]quinolin-2-carboxílico (0,53 g, 1,2mmol) em acetonitrila com esfriamento em um banho de gelo, seguido poragitação a 0 °C por 3 horas. 28% de amônia aquosa (0,15 ml) foramadicionados e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 5minutos. Acetato de etila foi ainda adicionado, em seguida a mistura dereação foi lavada com água e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna de gel de sílica básica (n-hexano :acetato de etila = 3:1), e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo (0,2 g)foi dissolvido e recristalizado do solvente misto de acetato de etila e éterisopropílico para obter 4-[3-(4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-quinolin-2-carboxamida (79 mg, produção: 16%) como um pó branco.
Ponto de fusão: 153,0-154,5 °C
Exemplos 64 a 196
Os compostos dos Exemplos 64 a 196 mostrados nas seguintestabelas 1 a 21 podem ser preparados do mesmo modo como no Exemplo 1,usando-se materiais de partida correspondentes. Nas seguintes tabelas, oscompostos com as propriedades físicas, tais como forma cristalina, p.f. (pontode fusão), sais, 'H-RMN e MS (espectro de massa), foram preparados de fato.
Tabela 1
<formula>formula see original document page 86</formula>
<table>table see original document page 86</column></row><table>
Tabela 2
<formula>formula see original document page 86</formula>
<table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table>Tabela 4
<table>table see original document page 88</column></row><table>
Tabela 5
<table>table see original document page 88</column></row><table>Tabela 6
<formula>formula see original document page 89</formula>
<table>table see original document page 89</column></row><table>Tabela 7
<table>table see original document page 90</column></row><table>
Tabela 8
<table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table>Tabela 9
<table>table see original document page 92</column></row><table>Tabela 10
<table>table see original document page 93</column></row><table>Tabela 11
<table>table see original document page 94</column></row><table>Tabela 12
<table>table see original document page 95</column></row><table>Tabela 13
<table>table see original document page 96</column></row><table>Tabela 14
<table>table see original document page 97</column></row><table>Tabela 15
<table>table see original document page 98</column></row><table>Tabela 16
<table>table see original document page 99</column></row><table>Tabela 17
<table>table see original document page 100</column></row><table>Tabela 18
<table>table see original document page 101</column></row><table>Tabela 19
<table>table see original document page 102</column></row><table>Teste Farmacológico 1
1) Ensaio de ligação de receptor da dopamina D2
O ensaio foi executado de acordo com o método de Koheler etal. (Kohler C, Hall H, Ogren SO and Gawell L), Specifíc in vitro and in vivobinding of 3H-raclopride. A potent substituted benzamide drug with highaffinity for dopamine D-2 receptors in the rat brain. Biochem. Pharmacol.,1985; 34: 2251-2259).
Ratos Wistar machos foram decapitados, o cérebro foirecuperado imediatamente e o corpo estriado foi retirado. Ele foihomogeneizado em tampão de ácido tris (hidroximetil) aminometano (Tris) -clorídrico 50 mM (pH 7,4), de um volume 50 vezes o peso do tecido, usando-se um homogeneizador com uma pá rotativa de alta velocidade, ecentrifugado a 4 °C, 48.000 x g por 10 minutos. O precipitado obtido foisuspenso novamente no tampão acima descrito, de um volume 50 vezes opeso do tecido e, em seguida, incubado a 37 °C por 10 minutos, centrifugadona condição acima descrita. O precipitado obtido foi suspenso em tampão deácido (Tris) - clorídrico 50 mM (contendo NaCl 120 mM, KC1 5 mM, CaCl22 mM, MgCl2 lmM, pH 7,4) de um volume 25 vezes o peso do tecido epreservado por congelamento a - 85 °C até ser usado no ensaio de ligaçãocomo um espécime de membrana.
O ensaio de ligação foi realizado usando-se 40 ul do espécimede membrana, 20 ul de [3H]-raclopride (concentração final 1 a 2 nM), 20 ulde um medicamento teste e de tampão de ácido Tris-clorídrico 50 mM(contendo NaCl 120 mM, KC1 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 1 mM, pH 7,4) demodo que a quantidade total fosse de 200 ul (concentração dedimetilsulfóxido final 1%). A reação foi realizada à temperatura ambiente por1 hora e terminada conduzindo-se a filtragem de sucção com um colhedor decélulas em uma placa de filtro de fibra de vidro. A placa de filtro feita de fibrade vidro foi lavada com tampão de ácido Tris-clorídrico 50 mM (pH 7,4), edepois de secada, um coquetel de cintilação líquido de microplaca foiadicionado e a radioatividade foi medida com um contador de cintilação demicroplaca. A radioatividade na presença de 10 uM de cloridreto de (+) -butaclamol foi considerada como ligação não específica.
O valor IC50 foi calculado pela reação dependente daconcentração usando-se um programa de análise não-linear. O valor Ki foicalculado do valor IC50 usando-se a fórmula Cheng-Prussoff. Os resultadossão mostrados na seguinte tabela 22.
Tabela 22
<table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table>
2) Ensaio de ligação de receptor de serotonina 5-HT2a
O ensaio foi realizado de acordo com o método de Leysen JEet al. (Leysen JE, Niemegeers CJE, Van Nueten JM e Laduron PM. [3H]Ketanserin (R 41468), a seletive 3H-ligand for serotonin 2 receptor bindingsites. Mol. Pharmacol., 1982, 21: 301-314).
Ratos Wistar machos foram decapitados, o cérebro foirecuperado imediatamente e o córtex frontal foi retirado. Ele foihomogeneizado em sacarina 0,25 M de um volume 10 vezes o peso do tecido,usando-se um homogeneizador de vidro Teflon, e centrifugando-se a 4 °C,1,000 x g por 10 minutos. O sobrenadante obtido foi transferido para outrotubo centrífugo e suspenso em sacarina 0,25 M de um volume 5 vezes o pesodo tecido, e o precipitado foi centrifugado na condição descrita acima. Osobrenadante obtido foi combinado com o sobrenadante obtido acima eajustado a um volume 40 vezes o peso do tecido com tampão de ácido Tris-clorídrico 50 mM (pH 7,4), e centrifugado a 4 °C, 35,000 x g por 10 minutos.O precipitado obtido foi novamente suspenso no tampão acima descrito, emum volume 40 vezes o peso do tecido e centrifugado na condição acimadescrita. O precipitado obtido foi suspenso no tampão acima descrito, em umvolume 20 vezes o peso do tecido e conservado por congelamento a 85 °C atéser usado no ensaio de ligação como um espécime de membrana.
O ensaio de ligação foi realizado usando-se 40 ul do espécimede membrana, 20 ul de [3H] -Cetanserina (concentração final de 1 a 3 nM),20 ul de um medicamento teste e tampão do ácido Tris-clorídrico 50 mM (pH7,4) para que a quantidade total fosse de 200 ul (concentração dedimetilsulfóxido final 1 %). A reação foi realizada a 37 °C por 20 minutos eterminada conduzindo-se a filtragem de sucção com um colhedor de célulasem uma placa de filtro de fibra de vidro.
A placa de filtro feita de fibra de vidro foi lavada com tampãode ácido Tris-clorídrico 50 mM (pH 7,4), e após secada, um coquetel decintilação líquido de microplaca foi adicionado e a radioatividade foi medidacom um contador de cintilação de microplaca. A radioatividade na presençade espiperona 10 uM foi considerada como ligação não específica.
O valor IC50 foi calculado pela reação dependente daconcentração usando-se um programa de análise não linear. O valor Ki foicalculado pelo valor IC50, usando-se a fórmula Cheng-Prussoff. Os resultadossão mostrados na seguinte Tabela 23.
Tabela 23
<table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table>
3) Ensaio de ligação de receptor da adrenalina al
O ensaio foi realizado de acordo com o método de Grof3 G etal. (Gro(3 G, Hanft G e Kolassa N. Urapidil and some analogues withhypotensive properties show high affmities for 5-hydroxytryptamine (5-HT)binding sites of the 5-HT1A subtype and for al- adrenoceptor binding sites.Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol., 1987, 336: 597- 601).
Ratos Wistar machos foram decapitados, o cérebro. foirecuperado imediatamente e o córtex cerebral foi retirado. Ele foihomogeneizado em tampão do ácido Tris-clorídrico 50 mM (Nacl 100 mM,contendo tetracetato de etileno diamina dissódica diidrogenada 2 mM, pH 7,4)de um volume 20 vezes o peso do tecido, usando-se um homogeneizador comuma pá rotativa de alta velocidade, e centrifugado a 4 °C, 80,000 x g por 20minutos. O precipitado obtido foi suspenso no tampão, descrito acima, de umvolume 20 vezes o volume do tecido e, em seguida, incubado a 37 °C por 10minutos, centrifugado na condição acima descrita. O precipitado obtido foisuspenso novamente no tampão, acima descrito, de um volume 20 vezes opeso do tecido e centrifugado na condição acima descrita. O precipitadoobtido foi suspenso em tampão do ácido (Tris) - clorídrico 50 mM (contendotetracetato de etileno diamina dissódica diidrogenada, pH 7,4) de um volume20 vezes o peso do tecido e conservado por congelamento a - 85 °C até serusado no ensaio de ligação como um espécime de membrana.
O ensaio de ligação foi realizado usando-se 40 ul do espécimede membrana, 20 ul de [3H] -prazosina (concentração final 0,2 a 0,5 nM), 20ul de um medicamento teste e tampão do ácido Tris-clorídrico 50 mM(contendo EDTA lMm, pH 7,4), para que a quantidade total fosse de 200 ul(concentração de dimetilsulfóxido final 1 %). A reação foi realizada a 30 °Cpor 45 minutos e terminada conduzindo-se a filtragem de sucção com umcolhedor de células em uma placa de filtro de fibra de vidro.
A placa de filtro feita de fibra de vidro foi lavada com tampãode ácido Tris-clorídrico 50 mM (pH 7,4), e após secada, um coquetel decintilação líquido de microplaca foi adicionado e a radioatividade foi medidacom um contador de cintilação de microplaca. A radioatividade na presençade 10 ul de cloridreto de fentolamina foi considerada como ligação nãoespecífica.
O valor IC50 foi calculado pela reação dependente daconcentração, usando-se um programa de análise não linear. O valor Ki foicalculado do valor IC50 usando-se a fórmula Cheng-Prussoff.
Teste Farmacológico 2
Atividade agonística parcial do receptor da dopamina D2usando-se células de expressão de receptor D2
A atividade agonística parcial do receptor da dopamina D2 foiavaliada determinando-se quantitativamente o efeito inibitório de produção doAMP cíclico de um composto de teste de células de expressão do receptor dadopamina D2, em que a produção do monofosfato cíclico (AMP cíclico) daadenosina 3',5' foi induzida por estimulação de forscolina.
Células de ovário de hamster chinês/DHFR (-), expressandoreceptor da dopamina D2 recombinante humana, foram cultivadas em ummeio de cultura (Meio de Dulbecco Modificado por Iscove (meio de culturaIMDM), 10% de soro de bovino fetal, 50 LU. / ml de penicilina, 50 ug/ml deestreptomicina, 200 ug/ml de geneticina, 0,1 mM de hipoxantina sódica, 16uM de timidina) na condição a 37 °C e 5% de dióxido de carbono. As célulasforam semeadas a IO4 células por poço em uma placa de microtítulo 96 poços,revestida com poli-L-Lisina e cultivadas sob a mesma condição por 2 dias.Cada poço foi lavado com 100 ul de um meio de cultura (meio de culturaIMDM, 0,1 mM de hipoxantina sódica, 16 uM de timidina). O meio decultura foi reposto com 50 ul de meio de cultura (meio de cultura IMDM, 0,1% de ascorbato sódico, 0,1 mM de hipoxantina sódica, 16 uM de timidina)tendo dissolvido 3 uM de um composto de teste. Após permitir incubar a 37°C, em condição de 5 % de dióxido de carbono por 20 minutos, o meio decultura foi recolocado com 100 ul de meio de cultura estimulativo daforscolina (meio de cultura IMDM, 0,1 % de ascorbato sódico, 0,1 mM dehipoxantina sódica, 16 uM de timidina, 10 uM de forscolina, 500 uM de 3-isobutil-l-metilxantina) tendo 3 uM do composto de teste dissolvido ali epermitido incubar a 37 °C, em condição de 5 % de dióxido de carbono por 10minutos. Após o meio de cultura ser removido, 200 ul de solução aquosa deLysis 1B (Amersham Bioscience, reagente ligado ao sistema de imunoensaiode enzima de biorrastreio AMP cíclica) foi dispensada e agitada por 10minutos. A solução aquosa de cada poço foi usada como uma amostra paramedição. Amostras para medições diluídas quadruplamente foram sujeitadas amedições da quantidade de AMP cíclico usando-se o sistema de imunoensaioenzimático acima descrito. A razão de inibição do respectivo composto deteste foi calculada admitindo-se que a quantidade de AMP cíclico, do poçopara o qual o composto de teste não foi adicionado, foi de 100 %. Nestesistema de teste empírico, a dopamina, que foi empregada como ummedicamento de controle, suprimiu a quantidade de AMP cíclico a cerca de10 % como a atividade máxima.
Foi confirmado que os compostos de teste têm atividadeagonística parcial para receptor da dopamina D2 no teste acima descrito.
Visto que os compostos de teste possuem atividade agonísticaparcial para receptor da dopamina D2, eles podem estabilizar aneurotransmissão da dopamina a uma condição normal em um paciente comesquizofrenia e, como resultado, apresentarem, por exemplo, o efeito demelhoria de condição positivo ou negativo, efeito de melhora denfraquecimento cognitivo e outros efeitos de melhoramento de sintomas semcausar efeitos colaterais.
Teste Farmacológico 3
Efeito inibitório do comportamento estereotipado induzidopela apomorfina em ratos
Ratos Wistar (machos, seis-sete semanas de idade, Japan SLC,Inc.) foram usados como animais de teste. Um composto de teste foi suspensoem 5% de goma arábica / (solução salina ou água fisiológica) usando-se umalmofariz de ágata e foi diluído com o mesmo solvente, se necessário.
Os animais de teste foram jejuados durante a noite desde o diaanterior. Apomorfina (0,7 mg/Kg) foi administrada sub-cutâneamente (1ml/Kg) 1 hora após cada composto de teste ser oralmente administrado (5ml/Kg). O comportamento esteriotipado foi observado por 1 minuto,respectivamente 20, 30 e 40 minutos após injeção de apomorfina.
O comportamento estereotipado de cada animal foiquantificado de acordo com a seguinte condição e a contagem feita em trêspontos foi resumida, e o efeito anti-apomorfina foi avaliado. Seis animais deteste foram usados para cada grupo.
0: A aparência dos animais é a mesma dos ratos tratados comsolução salina;
1: Fungação descontínua, atividade exploratória constante;
2: Fungação contínua, atividade exploratória periódica;
3: Fungação contínua, descontínuas mordidelas, roedura oulambedura. Períodos muito breves de atividade locomotora.
4: Contínuas mordidelas, roedura ou lambedura.; sematividade exploratória.
O sistema de análise estatístico não-clínico foi usado para todoo procedimento estatístico. Quando o valor de probabilidade de significânciafoi menor do que 0,05, julgou-se que uma diferença significante existia. Adiferença da contagem entre o grupo de administração do solvente e cadagrupo de administração do composto de teste foi analisada usando-se o testeWilcoxon rank-sum ou o teste Steel. Além disso, a análise da regressão linearfoi usada para calcular 50 % da dose efetiva (95 % de intervalo de confiança).
Visto que os compostos de teste mostraram efeito inibitóriopara comportamento estereotipado de induzido por apomorfina, foiconfirmado que os compostos de teste têm efeito antagonístico de receptor D2.
Teste Farmacológico 4
O efeito inibitório em (±) D-2,5-dimetóxi-4-iodoanfetamina(DOI) induziu sacudidela de cabeça em ratos
Ratos Wistar (machos, seis-sete semanas de idade, Japan SLC,Inc.) foram usados como animais de teste. Um composto de teste foi suspensoem 5 % de goma árabe / (solução salina ou água fisiológica) usando-se umalmofariz de ágata e foi diluído com o mesmo solvente, quando necessário.
Os animais de teste foram jejuados durante a noite do diaanterior. DOI (5,0 mg/Kg) foi administrado sub-cutaneamente (1 ml/Kg) 1hora após cada composto de teste ser oralmente administrado (5 ml/Kg). Onúmero de sacudidelas de cabeça foi contado por 10 minutos, imediatamenteapós a injeção de DOI. Seis animais de teste foram usados para cada grupo.
Análise estatística não-clínica foi usada para todo oprocedimento estatístico. Quando o valor de probabilidade de significânciaera menor do que 0,05, julgou-se que uma diferença significante existia. Adiferença do número de sacudidelas de cabeça entre o grupo de administraçãode solvente e cada grupo de administração de composto de teste foi analisadausando-se o teste-t ou o teste Dunnett. Além disso, análise de regressão linearfoi usada para calcular 50 % da dose efetiva (95 % de intervalo de confiança).
Visto que os compostos de teste mostraram efeito inibitóriopara sacudidela de cabeça induzida por DOI, foi confirmado que oscompostos de teste possuem efeito antagonístico de receptor de serotonina5HT2A.Teste Farmacológico 5
Efeito indutor de catalepsia em ratos
Ratos Wistar (machos, seis-sete semanas de idade, Japan SLC,Inc.) foram usados como animais de teste. Um composto de teste foi suspensoem 5 % de goma árabe / (solução salina ou água fisiológica) usando-se umalmofariz de ágata e foi diluído com o mesmo solvente, quando necessário.
Os animais de teste foram jejuados durante a noite do diaanterior à observação de catalepsia e ptose foi realizada 1, 2, 4, 6 e 8 horasantes de cada composto de teste ser oralmente administrado (5 ml/Kg). Seisanimais de teste foram usados para cada grupo.
Uma pata dianteira de um rato foi colocada sobre uma bordade uma pequena caixa de aço (largura: 6,5 cm, profundidade: 4,0 cm, altura:7,2 cm) (numa postura antinatural) e, quando o rato mantinha a pose por maisdo que 30 segundos, era julgado que o caso era de catalepsia positiva. Estaobservação foi realizada três vezes em cada ponto e, se houvesse pelo menosum caso positivo, era julgado que catalepsia havia ocorrido no indivíduo.
Como resultado, o efeito da indução de catalepsia de umcomposto de teste foi dissociado do efeito inibitório sobre o comportamentoestereotipado da amorfina induzida, portanto, foi sugerido que a percepção doefeito colateral extrapiramidal em clínica seria baixa.
Teste Farmacológico 6
Medição da atividade inibitória da absorção de serotonina (5-HT) de um composto de teste por sinaptossoma do cérebro de rato
Ratos machos Wistar foram decapitados, o cérebro foirecuperado e o córtex frontal foi dissecado e foi homogeneizado em 0,32 Mde solução de sacarose de um peso 20 vezes o peso do tecido, usando-se umhomogeneizador tipo Potter. O homogeneizado foi centrifugado a 4 °C, 1,000x g por 10 minutos, o sobrenadante obtido foi ainda centrifugado a 4 °C,20,000 x g por 20 minutos, e a pelota foi suspensa em um tampão deincubação (tampão de Hepes 20 mM (pH 7,4) contendo 10 mM de glicose,145 mM de cloreto de sódio, 4,5 mM de cloreto de potássio, 1,2 mM decloreto de magnésio, 1,5 mM de cloreto de cálcio), que foi usado como fraçãode sinaptossoma em forma natural.
A reação de absorção de 5-HT foi realizada em um volume de200 ul, usando-se uma placa de fundo redondo de 96 poços e pargilina(concentração final 10 uM) e ascorbato sódico (concentração final 0,2 mg/ml)foram contidos no tampão de incubação sobre a reação e usados.
O tampão de incubação (contagem total), não rotulado 5-HT(concentração final 10 uM, contagem não específica) e o composto de testediluído (concentração final 300 nM) foram adicionados a cada poço. Umdécimo da quantidade do volume final da fração de sinaptossoma foiadicionado e em seguida pré-incubado a 37 °C por 10 minutos, solução 5-HTrotulada de trítio (concentração final 8 nM) foi adicionada-e a reação deabsorção foi iniciada a 37 °C. O tempo de absorção foi de 10 minutos e areação foi terminada por filtragem a vácuo através de uma placa de papel defiltro de fibra de vidro de 96 poços, e em seguida, o papel de filtro foi lavadocom solução salina normal fria, e foi secado o suficiente, e MicroscintO(Perkin-Elmer) foi adicionado ao filtro e a radioatividade restante no filtro foimedida.
A atividade inibitória de absorção da serotonina (%) foicalculada pela radioatividade da contagem total como 100 %, da contagemnão-específica como 0 %, e da contagem obtida com o composto de teste.% de inibição de 5-HT (%) = 100 - [(contagem obtida com o compostode teste-contagem não-específica (0 % absorção) / (contagem total (100 %absorção) - contagem não-específica (0 % absorção))] x 100
Os resultados são mostrados na seguinte Tabela 24.
<table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table>
Preparação de Exemplos
100 g de um composto da presente invenção, 40 g de Avicel(nome comercial, produto da Asahi Chemical Industry Co., Ltd.), 30 g deamido de milho e 2 g de estearato de magnésio foram misturados e polidos etabletados com um pilão para glicocálice RIO mm.
O tablete obtido foi revestido com uma película usando-se umagente de revestimento de filme composto de 10 g de TC-5 (nome comercial,produto da Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., hydroxypropyl methylcellulose), 3g de polietileno glicol 6000, 40 g de óleo de rícino e uma quantidadeapropriada de etanol para produzir um tablete revestido de filme dacomposição acima.

Claims (16)

1. Composto heterocíclico, caracterizado pela fórmula (1):<formula>formula see original document page 117</formula>[em que o anel Q representado por representa<formula>formula see original document page 117</formula>(em querepresenta -NH-CH2-, -N=CH-, -CH2-NH- ou -CH=N-; ea ligação carbono-carbonoentre a posição 3 e a posição 4 do esqueleto heterocíclicocontendo Z e Y representa uma ligação simples ou uma dupla ligação);o anel Q pode ter pelo menos um substituinte selecionado dogrupo consistindo de um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior,um grupo alquinila inferior, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, umgrupo alquila inferior halogenada, um grupo arila, um grupo arila alquilainferior, um grupo aril alcóxi inferior, um grupo arilcarbonila, um grupoalquenilóxi inferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo alcanoilóxiinferior, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquila alquila inferior, umátomo de halogênio, um grupo carbamoíla que pode ter um grupo alquilainferior, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila inferior, um aminogrupo que pode ter um grupo alcanoíla inferior, um grupo nitro, um grupohidróxi alquila inferior, um grupo amino alquila inferior que pode ter umgrupo alquila inferior, um grupo tienila, um grupo heteromonocíclico de 3 a 8membros saturado, contendo grupo alquila inferior substituído por 1 a 2átomos de nitrogênio e um grupo oxo;R-2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilainferior; eA representa -0-Ar (em que Ai representa um grupo alquilenoque pode ser substituído por um grupo hidróxi (em que o grupo alquilenopode conter um átomo de oxigênio) ou um grupo alquenileno inferior) ou umgrupo alquileno inferior;desde que, quando A representar um grupo alquileno inferior,o anel Q represente um grupo bicíclico selecionado do grupo consistindo de: <formula>formula see original document page 118</formula> (em que a ligação carbono-carbono <formula>formula see original document page 118</formula> representa uma ligação simples ou uma dupla ligação)] ou umsal do mesmo.
2. Composto heterocíclico de fórmula (1) de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de o anel Q representar um grupobicíclico selecionado do grupo consistindo de: <formula>formula see original document page 118</formula> (em que a ligação carbono-carbono <formula>formula see original document page 118</formula> entre a posição 3 e a posição 4 do esqueleto heterocíclicobicíclico representa uma ligação simples ou uma dupla ligação);o anel Q pode ter 1 a 3 substituintes selecionados do grupoconsistindo de um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, umgrupo alquinila inferior, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, umgrupo alquila inferior halogenado, um grupo fenila, um grupo alquila inferiorfenila, um grupo alquila inferior naftila, um grupo alcóxi inferior fenila, umgrupo alcóxi inferior naftila, um grupo benzoíla, um grupo alquenilóxiinferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo alcanoilóxi inferior, um grupociclo C3-C8 alquila, um grupo ciclo C3-C8 alquila inferior alquila, a átomo dehalogênio, um grupo carbamoíla que pode ter um grupo alquila inferior, umgrupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila inferior, um amino grupo que podeter um grupo alcanoíla inferior, um grupo nitro, um grupo alquila inferiorhidróxi, um grupo alquila inferior amino, que pode ter um grupo alquilainferior, um grupo tienila e um grupo heteromonocíclico de 5 a 6 membros,saturado, contendo grupo alquila inferior substituído por 1 a 2 átomos denitrogênio; eA representa -0-Ar(em que Ai representa um grupo C1-C6alquileno que pode ser substituído por um grupo hidróxi (em que o grupoalquileno pode conter um átomo de oxigênio)), ou um sal do mesmo.
3. Composto heterocíclico de fórmula (1) de acordo com areivindicação 2, caracterizado pelo fato de o anel Q representar um grupobicíclico selecionado do grupo consistindo de:<formula>formula see original document page 119</formula>o anel Q pode ter 1 a 3 substituintes selecionados do grupoconsistindo de um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, umgrupo alquinila inferior, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, umgrupo alquila inferior halogenado, um grupo fenila, um grupo alquila inferiorfenila, um grupo alquila inferior naftila, um grupo alcóxi inferior fenila, umgrupo alcóxi inferior naftila, um grupo benzoíla, um grupo alquenilóxiinferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo alcanoilóxi inferior, um grupociclo C3-C8 alquila, um grupo ciclo C3-C8 alquila inferior alquila, a átomo dehalogênio, um grupo carbamoíla que pode ter um grupo alquila inferior, umgrupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila inferior, um amino grupo que podeter um grupo alcanoíla inferior, um grupo nitro, um grupo alquila inferiorhidróxi, um grupo alquila inferior amino, que pode ter um grupo alquilainferior, um grupo fenila, um grupo tienila e um grupo alquila inferiorpirrolidinila; eA representa -0-Ar (em que A; representa um grupo C1-C6alquileno que pode ser substituído por um grupo hidróxi (em que o grupoalquileno pode conter um átomo de oxigênio)), ou um sal do mesmo.
4. Composto heterocíclico de fórmula (1) de acordo com areivindicação 2, caracterizado pelo fato de anel Q representar um grupobicíclico selecionado do grupo consistindo de: <formula>formula see original document page 120</formula> (o anel Q pode ter 1 a 3 substituintes selecionados do grupoconsistindo de um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, umgrupo alquinila inferior, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, umgrupo alquila inferior halogenado, um grupo fenila, um grupo alquila inferiorfenila, um grupo alquila inferior naftila, um grupo alcóxi inferior fenila, umgrupo alcóxi inferior naftila, um grupo benzoíla, um grupo alquenilóxiinferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo alcanoilóxi inferior, um grupociclo C3-C8 alquila, um grupo ciclo C3-C8 alquila inferior, a átomo dehalogênio, um grupo carbamoíla que pode ter um grupo alquila inferior, umgrupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila inferior, um amino grupo que podeter um grupo alcanoíla inferior, um grupo nitro, um grupo alquila inferiorhidróxi, um grupo alquila inferior amino que pode ter um grupo alquilainferior, um grupo tienila e um grupo alquila inferior pirrolidinila) ou um saldo mesmo.
5. Composto heterocíclico de fórmula (1) de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de o anel Q representar um grupobicíclico selecionado do grupo consistindo de: <formula>formula see original document page 121</formula> (em que a ligação carbono-carbono <formula>formula see original document page 121</formula> entre a posição 3 e a posição 4 do esqueleto heterocíclicobicíclico representa uma ligação simples ou uma dupla ligação);o anel Q pode ter 1 a 3 substituintes selecionados do grupoconsistindo de um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, umgrupo alquinila inferior, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, umgrupo alquila inferior halogenado, um grupo fenila, um grupo alquila inferiorfenila, um grupo alquila inferior naftila, um grupo alcóxi inferior fenila, umgrupo alcóxi inferior naftila, um grupo benzoíla, um grupo alquenilóxiinferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo alcanoilóxi inferior, um grupociclo C3-C8 alquila, um grupo ciclo C3-C8 alquila alquila inferior, um átomode halogênio, um grupo carbamoíla que pode ter um grupo alquila inferior,um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila inferior, um amino grupo quepode ter um grupo alcanoíla inferior, um grupo nitro, um grupo alquilainferior hidróxi, um grupo alquila inferior amino que pode ter um grupoalquila inferior, um grupo tienila, um grupo alquila inferior pirrolidinila e umgrupo oxo; eA representa um grupo alquileno inferior, ou um sal domesmo.
6. Composto heterocíclico de fórmula (1) de acordo com areivindicação 5, caracterizado pelo fato de o anel Q representar um grupobicíclico selecionado do grupo consistindo de:<formula>formula see original document page 122</formula>(em que a ligação carbono-carbonoentre a posição 3 e a posição 4 do esqueleto heterocíclicobicíclico representa uma ligação simples ou uma dupla ligação);o anel Q pode ter 1 a 3 substituintes selecionados do grupoconsistindo de um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, umgrupo alquinila inferior, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, umgrupo alquila inferior halogenado, um grupo fenila, um grupo alquila inferiorfenila, um grupo alquila inferior naftila, um grupo alcóxi inferior fenila, umgrupo alcóxi inferior naftila, um grupo benzoíla, um grupo alquenilóxiinferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo alcanoilóxi inferior, um grupociclo C3-C8 alquila, um grupo ciclo C3-C8 alquila inferior alquila C3-C8, aátomo de halogênio, um grupo carbamoíla que pode ter um grupo alquilainferior, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila inferior, um aminogrupo que pode ter um grupo alcanoíla inferior, um grupo nitro, um grupoalquila inferior hidróxi, um grupo alquila inferior amino que pode ter umgrupo alquila inferior, um grupo tienila e um grupo alquila inferiorpirrolidinila, ou um sal do mesmo.
7. Composto heterocíclico de fórmula (1) de acordo com areivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupoconsistindo de:(1) 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)butóxi]-lH-quinolin-2-ona,(2) 7-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-lH-quinolin-2-ona,(3) 7-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona,(4) 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)butóxi]-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona,(5) 7-[4-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)butóxi]-l-metil--3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona e(6) 6-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-3,4-diidro-lH-quinolin-2-ona;ou um sal do mesmo.
8. Composto heterocíclico de fórmula (1) de acordo com areivindicação 4, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupoconsistindo de:(1) 7-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona(2) 7-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il) propóxi]-2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona,(3 ) 7- [4-(4-benzo [b]tiofeno-4-il-piperazin-1 -il)butóxi] -2-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona,(4) 7- [4-(4-benzo [b] tiofeno-4-il-piperazin-1 -il)butóxi] -3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona,(5) 7-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-1 -il)propóxi]-2H-isoquinolin-l-ona e(6) 7-[3-(4-benzo[b]tiofeno-4-il-piperazin-l-il)propóxi]-2-metil-2H-isoquinolin-l-ona;ou um sal do mesmo.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um composto heterocíclico de fórmula (1) ou um sal do mesmo,como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, como umingrediente ativo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de ser para tratar ou prevenir distúrbios do sistemanervoso central.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de ser para tratar ou prevenir distúrbios do sistemanervoso central, selecionado do grupo consistindo de esquizofrenia;esquizofrenia refratária, intratável ou crônica; perturbação emocional;distúrbio psicótico; distúrbio do humor; distúrbio do tipo bipolar I; distúrbiodo tipo bipolar II; depressão; depressão endógena; depressão maior;melancolia e depressão refratária; distúrbio distímico; distúrbio ciclotímico;ataque de pânico; distúrbio de pânico; agorafobia; fobia social; distúrbioobsessivo compulsivo; distúrbio compulsivo-obsessivo; distúrbio de estressepós-traumático; distúrbio de ansiedade generalizada; distúrbio de estresseagudo; histeria; distúrbio de somatização; distúrbio de conversão; distúrbio dador; hipocondríase; distúrbio faccioso; distúrbio dissociativo; disfunçãosexual; distúrbio do desejo sexual; distúrbio do despertamento sexual;disfunção erétil; anorexia nervosa; bulimia nervosa; distúrbio do sono;distúrbio do ajustamento; abuso de álcool; intoxicação por álcool; vício dedroga; intoxicação por estimulante; narcotismo; anedonia; anedoniaiatrogênica; anedonia de uma causa psíquica ou mental; anedonia associadacom depressão; anedonia associada com esquizofrenia; delírio; deterioraçãocognitiva; deterioração cognitiva associada com Mal de Alzheimer, Mal deParkinson e outras doenças neurodegenerativas; deterioração cognitivacausada por Mal de Alzheimer, Mal de Parkinson e doençasneurodegenerativas associadas; deterioração cognitiva de esquizofrenia;deterioração cognitiva causada por esquizofrenia refratária, intratável oucrônica; vomito; náusea de movimento; obesidade; hemicrânia; dor;retardamento mental; distúrbio de autismo (autismo); distúrbio de Tourette;distúrbio de tique; distúrbio de déficit-atenção / hiperatividade; distúrbio deconduta; e síndrome de Down.
12. Processo para produzir uma composição farmacêutica,caracterizado pelo fato de compreender misturar um composto heterocíclicode fórmula (1) ou um sal do mesmo como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, com um veículo farmaceuticamente aceitável.
13. Uso de um composto heterocíclico de fórmula (1) ou umsal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8,caracterizado pelo fato de ser como um medicamento.
14. Uso de um composto heterocíclico de fórmula (1) ou umsal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8,caracterizado pelo fato de ser como um agonista parcial de receptor dedopamina D2 e/ou um antagonista de receptor da serotonina 5-HT2A e/ou umantagonista de receptor da adrenalina ai e/ou um inibidor da absorção daserotonina e/ou um inibidor da reabsorção da serotonina.
15. Método para tratar ou prevenir um distúrbio do sistemanervoso central, caracterizado pelo fato de compreender administrar umcomposto heterocíclico de fórmula (1) ou um sal do mesmo, como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 8, a um humano ou animal.
16. Processo para produzir um composto heterocíclico,representado pela fórmula (1):<formula>formula see original document page 125</formula>[em que o anel Q representado porrepresenta<formula>formula see original document page 126</formula>(em querepresenta -NH-CH2-, -N=CH-, -CH2-NH- ou -CH=N-; ea ligação carbono-carbonoentre a posição 3 e a posição 4 do esqueleto heterocíclicocontendo Z e Y representa uma ligação simples ou uma dupla ligação);o anel Q pode ter pelo menos um substituinte selecionado dogrupo consistindo de um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior,um grupo alquinila inferior, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, umgrupo alquila inferior halogenado, um grupo arila, um grupo aril alquilainferior, um grupo aril alquila inferior, um grupo alcóxi inferior arila, umgrupo arilcarbonila, um grupo alquenilóxi inferior, um grupo alcanoílainferior, um grupo alcanoilóxi inferior, um grupo cicloalquila, um grupoalquila inferior cicloalquila, um átomo de halogênio, um grupo carbamoílaque pode ter um grupo alquila inferior, um grupo carbóxi, um grupoalcoxicarbonila inferior, um amino grupo que pode ter um grupo alcanoílainferior, um grupo nitro, um grupo alquila inferior hidróxi, um grupo alquilainferior amino que pode ter um grupo alquila inferior, um grupo tienila, umgrupo heteromonocíclico de 3 a 8 membros saturado contendo grupo alquilainferior substituído por 1 a 2 átomos de nitrogênio e um grupo oxo;R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior; eA representa -0-Ar (em que A] representa um grupo alquilenoque pode ser substituído por um grupo hidróxi (em que o grupo alquilenopode conter um átomo de oxigênio) ou um grupo alquenileno inferior) ou umgrupo alquileno inferior;desde que, quando A representar um grupo alquileno inferior,o anel Q represente um grupo bicíclico selecionado do grupo consistindo de:<formula>formula see original document page 127</formula>(em que a ligação carbono-carbonorepresenta uma ligação simples ou uma dupla ligação)] ou umsal do mesmo,caracterizado pelo fato de compreender uma reação de umcomposto representado pela fórmula:<formula>formula see original document page 127</formula>(em que o anel Q e A são os mesmos definidos acima, e Xirepresenta um átomo de halogênio ou um grupo que causa a mesma reação desubstituição que em um átomo de halogênio) ou um sal do mesmo com umcomposto representado pela fórmula:<formula>formula see original document page 127</formula>(em que R2 é o mesmo definido acima) ou um sal do mesmo.
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