PT97773B - Processo para a preparacao de oxazolidinonas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo para a preparacao de oxazolidinonas e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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Description

na qu&l significa um radical fenilo insubstituido ou um radical fenilo uma ou duas vezes substituído por A, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo e/ou alquilsulfonilo tendo respectivamente 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo, alcanoiloxi e/ou alcanoilamino cada um com 1 a 6 átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, dano, OH, Hxg, NHA, SAg» 05*2 e/ou CCP^, ou significa um radical heteroarilo com 1 ou dois núcleos contendo 1 a 4 heteroátomos;
Significa 3, CH, OH, ΝΠΟ, 3HA, NA?, HHSOHÍL,, N3C0NHA
4m m» í»
NHCOHAg» alcanoílo, alcanoiloxi ou alcanoilamino ten do cada tm 1 a δ átomos de carbono;
> 1
R e R significam cada um Π, Â, ou em conjunto significam alquileno com 4 a 5 átomos de carbono;
A significa alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono;
Z significa 0, CHg ou ; e n significa 1, 2 ou 3,
assim coso os seus rescectivos sais.
A invenção tem como objecto proporcionar novos compostos que possam sor usados na preparação de composições farmacêuticas.
Constatou-se que as mencionadas substâncias, simultaneamente com uma boa compatibilidade, possuem valiosas propriedades í ar;.aco lógicas. Assim, por exemplo, elas possuem actividades que têm iniluência sobre o sistema nervoso central, preferivelmente de amortecimento (por exemplo, efeitos sedativos, tranquilizantes, neurolépticos e/ou antidepressivos). Pormenorizadamente, os compostos têm um efeito amortecedor sobre o comportamento dcs ratos (quanto ao método, veja-se Trwin, isychopharsacologica 13 (1958), 222-257), inibem nos ratos a acção de trepar provocada pela apomorfina (acerca do método, veja-se Costall et al., 'uropean J. Pharmacol. £0, (1958), 39-50) ou induzem um movimento rotativo lateral em ratazanas hesiparkinsónicas (determinável segundo o método de Ungerstedt et al., Brain Res., 24, (1970), 485-493), sem que ocorram efeitos secundários catalépticos dignos de nota (quanto ao método veja-se Dolini- Stola, Pharmakopsychiato 6 (1973), 189-197). Além disso, as referidas substâncias inibem a ligação de agonistas e antagonistas de dopamina tritiados em receptores estriados (deteminável procedendo de acordo com o métod de Sch« warcz et al., J. Reurochemistry 34 (1980), 772-778, e Creese et al., Ruropean J. Pharmacol. 46 (1977), 377-381), assim comd a ligação de tenzomorfanos tritiados, em especial de 1C047, em o-receptores (deter; in*vel segundo o método de Tam, j 7ur, J. Pharmacol* 109 (1985) 33-41). Adicionalmente, os compostos inibem o reflexo da língua s maxilares nas ratazanas narcotizadas (determinável com base nos processos de Barnett et al., Puropean J. Pharmacol. 21 (1973), 178-182, e de Ilhan et al., Puropean J. Pharmac,1. 33 (1375), 61*54). Além disso, ocorrem efeitos analgésicos e de diminuição da pressão sanguíl //e nea; assim, no caso de ratazanas despertas, portadoras de catéter o espontaneamente hipertónicas (estirpe 8R/'íIH-LO//CHS-BES; sobre o método, veja-se V;'eeks Jones, ?roc. Soc. Exptl. Biol. Bed. 104· (1960), 645-648}, a pressão arterial, medida directamente, é abaixada após a administração intragástrica dos compostos.
Os compostos de fórmula I e os seus sais de adição de ácidos !fisiolofiicanien-.e aceitáveis podem, portanto, ser utilizados como substâncias aetivas de composições farmacêuticas e também como produtos intermediários para a preparação de outras substâncias aetivas para medicamentos.
São objecto da invenção as oxazolidinonas de fórmula I assim como os seus sais.
Além disso, ó ainda objecto da invenção um processo para a pre paração de oxazolidinonas de fórmula 1, assim como dos seus sais, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula II (Π) na qual
0x significa o radical
>
significa .. ou d 12;
λ significa cloro, bromo, iodo, Cd ou um grupo C'T reactivo funcionalmente modificado; e i
R e n têm as significações já indicadas, com um. comporto de fórmula III
ha qual p 3 1 a e são iguais ou diferentes e, no caso de I = líllg, significam respectivamente Z; caso contrário, em conjunto significam ZZ; e
R, 2, R e F têm as significações mencionadas, e/ou se tratar um composto, aliás correspondente à fórmula I, mas que, no entanto, em lugar dum ou de diversos átomos de hidrogénio, contém um ou vários grupos que podem ser reduzidos· e/ou uma ou várias ligações adicionais G-c e/ou v-M, com um agente redutor, ou se faaer reagir um composto de fórmula IV
O *1 X na qual R , 12, R , R , Z e n têm as significações antes indicadas, com um derivado reactivo de ácido carbónico,
e/ou eventualmente num composto de fórmula I, se eliminar o grupo alquilo de um agrupamento G-alquilo com formação dum grupo GH e/ou se transformar um composto de fórmula I num outro composto de fórmula X, por redução;
e/ou.se transformar uma base de fórmula X num dos seus saís por tratamento com um ácido.
Λ A A lios radicais R , R » R·5 e Γ A significa preferivelmente metilo e ainda também etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.-butilo ou terc.-butilo. Alcoxi é, de preferência^ metoxi e ainda também etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec.-butoxi ou tere.-butoxi. Alquiltio é, de preferência, metiltio e ainda também etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isotutíltio, sec.-butiltio ou terc.-butiltio. Alquilsulfiniio representa, de preferência, metilsulfiailo e ainda também etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, isopropilsulfiailo, n-butilsulfinilo, isobutilaulfinilo, sec.-butilsulfinalo ou terc.-hutilsulfinilo. Alquilsulfonilo representa, de preferência, metilsulfonilo e ainda também etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec.-butilsulfonilo ou terc.-butilsulfonilo. Alcanoílo significa de preferência acetilo ou propionílo e ainda também formilo ou butirilo. Alcanoiloxi representa de preferência formiloxi ou acetoxi, e ainda, por exemplo, também propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, pentanoiloxi ou hexanoiloxi. Alcanoilamino é, de preferência, forrcamido ou acetamido, e ainda também, por exemple, propionamido, butira-! mido, isobutiramido, pentanamido ou hexanamido.
G radical R1 é, de preferência, fenilo insubstituído ou fenilo monossubstituíco. ZTo caso de ρΛ significar um grupo fenilo, então ele também pode ser dissubstituído, caso em que os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Gs substituintes preferidos no grupo fenilo são; acetilo, metilo, metoxi, fldoir cloro, biano ou Cl\; além disso, como substituintes, preferem-
*1
-se etilo, etcxi, bromo e/ou GE. Pormenorizadamente, H representa de preferência p-metoxifenilo ou p-fluorfenilo, e ainda fenilo, o-tolilo, m-tolilo ou p-tolilo; o-metoxifenilo ou m-metoxifenilo; o-fluorfenilo ou m-fluorfenilo; o-elorofenilo, m-clorofenilo ou p-cioroíanilo? o-trJfluormetilfenilo, m-trifluormetilfenilo ou p-trifluormetilfeniio? ou o-irifluormetcxifenilo, m-irIfluormetoxifenilo ou p-tri-’luormetoxif enilo; e ainda o-etilfenilo, a-etilfenilo ou p-etilíenilo; o-etoxifenilo, m-etoxifeailo ou p-etoxifenilo; o-brorofenilo, m-broaofenilo ou p—bromofenilo; o-hidroxifenilo, n-hidroxifenilo ou p~hidroxifenilo; o-f,Π-dimetílaminofenilo, a-Π,E-diaetilaminofenilo ou p-n,f-dimetilaminofenilo; 2,3-dimetilfenilo, 2,4-diaetilfenilo, 2,5-diaetilfenilo; 2,6-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo ou 3,5-dimetilfenilo; 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dímctoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo ou 3,5-dÍmetoxifenilo; 2,3-difluorfenilo, 2,4-difluorfenilo, 2,5-d?fluorfenilo, 2,6-difluorfenilo, 3,4-dÍfluorfenilo ou 3,5~difluorfenilo; 2,3~diclorofenIIo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo; 3,4-diclorofenilo ou 3,5-diclorofúnilo; 2,3~di-hiãrcxIfenilQ; 2,4-di-bidroxifenilo, 2,5-di-hidroxifenilo, 2,5-di-hidroxifenilo,
3,4-di-hidroxifenilo ou 3,5-di-hidroxifenilo; 2-metil«4-clorofenilo.
radical R1 pode também significar um radical heteroarilo contendo 1 a 4 Meteroátomos eo^ um ou dois núcleos e çu^os núcleos são de preferência pentagonais ou hexagonais. Como heteroátomos preferem-se átomos de C, S e/ou h. Radicais heteroarilo preferidos são, em pormenor, 2-furilo ou 3-furilo; 2-tienÍlo ou 3-tienilo; 2-piridilo, 3-piridilo ou 4-piridilo; e ainda 1-pirrolilo, 2-pirrolilo ou 3-pirrolilo; 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-iaidazolilo ou 5-imidazolilo; 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo ou 5-pirazolilo; 2-oxazolilo, 4-oxazolilo ou 5-oxazolilo; 3-isoxazclilo, ’-isoxazolilo ou 5-isoxaI
zolilo; 2~tiazolilo, 4-tiazolilo ou 5-tiazolilo; 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo ou 5-isotiazolilo; 2-pirimldinilo, 4-pirinidinilo, 5-X^i^imidinilo ou -S-pirimí, i.;ilo; além disso, 1,2,3-triazol-l-ilo, l,2,3-tria.;ol-4-ilo ou l,2,3“tjPiazol-5-ilo;
1.2.4- triazol-i-ilo, l,2,4-tniazol-3-ilo ou l,2,3-triazoi-5~ -ilo; 1-t trazolilo ou 5-tetrazolilo; l,2,3-oxadiazol*4á.lo ou 12,3-oxadiazol-5-ilo; 1,2,4-oxadiazol-3-ilo ou
1.2.4- oxadiazcsl-5-ilo;
1.3.4- tiadiazol-2-ilo ou
1.3.4- tiadiazol-5-ilo;
1.2.4- tiadiuzol-3-ilo ou
1.2.4- tiadia3ol-'j-ilo; 2,l,5-tiadiazol-3-ilo au 2,1,5-tiadiazol-4-ilo; 2-2if-tiopiranilu, 3-2T-tiopiranilo, 4-2H-tiopinaI :nilo, 5-2ú-tiopiraniic ou 6-2,-í-tíopiranilo; 2-4H-tiopiranilo,
3-4‘>*tiopiranilo ou 4-4H-tiopiranilo; 3-piridazinilo ou 4-piridazinilo; pirazinilo; 2-benzoíurilo, 3-benzcfirilo, 4-fenzofurilo, 5-benzofurilo, 3-benzofurilo ou 7-tenzofurilo;
2- benzotienilo, 3-benzotíenilo, 4-benzotienilo, 5-benzotienilo, 6-benzotienilo ou 7-benzotienilo; 1-indolilo, 2-indolilo,
3- indolilo, 4-indolilo, 5-Índolilo, 3-indolilo ou 7-indolilo;
1- iso-indolílo, 2-iso-indo11lo, 4-iso-indolilo ou 5-iso-indoliloí l-benzimidazolilo, 2-benzimidazolilo, 4-benzimidazolilo ou 5-benzimidazolilo; i-benzopirazolilo, 3-benzopirazolilo,
4- bcnzopirazolilo, 5-beuzopirazolilo, δ-benzopirazolilo ou 7-benzopirazolilo; 2-benzoxazolilo, 4-benzoxazolilo» 5benzo~ xazolilo, 6-benzoxazolilo ou 7-benzoxazolilo; 3-benzisoxazolilo, 4-benzinsoxazolilo, 5-benzisoxazolilo, 6-benzlsoxazolilo ou 7-benzi soxazolilo; 2-benzotiazol;’.lo, 4-ben2.otiasoli.lo,
5- benzotiazolilo, S-benzotiazolilo ou 7-benzotiazolilo;
2- benzisotiazolilo, 4-benziBOtiazolilo, 5-benzisotiazolilo, ã-benzisotiazolilo ou 7-bsnzísotiazelllo; 4-bonzo-2,l,3-oxadiazolilo, 5-benzo-2. i,3-o .ad iasoiilo, ó-benzo-%1»3-oxadiazolilo ou 7-benzo-2,l,3~oxadiazolilu; 2-quinolinÍlo, 3-quinolinilo, 4-quiíxolinilo, 5-quinolinilo, G-quinolinilo, 7-qulnolinilo
I ’
/) Α ' ί / · f
ou t-quinolinilo; 1-isoquinolinilo; 3-isoquinolinilo, 4-isoquinolinilo, 5-isoquinolinilo, 6-isoquinolinilo, T-ísoquinoli nilo ou 8-ieoquinolinÍlo; 3-cinolinilo, 4-cinolinilo, 5-cinoiinilo, S-cino linilo, 7-cin olinilo ou S-eino linilo; 2-quinazolinilo, 4-quinazolinilo, 5-quinazolinilo, 6-quinazolinilo 7-quinazolinilo ou 8-quinazolinilo; 2-quinoxalinilo, 5-quÍnoxalinilo ou ó-quinoxalinilo.
C radical significa de preferência Cu, ii, ii· •dimetilamino,
27*-metil-ureído, acetoxi, propionilo, ciano ou acetamido. Os
A radicais Π e Ir significam cada um de preferência H ou em co junto representam tetrametileno ou pentametileno· ft significa de x^referência 0 ainda também CTg ou C-CX parâmetro n representa de preferência os números inteiros ou 2. C grupo vnTT2n representa preferivelmente representando pormenorizadamente, portanto, de preferência -.,Xr, -CTIgOHg- ou -OHpGHgOTÍg» mas também representa —0H( ••OilÇohjlGHg··, —ou —G/uTi^Jg» nT’
..onsequcnter.ente, constituem o cbjecto da invenção, em especial, aqueles compostos de fórmula T, nos quais pelo menos um dos mencionados radicais tem uma das significações acica citadas, em especial, uma das significações anteriormente menci nadas como preferidas. Alguns grupos preferidos de compostos correspondem à fórmula I na qual os radicais e parâmetros nâol referidos porrenorizadamente têm as significações indicadas, nos quais, no entanto, .1 (a) Π significa fenilo, tolilo, metoxifenilo, ctoxifenilo, fluorfenilo» clorofonilo, hidroxifenilo, trifluorEetilfenilo ou dimetoxifenilo;
(b) H significa fenilo: ©«tolilo, m-tolilo ou p~tolilo;
m-metoxifenj.lo ou p-metoxlfenil*j p-etoxifenilo; p-fluorfenilo; p-clorofenilc; m-àidroxifenilo ou p-hidroxifenilo, m-triflúormetilfenilo oa 3,4-dimetoxifenilo;
(c) iF significa p-metoxifanilo oa ρ-fluorfenilo;
(d) representa -CHg- oa -CAgOIIg-.
formenorizadanente preferem-se todos os compontoo das fórmulac 1 aci a citadas, nas quais ?; tem as significações anteríormente isneionadas coso preferidas.
», em que, alá Vj-u^n ” siê^ifica -Ca?- oa -CZIgCJg- e/oa ' Στ e/oa significam hidrogénio.
ui disso, o grupo 2 significa CH e/oa
A preparação dos compostos de férraala I rcaliza-sc geralmente consoante processos em si conhecidos, como estão descritos na literatura técnica (por exemplo, em obras fundamentais, como íZoaben-Veyl, Hethoden der Organischen Cheaie, Georg-Chieme Verlag, Stattgart; Organic Peactions, John dley & Sons, Inc, Aova Iorque) e especificamente em condições reaccionais tais ; como são conhecidas e adequadas para as mencionadas reacções. | deste caso, pode-se fazer uso de variantes também em si conhecidas e aqui referidas sem pormenores.
As substâncias de partida para o processo reivindicado pódem também, se assim se desejar, ser formadas nin situ* de tal modo que não são isoladas da mistura reaccional mas antes são i.-.ediatamente feitas reagir para se obterem os compostos Õe fórmula I» i
los compostos de fórmula IX, X representa de preferência X;
7 correepon.-.entenente, nos compostos de fórmula III, X e , t
conjuntamente significam de preferência Π.Ι» Preferivelmente, o radical X é cloro ou bromoj todavia, ele também pode significar iodo, ΟΠ ou um grupo ôil funcionalmente modificado de maneira reactiva, em especial, alquilsulfoniloxi com 1 a δ átomos de carbono (por exemplo, metanossulfoniloxl) ou arilsulfoníloxi com 5 a IO átomos de carbono (por exemplo, benzenossulfoniloxi, p-toluenossulfoailoxi, 1-naftalenossulfoniloxi : ou 2-uaftalenosáulfoniloxI).
lortanto, os compostos dc fórmt&I podem ser obtidos especialí rente por reacção de compostos das fórmulas
Ox 2xi:2n
Al \*f Jd £
Cx - Cn2n “ cu
Ox λ 2n
OSO
Λ v. $ £ com compostos de órmula 111 na qual .. e X em conjunto signi ficam um grupo 11 (em seguida designado como Illa).
Cs compostos das fórmulas II c III ©So já em parte conhecidos; os compostos de fórmulas II e III não conhecidos podem ser preparados facilmente procedendo de n&neira análoga à utilizada na preparação dos compostos conhecidos, Cs álcoois primários de fórmula Οχ - podem ser obtidos, por exemplo, por redução dos respectivos ácidos carboxflicas ou dos seus ésteres. G tratamento com cloreto de tionilc, ácido bromídrico, tribrometo de fósforo ou compostos halogenados semelhantes origina os respectivoe naiogenetos de fórmula Οχ - ‘^Ign * Hal
a
Os correspondentes compostos de sulfoniloxi podem ser obtidos a partir dos álcoois de fórmula Ox - C^Hg - OH» por reacção com os respectivos cloretos de ácido sulfónico. Os compostos de iodo de fórmula Ox * “ £ são obtidos» por exemplo, por acção do iodeto de potássio sobre os correspondentes éste4 rea do ácido ρ-toluenossulfónico. As aminas de fórmula Ox - ’n^2u ~ P°âem“se preparar, por exemplo, a partir dos halogenetos com ftalimida de potássio ou por redução dos respectivos nitrilos.
Os compostos de fórmula Illa são em parte conhecidos (ver a patente alemã 37-CS 20 SC 816) e obtêm-se, por exemplo, por reacção de 4-piperidona com 3,4-dialquilenodioxifenil-’.', benzcfuranil-5-Ι* ou benzo-l,4-dioxanil-5-r (em que f significa um átomo de lítio ou ughal), subsequente hidrólise para se obterem as respectivas 4-hidroxi-4-(3,4-alquiliâenodioxifenil)-piperidinas, 4-hidroxi-4-(5-benzofuranil)-piperidinas,
4-aidroxi-4-(benzo-1,4-dÍoxan~6~ilo)~plperÍdinas, 4-hidroxi-4-(5-benzo-furanil)-pioeridinas ou 4-hidroxi-4-(benzo-l,4-dioxan-6-il)-piperidinas, assim como, se assim se desejar, uma subsequente hidrogenação para se obterem 4-(3,4-alquiiip deno-dioxifenil)-piperidinas, Os compostos de fórmula III (X e a.-' = respectivamente X) podem-se preparar, por exemplo, por meio da redução dos respectivos diásteres para se obterem os âióis de fórmula III (X e X = Ou) e» eventualmente, subsequente reacção com SCClg ou PBr^. j
A reacção dos compostos de fórmulas II e III efoctua-se de acordo com processos já conhecidos na literatura técnica para a alquilação de aminas. Pode-se fauer fundir os componentes uns com os outros sem a presença dum dissolvente, eventualmente em tubo fechado ou em autoclave* Também é possível, no entanto, fazer reagir os compostos em presença dum dissolvente inerte. Como dissolventes são adequados» por exemplo, hidro14
carbonetos, tais como benzeno, tolueno, xilenoj cetonas, tais como acetona, butanona; álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol; éteres, tais como tetra-hidrofurano (SH?) ou dioxano; amidas, como dimetilformamida (DL?) ou N-metil-pirrolidona; nitrilos, tais como acetonitrilo e eventualmente também misturas dos referidos dissolventes uns com os outros ou as suas misturas com água. Pode ser vantajosa a , adição dum agente de ligação de ácido, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, ua carbonato de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso ou um bicarbonato de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, ou a adição dum outro sal de ácido fraco dos metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, de preferência, de potássio, de sóóio ou de cálcio ou a adição duma base orgânica, como trietilamina, dimetilanilina, piridina ou çuinolina, ou de um excesso dos reagentes amino de fórmula Cx - - ÍGg ou do composto de fórmula Illa. A temperatura de realização da reacção, consoante as condições estabelecidas, está compreendida entre 0 e 15C°C normalmente entre 20 e 130°C.
í ainda possível obter um composto de fórmula I, quando se trata um pré-produto, que contém, em vez de átomos de hidrogénio, um ou vários grupos que podem ser reduzidos e/ou uma ou | várias ligações 0-C e/ou C-ií adicionais, com um agente redutor preferivelmente a temperaturas compreendidas entre -80 e +250°, em presença de pelo menos um dissolvente inerte. 1 j
Os grupos susceptíveis de serem reduzidos (substituíveis por ’ hidrogénio) são, em especial, oxigénio num grupo carbonilo, hidroxilo, arilsulfoniloxi (por exemplo, p-toluenossulfoniloxl), N-benzenossulfonilo, N-benzilo ou 0-benzilo.
Basicamente, é possível transformar compostos que contém apenas uma ligação ou aqueles que contêm dois ou mais dos citados
grupos ou ligações adicionais em conjunto uns (umas) com os outros (outras), num composto de fórmula I por redução. Prefe· rivelmente, emprega-se, para,irso, a hidrogenação catalisada, hidrogénio nascente ou determinados bidrogenetos metálicos complexos, como
Um grupo de substâncias de partida preferidas para a redução corresponde à fórmula VI
R'
na qual
pio por reacção dum composto de fórmula II cos uma 4-(3,4-alquilidenodioxifenilj-piridina, uma 4*(benzo-1,4-dioxan-3-ilo)· -piperidina ou uma 4-(2,3-âi-hidrobenzofur-5-llo)-piperldina, nas condições que foram acima indicadas para a reacção entre os compostos de fórmulas II e III.
Para a hidrogenação catalítica são adequados como catalisadores, por exemplo, catalisadores de metais nobres, catalisadores de níquel e catalisadores de cobalto. Cs catalisadores de metais nobres podem encontrar-se depositados sobre agentes veiculares (por exemplo, platina ou paládio sobre carvão, paládio sobre carbonato de cálcio ou carbonato de estrôncio) podes ser catalisadores com a forma de óxidos (por exemplo» í óxido de platina) ou catalisadores metálicos cora a forma de partículas finas. Os catalisadores de níquel e de cobalto são aplicados» vantajosamente, coxo metais de daney, níquel sobre diatomite ou pedra-pomes, como agente veicular, A hidrogenação pode realizar-se à temperatura ambiente e à pressão normal ou também a uma temperatura elevada e/ou a uma pressão alta, iPreferivelmente, trabalha-se a pressões compreendidas entre 1 e 100 atmosferas e a temperaturas compreendidas entre -80 e
150°, principalmente entre a temperatura ambiente e *100°. A reacção realiza-se convenientemente em meio ácido, neutro ou básico e em presença dum dissolvente, como água, metanol, etanol, isopropanai» n-butanol, acetato de etilo, dioxano» ácido acético ou PTF; pode-se utilizar também as misturas dos referidos dissolventes uns com os outros.
De se utilizar, como agente redutor, hidrogénio nascente, en* tão pode-se produzir este último por exemplo por meio do tratamento de metais com ácidos fracos ou com bases. Assim pode-se empregar, por exemplo, uma mistura de zinco com uma lixívia alcalina ou de ferro com ácido acético. 3 apropriada também a aplicação de sódio ou dum outro metal alcalino num álcool, como etanol» isopropanol, butanol, álcool amílico ou álcool isoamílico ou fenol. Pode-se empregar ainda uma liga de alu mínio-níquel em solução aquosa alcalina, eventualmente com adição de etanol.. Uma amálgama de sódio ou de alumínio em solução aquosa ou aquoso-alcoólica é também adequada para a produção do hidrogénio nascente. Pode-se realizar a reacção também em fase heterogénea, caso em que sc utiliza vantajosamente uma fase aquosa e uma fase benzénica ou toluénica.
Como agentes redutores podem empregar-se ainda os hidrogenetos metálicos complexos, tais como UaBíí^, hidrogeneto de di-isobutilalumínio ou HaAl ?Π2» assim como diborano e.
se assim se desejar, com. adição de catalisadores como ÂlCl^ ou LiBr. Como dissolventes são adequados, neste caso, especialmente os éteres como 'ter dietílico, çter di-n-butflico, P, dioxano» diglima ou 1,2-dimctoxletano» assim como hidroearbonetos como bonzeno. Bara se efectuar a redução com são apropriados xirincipalmente os álcoois como metanol ou etanol e ainda água, assim como álcoois aquosos, como dissolventes. De acordo com estes processos, a redução efectua-se preferivelmente a temperaturas compreendidas entre -SO e +150c, em especial, entre cerca de 0 o cerca de 100°.
Uma hidrogenação catalítica de compostos de fórmula VI. origina, em regra, os correspondentes derivados de piperidina.
Além disso, podem obter-se os compostos de fórmula I por reacção de aminoálcoois de fórmula V com derivados reactivos de ácido carbónico. Gomo tais são apropriados, de preferência, carbonatos de dialquilo, coíbo carbonato de dimetilo ou carbonato de dietilo, ésteres do ácido clorometanóico, como éster de metilo ou éster de etilo do ácido clorometanóico, K,’P-carbonil-diioidazol ou fosgénio. A reacção realiza-se convenieatemente em presença dum dissolvente inerte, de preferência, de um hidrocarboneto halogenado, como clorofórmio, de um hidrocarboneto como tolueno ou de uma amida como IO» a temperaturas compreendidas entre 20° e cerca de 200°, preferivelmente entre 10C° e 150°. Preferivelmente, emprega-se 0 derivado do ácido carbónico em excesso.
Além‘disso, pode-se eventuaimente transfornar um composto de fórmula I, de acordo com processos em si conhecidos, num outre composto de fórmula I.
Assim, podem-se clivar éteres (derivados de 0-alqullo), de for ma que se obtenham os correspondentes derivados de hidroxi.
Γογ exemplo, podem-se clivar os éteres por tratamento com um complexo de sulfureto de dimetilo e tribrometo de boro, por exemplo, em tolueno, 1,2-dicloroetano, ±<F ou sulféxido de dimetilo, por fusão com hidro-halogenetos de anilina ou hidro-halogenetos de piridina, de preferência, eloridratos de piridina, a uma temperatura compreendida entre 15C e 250°, com
Br/ácido acético ou com tri-halogenetos de alumínio em hidrocarbonetos clorados, como 1,2-dicloroetano.
Cs compostos de férmula I podem possuir um ou vários centros de assimetria» les podem, portanto, ser obtidos, na sua preparação, como racematos ou, no caso de se empregarem substâncias de partida opticamente activas, também sob forma opticamente activa. Se os compostos tiverem dois ou mais centros de assimetria, então durante a síntese, eles obtêm-se em geral como misturas de racematos, a partir dos duais se podem isolai} sob a forma pura os racematos individuais, por exemplo, mediante roeristalização em dissolventes inertes» Se assim se desejar, os racematos obtidos podem ser separados de acordo com .rocessos em si conhecidos, mecânica eu Quimicamente, com obtenção dos seus antípodas épticos» Preferivelmente, formam-so diastereémeros a partir do racemato, por reacção com um agente de separação opticamente activo» domo agentes de separação são apropriado^ por exemplo, ácidos opticamentc activos, como por exemplo as formas 2 e L de ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, áoido diacetil-tartárico, ácidos canforossulfénicos, ácido mandélico, ácido málico ou ácido láctico» Αε diversas formas dos diastereémeros rodem sor separadas de modo em si conhecido, por exemplo por cristalização fraccionada e | os compostos opticamente activos de férmula I podem ser libertados de forma conhecida a partir dos diastereémeros»
Uma base de férmula I assim obtida pode ser transformada, com um ácido, no respectivo sal de adição de ácido. Para esta reao
ção são adequados, de preferência, os ácidos que originam sais fislologicamente aceitáveis, Assim podem empregar-se ácidos inorgânicos, por exemplo, ácilo sulfúrico, hidrácidos de halogóneos como ácido clorídrico ou ácido bromídrico; ácidos fosfóricos, tais como ácidos ortofosfóricos, ácido nítrico, ácido sulfâmico; e ainda ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos earboxílicGS, ácidos sulfÓnicos ou ácidos sulfáricos, aromáticos ou heterocíclicos, monopróticos ou polipróticos, tais coso ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietil-acétieo, ácido malónico, ácido succíni co, ácido pimélico, ácido cítrico- ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonieotíaico, ácido metanos· sulfÓnico ou ácido ctanossulfónico, ácido etanodissulfónico, ácido 2-hidroxietanossuIfónico, ácido benzennssulfÓnico, ácido p-toluenoseulfÓnico, ácido naftalenomonossulfÓnico e ácido naftalenodissulfónico, ácido laurilsulfárico, Os sais de adição de ácidos, que não são tolerados fisiologicamente (por exemplo, picrato) podem ser apropriados para o isolamento e a purificação de bases de fórmula I,
Se assim se desejar, as bases livres de fórmula 1 podem ser libertadas dos seus sais por tratamento com bases fortes, tais como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, * objecto da invenção, além disso, a utilização de compostos | ue fórmula X e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis para a preparação de composições farmacêuticas, em especial por mái> todos não químicos, 3este caso, eles podem ser transformados numa forma de doseamento adequada, em conjunto com, pelo menos um ©gente veicular ou uma substância auxiliar e, eventualmente, em combinação com uma ou várias outras substâncias activas
Âlóm disso, constituem objecto da presente invenção as compo20 ©
sições, especialmente as composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto de fórmula I e/ou um dos seus cais fisiclogicamente aceitáveis. Rstas composições podem ser utilizadas como fármacos na medicina humana ou veterinária* Como substâncias veiculares, interessam substâncias orgânicas e inorgânicas, que são adequadas para a administração por via entérica (por exerplo, oral), parentórica ou tópica e não reagem com os novos compostos, por exemplo, água, Óleos vegetais, álcoois bensílicos, polietilenoglicóis, gelatina, hidra)tos de carbono tais como lactose ou amido, estearato de magnésio, talco, vaselina. Para a aplicação por via entérica serveto especialmente comprimidos, drageias, cápsulas, xaropes, infu-k sões, gotas ou supositórios; para a administração por via parentérica são adequadas as soluções, preferivelmente, as solu|ções oleosas e aquosas c ainda as suspensões, emulsões ou implantes; para a administração tópica, as pomadas, cremes ou ojs pós. Cs novos compostos podem também ser liofilizados, e os produtos liofilizados assim obtidos podem ser utilizados, por exemplo, para a preparação de composições para injecções.
As composições mencionadas podem ser esterilizadas e/ou conter substâncias auxiliares, tais como agentes de deslizamento, agentes conservantes, agentes estabilizantes e/ou agentes aoIhantes, emuisionantes, sais para influenciar a pressão ossóticu, substâncias-tampão, corantes, apaladantes e/ou aromatizantcs. Rias podem também conter, se assim se desejar, uma ou várias outras substâncias activas, por exemplo, uma ou várias vitaminas.
Os compostos de fórmula I e os seus s is fisiologicamente acet táveis podem ser utilizados no tratamento terapêutico do organismo humano ou dos animais e no combate às doenças, em especial a esquizofrenia e perturbações psicorreactivas e psicopábicas, depressões, dores crónicas agudas e doenças que pro-
festes casos, as substâncias activas de acordo com a invenção eão, eo regra, administradas em analogia cor os preparados conhecidos, existentes no comércio (tioridazina, haloperidol), preferivelmente em doses compreendidas entre cerca de 0,2 e 5CC mg, em especial, entre 0,2 e 50 mg por unidade de dosagem unitária, 0 valor da dosagem diária está compreendido, de preferência, entre cerca de 0,003 e 10 mg/bg de peso corporal,
Λ dose especial para cada determinado paciente depende, todavia, dos mais diversos factores, por exemploτ da eficácia do composto especial aplicado, da idade, do peno corporal, do estado geral de saúde, do sexo, da alimentação, do momento eequencial e da via de administração, da velocidade de decomposição, da combinação dos medicamentos e da gravidade da respectiva doença à qual se aplica a terapia, frefere-se a aplicação por via oral*
L*os e/emplos que se seguem, a expressão processamento habitual significa o seguinte: Adiciona-se, se assim for necessário, água, extrai-se cot·; diclorometano, separa-se, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se, evapora-se e purifica-se por cromatografia em gel de sílica e/ou por crie talização. As temperaturas estão indicadas em graus Celsius £\' 7 = 7?° , c » 1 em sulfdxido de dimetilo.
áxeaplo 1
Aquecem-se à ebulição 4,10 g de 5-{2-2etanocsalfoniloxietil)-3-p-;zetoxifenil-ox .zolidino-2-ona /ponto de fusão 51-54°; obtida por reacção de 3,4-epoxi-l-butanol com J-benzilr-p-metoxianilina, para originar l-(h-benzil-£j-KetoxianilÍno)-butano-2,4-diol (resina), hidrogeaálise para originar 1-p-metoxianilinobutâno-2,4-diol (resina), reacção con carbonato de dietilo ipara oe obter 5-(2-hidrozietil)-3-£>*metoxifeãil-oxazolidino2-ona (ponto de fusão 77-78°) e reacção em CZ^-O^cl com 3,13 g de 4-hidrQXÍ-4-(3»4-mctileaodioxÍfí;nil}-pÍperidina (”‘ *)»
1,15 g de iodeto de potássio e 1,5 g. de carbonato de potássio x 103 ml de acetonitrilo, durante 15 horas; arrefece-se, trabalha-se conforme é habitual e obtêm-se 5-/’5-(4-hidroxl-4(3,4-aetilenodioxifenil)-piperidino)-stÍl7-3-p~mctoxifenil-cxazolidino-2-ona, p.f, 123-13C°C» 'xcaolo 2
1c maneira semelhante à do Exemplo 1, & partir de 4,5 & de
3- (-)-5-metanor,sulf oniloximetil- 3- p-« e toxifer.il- cxazolidino-2-ona, 3,7 £ de cloridrato 4,5 g de carbonato de potássio z C,3 g de ícdeto de potássio en 125 ml de acetonitrilo obtém-se, por ebulição durante 2C horas, o composto 5-(-)-5-/4-nidr°xi-4-(3,4-- tilenodiouifenil)-pipevidino-metil?-3-p-metoxifenil-oxazolidino-2-ona, p. 5. 151°C;
/7γ_7 -25,5°. Cloridrato, p,f. 214 - 215°; -34,4°.
Analogamente, a partir das correspondentes 5-bidroxinetil-31 1 -F. -cxasolidino-2-ona ou 5-(2-hidroxIetil)-3~F -oxascli’iuo-2-onas, por exemplo:
; 3- p-f .luorfenil-5*bidroximetil-oxazollâin3-2-ona
3*p-clorofenil-5-hidroxÍ2ietil-oxazolidino-2-ona
3-m-trifluoraietilfenÍl-5-hidroximetil-oxazolicLino-2-ona
3- (3,4-dimetoxif enil)-5-hidroxiffletil-exazoiidiao-2-ona
3- p-fluorfenil-5- (2-ixÍdroxietil)-oxazoiii í aú- 7-cna
S-P-clorofenil-S-^ 2-hióroxietll)-O3^ae.11 díno-2-ona
3-m-trifluormetilfenil-5- (2-hiàroxie xil)~o íasolidi no-2-ona
3-*(3,4~dimetoxifenil)-5-(2~nidx'Gxietil)-oxazolidino«2-ona, peles correspondentes aompostos 5-mGtanosBúifoailoximetil-3W *
-R -oxazolidino-2-o.na, 5-cierGzatii-3-2i-oxazGlidino-2-ona,
5-bromometi 1- 3-íí~-oxazolid inc-2- ona, 5- (2-metanoss ulfoniloxletil)-3“R'l-*oxazoli<ilué-2*oaa, õ-CS-clorôstilj-l-R^oxazoiidino-2-oaa ou 5”(2-’iroxnoeti.l)-3-r4-oxasel* Hino-2-ona ou compostos do fórmula II, por exemplo:
3-p-fluor£enIl-5~metancSGuIfoaiÍQXlw£iiI-Gxazt.lidino-2-ona
3-p-clorofeail-5-tíiêtaaossulfonxlúxlmetiI-oxazolidino-2-ona
3-m-trÍfluorseti.lfeall-5-infc:aao3Sulfoailoximetil*oxazolidino-2-ona
3- (3,4’-dlmetoxÍfenil)-5-metanoasulf oniloximetil-oxazolidino-2-ona
3- ρ-me t oxif enil-5- (2-c-lor oetil )-oxaKoliàino*-2>·· ona
3-p-f luorfenil-5* ( 2-raetanossulfvíiiloxiêti X)-oxazoli&ino-2-ona
3- p-clorofeníl-5- (2-aetanossnJ.f oniloxietil )-vAazoiidino-2-ona
3-m-trif luormeti Lfeni1-5-( 2-metanossulfonil 3xietil)~oxazoliâino-2-ona
3- (3»4*di:uetoxif eaí l}-5-(2-metanos3alfontlõÃiw til)-oxazolidino-2-ona, com n*u” ou com «cloridrato de ’·)«, obtêm-se os seguintes eompos· tos:
5-/4~hidroxÍ-4- (3,4-met ilenodioxif enil)-piperidinomet il/-3-£eni 1- oxazolidino-2-ona;
5-/4-1,idroxi-4-( 3,4-met ilenodioxif enil 5-piperidinoae til/-3-m-tolil-oxazolidino-2-ona;
5-/4-hidroxi~4-(3,4-metilenodioxifenil)-piperidinometil/- 3-o-metoxifenil-oxazolidino-2-ona;
5-/4-hidroxi-4-(3,4-metilenodioxifenil)-piperidinometil/-3-swsetoxi fenil-oxazolidino-2-ona;
5- /4-hidr oxi-4- (3,4-met ilenodioxifenil)-piperidinomet il/- 3-p-metoxifenil-oxazolidino-2-ona, forma RS, ?.?. 16G-lõ2°G;
3-p-f luorf enil-5-/4-hidr oxi-4- (3,4-metilenodioxifenil)-piperidinometil/-oxazolldino-2-ona, forma S, P.F. 172-173°;
C-'.l -23,4°i
3-p-clorof enil-5-/4-hidr oxi-4-(3,4-met ilenodioxif enil)-piperi dinometil/-oxa2olidino-2-ona, forma S, P.F. 153-165°;
5-/4-hidroxi-(3,4-metilenodioxifenil)-piperidinometil/*3-m-trifluormetilfenil-oxazolidino-2-oaaj
3-(3,4-dimet oxif enil)-5-/.4-hidroxi-4- (3,4*metilenodioxifenil-pÍperidinometil/-oxazolÍdino-2-ona;
3-p-etoxifenil-5-/4-hidroxi-4* (3,4-metilenodioxifenil-piperidinometil/-oxazolidino-2-ona, forma 3, F.F. 139-141°;
5-/2- ( 4-hidroxÍ-4- (3,4-met ilenodioxifenil)-piperidino)-etif/· -3-fenil-oxazolidino-2-ona;
5-/2- (4-hidroxi-4- (3,4-metÍlenodioxifenil)-pÍperidino)-et il/ -3-n-tolil-oxazolidino~2-ona;
5-/2*(4-hidroxi-4-(3,4-metilenodioxífenil)-piperidino)-etil/-3-o-metoxifenil-oxazolidino-2-ona;
5-/ê-(4-hidroxi-4-(3,4-metilenodioxifenil)-iíiperidino-etÍl/·
-3-m-metoxifenil-oxaz olidino-2-ona;
3-p- fluorfeni 1-5-/5- (4-hidroxi-4~ (3»4-setilenodioxif enil}-piperidino)-etil7-oxazolidino-2-ona, forma íí£; Γ.Ρ. 143-145°,
3*p-clorofenil-5-/5-(4-hidroxi-4-(3,4-E'1etilenodioxifenil)-piper.tdino)-etil7-oxazolidino-2-ona;
5-/5-(4-hidroxi-4-(3,4-metileuodioxifenil)-piperidino)-etil7-3-m-trifluormetilfenil-ôxazolidino-2-ôna;
3- (3,4-dinet oxif enil)-4-/I-bidroxi-4- ( 3,4-Jsetilenodioxifenil)-piperidino)-etil7-oxazolidino-2-ona; e
3-p-etoxifenil-5-/?-hidroxi-4- (3,4-metilenodioxifenil)-piperidiíio)-etil7-oxazolidino-2-ona.
Procedendo de maneira a áioga com 4-(3,4-metiienodioxlfenil)piperidina, obtêm-se os seguintes compostos;
5-/4-(3,4-metilenodioxifenil)-pioeridinometil7-3-fenil-oxazolidino-2-ona;
5-/4- (3,4-raetilenQàioxifenil)-piρeridinoβϊetil7~3-o-tolil-σxa~ zoliâino-2-ona;
3-o-netõxifenil-5-/4~(3,4-metilenodioxifenil)-piperídinometil? - oxaz o lidino- 2- ona;
3-m-metoxifenil-5-/?-(3,4-mctilenodioxifenil)~piperidinometil? -oxazolidino-2-ona;
cloridrato de 3-p-metoxifenil-5-/?-(3,4-sietilenodioxifenil)-piperidinometil7-oxazolidino-2-ona, forma 0; ?.?. 243-255° ΐ (decomposição); -34,0°; j
3-p-f luorf enil-5-/?-(3,4-metilenodloxifenil)-piperidinometil7+ -oxazolidino- 2-ona;
3-p~clGrofenil-5-ZI-(3,4-£QtilenodioxÍfenil)«pÍperidi»Qjnetil7*|· -oxazolidino-2-ona;
5-/4- (3,4-metilenodioxi,fenil)-piperidinoractll7- 3-trif luorme25
tilfenil-oxazolidino-2-ona;
3-(3,4-dimetoxifenil)-5-/4-(3,4-metilenodioxifenil)-piperidinomotil/-oxazolidino-2-ona;
3-p-etoxifenil-5-/4-(3,4-aetilenodioxifenil)-piperidinometil/-oxaz olidinc-2-ona;
!
j 5-/2-(4-(3,4-metilenodioxifonil)-piperidino)-etil/-3-fenilI ~oxazolidi.no-2-ona;
s 5-/2-(4-(3,4-metilenodioxif enil)-piperidino)-etil/-3-o-tolil-oxazolidino-2-or.a;
! 3-o-metoxifenil-5-/2-(4-(3,4-metilenodioxifenil)-piperidino)ί -etil/-oxazolidino-2-o.na;
; 3-m-metoxifenil-5-/2-(4-(3,4-metilenodioxifenil)-piperidino)-atil/oxazolidino-2-ona;
3-p-netoxiferÍl-5~/2~ (4- (3,4-metilenodioxifenil)-pÍperidino)i -etil/-oxazolidino-2-ona;
3-p-fluorfenil-5-/2- (4- (3,4-metilencdioxífenil)-piperidino)-eti1/-oxazolidino-2«ona;
3-p-cIorofenil-5-/2- (4- (3,4-metilenodioxifenil)-pi peridino)-etii/-oxazolidino-2-ona;
5-/2- (4-(3,4-metilenodioxif enil)-piperidino)-etil/-3-trif luor-> me tilfenil-oxazolidino-2-ona;
3- (3,4-dimetcxifcnil)-5-/2~ (4- (3»4-metilenodioxif enil)-piperi«+ dino)-etil/-oxaoolidino-2-ona; e
3-p-etoxifenil-5-/2« (4-(3,4-EQtilenodioxifenil)-pi^ eridi no)* j -ctil/~oxazolidino-2~ona«
Se maneira análoga, com 4-hidroxÍ-4-(3,4-isopropilideno-dioxifonil)-piperidina (obtida mediante a reacção de l-benzil-4-piperidinona com brometo de 3,?*isopropilidenoáioxifenil-magnésio, subsequente hidrólise e eliminação do grupo benzild),
obtêm-se o composto 5-/4-h.idroxi-4-(3,4-isopropilideno-dioxifenil)-pIperidinometil7-3-p-metoxifenil-oxazolidino-2-ona, fo ma S, p.f. 122-123°; CtJ * *26,8°.
Exemplo 3
Aquece-se à ebulição durante 24 horas, uma mistura de 1,92 g de 5-amInometIl-3-fenil-oxazolidino-2-ona /obtida por reacção c.c 5-clorometil-3-fenil-oxazolidino-2-ona com sal de potássio de ftalimida e subsequente hidrólise? e 2,53 g de 1,5-dieloro-3-(3,4-metileno-dioxifenil)-pentano em 40 ml de acetona e 40 ml de água e processa-se a mistura reaccional conforme é usual. Obtém-se 3-fenil-5-/4»(3,4-meti3fenodioxifenil)-piperidinometil?- oxazolidino-2-ona.
Exemplo 4
Ilidrogena-se uma solução de 4,87 g de brometo de l-(3~p~metoxifenil-oxazolidino-2-ona-5-il-metil5-4-(3,4-r.etilenodioxifenii)-piridXnio /obtido a partir de 3-p-metoxifenil-5-bromometil-oxazolidino-2-ona e de 4-(3,4-metile*nodioxifenil)-piridina? em 60 ml de ácido acético, em presença de 1 g de carvão/Pà a 10 /, a 20° c à pressão normal, até terminar a absorção de hidrogénio. Após filtração, evaporação e o processamento habitual, obtém-se 3-p~metoxifenil-5~/3-(3,4-m2tilenodioxi· fenil) - piper idí no^e t il?- oxazo lidino- 2-ona.
.•xemp.lo 5
Aquece-se a 120° durante 4 horas uma mistura de 4,1 g de 4-hidroxi-1-(3-hidroxí-4~p-metoxianilinobutil)-4'-(3,4-metilenodioxifenil)-piperidina /obtida por reacção de p-aetoxiani.lina com éster de etilo do ácido 3,4-epoxibutfrio, para originar o éster de etilo do ácido 3-hidroxi-4-P-netoxianilinobutírico, redução com LiAilí^» para se obter 4-p~-etoxianiiino-l,3-nropanodiol, desidratação para se cbter o epéxido e reaeção com
4-hídroxI-4-(3,4-,metilsnodioxií,enil)-piperidina7» 1,5 g de carbonato de dletilo, 0,1 g de sódio e 50 ml de DBF» Após a evaporação e processamento habituai, obtém-se 5-/2-(4-hidroxÍ-4~(3,4-metilenodioxifenil)-piperidino)-etil7-3-p-oxazolidino-2-ona.
Exemplo 6
Agita-se 3 horas durante 160° uma mistura de 10 g de 3-P-metoxif pnil-5-/%- (3,4-metilenodioxifenil)-piperidinometil7“O*asolidino-2-ona e 10 g de cloridrato de piridina. Depois do processamento habitual, obtén-se a 3-p-hidroxifenil- 5-/+-(3,4~metilenodioxifenil)-piperidinometil7-oxazolidino~2-ona.
Exemplo 7
Adiciona-se gota a gota uma suspensão de 3,0 g de 5-/4-hidroxi-4-{314-mctilenodioxifcailj-piperidinome1117-3-p-metoxifenil-oxazolidino-2-ona em 50 ml de 1,2-dicloroetaao a usa solução en ebulição de 15,5 g do complexo de sulfureto de dimetilo/tribrometo de boro em 50 ml de 1,2-dicloroetano, ferve-se ainda durante 30 minutos, processa-se conforme é usual e cbté; •se a 5-/4-hiãroxi-4*(3,4-metilenodioxifenii)-piperidino-me-
til7-3-p-hidroxifenÍl-oxazolidino-2-ona.
Exemplo 8
Analogamente ao Exemplo 1, a partir de 4,5 g de 5-metanossulfonilcxinetil-3-p-metoxifenil-oxazolidino-2-ona, 3,9 g de 4-.7, ;-dimet i lan ino-4- ( 3,4-metilenodioxifenil)-piperidina, 1,S g de carbonato de potássio e 2,1 g de iodeto de potássio em ICO ml do acetonitrilo, com fervura durante 20 horas, obtám-sc a 3-p-metoxifenil-5-/4-H,n-dimetiIamino-4-( 3,4-metÍlenodioxifonil)-pipexidínometil7~oxazolidin-2-oua, p.f. 130-132°.
Analogamente, por reacção de 5-metanossulfoniloximetil-3-p-motoxifenil-oxazolidin-2-ona, obtêm-se os seguintes compostos;
com 4-E*-metil-urefdo-4-í 3,4-metil<nodioxlfenil)-piperidina a 3-p-metcxif enil-5-/4-5 *-met il-areído-4- (3,4-metilenodioxifenii)-piperidinometIl/-oxazolidino-2-ona, ?.?· 225-227° (decomposição) ; I com 4-acetoxi-4-(3,4-metilenodioxifenil)-piperidina, o cloridrato de 3-i>metoxifenil-5-/4-acetoxi-4-(3,4-motilenodioxifenil)-piperidinoí.r;tÍl/-*dxa2olidinc-2-ana, ?.?. 104-155°;
com 4-acetamido-4-(3,4-metilenodioxifeniI)-piperidina a 3-i>-metoxifenil-5-/4-acetamido-4-(3f4-metÍlenôdioxifoníl)-pi- :
i per Id inorae t i 1/- o xa.so lid ino-2- ona; J com 4-hidroxi-4-(?,3-dihidrobenzofur-5-il)-piperidina, a 3-p-n'?toxifenil-5-/4-hidroxi-4-(2,3-di-liidro‘benzofur-5-iI)-piperidinomotil/-o';a2olidino-2-ona, Γ.Ρ. 147-140°;
com 4-Kidroxi-4-benzo-I,4-dioxan-0-il-piperidina, o cloridrato de 3-p-metoxifeíiil-5“/4*hidroxi-4-(benzo-l,4-dioxan-3-il)-piperidinoE;etil/-oxa2oliàino-2-ona, ?.?. 210-211° (decomposição);
com 4-propionil-4- {3,4-^etilenodícxifenii) -piperidina, a 3-p-metoxíf eail-5-jA-propionil-4- (3,4-metilenodioxifenil)-piperidinometil/-oxazolidino-2-ona, ?.?, 134-135°;
com 4-ciano-4-(3,4-netilenodioxifenil)-piperidina, a 3-p-metoxifenil-5 -Z4-ciano-4*< 3,4~nsetilenodioxi£enil)-pipe~ ridinometil7-oxazolidino-2-ona ?.?. 135-137°; cloridrato, ?.?J 234-266°;
com 4-hidroxi-4-(2,2-pentametlleno-l, 3-benzodioxol-5-il)-piperidina, a
3-p-xetcxif enil-3-/4-Iiidroxi-4- C 2,2- pentametileno-i, 3-benzodioxol-5-il)-piperidinometil7“oxaZí:>liòino-2-ona,
f. ?. 157-159°.
Analogamente ao Exemplo 1, por reacçâo de 3,1 g de 4-hidroxi-4-(3,4-metilenodioxifenÍl)-piperidina, com 3,5 β de 5-retano£sulfoniloxÍmetil-3-p-cianofenil-oxazolidino-2-ona, em pre- j sença de 1,4 e de carbonato de x?.otássio c 1,5 g de iodeto de potássio, no seio de ICC al de acetonitrilo, por fervura durante 22 horas, obtáa-se a 3-p-cianoíenil~5-Z3-hidroxl-{3,4-metilenodioxifenil)-piperidinometil/-oxazolidino-2-ona.
Analogamente obtêm-se, por reacçâo de 4-hidroxi-4*/3,4-metiIe-j nodioxifenilf-píperidina, os seguintes compostos;
com 5-metanossttlfenilQxÍmetil~3~P*acotilfeniloxazQlidino-2-ona, a
3-p-acetilfenil-5-Z/l-hidroxi-4-(3,4-n;etilenodioxifen.il)-piperidinowetil/-oxazoliàino-2~ona» 193-195°; com
I 5 - □etano8Sulfoniloximetil-3-p-S,2i-dimetilaE»inofenil-oxazolidino-2-ona, a
3-ρ-.·'>
íimetilaminofenil-5'
Λ /4-nidroxi-4*(3,4-*&etilenodioxifenil)-pipcridinometil/-oxa2olidino-2-ona;
com S-mctano&sulfctíloximctil-l-p-trifluormctíloxifc-xiilJ-oxazO' lidino-2-ona, a
3-p-trif luormotoxif enÍl-5“Z4-kidroxi-4- (3,4-metilonodioxifenil; - pi peridinomet1 l/-oxazclidino-2-ona; I com 5-metanossulfoiiiloslíaetil-3-p-}1 ·U-dict ilafiiinofeniloxazoi ι lidiXxC-2-ona, a
3-p-ií»n-dietilaminof enil-5-'Z4‘-hidroxi-4-hiõroxi-4- (3,4-HetllenodioxiXbuiil)-piperidinometil/-oxazolidixiO~2-ona;
i com 5~mctanossulfoiiiloximctil-3-o-cianofex;Íl-oxazolidino-2i -ona, a 3-Q-ciaxio£enil-5-/4-hidroxi-4- {3,4-metilenodioxifenil)-plperidinome t il/-oxazolidino- 2-ona;
cor. 5~cetanoεsulfoniloximetil-3-a-U, k-dimetilaminofeni 1-oxa* zolÍdino-2-oxia, a
3-m-U, M-dir etil^r.inofenil-5«/4-diidroxi-4-(3»4-metilenodloxi- | fenil)-piperidino-metil/-oxa2olidino-2-ona»
Gs exerplos seguintes referem-se a composições farmacêuticas que contêm asinas de fórmula I ou ε-·αε sais de adição de ácido»
Uma mistura de 1 kg de 5-’Z2~(4-Mdroxi-4-(3,4-metilenodioxiíenil}-piperiàino)-etil/-3*p~metexi£eíiil~oxazolidiíic-2~cna» kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é processada por compressão, de modo usual, para se obterem comprimidos de forma que cada
II comprimido contém IC mg de substância activa.
Exemplo B - iíraeeias
Analogamente ao Ixeriplo Λ, proparam-se comprimidos que eai seguida são revestidos, da forma usual, cos uma camada de saca-í rose, amido de batata, talco, goma de tragacanto e um corante,.
Exemplo C - Cápsulas ~ηΰ'ηεη-εο cápsulas de gelatina dura com 2 kg de S-(-)-5-^4-hidroxi-4- (3,4-mo tilcnodioxif enil}-pípôi’idinometil7-3-p-ínet oxifenil-oxazolidino-2-ona, de modo usual* de forma que cada cápsula contém 20 mg da substância activa.
Exemplo,,,. £ - Ampolas riltra-se para esterilização uma solução de 1 kg de cloridrato (£)-(-)-3- p-flucrf enil-5-£?-bidroxi-4- (3,4-metilenodioxifenil)-piperidino-metil7-Oxa3olidim-2-ona em 50 litros de água bidestilada, embala-se em ampolas para injecções, liofiliza-sc em condições estéreis e fecham-se as ampolas em condições de esterilização. Cada ampola de Injecção contém 10 ug da | substância activa. i
Analogamente podem-se obter comprimidos, drageias, cápsulas I e ampolas, que contêm uma ou várias das restantes substâncias activas de fórmula I s/ou dos seus sais íisiolcgicamente aceitáveis.

Claims (3)

  1. *·. - Processo para a preparação de oxasolidinonas de fórmula eral Σ a qual 1 significa um radical fenilo não substituído ou ronossubs· tituído ou dissuhstituído por Λ, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo e/ou alquilsulfonilo cada um com respectivamente 1-4 átomos de G, alcanoílo, alcanoíloxi e/ou alcanoilamino cada um com respectivamente 1-6 átomos de C, ?, Cl, Br, CS, OH, ΝΠΟ, *EA» C?, e/ou OCf, ou hetcroarilo mononuclcar ou dinuclear que contán 1 a 4 tete roátomos;
    significa d, CH, OH, GHg, 17?., I/A^, ;ECC’iío» ? ÍÚL.A, jneOHAg» alcanoílo, alcanoiloxi ou alcanoilamino cada um respectivamente com 1 a 6 átomos de C;
    ,;4 significam respectivamente um átomo de Π ou um grupo A ou, em conjunto, significam alquileno com 4 a 6 átomos de C;
    significa alquilo com 1 a 4 átomos de C;
    significa C, CHg ou 0-0!i0; e n significa 1, 2 ou ?;
    assim como dos seus sais, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral II νΧ-ν,~2η* (II) na qual
    Gx significa o radical ? sisdfioa x oo S..2;
    X significa Cl, Br, I, 01 ou um grupo Oíí funcionalmente modificado reactivamente e e n têm as significações acima indicadas, com um composto de fórmula geral III (III) na qual e 7? são iguais ou diferentes e, se - Mdg, significam recpectivamente 1 ou, por outro lado, em conjunto
    significam ’Pf e e/ou se tratar um correspondente composto de fórmula geral I, qu? no entanto, em vez de um ou mais átomos de hidrogénio, contém um ou mais grupos susceptíveis de ser reduzidos e/ou uma ou mais ligações C-C e/ou 0-u adicionais, com um agente redutor, ou se fazer reagir um composto de fórmula geral IV na qual
    1 -,2 n3 4 e n têm as significações acima mencionadas, cor,; uj2 derivado reactivo do ácido carbónico e/ou num composto de fórmula I se separar um grupo de C-alquilo com formação de u grupo 01 e/ou se transformar um composto de iórmula geral I num outro composto de fórmula geral I por redução e/ou so transformar uma base de fórmula geral I num seu sal mediante tratamento com um ácido.
    I
    I
  2. 2r. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de. a partir dos reagentes apropriados, como produto final, se obter um dos seguintes compostos:
    a) 5~/Z-hiâroxi~4” (3,4-metiIcrodioxifenil)-piperidinometil7~3-f-metoxife.nil-oxazoiidino-2-ona ou os seus sais;
    b) 3- (- )-5-/4-hici roxi-4- (3,4-motilenodioxiíenil)-piperidi- nometil7-3-p-;/etoxifenil-oxazolidino-2-ona ou os seus sais;
    c) 5-/2- (4-hidroxi-4- (3,4-me tilenodioxif enil) -piperidino)-etil7-3-p-metoxifenil-oxazolidino-2-ona ou os seus sais;
    d) B-t-)-3-j)-fluorfenil-5-2?-liiaroxi-4-(3,4-Eetilenodioxifenil)-piperidinometil7-oxazolidino-2-ona ou os seus sais;
    e) 3-p-me t oxif enil-5-/4-N *-me t il- ureí do-4- (3»4-met i lenodioxifenil)-piperidinometil7-oxazolidino-2-ona; ou
    f) 3-p~metoxifenil-5-/4~acetamido-4-(3,4-metilenodioxifenÍl)-piperidinometil)-oxazolidino-2-ona.
  3. 32. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de perturbações do sistema nervoso central, caracterizado pelo facto de se misturar pelo menos um composto de fórmula geral (2) e/ou um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, de acordo com qualquer das reivindicações antejriores, com pelo menos uma substância veicular ou auxiliar sólida, líquida ou semilíquida e se transformar a mistura numa forma de dosagem apropriada.
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