HUT61016A - Process for producing oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HUT61016A
HUT61016A HU911797A HU179791A HUT61016A HU T61016 A HUT61016 A HU T61016A HU 911797 A HU911797 A HU 911797A HU 179791 A HU179791 A HU 179791A HU T61016 A HUT61016 A HU T61016A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
oxazolidin
hydroxy
methylenedioxyphenyl
compound
Prior art date
Application number
HU911797A
Other languages
English (en)
Other versions
HU911797D0 (en
Inventor
Helmut Pruecher
Henning Boettcher
Christoph Seyfried
Anton Haase
Klaus-Otto Minck
Rudolf Gottschlich
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU911797D0 publication Critical patent/HU911797D0/hu
Publication of HUT61016A publication Critical patent/HUT61016A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyát új (I) általános képletű oxazolidinon-származékok, valamint sóik képezik. Az (I) általános képletben R1 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy kétszeresen A-val, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkilszulfinil- és/vagy 1-4 szénatomos alkilszulfonil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkanoil-, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi- és/vagy 1-6 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, ciano-, hidroxil-, aminocsoporttal, NHA, NA2 csoporttal, trifluor-metil- és/vagy trifluor-metoxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy egy vagy kétgyűrűs, 1-4 heteroatomot tartalmazó heteroaril-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, ciano-, hidroxil-, aminocsoport, NHA, NA2, NHCONH2, NHCONHA, NHCONA2 képletű csoport, 1-6 szénatomos alkanoil-, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi- vagy 1-6 szénatomos alkanoil-aminocsoport,
R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy A, vagy együttesen
4-6 szénatomos alkiléncsoportot alkotnak,
A jelentése 1 - 4 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése 0, CH2 vagy 0-CH2- képletű csoport, n értéke 1, 2 vagy 3.
Találmányunk feladatául tűztük ki új gyógyászati készítmények előállítására alkalmas vegyületek kidolgozását.
Azt tapasztaltuk, hogy az említett vegyületek jó elviselhetőség mellett értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így például a központi idegrendszert befolyásoló, • · • ·
- 3 előnyösen csillapító (például nyugtató, neuroleptikus és/vagy antidepressziós) hatásúak. A vegyületek csillapító hatásúak egerek viselkedésére [Irwin, Psychopharmacologica 13 (1968), 222-257 módszere], gátolják egereknél az apomorfin által indukált kúszási viselkedést [Costall és mtsai., European J. Pharmacol. 50 (1968), 39-50. módszere], vagy kontralaterális forgást indukálnak Hemiparkinson-patkányokban [Ungerstedt és mtsai., Brain Rés. 24 (1970), 485-493 irodalom szerint állapítható meg], anélkül, hogy számottevő kataleptikus mellékhatás lépne fel [Dolini-Stola, Pharmakopsychiat. 6 (1973), 189-197 módszere]. A vegyületek gátolják a triciumozott dopamin-agonistáknak és -antagonistáknak a striális receptorokon való kötődését [Schwarz és munkatársai, J. Neurochemistry 34 (1980), 772-778, és Creese és mtsai., European J. Pharmacol. 46 (1977), 377-381 módszere], valamint gátolják a triciumozott benzomorfánoknak, különösen a [3H]-SKF 10047 vegyületnek a -receptorokon való kötődését [Tam, Eur. J. Pharmacol. 109 (1985), 33-41 módszere szerint állapítható meg]. A vegyületek ezen kívül gátolják altatott patkányoknál a nyelv-állkapocs-reflexet (Barnett és munkatársai, European J. Pharmacol. 21, (1973), 178-182, és Ilhan és munkatársai, European J. Pharmacol. 33 (1975), 61-64 szerint állapítható meg]. Emellett nyugtató és vérnyomáscsökkentő hatás is fellép, így katéterezett éber spontán hipertóniás patkányoknál [SHR/NIH-MO//CHB-EMD törzs, Weeks és Jones, Proc. Soc. Expl. Bioi. Med. 104 (1960), 646648 módszere] a közvetlenül mért artériás vérnyomás a vegyületeknek intragasztrálisan való adagolásával csökkenthető.
• · • · · ·
- 4 Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik alkalmazhatók tehát gyógyászati készítmények hatóanyagaként, valamint közbenső termékekként más gyógyászati hatóanyagok előállításánál.
Találmányunk tárgyát képezik tehát az (I) általános képletű oxazolidinon-származékok, valamint sóik.
Találmányunk tárgyát képezi továbbá eljárás az (I) általános képletű oxazolidinon-származékok, valamint sóik előállítására, amely szerint egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Ox jelentése (a) általános képletű csoport,
X1 jelentése X vagy NH2,
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxilesöpört vagy reakcióképesen átalakított hidroxilcsoport, és
R1 jelentése és n értéke a megadott egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben X2 és X3 jelentése azonos vagy különböző, és ha X jelentése
NH2, akkor jelentésük X, különben jelentésük NH képletű csoport, és
R2, R3, R4 és Z jelentése a fentiekben megadott reagáltatunk, és/vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amely egy vagy több hidrogénatom helyén egy vagy több redukálható csoportot és/vagy egy vagy több további C-C- kötést és/vagy C-N-kötést tartalmaz, redukálószerrel kezelünk, vagy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4, Z jelentése és n értéke a megadott - reakcióképes szénsavszármazékkal reagáltatunk, és/vagy adott esetben egy (I) • · • 4
- 5 általános képletű vegyületben egy O-alkil-csoportot hidroxilcsoport képződése közben lehasítunk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületet redukálással egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk, és/vagy egy (I) általános képletű bázist savval való kezeléssel sójává alakítunk.
Az R1, R2, R3 és R4 szubsztituensekben A jelentése előnyösen metil-, továbbá etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport. Az alkoxicsoport előnyösen metoxi-, továbbá etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, vagy terc-butoxi-csoport. Az alkil-tio-csoport előnyösen metil-tio-, továbbá etil-tio-, η-propil-tio-, izopropil-tio-, n-butil-tio-, izobutil-tio-, szek-butil-tio- vagy terc-butil-tio-csoport. Az alkil-szulfinil-csoport előnyösen metil-szulfinil-, továbbá etil-szulfinil-, n-propil-szulfinil-, izopropil-szulfinil-, n-butil-szulfinil-, izobutil-szulfinil-, szek-butil-szulfinilvagy terc-butil-szulfinil-csoport. Az alkil-szulfonil-csoport előnyösen metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, n-propil-szulfonil-, izopropil-szulfonil-, η-butil-szulfonil-, izobutil-szulfonil-, szek-butil-szulfonil- vagy terc-butil-szulfonil-csoport. Az alkanoil-csoport előnyösen acetil- vagy propionil-, továbbá formil- vagy butiril-csoport. Az alkanoil-oxi-csoport előnyösen formil-oxi- vagy acetoxi-, továbbá propionil-oxi-, butiril-oxi-, izobutiril-oxi-, pentanoil-oxi- vagy hexanoil-oxi-csoport. Az alkanoil-aminocsoport előnyösen formamidovagy acetamido-, továbbá például propionamido-, butiramido-, pentánamido- vagy hexánamido-csoport.
·« ·· • · · ··· · ····· • · · · · · · ···· ·· ···· ·β
Az R1 szubsztituens előnyösen helyettesítetlen vagy egyszeresen helyettesített fenilcsoport. Ha R1 jelentése helyettesített fenilcsoport, lehet kétszeresen is helyettesítve, és a szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözőek. A fenilcsoport szubsztituensei előnyösen a következők: acetil-, metil-, metoxi-csoport, fluor-, klóratom, CN vagy CF3; előnyös szubsztituensek továbbá az etil-, etoxi-, Br és/vagy OH csoport. R1 előnyösen lehet p-metoxi-fenil- vagy p-fluor-fenilcsoport, továbbá fenil-, 0-, m- vagy p-tolil-csoport, o- vagy m-metoxi-fenil-csoport, o- vagy m-fluor-fenil-csoport, 0-, mvagy p-klór-fenil-csoport, o-, m- vagy p-(trifluor-metil)fenil- vagy 0-, m- vagy p-(trifluor-metoxi)-fenil-csoport, továbbá o—, m- vagy p-etil-fenil-csoport, 0-, m- vagy p-etoxi-fenil-csoport, o-, m- vagy p-bróm-fenil-csoport, o-, m- vagy p-hidroxi-fenil-csoport, o-, m- vagy p-N,N-dimetil-amino-fenil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-dimetil-fenil-,
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-difluor-fenil-,
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-diklór-fenil-,
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-dihidroxi-fenil-, 2
-metil-4-klór-fenil-csoport.
Az R1 szubsztituens lehet egy vagy kétgyűrűs 1-4 heteroatomot tartalmazó heteroaril-csoport is, amely előnyösen 5 vagy 6 gyűrűbeli atomot tartalmaz. A heteroatomként megemlítjük az oxigénatomot, kénatomot és/vagy a nitrogénatomot előnyösként. Előnyös heteroaril-csoportok a következők: 2- vagy 3-furil-, 2- vagy 3-tienil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, továbbá 1-, 2- vagy 3-pirrolil-, 1-, 2-, 4- vagy 5-imidazolil-, 1-, 3-, 4• · ·
vagy 5-pirazolil-, 2-, 4- vagy 5-oxazolil-, 3-, 4- vagy 5izoxazolil-, 2-, 4- vagy 5-tiazolil-, 3-, 4- vagy 5-izotiazolil-, 2-, 4-, 5- vagy 6-pirimidinil-, továbbá 1,2,3-triazol-1-, -4- vagy -5-il-, 1,2,4-triazol-l-, -3- vagy -5-il, 1vagy 5-tetrazolil-, 1,2,3-oxadiazol-4- vagy -5-il, 1,2,4-oxadiazol-3- vagy -5-il-, 1,3,4-tiadiazol-2- vagy -5-il,
1,2,4-tiadiazol-3- vagy -5-il-, 2,1,5-tiadiazol-3- vagy -4-il, 2-, 3-, 4-, 5- vagy 6-2H-tiopiranil-, 2-, 3- vagy 4-4H-tiopiranil-, 3- vagy 4-piridazinil-, pirazinil-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzofuril-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzotienil-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-indolil-, 1-, 2-, 4- vagy 5-izoindolil-, 1-, 2-, 4- vagy 5-benzimidazolil-, 1-, 3-, 4-, 5-, 6vag 7-benzopirazolil-, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzoxazolil-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzizoxazolil-, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benztiazolil-, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzizotiazolil-, 4-, 5-, 6vagy 7-benz-2,1,3-oxadiazolil-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinolinil-, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-izokinolinil-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinolinil-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinazolinil-, 2-, 5- vagy 6-kinoxalinil-csoport.
Az R2 szubsztituens előnyösen hidroxil-, N,N-dimetil-amiηο-, Ν'-metil-ureido-, acetoxi-, propionil-, ciano- vagy acetamido-csoport. Az R3 és R4 szubsztituensek előnyösen hidrogénatomot jelentenek, vagy jelentésük együtt tetra- vagy pentametilén-csoport.
Z jelentése előnyösen oxigénatom, továbbá CH2 vagy 0-CH2képletu csoport.
Az n szimbólum értéke előnyösen 1 vagy 2. A CnH2n
általános képletű csoport előnyösen -(CH2)n“ általános képletű csoportot jelent. Előnyös a -CH2-, -CH2CH2- vagy -CH2CH2CH2-, de a -CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)- vagy -C(CH3)2képletű csoport is.
Találmányunk tárgyát képezik különösen azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben legalább egy szubsztituens jelentése a következőkben megadott, különösen azok, amelyeknek képletében legalább egy szubsztituens jelentése a következőben megadott előnyös jelentésű. Előnyös (I) általános képletű vegyületeket sorolunk fel a következőkben, ahol a külön nem definiált szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott, így előnyös (I) általános képletnek megfelelő vegyületek a következők:
(a) R1 jelentése fenil-, tolil-, metoxi-fenil-, etoxi-fenil-, fluor-fenil-, klór-fenil-, hidroxi-fenil-, (trifluor-metil)-fenil- vagy dimetoxi-fenilcsoport;
(b) R1 jelentése fenil-, 0-, m- vagy ρ-tolil-, m- vagy p-
-metoxi-fenil-, ρ-etoxi-fenil-, p-fluor-fenil-, ρ-klór-fenil-, m- vagy p-hidroxi-fenil-, m-(trifluor-metil)-fenil- vagy 3,4-dimetoxi-fenil-csoport;
(c) R1 jelentése p-metoxi-fenil- vagy p-fluor-fenil-csoport;
(d) ~θηΗ2η jelentése -CH2- vagy -CH2CH2- képletű csoport.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyeknek képletében R1 je lentése a megadott előnyös jelentésű, és ahol a ~CnH2n • ·
- 9 általános képletű csoport jelentése -CH2- vagy -CH2CH2- képletű csoport és/vagy R2 jelentése hidroxilcsoport és/vagy R3 és/vagy R4 jelentése hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületeket az irodalomból ismert módon (például Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York) állíthatjuk elő a megadott átalakításokra szokásos reakciókörülmények között. Az eljárásokat ismert módon változtathatjuk is.
Az eljárásban alkalmazott kiindulási vegyületeket kívánt esetben in situ állíthatjuk elő oly módon, hogy azokat a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem rögtön az (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk.
A (II) általános képletű vegyületek esetén X1 jelentése előnyösen X; ennek megfelelően a (III) általános képletben X2 és X3 előnyösen NH csoportot jelent. Az X szubsztituens jelentése előnyösen klór- vagy brómatom, lehet azonban jódatom, hidroxilcsoport vág reakcióképesen módosított hidroxilcsoport, különösen 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport (például metán-szulfonil-oxi-csoport), vagy 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-csoport, (például benzol-szulfonil-oxi-, p-toluol-szulfonil-oxi-, 1- vagy 2-naftalin-szulfonil-oxi-csoport).
A leírtaknak megfelelően az (I) általános képletű vegyületek különösen úgy állíthatók elő, hogy Ox-CnH2n - Cl, 0x-CnH2n -Br vagy Ox-CnH2n~0SC>2CH3 általános képletű vegyületeket az olyan (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk, amelyeknek képletében X2 és X3 együtt NH-csoportot jelent ·· ·· · ·· ·♦ ·· • · · · · · V • · · « • · · · · ·«·· ·· ····
- 10 (ezeket a vegyületeket a továbbiakban Illa jelű vegyületeknek nevezzük).
A (II) és (III) általános képletű vegyületek részben ismertek, a nem ismert (II) és (III) általános képletű vegyületek az ismert vegyületekkel analóg módon könnyen előállíthatok. Az Ox-CnH2n-OH általános képletű primer alkoholok előállíthatok például a megfelelő karbonsavaknak vagy ezek észtereinek a redukálásával. Tionil-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszfor-tribromiddal vagy hasonló halogén vegyületekkel való kezelés után a megfelelő 0x-CnH2n“Hal általános képletű halogén-vegyületeket nyerjük. A megfelelő szulfonil-oxi-vegyületek előállíthatok az Ox-CnH2n-°H általános képletű alkoholoknak a megfelelő szulfonsav-kloridokkal történő reagáltatása útján. Az 0x-CnH2n”I általános képletű jódvegyületek például kálium-jodidból és a megfelelő p-toluolszulfonsav-észterből állíthatók elő. Az Ox-CnH2n-NH2 általános képletű aminok előállíthatok például a halogenidekből ftálimid-káliummal vág a megfelelő nitrilnek a redukálásával.
A (Illa) jelű vegyületek részben ismertek (20 60 816 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat), és előállíthatok például 4-piperidonnak 3,4-dialkilén-dioxi-fenil-M, benzofuranil-5-Μ vagy benzo-1,4-dioxanil-6-M általános képletű vegyületekkel - a képletben M jelentése lítium-atom vagy MgHal képletű csoport - való reagáltatásával, majd a megfelelő 4-hidroxi-4-(3,4-alkilidén-dioxi-fenil)-, -4-(5-benzofuranil)vagy -4-(benzo-1,4-dioxan-6-il)-piperidinekké való hidrolizálása, valamint kívánt esetben ezt követően a 4-(3,4-alkilidén-dioxi-
·» ·4 • · 4 · * » ♦ • * · • 44 4 t «
- 11 -fenil)-piperidinekké való hidrogénezése útján. A (III) általános képletű vegyületek (X2 és X3 jelentése mindig X) előállíthatok például a megfelelő diésztereknek a (III) általános képletű diolokká - a képletben X2 = X3 = OH) történő redukálásával, és adott esetben ezt követően SOCI2 illetve ΡΒΓβ képletű vegyületekkel való reagáltatása útján.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját az aminoknak az irodalomból ismert alkilezésénél leírt módszerek szerint végezzük. Dolgozhatunk oldószer nélkül a komponensek összeolvasztásával, adott esetben zárt csőben vagy autoklávban. A vegyületeket indifferens oldószerben is reagáltathatjuk. Oldószerként alkalmasak például a szénhidrogének, így a benzol, a toluol és a xilol, a ketonok, így az aceton, a butanon, az alkoholok, így a metanol, az etanol, az izopropanol, az n-butanol, az éterek, így a tetrahidrofurán (THF) és a dioxán; az amidok, így a dimetil-formamid (DMF) és az N-metil-pirrolidon, a nitrilek, így az acetonitril, valamint adott esetben ezeknek egymással vagy vízzel alkotott elegyei. Alkalmazhatunk savmegkötőszert is, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidot, -karbonátot, vagy -hidrogén-karbonátot, vagy alkálifémeknek vagy alkáliföldfémeknek, előnyösen káliumnak, nátriumnak vagy kalciumnak gyenge savakkal képzett egyéb sóit, vagy szerves bázisokat, így trietil-amint, dimetil-anilint, piridint vagy kinolint, vagy az Ox-CnH2n~NH2 illetve a Illa jelű vegyület feleslegét. A reakcióhőmérséklet az alkalmazott körülményektől függően mintegy 0 és 150 °C, általában 20 és 130 °C közötti.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthat-
- 12 juk, hogy egy olyan előterméket, amely egy hidrogénatom helyén egy vagy több redukálható csoportot és/vagy egy vagy több további C-C- és/vagy C-N-kötést tartalmaz, redukálószerrel kezelünk, előnyösen -80 és +250 °C közötti hőmérsékleten, legalább egy inért oldószer jelenlétében.
A redukálható (hidrogénatommal helyettesíthető) csoport például a karbonilcsoport oxigénatomja, a hidroxil, aril-szulfonil-oxi- (például p-toluol-szulfonil-oxi), N-benzolszulfonil-, N-benzil- vagy O-benzil-csoport.
Az olyan vegyületek, amelyek csak egy, vagy egymás mellett két vagy több ilyen csoportot illetve további kötést tartalmaznak, reduktív alakíthatók az (I) általános képletű vegyületekké. Előnyösen katalitikus hidrogénezést, naszcensz hidrogént vagy meghatározott komplex fémhidridet, így NaBH4~t alkalmazunk.
A redukciós eljárásban előnyösen alkalmazható kiindulási anyagok megfelelnek a (VI) általános képletnek. Ebben Ox, R3, R4, Z jelentése és n értéke megadott, és An“ jelentése erős savból származó anion, előnyösen Cl- vagy Br“. A (VI) általános képletű vegyületek előállíthatok például egy (II) általános képletű vegyületnek 4-(3,4-alkilidén-dioxi-fenil)-piridinnel, 4-(benzo-1,4-dioxán-6-il)-piperidinnel vagy 4-(2,3-dihidrobenzofur-5-il)-piperidinnel a (II) és (III) általános képletű vegyületek átalakításánál megadott körülmények között történő reagáltatásával.
A katalitikus hidrogénezésnél alkalmas katalizátorok például a nemesfém-, nikkel- és kobalt-katalizátorok. A nemesfém-katalizátorokat alkalmazhatjuk hordozón (például szénre felvitt platina vagy palládium, kalcium-karbonátra vagy stroncium-karbonátra felvitt palládium), oxid-katalizátorokként (például platina-oxid) vagy finom szemcséjű fémkatalizátorokként. A nikkel- és kobalt-katalizátorokat célszerűen Raney-fémekként vagy kovasavgél vagy habkőre felvitt nikkel formájában alkalmazzuk. A hidrogénezést lefolytathatjuk szobahőmérsékleten normál nyomáson, vagy megemelt hőmérsékleten és/vagy megemelt nyomáson. Előnyösen 1 és 100 at közötti nyomáson, -80 és +150 °C közötti hőmérsékleten, általában szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakciót célszerűen savas, semleges vagy bázisos tartományban folytatjuk le, oldószernek, így víznek, metanolnak, etanolnak, izopropanolnak, n-butanolnak, etil-acetátnak, dioxánnak, ecetsavnak vagy tetrahidrofuránnak a jelenlétében; a felsorolt oldószerek elegyét is alkalmazhatjuk.
Ha redukálószerként naszcensz hidrogént alkalmazunk, ez előállítható például fémeknek gyenge savakkal vagy bázisokkal való kezelésével. így például alkalmazhatjuk cinknek alkálifém-hidroxidokkal vagy vasnak ecetsavval képzett elegyét. Ugyancsak alkalmazhatunk nátriumot vagy más alkálifémet alkoholban, így etanolban, izopropanolban, butanolban, amilvagy izoamil-alkoholban vagy fenolban. Alkalmazhatunk alumínium-nikkel-ötvözetet lúgos-vizes oldatban, adott esetben etanol adagolásával. Ugyancsak alkalmas a nátrium- vagy alumínium-amalgám vizes-alkoholos vagy vizes oldatban naszcensz hidrogén termelésére. A reakciót lefolytathatjuk heterogén fázisban is, ekkor célszerűen egy vizes és egy benzolos vagy toluolos fázist alkalmazunk.
Redukálószerként alkalmasak továbbá a komplex fémhidridek, így az NaBH4, a diizobutil-alumínium-hidrid vagy az
NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2, valamint a diborán, kívánt esetben katalizátorokkal, így BF3, AICI3 vagy LiBr vegyületekkel együtt. Oldószerként különösen étereket, így dietil-étert, di-n-butil-étert, THF-t, dioxánt, diglimet vagy 1,2-dimetoxi-etánt, valamint szénhidrogéneket, így benzolt alkalmazhatunk. NaBH4~ del végzett redukálás során oldószerként főként alkoholokat, így metanolt vagy etanolt, továbbá vizet, valamint vizes alkoholokat használunk. Ebben az eljárásban a redukálást előnyösen -80 és +150 °C, különösen mintegy 0 és mintegy 100 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
A (VI) általános képletű vegyületek katalitikus hidrogénezésével általában a megfelelő piperidin-származékokat kapjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok az (V) általános képletű amino-alkoholoknak reakcióképes szénsav-származékokkal lefolytatott reakciójával is. Ilyen reakcióképes szénsav-származékok a dialkil-karbonátok, így a dimetil- vagy dietil-karbonát, a klór-hangyasav-észterek, így a klór-hangyasav-metil- vagy -etil-észter, az N,N'-karbonil-diimidazol, és a foszgén. A reakciót célszerűen inért oldószer, előnyösen halogénezett szénhidrogén, így kloroform, szénhidrogén, így toluol vagy amid, így DMF jelenlétében folytatjuk le mintegy 20 és mintegy 200 ’C, előnyösen 100 és 150 °C közötti hőmérsékleten.
• · ·
- 15 A szénsav-származékot célszerűen feleslegben alkalmazzuk.
Egy kapott (I) általános képletü vegyület adott esetben ismert módon másik (I) általános képletü vegyületté alakítható.
így például az étereket (O-alkil-származékok) hasíthatjuk, így a megfelelő hidroxil-származékok keletkeznek. Az étert például dimetil-szulfid-bór-tribromid-komplexszel bonthatjuk el például toluolban, 1,2-diklór-etánban, THF-ben vagy dimetil-szulfoxidban, vagy pedig végezhetjük az éter hasítását piridin vagy anilin-hidrohalogenidekkel, előnyösen piridin-hidrokloriddal történő összeolvasztás útján mintegy 150 - 250 °C hőmérsékleten, vagy pedig HBr/ecetsav eleggyel, vagy Al-trihalogenidekkel klórozott szénhidrogénben, így 1,2-diklór-etánban.
Az (I) általános képletü vegyületek egy vagy több asszimetriacentrumot tartalmazhatnak. így előállításuk során racemátokként, vagy ha optikailag aktív kiindulási vegyületeket alkalmazunk, optikailag aktív alakban is kiválhatnak. Ha a vegyületek két vagy több asszimetriacentrumot tartalmaznak, úgy a szintézis során általában racemátok elegyeként válnak ki, amelyből az egyes racemátokat például inért oldószerből történő átkristályosítással, tiszta formában izolálhatjuk. A kapott racemátokat kívánt esetben ismert módon mechanikusan vagy kémiailag optikai antipódjaikká választhatjuk. A racemátból előnyösen optikailag aktív elválasztószerrel képezzük a diasztereoizomereket. Elválasztószerként alkalmasak az optikailag aktív savak, így a D- vagy L-alakú borkősav, dibenzoilborkősav, diacetil-borkősav, kámforszulfonsav, mandulasav, almasav vagy tejsav. A diasztereoizomerek különböző formáit ismert módon, például frakcionált kristályosítással választhatjuk el, és a kapott (I) általános képletű optikailag aktív vegyületet ismert módon szabadíthatjuk fel a diasztereoizomerekből.
Egy kapott (I) általános képletű bázist savval a savaddíciós sóvá alakíthatunk. E célból előnyösek az olyan savak, amelyek fiziológiailag elfogadható sókat képeznek. így alkalmazhatók szervetlen savak, így például kénsav, hidrogén-halogenidek, így hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, foszforsavak, így ortofoszforsav, salétromsav, szulfaminsav, továbbá szerves savak, például aromás vagy heterociklusos, egy vagy többbázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavak, így hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etán-diszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- vagy diszulfonsavak, lauril-kénsav. A fiziológiailag nem elfogadható savaddíciós sók (például pikrátok) az (I) általános képletű bázisok izolálására és tisztítására alkalmasak.
Egy kapott (I) általános képletű szabad bázist kívánt esetben a sójából erős bázissal, így nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal szabadíthatunk fel.
Találmányunk tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületeknek és fiziológiailag elfogadható sóiknak az alkalmazása gyógyászati készítményeknek, különösen nem kémiai úton történő előállítására. Ennek során legalább egy hordozóanyaggal • · · · ····· • ··· ···· ···· ·· ···· ·· · · és segédanyaggal, és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal alakítjuk ki a megfelelő adagolási formát.
Találmányunk tárgyát képezik készítmények, különösen gyógyászati készítmények, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy ennek fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazzák. A készítményeket alkalmazhatjuk a humán és állatgyógyászatban gyógyászati készítményekként. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk, amelyek alkalmasak enterális (például orális), parenterális vagy topikus alkalmazásra, és az új vegyületekkel nem reagálnak, ilyenek példul a víz, a növényi olajok, a benzil-alkoholok, a polietilén-glikolok, a zselatin, a szénhidrátok, így a laktóz és a keményítő, a magnézium-sztearát, a talkum, a vazelin. Enterális adagolásra szolgálnak a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, szaftok, cseppek és kúpok, parenterális adagolásra például az oldatok, előnyös az olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, topikus alkalmazásra pedig kenőcsök, krémek, tapaszok és porok. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk is, és a kapott liofilizátumot például injekciós készítmények előállításához alkalmazhatjuk.
A megadottt készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy segédanyagokat, így sikosítóanyagokat, konzerválószereket, stabilizátorokat és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, az ozmotikus nyomás módosítására szolgáló sókat, pufferanyagokat, színezékeket, ízjavító és/vagy aromaanyagokat adagolhatunk. A készítmények kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot, így például egy vagy több vitamint tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik alkalmazhatók az emberi vagy állati test gyógyászati kezelésére, betegségek leküzdésénél, különösen a skizofrénia és a pszichoreaktív zavarok és pszichopátiák, depressziók, súlyos krónikus fájdalmak és olyan betegségek esetén, amelyek a magas vérnyomással kapcsolatosak.
A vegyületek alkalmazhatók az extrapiramidális zavarok kezelésére is.
A találmány szerinti vegyületeket általában a kereskedelemből ismert készítményekhez (tioridazin, haloperidol) hasonló módon adagolhatjuk előnyösen mintegy 0,2 és 500 mg, különösen 0,2 és 50 mg mennyiségben adagolási egységenként. A napi adagolási mennyiség előnyösen mintegy 0,003 és 2 mg/kg testtömeg közötti.
A vegyületeknek a meghatározott speciális adagja különböző tényezőktől függ. Ilyenek például az alkalmazott vegyület hatásossága, a kezelt beteg kora, testtömege, általános egészségi állapota, neme, táplálkozása, az adagolási időpontok egymásutánisága, az adagolás módja, a gyógyászati készítmény kiválasztódási sebessége, a gyógyszerkombinációk és a megbetegedés súlyossága. Előnyös az orális adagolás.
A következő példákban az szokásos módon történő feldolgozás a következőket jelenti: kívánt esetben a reakcióelegyhez vizet adunk, majd diklór-metánnal extraháljuk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a kapott terméket kovasavgélen történő • ·
- 19 kromatografálással és/vagy átkristályosítással tisztítjuk. A hőmérsékleteket °C-ban adjuk meg, az [a] jelentése = [oíJd20, c = 1, dimetil-szulfoxid.
1. példa
4,10 g 5-(2-metánszulfonil-oxi-etil)-3-p-metoxi-fenil-oxazolidin-2-ont (op.: 61-64 °C, előállítható 3,4-epoxi-l-butanolnak N-benzil-p-metoxi-anilinnel 1-(N-benzil-p-metoxi-anilino)-bután-2,4-diollá (gyanta) való átalakításával, majd 1-p-metoxi-anilino-bután-2,4-diollá (gyanta) való hidrogenolízissel, dietil-karbonáttal, 5-(2-hidroxi-etil)-3-p-metoxi-feniloxazolidin-2-on-ná (op.: 77-78 °C) való átalakításával, majd ennek Cí^SC^Cl-dal való reakciója útján] 3,13 g 4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidinnel (M), 2,16 g kálium-jodiddal és 1,8 g kálium—karbonáttal 100 ml acetonitrilben 16 órán át forralunk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, szokásos módon feldolgozzuk, és így kapjuk az 5-[2-(4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino)-etil]-3-p-metoxi-fenil-oxazolidin-2-ont, op.: 128-130 °C.
2. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő 4,5 g R-(-)-5-metánszulfonil-oxi-metil-3-p-(metoxi-fenil)-oxazolidin-2-on-ból 3,7 g M-hidrokloridból, 4,6 g kálium-karbonátból és 0,3 g kálium-jodidból 120 ml acetonitrilben 20 órán át történő forralás útján az S-(-)-5-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-3-p-metoxi-fenil-oxazolidin-2-ont, op.: 161 °C; [a] -25,6°. Hidroklorid op.: 214-215 °C;
[a] -34,4°.
• · · · · · · • · · · ·· ··
- 20 Analóg állítjuk elő a megfelelő 5-(hidroxi-metil)- illetve
5-(2-hidroxi-etil)-3-R1-oxazolidin-2-on-származékokból például a következő vegyületeket:
3-p-fluor-fenil-5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-on,
3-p-klór-fenil-5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-on,
3-m-(trifluor-metil)-fenil-5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-on,
3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-on,
3-p-fluor-fenil-5-(2-hidroxi-etil)-oxazolidin-2-on,
3-p-klór-fenil-5-(2-hidroxi-etil)-oxazolidin-2-on,
3-m-(trifluor-metil-fenil-5-(2-hidroxi-etil)-oxazolidin-2-on,
3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-(2-hidroxi-etil)-oxazolidin-2-on a megfelelő 5-metánszulfonil-oxi-metil-, 5-klór-metil-, 5-bróm-metil-, 5-(2-metánszulfonil-oxi-etil)-, 5-(2-klór-etil)illetve 5-(2-bróm-etil)-3-R1-oxazolidin-2-on-származékokon illetve a (II) általános képletű vegyületen keresztül például a következő vegyületeket:
3-p-fluor-fenil-5-(metánszulfonil-oxi-metil)-oxazolidin-2-on, 3-p-klór-fenil-5-(metánszulfonil-oxi-metil)-oxazolidin-2-on,
3-m-(trifluor-metil)-fenil-5-(metánszulfonil-oxi-metil)-oxazolidin-2-on,
3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-(metánszulfonil-oxi-metil)-oxazolidin-2-on,
3-p-metoxi-fenil-5- (2-klór-etil)-oxazolidin-2-on,
3-p-fluor-fenil-5-(2-metánszulfonil-oxi-etil) -oxazolidin-2-on,
3-p-klór-fenil-5-(2-metánszulfonil-oxi-etil)-oxazolidin-2-on, • ·· · * 4 4 4·· • ·4 4 · • 4·
4«44
- 21 3-m-(trifluor-metil)-fenil-5-(2-metánszulfonil-oxi-etil)-oxazolidin-2-on,
3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-(2-metánszulfonil-oxi-etil)-oxazolidin-2-on
M” vegyülettel vagy ”M-hidroklorid-dal a következő vegyületeket:
5-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-3-fenil-oxazolidin-2-on,
5-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-3-m-tolil-oxazolidin-2-on,
5-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-3-o-metoxi-fenil-oxazolidin-2-on,
5-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-3-m-metoxi-fenil-oxazolidin-2-on,
5-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil) -piperidino-metil]-3-p-metoxi-fenil-oxazolidin-2-on, RS-alak, op. : 160-162 °C 3-p-fluor-fenil-5-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-oxazolidin-2-on, S-alak, op.: 172-173 °C;
[a] -23,4°
3-p-klór-fenil-5-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-oxazolidin-2-on, S-alak, op.: 163-165 °C;
[a] -28,6°
5-[4-hidroxi-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-3-m-(trifluor-metil)-fenil-oxazolidin-2-on,
3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi···· ·· ···· ··
- 22 -fenil-piperidino-metil]-oxazolidin-2-on, 3-p-etoxi-fenil-5-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil-piperidino)-metil]-oxazolidin-2-on, S-alak, op.: 139-141 °C
5-{2-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino]-etil}-3-fenil-oxazolidin-2-on
5-{2-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino]-etil}-3-m-tolil-oxazolidin-2-on
5-{2-[4-hidroxi-4 - (3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino]-etil}-3-o-metoxi-fenil-oxazolidin-2-on
5-{2-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino]-etil}-3-m-metoxi-fenil-oxazolidin-2-on
3-p-fluor-fenil-5-{2-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino]-etil}-oxazolidin-2-on, RS-alak, op.: 143-145 °C 3-p-klór-fenil-5-{2-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino]-etil}-oxazolidin-2-on
5-{2-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino]-etil}-3-m-(trifluor-metil)-fenil-oxazolidin-2-on
3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil-piperidino)-etil]-oxazolidin-2-on,
3-p-etoxi-fenil-5-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino)-etil]-oxazolidin-2-on.
Analóg módon állítjuk elő 4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidinnel a következő vegyületeket:
···· ♦·
- 23 5-[4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-3-fenil-oxazolidin-2-on,
5-[4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-3-o-tolil-oxazolidin-2-on,
3-o-metoxi-fenil-5-[4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-oxazolidin-2-on.
3-m-metoxi-fenil-5-[4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-oxazolidin-2-on.
3-p-metoxi-fenil-5-[4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-
-piperidino-metil]-oxazolidin-2-on, S-alak, hidroklorid, op.: 248-255 °C (bomlás); [a] -34,0°
3-p-fluor-fenil-5-[4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-
-piperidino-metil]-oxazolidin-2-on,
3-p-klór-fenil-5-[4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-
-piperidino-metil]-oxazolidin-2-on,
5-[4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-3-(trifluor-metil)-fenil-oxazolidin-2-on,
3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-[4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-oxazolidin-2-on,
3-p-etoxi-fenil-5-[4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-oxazolidin-2-on,
5-{2-[4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino]-etil}-3-fenil-oxazolidin-2-on,
5-(2-(4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino]-etil}-3-o-tolil-oxazolidin-2-on,
3-o-metoxi-fenil-5-(2-[4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino]-etil}-oxazolidin-2-on, • · ·
3-m-metoxi-fenil-5-{2-[4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino]-etil}-oxazolidin-2-on,
3-p-metoxi-fenil-5-(2-[4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino]-etil}-oxazolidin-2-on,
3-p-fluor-fenil-5-(2-[4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino]-etil}-oxazolidin-2-on, 3-p-klór-fenil-5-{2-[4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino]-etil}-oxazolidin-2-on,
5-(2-(4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino]-etil}-3-(trifluor-metil-fenil)-oxazolidin-2-on,
3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-(2-(4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-etil}-oxazolidin-2-on, 3-p-etoxi-fenil-5-(2-[4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino]-etil}-oxazolidin-2-on.
Analóg állítjuk elő 4-hidroxi-4-(3,4-izopropilidén-dioxi-fenil)-piperidinnel (előállítható l-benzil-4-piperidinonnak
3,4-izopropilidén-dioxi-fenil-magnézium-bromiddal történő reakciója, majd hidrolízis és a benzilcsoport lehasítása útján) az 5-[4-hidroxi-4-(3,4-izopropilidén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-3-p-metoxi-fenil-oxazolidin-2-ont, S-alak, op.: 122-123 °C [a] -26,8°.
3. példa
1,92 g 5-(amino-metil)-3-fenil-oxazolidin-2-ont (előállítható 5-(klór-metil)-3-fenil-oxazolidin-2-onból ftálimid-káliummal, majd ezt követő hidrolízissel] és 2,63 g 1,5-diklór-3* * · • · · «· »♦ · • · « · · » · *· ···» ·· ··
-25-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-pentánnak 40 ml acetonban és 40 ml vízben készített elegyét 24 órán át forraljuk, majd szokásos módon feldolgozzuk. így kapjuk a 3-fenil-5-[4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-oxazolidin-2-ont.
4. példa
4,87 g 1-(3-p-metoxi-fenil-oxazolidin-2-on-5-il-metil)-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piridinium-bromidnak [előállítható 3-p-metoxi-fenil-5-bróm-metil-oxazolidin-2-on-ból és 4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piridinből] 60 ml ecetsavban készített oldatát 1 g 10 %-os, szénre felvitt palládiumon 20 °C hőmérsékleten és normál nyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezünk. Szűrés, bepárlás és szokásos módon történő feldolgozás után kapjuk a 3-p-metoxi-fenil-5-[4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-oxazolidin-2-ont.
5. példa
4,1 g 4-hidroxi-l-(3-hidroxi-4-p-metoxi-anilino-butil)-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidinnek (előállítható p-metoxi-anilinnek 3,4-epoxi-vajsav-etil-észterrel 3-hidroxi-4-pmetoxi-anilino-vajsav-etil-észterré való átalakításával, majd LiAlH4~del 4-p-metoxi-anilino-l,3-propándiollá való redukálással, az epoxiddá való dehidratálással, és 4-hidroxi-4-(3,4metilén-dioxi-fenil)-piperidinnel való átalakítással), 1,5 g dietil-karbonátnak, 0,1 g nátriumnak és 50 ml DMF-nak az elegyét 4 órán át 120 °C hőmérsékleten melegítjük. Bepárlás és szokásos módon történő feldolgozás után kapjuk az 5-[2-(4-hidroxi-4* · c · ·
- 26 (3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino)-etil]-3-p-metoxi-fenil-oxazolidin-2-ont.
6. példa g 3-p-metoxi-fenil-5-[4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-oxazolidin-2-onnak és 10 g piridin-hidrokloridnak az elegyet 3 órán át 160 °C hőmérsékleten keverjük. Szokásos módon történő feldolgozás után kapjuk a 3-p-hidroxi-fenil-5-[4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-oxazolidin-2-ont.
7. példa
3,8 g 5-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-3-p-metoxi-fenil-oxazolidin-2-onnak 50 ml 1,2-diklór-etánban készített szuszpenzióját hozzácsepegtetjük 15,6 g dimetil-szulfid-bór-tribromid-komplexnek 50 ml 1,2-diklór-etánban készített forrásban lévő oldatához, majd az elegyet 30 percig forraljuk, és szokásos módon feldolgozzuk. így kapjuk az 5-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-3-p-hidroxi-fenil-oxazolidin-2-ont.
8. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő 4,5 g
5-(metánszulfonil-oxi-metil)-3-p-metoxi-fenil-oxazolidin-2-onból, 3,9 g 4-N,N-dimetil-amino-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidinből, 1,8 g káliium-karbonátból és 2,1 g kálium-jodidból 100 ml acetonitrilben 20 órán át történő forralás útján a 3-p-metoxi-fenil-5-[4-N,N-dimetil-amino-4-(3,4-metilén-dioxi• · ·
- 27 -fenil)-piperidino-metil]-oxazolidin-2-ont, op.: 130-132 °C.
Analóg állítjuk elő 5-metánszulfonil-oxi-metil-3-p-metoxi-fenil-oxazolidin-2-ónból
4-N'-metil-ureido-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidinnel a
3- p-metoxi-fenil-5-[4-N'-metil-ureido-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-oxazolidin-2-ont, op.: 225-227 °C (bomlás);
4- acetoxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidinnel a
3- p-metoxi-fenil-5-[4-acetoxi-4-(3,4-metilén-dioxi-
-fenil)-piperidino-metil]-oxazolidin-2-ont, op.: 164-165 °C (hidroklorid);
4- acetamido-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidinnel a
3- p-metoxi-fenil-5-[4-acetamido-4-(3,4-metilén-dioxi-
-fenil)-piperidino-metil]-oxazolidin-2-ont;
4- hidroxi-4-(2,3-dihidro-benzofur-5-il)-piperidinnel a
3- p-metoxi-fenil-5-[4-hidroxi-4-(2,3-dihidrobenzofur-5-il)-piperidino-metil]-oxazolidin-2-ont; op.: 147-148 °C;
4- hidroxi-4-benzo-l,4-dioxan-6-il-piperidinnel a
3-p-metoxi-fenil-5-[4-hidroxi-4-(benzo-1,4-dioxan-6-il)-piperidino-metil]-oxazolidin-2-ont, op.: 210-211 °C (bomlás),
hidroklorid;
4-propionil-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidinnel a
3- p-metoxi-fenil-5-[4-propionil-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-oxazolidin-2-ont, op.: 134-135 °C;
4- ciano-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidinnel a
3- p-metoxi-fenil-5-[4-ciano-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-oxazolidin-2-ont, op.: 135-137 °C;
op.: 264-266 °C, hidroklorid;
4- hidroxi-4-(2,2-pentametilén-l,3-benzodioxol-5-il)-piperidinnel a 3-p-metoxi-fenil-5-[4-hidroxi-4-(2,2-pentametilén-l,3-benzodioxol-5-il)-piperidino-metil]-oxazolidin-2-ont, op.: 157-159 °C.
9. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő 3,1 g 4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidinnek, 3,5 g 5-metánszulfonil-oxi-metil-3-p-ciano-fenil-oxazolidin-2-ónnal, 1,4 g kálium-karbonátnak és 1,5 g kálium-jodidnak a jelenlétében 100 ml acetonitrilben 22 órán át történő forralás közben való átalakításával a 3-p-ciano-fenil-5-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-oxazolidin-2-ont.
Analóg állítjuk elő 4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidinből • ·
5-(metánszulfonil-oxi-metil)-3-p-acetil-fenil-oxazolidin-2-ónnal a 3-p-acetil-fenil-5-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-oxazolidin-2-ont, op.: 193-195 °C;
5-(metánszulfonil-oxi-metil)-3-p-N,N-dimeti1-amino-fenil-oxazolidin-2 -on-nal a 3-p-N,N-dimetil-amino-fenil-5-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-oxazolidin-2-ont,
5-(metánszulfonil-oxi-metil)-3-p-(trifluor-metoxi)-fenil-oxazolidin-2 -on-nal a 3-p-(trifluor-metoxi)-fenil-5-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-oxazolidin-2-ont;
5-(metánszulfonil-oxi-metil)-3-p-N,N-dimeti1-amino-fenil-oxazolidin-2 -on-nal a 3-p-N,N-dietil-amino-fenil-5-[4-hidroxi-4-(3,4— -metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-oxazolidin-2-ont;
5-(metánszulfonil-oxi-metil)-3-o-ciano-fenil-oxazolidin-2-on-nal a 3-o-ciano-fenil-5-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil] -oxazolidin-2-ont;
5-(metánszulfonil-oxi-metil)-3-m-N,N-dimetil-amino-fenil-oxazolidin-2-on-nal • · • ? · · ·· ··· • ··· ···· ···· ·· ··.. ··
- 30 a 3-m-N,N-dimetil-amino-fenil-5-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-oxazolidin-2-ont.
A következő példákban gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be, amelyek az (I) általános képletű aminokat vagy savaddíciós sóikat tartalmazzák.
A példa
Tabletták kg 5-[2-(4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino)-etil]-3-p-metoxi-fenil-oxazolidin-2-on-nak, 4 kg laktóznak, 1,2 kg burgonyakeményítőnek, 0,2 kg talkumnak és 0,1 kg magnézium-sztearátnak az elegyét ismert módon tablettákká sajtoljuk úgy, hogy minden tablettta 10 mg hatóanyagot tartalmaz .
B példa
Drazsék
Az A példával analóg módon sajtolunk tablettákat, amelyeket ezt követően szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantból és színezékből álló bevonattal vonunk be.
C példa
Kapszulák kg S-(-)-5-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-3-p-metoxi-fenil-oxazolidin-2-ont ismert módon kemény zselatin kapszulákba töltünk úgy, hogy minden kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
D példa
Ampullák kg (S)-(-)-3-p-fluor-fenil-5-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-oxazolidin-2-on-hidrokloridnak 60 ml kétszer desztillált vízben készített oldatát sterilen szűrjük, ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk, és sterilen lezárjuk. Minden ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Analóg módon állíthatók elő tabletták, drazsék, kapszulák és ampullák, amelyek egy vagy több más (I) általános képletü hatóanyagot és/vagy ezek fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazzák.

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Az (I) általános képletű oxazolidinon-származékok - a képletben
    R1 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy kétszeresen A-val, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkilszulfinil- és/vagy 1-4 szénatomos alkilszulfonil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkanoil-, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi- és/vagy 1-6 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, ciano-, hidroxil-, aminocsoporttal, NHA, NA2 csoporttal, trifluor-metil- és/vagy trifluor-metoxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy egy vagy kétgyűrűs, 1-4 heteroatomot tartalmazó heteroaril-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, ciano-, hidroxil-, aminocsoport, NHA, NA2, NHCONH2, NHCONHA, NHCONA2 képletű csoport, 1-6 szénatomos alkanoil-, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi- vagy 1-6 szénatomos alkanoil-amino-csoport,
    R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy A, vagy együttesen
    4-6 szénatomos alkiléncsoportot alkotnak,
    A jelentése 1 - 4 szénatomos alkilcsoport,
    Z jelentése 0, CH2 vagy 0-CH2- képletű csoport, n értéke 1, 2 vagy 3 valamint sóik.
  2. 2.
    a) 5-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino- 33 - ·«·· • · « · • ·· • ·
    -metil]-3-p-metoxi-fenil-oxazolidin-2-on és sója;
    b) S-(-)-5-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-
    -metil]-3-p-metoxi-fenil-oxazolidin-2-on és sója;
    c) 5-[2-(4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-etil]-3-p-metoxi-fenil-oxazolidin-2-on és sója;
    d) S-(-)-3-p-fluor-fenil-5-[4-hidroxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-oxazolidin-2-on és sója;
    e) 3-p-metoxi-fenil-5-[4-N'-metil-ureido-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidino-metil]-oxazolidin-2-on és sója;
    f) 3-p-metoxi-fenil-5-[4-acetamido-4-(3,4-metilén-
    -dioxi-fenil)-piperidino-metil]-oxazolidin-2-on.
  3. 3. Eljárás az (I) általános képletű oxazolidinon-származékok valamint sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
    Ox jelentése (a) általános képletű csoport,
    X1 jelentése X vagy NH2,
    X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxilesöpört vagy reakcióképesen átalakított hidroxilcsoport, és
    R1 jelentése és n értéke a megadott egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben
    X2 és X3 jelentése azonos vagy különböző, és ha X jelentése
    NH2, akkor jelentésük X, különben jelentésük NH képletű csoport, és
    R2, R3, R4 és Z jelentése a fentiekben megadott reagáltatunk, és/vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amely egy vagy több hidrogénatom helyén egy vagy több redukálható csoportot és/vagy egy vagy több további C-C- kötést
    - 34 • · ·· • · · ··»· ·« ··« ·· és/vagy C-N-kötést tartalmaz, redukálószerrel kezelünk, vagy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4, Z jelentése és n értéke a megadott - reakcióképes szénsavszármazékkal reagáltatunk, és/vagy adott esetben egy (I) általános képletű vegyületben egy O-alkil-csoportot hidroxilcsoport képződése közben lehasítunk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületet redukálással egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk, és/vagy egy (I) általános képletű bázist savval való kezeléssel sójává alakítunk.
  4. 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható sóját legalább egy szilárd, folyékony vagy félszilárd hordozóanyaggal vagy segédanyaggal megfelelő adagolási formává alakítjuk.
  5. 5. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy ennek fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazzák.
  6. 6. Az (I) általános képletű vegyületek és/vagy fiziológiailag elfogadható sóik betegségek leküzdésére.
  7. 7. Az (I) általános képletű vegyületek és/vagy fiziológiailag elfogadható sóik alkalmazása betegségek leküzdésére.
  8. 8. Az (I) általános képletű vegyületek és/vagy fiziológiailag elfogadható sóik alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására.
HU911797A 1990-05-29 1991-05-29 Process for producing oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HUT61016A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4017211A DE4017211A1 (de) 1990-05-29 1990-05-29 Oxazolidinone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU911797D0 HU911797D0 (en) 1991-12-30
HUT61016A true HUT61016A (en) 1992-11-30

Family

ID=6407378

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU911797A HUT61016A (en) 1990-05-29 1991-05-29 Process for producing oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5232931A (hu)
EP (1) EP0459256B1 (hu)
JP (1) JPH06340661A (hu)
KR (1) KR910020006A (hu)
AT (1) ATE124943T1 (hu)
AU (1) AU640783B2 (hu)
CA (1) CA2043317A1 (hu)
DE (2) DE4017211A1 (hu)
DK (1) DK0459256T3 (hu)
ES (1) ES2074191T3 (hu)
HU (1) HUT61016A (hu)
IE (1) IE68665B1 (hu)
MX (1) MX9203243A (hu)
PT (1) PT97773B (hu)
TW (1) TW222000B (hu)
ZA (1) ZA914095B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL174222B1 (pl) * 1993-01-27 1998-06-30 Inst Farmaceutyczny Środek farmaceutyczny działający na ośrodkowy układ nerwowy
EP0623615B1 (de) * 1993-05-01 1999-06-30 MERCK PATENT GmbH Substituierte 1-Phenyl-oxazolidin-2-on Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE4324393A1 (de) * 1993-07-21 1995-01-26 Merck Patent Gmbh 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidinderivate
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
DE4405378A1 (de) * 1994-02-19 1995-08-24 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE4429461A1 (de) * 1994-08-19 1996-02-22 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DK0710657T3 (da) * 1994-11-02 1999-05-25 Merck Patent Gmbh Adhæsionsreceptor-antagonister
DE4439846A1 (de) * 1994-11-08 1996-05-09 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE19504954A1 (de) * 1995-02-15 1996-08-22 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US6096763A (en) * 1995-02-23 2000-08-01 Merck & Co., Inc. α1a adrenergic receptor antagonists
DE19516483A1 (de) 1995-05-05 1996-11-07 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
FR2734819B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes de la piperazine, de la piperidine et de la 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
DE19531321A1 (de) * 1995-08-25 1997-02-27 Merck Patent Gmbh Piperidinylmethyloxazolidinone
DE19707628A1 (de) 1997-02-26 1998-08-27 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
DE10050236A1 (de) * 2000-10-11 2002-04-25 Merck Patent Gmbh Verwendung bestimmter Substanzen, die an den Sigma-Rezeptor binden, zur Behandlung von Sarkomen und Karzinomen
MX2009007337A (es) * 2007-01-10 2009-07-15 Albany Molecular Res Inc Indazoles sustituidos con 5-piridinona.
EP2176251B1 (en) * 2007-07-21 2012-02-08 Albany Molecular Research, Inc. 5-pyridinone substituted indazoles and pharmaceutical compositions thereof
EP4153209A1 (en) 2020-05-20 2023-03-29 The Board of Trustees of the University of Illinois Method for treating lysosomal storage diseases with histatin peptides
CN115925694A (zh) * 2022-10-19 2023-04-07 成都海博为药业有限公司 一种pak4激酶抑制剂及其制备方法和用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2060816C3 (de) 1970-12-10 1980-09-04 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 4-Phenylpiperidinderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen enthaltend diese Verbindungen
EP0006524A1 (de) * 1978-06-22 1980-01-09 Ciba-Geigy Ag Neue Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und solche enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2852945A1 (de) * 1978-12-07 1980-06-26 Boehringer Sohn Ingelheim Benzodioxanyl-hydroxyaethylpiperidyl- imidazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DK704488D0 (da) * 1988-12-19 1988-12-19 Novo Industri As Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer
DE3723797A1 (de) * 1987-07-18 1989-01-26 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
GB8726763D0 (en) * 1987-11-16 1987-12-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IE68665B1 (en) 1996-07-10
HU911797D0 (en) 1991-12-30
DE4017211A1 (de) 1991-12-05
ZA914095B (en) 1992-03-25
EP0459256A1 (de) 1991-12-04
DE59105960D1 (de) 1995-08-17
IE911817A1 (en) 1991-12-04
KR910020006A (ko) 1991-12-19
CA2043317A1 (en) 1991-11-30
PT97773B (pt) 1998-10-30
JPH06340661A (ja) 1994-12-13
ES2074191T3 (es) 1995-09-01
US5232931A (en) 1993-08-03
TW222000B (hu) 1994-04-01
AU7736191A (en) 1991-12-05
PT97773A (pt) 1992-03-31
ATE124943T1 (de) 1995-07-15
DK0459256T3 (da) 1995-08-21
MX9203243A (es) 1992-07-01
EP0459256B1 (de) 1995-07-12
AU640783B2 (en) 1993-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT61016A (en) Process for producing oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4970217A (en) Oxazolidinones
MXPA03011886A (es) Piperidinias anilinicas sustituidas como antagonistas selectivos de mch.
JP4202438B2 (ja) 接着性レセプター拮抗化合物
CA2128380C (en) 4-aryloxy- and 4-arylthiopiperidine derivatives
NO303285B1 (no) Piperidylmetylsubstituerte kromanderivater og anvendelse av disse for fremstilling av legemidler
IE910583A1 (en) Oxazolidinones
US5714502A (en) Piperidinylmethyloxazolidinones
CA1269384A (en) Cns-suppressant 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl-alkyl)- pyridine derivatives
MXPA96003567A (es) Derivados de la piperidinilmetiloxazolidin-2-ona
CZ2002499A3 (cs) Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US4906642A (en) Pyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal